PT1720870E

PT1720870E - ''derivados de ácido 7-amino-quinolonoo-3-carbonoxílico substituídos heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua utilização como medicamentos''

Info

Publication number: PT1720870E
Application number: PT05700959T
Authority: PT
Inventors: Andreas Herling; Elisabeth Defossa; Thomas Klabunde; Dieter Kadereit; Sven Ruf; Dieter Schmoll; Karl-Ulrich Wendt
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-01-31
Filing date: 2005-01-15
Publication date: 2007-09-12
Also published as: CA2554525A1; EP1720870A1; DE102004004972B3; BRPI0507313A; JP2007519650A; CN1910181A; DE502005001315D1; MA28339A1; KR20060129350A; RU2006131308A; NO20063865L; IL176914A0; EP1720870B1; AU2005209367A1; WO2005073230A1; ES2288292T3; ATE370949T1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÁCIDO 7-AMINO-QUINOLONOO-3-CARBOXÍLICO SUBSTITUÍDOS HETEROCICLICAMENTE, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a derivados de ácido 7-amino-quinolono-3-carboxílico substituídos heterociclicamente bem como seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais. Já foram descritos no estado da técnica compostos estruturalmente semelhantes (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard, Helvetica Chimica Acta 65 (8), 1982, 2645- 2667). A invenção teve o objectivo de disponibilizar compostos gue desenvolvam um efeito terapeuticamente utilizável de diminuição do açúcar no sangue. A invenção refere-se assim a compostos da fórmula I,

1 em que significam RI R2 R3 R9 RIO Rll X R4, OH, O-alquilo-(Ci-C6) ou O- (Ci-C6) -OCO-alquilo-(Cx-Cs); H, alquilo-(Ci-C6) ou fenilo; H, alquilo-(Ci-Cs) , ciclo-alquilo(C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N-(alquilo (Ci-C6) ) 2, COOH, COO-alquilo- (Ci-C6) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; F, Cl, Br, alquilo-(Ci-Cê) , O-alquilo-(Ci-Cô) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2; F, Cl, alquilo-(Ci-Cê) , O-alquilo- (Ci-Cô) , NH2, NH-alquilo- (Ci-C6) , N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo- (C1-C4) ; C-R4 ou N; R5, R6 independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-Cê) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes com F, Cl ou Br; 2 R7 H ou alquilo-(Οι-Οδ) ; R8 heterociclo, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4) , F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4); bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis. São preferidos compostos da fórmula I, em que um ou vários resíduos possuem o seguinte significado: RI OH, O-alquilo-(Ci-C6) ou 0- (Ci-C6) -OCO-alquilo- (Ci~ c6) ; R2 H; R3 H, alquilo-(Ci-Cs) , ciclo-alquilo (C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-Cõ) , N- (alquilo (Ci-Cê) ) 2, COOH, COO-alquilo- (Ci-C6) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, 0-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo- (Ci-C6) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2; 3

Rll F, Cl, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo- (Ci-Cg) , NH2, NH- alquilo-(Οι-Οδ) , N- (alquilo- (Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo- (C1-C4) ; X C-R4 ou N; R4, R5 independentemente um do outro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo-(Ci-Cê) ou O-alquilo (Ci-Cg) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes com F, Cl ou Br; R6 H; R7 H; R8 heterociclo, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4) , F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4); bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis. São especialmente preferidos compostos da fórmula I, em que um ou vários resíduos têm o seguinte significado:

RI OH, O-alquilo-(Ci-Cê) ou 0-(Ci-C6)-OCO-alquilo-(Ci-C6); R2 H; R3 H, alquilo-(Ci-C8) , ciclo-alquilo (C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído 4 com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N-(alquilo (Ci-C6) ) 2, COOH, COO-alquilo- (Ci-C6) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo- (Ci-C6) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2;

Rll F, Cl, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH- alquilo- (Ci-C6) , N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo- (C1-C4); X C-R4 ou N; R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-C6) ou 0- alquilo (Ci-C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes com F, Cl ou Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-C6) ou 0- alquilo (Ci-C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes com F, Cl ou Br; R6 H; R7 H; 5 R8 um heterociclo contendo azoto, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo- (C1-C4), F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(Ci-C4) ; bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis. São muito especialmente preferidos compostos da fórmula I, em que um ou vários resíduos têm o seguinte significado:

Rl OH, O-alquilo-(Ci-C6) ; R2 H; R3 H, alquilo-(Ci-C8) , ciclo-alquilo (C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N- (alquilo (Ci-C6) ) 2, COOH, COO-alquilo-(Ci-Cê) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo- (Ci-C6) , O-alquilo- (Ci-C6) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6), NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6)) 2;

Rll F, Cl, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH- alquilo- (Ci—Ce) , N-(alquilo-(Ci-Cê) ) 2, COOH ou COO-alquilo- (C1-C4); 6

X C-R4 ou N; R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo- (Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-C6), em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R6 H; R7 H; R8 um heterociclo contendo azoto, que contém um ou dois átomos de azoto, mas nenhum outro heteroátomo, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4), F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4); bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis. A invenção refere-se a compostos da fórmula I, na forma dos seus racematos, misturas racémicas e enantiómeros puros bem como aos seus diasterómeros e misturas destes. São preferidos compostos da fórmula I, em que R8 é um heterociclo aromático. São especialmente preferidos são compostos da fórmula I, em que R8 é um heterociclo aromático, que contém até três átomos de azoto. 7

Os resíduos alquilo nos substituíntes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO e Rll podem ser, tanto de cadeia linear como ramificada.

Se existirem vários resíduos ou substituíntes nos compostos da fórmula I, então eles podem ter todos, independentemente uns dos outros, os significados anteriormente indicados e serem iguais ou diferentes.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são, devido à sua mais elevada solubilidade em água relativamente aos compostos de partida ou de base, especialmente adequados para aplicações na medicina. Estes sais têm de apresentar um anião ou catião farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados, dos compostos de acordo com a invenção, são sais de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, bem como de ácidos orgânicos, como por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfónico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amónio, sais de metais alcalinos (como sais de sódio e potássio) , sais de metais alcalino- -terrosos (como sais de magnésio e cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.

Sais com um anião não farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, trifluoroacetato, pertencem igualmente ao âmbito da 8 invenção como produtos intermédios úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para a utilização em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro. A designação aqui utilizada "derivado fisiologicamente funcional" designa todos os derivados fisiologicamente aceitáveis de um composto da fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo, um éster, que na administração a um mamífero, como por exemplo, o ser humano, se encontra em posição de formar (directa ou indirectamente) um composto da fórmula I ou um metabolito activo deste.

Entre os derivados fisiologicamente funcionais contam-se também pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo a um composto de acordo com a invenção. Estes pró-fármacos podem, eles próprios, ser activos ou não.

Os compostos de acordo com a invenção podem também existir em diferentes formas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a invenção pertencem ao âmbito da invenção e são um outro aspecto da invenção.

De seguida todas as referências a "composto (s) de acordo com a fórmula I" referem-se a composto (s) da fórmula I como se descreve acima, bem como seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui se descreve.

Sob heterociclo ou resíduo heterocíclico são entendidos sistemas de anel que além de carbono ainda contêm heteroátomos, 9 como por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre. Além disso, também pertencem a esta definição sistemas de anel, em que o heterociclo ou o residuo heterocíclico está condensado com núcleos de benzeno. "Anéis heterocíclicos" ou "resíduos heterocíclicos" adequados, são acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinilo, di-hidrofuro[2,3—b]-tetra-hidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa-hidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 10 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo e xantenilo.

Piridilo significa tanto 2-, 3- como também 4-piridilo.

Tienilo significa tanto 2- como também 3-tienilo. Furilo significa tanto 2- como também 3-furilo.

Estão compreendidos, além disso, os correspondentes N-óxidos destes compostos, ou seja por exemplo, l-oxi-2-, 3- ou 4-piridilo.

Estão compreendidos, além disso, um ou vários derivados benzeno-anelados destes heterociclos.

Os anéis heterociclicos ou resíduos heterocíclicos podem estar substituídos uma ou várias vezes com grupos adequados, como por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, C00- alquilo-(Ci-C6) , CONH2, CONH-alquilo-(Ci-Cê) , CON[alquilo-(Ci-Ce) ] 2, alquilo-(Ci-Cg), alcenilo- (C2-C6), alcinilo- (C2-C6), O-alquilo- (Ci-C6), em que nos resíduos alquilo um, vários ou todos os átomo(s)de hidrogénio podem estar substituídos com flúor; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH-alquilo- (Ci-C6) , S02N [alquilo- (Ci-Ce) ] 2, S-alquilo-(Ci-Cê) , S- (CH2) n-fenilo, SO-alquilo-(Ci-Cê) , S0- (CH2) n-fenilo, S02-alquilo-(Ci-C6), S02-(CH2) n-fenilo, em que pode ser n = 0-6 e o resíduo fenilo pode estar substituído até duas vezes com F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo-(Ci-C6) , alquilo-(Ci-C6) , NH2 pode ser substituído; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N (alquilo-(Ci-C6) ) 2, NH-acilo-(Ci-C7), fenilo, O-(CH2) n-fenilo, em que pode ser n = 0-6, em que o anel de fenilo pode estar substituído uma até 3 vezes com F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alquilo-(Ci-C6) , alquilo- (Ci—C6) , NH2, 11 NH-alquilo- (Ci-Cê) , N (alquilo- (Ci-Cg) alquilo-(Ci-C6) ou CONH2. ) 2, SO2-CH3, COOH, coo-

Os composto(s) da fórmula (I) podem também ser administrados em combinação com outra substância activa. A quantidade de um composto de acordo com a fórmula I que é necessária de maneira a se alcançar o efeito biológico desejado, é dependente de uma série de factores, por exemplo, do composto especifico seleccionado, da utilização pretendida, do tipo da administração e do estado clinico do doente. De maneira geral, a dose diária encontra-se na gama de 0,3 mg até 100 mg (tipicamente de 3 mg e 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode, por exemplo, encontrar-se na gama de 0,3 mg até 1,0 mg/kg, que de forma adequada pode ser administrada como infusão de 10 ng até 100 mg por quilograma por minuto. Soluções de infusão adequadas para estes fins, podem conter por exemplo, de 0,1 ng até 10 mg, tipicamente de 1 ng até 10 mg por mililitro. Doses individuais podem conter, por exemplo, de 1 mg até 10 g da substância activa. Assim, ampolas para injecções podem conter, por exemplo, de 1 mg até 100 mg, e formulações individuais administráveis oralmente, como por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 até 1000 mg, tipicamente de 10 até 600 mg. Para a terapia dos estados acima mencionados, os compostos de acordo com a fórmula I podem ser utilizados eles próprios como composto, encontrando-se porém de um modo preferido, na forma de uma composição farmacêutica com um suporte aceitável. O suporte tem de ser naturalmente aceitável, no sentido que ele é compatível com os outros componentes da composição e não é danoso para a saúde do doente. O suporte pode ser uma substância sólida ou um liquido ou ambos 12 e é formulado, de um modo preferido, com o composto como dose individual, por exemplo, como comprimido, que pode conter de 0,05% até 95% em peso da substância activa. Podem igualmente estar presentes outras substâncias farmaceuticamente activas, inclusivamente outros compostos de acordo com a fórmula I. As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser preparadas de acordo com um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente no facto de os componentes serem misturados com os suportes e/ou agentes auxiliares farmacologicamente aceitáveis.

Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aqueles que são adequadas para a administração oral, rectal, tópica, perorai, (por exemplo, sublingual) e parentérica (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradermal ou intravenosa), embora a forma de administração mais adequada em cada caso individual seja dependente do tipo e gravidade do estado a ser tratado e do tipo do composto, respectivamente utilizado, de acordo com a fórmula I. Também pertencem ao âmbito da invenção formulações em drageias e formulações retardadas em drageias. São preferidas formulações resistentes a ácido e suco gástrico. Revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados compreendem acetoftalato de celulose, acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniónicos de ácido metacrilico e metacrilato de metilo.

Compostos farmaceuticamente adequados para a administração oral podem existir em unidades separadas, como por exemplo, cápsulas, cápsulas oblatos, comprimidos para sugar ou comprimidos, que contêm respectivamente uma determinada quantidade do composto de acordo com a fórmula I; como pós ou granulados; como solução ou suspensão num liquido aquoso ou não 13 aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições podem, como já foi mencionado, ser preparadas de acordo com qualquer método farmacêutico adequado, que compreenda um passo em que a substância activa e o suporte (que pode consistir num ou em vários componentes adicionais) são colocados em contacto. Em geral, as composições são preparadas através da mistura uniforme e homogénea da substância activa com um suporte liquido e/ou sólido finamente distribuído, depois do qual o produto, caso seja necessário, é moldado. Assim pode ser preparado, por exemplo um comprimido, em que um pó ou granulado do composto é comprimido ou moldado, eventualmente com um ou vários componentes adicionais. Os comprimidos submetidos a compressão podem ser preparados através da formação, numa máquina adequada, do comprimido do composto na forma livremente fluida, como por exemplo, um pó ou granulado, eventualmente misturado com um aglutinante, lubrificante, agente de diluição inerte e/ou um (vários) agentes tensioactivos/dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser preparados numa máquina adequada através da moldagem das formas em pó, com um composto humidificado com um agente de diluição líquido inerte.

Composições farmacêuticas que são adequadas para uma administração perorai (sublingual), compreendem comprimidos para sugar, que contenham um composto de acordo com a fórmula I com uma substância de sabor, habitualmente, sacarose e goma arábica ou traganto e pastilhas, que compreendem o composto numa base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e goma arábica.

Composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral compreendem, de um modo preferido, preparações aquosas esterilizadas de um composto de acordo com a fórmula I, que de um modo preferido são isotónicas com o sangue do receptor 14 previsto. Estas preparações são administradas, de um modo preferido, de forma intravenosa, embora a administração possa decorrer também de forma subcutânea, intramuscular ou intradermal como injecção. Estas preparações podem ser preparadas, de um modo preferido, por se misturar o composto com água e a solução obtida ser tornada estéril e isotónica com o sangue. Em geral, composições injectáveis de acordo com a invenção contêm de 0,1 até 5% em peso do composto activo.

Composições farmacêuticas adequadas para a administração rectal encontram-se, de um modo preferido, como supositórios de dose individual. Estes podem ser preparados por se misturar um composto de acordo com a fórmula I com um ou vários suportes sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, sendo a mistura resultante moldada.

Composições farmacêuticas adequadas para a aplicação tópica sobre a pele encontram-se, de um modo preferido, como unguentos, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Como suporte podem ser utilizados vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. A substância activa encontra-se em geral numa concentração de 0,1 até 15% em peso da composição, por exemplo, 0,5 até 2%.

Também é possível uma administração transdérmica. Composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem-se encontrar como emplastros individuais, que são adequados para um contacto prolongado intimo com a epiderme do doente. Tais emplastros contêm de forma adequada a substância activa numa solução aquosa eventualmente tamponada, dissolvida e/ou dispersa num agente de presa ou dispersa num polímero. Uma concentração de substância activa adequada 15 consiste em aproximadamente 1% até 35%, de um modo preferido, aproximadamente 3% até 15%. Como uma possibilidade especial a substância activa pode ser libertada através de electrotransporte ou iontoforese, como por exemplo é descrito em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Como outras substâncias activas para os preparados de combinação são adequados:

Todos os antidiabéticos que são mencionados na Roten Liste 2001, capitulo 12. Eles podem ser combinados com os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, em especial, de forma a melhorarem sinergeticamente o efeito. A administração da combinação da substância activa pode decorrer através de toma separada das substâncias activas pelo doente ou na forma de preparados de combinação, em que várias substâncias activas se encontram numa preparação farmacêutica. A maioria das substâncias activas seguidamente indicadas estão publicadas no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabéticos compreendem insulina e derivados da insulina, como por exemplo, Lantus® (ver www.lantus.com) ou HMR 1964, insulinas de acção rápida (ver documento US 6221633), derivados de GLP-1, como por exemplo, aqueles que foram publicados no documento WO 98/08871 da Novo Nordisk A/S, bem como substâncias de efeito hipoglicémico orais.

As substâncias de efeito hipoglicémico orais compreendem, de um modo preferido, sulfonilureias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inibidores da glucosidase, antagonistas da glucagona, agonistas da GLP-1, 16 abridores do canal de potássio, como por exemplo, aqueles que foram publicados nos documentos WO 97/26265 e WO 99/03861 da Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inibidores de enzimas hepáticas, que participam na estimulação da gluconeogenese e/ou glicogenólise, modeladores da absorção de glucose, compostos modificadores do metabolismo das gorduras, como substâncias activas anti-hiperlipidémicas e substâncias activas antilipidémicas, compostos que diminuem a absorção de alimentos, agonistas de PPAR e PXR e substâncias activas que actuam sobre o canal de potássio dependente do ATP das células beta. da invenção, os compostos da combinação com um inibidor da simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, da invenção, os compostos da combinação com um inibidor da i: exemplo, ezetimiba, tiquesida, da invenção, os compostos da combinação com um agonista da rosiglitazona, pioglitazona, da invenção, os compostos da combinação com agonista da PPAR GW 7647.

Numa forma de realização fórmula I são administrados em redutase da HMGCoA como pravastatina, lovastatina, rosuvastatina.

Numa forma de realização fórmula I são administrados em resorpção do colesterol, como po pamaquesida.

Numa forma de realização fórmula I são administrados em PPAR gama, como por exemplo JTT-501, GI 262570.

Numa forma de realização fórmula I são administrados em alfa, como por exemplo, GW 9578, 17

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma mistura de

agonistas da PPAR alfa/gama, como por exemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou como se descreve nos documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 .

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um fibrato, como por exemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de MTP, como por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da resorpção de ácido biliar (ver por exemplo documentos US 6245744 ou US 6221897), como por exemplo, HMR 1741.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de CETP, como por exemplo, JTT-705.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar, como por exemplo, colestiramina, colesevelam.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um indutor de recepção de LDL (ver documento US 6342512), como por exemplo, HMR1171, HMR1586. 18

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, como por exemplo, avasimiba • Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antioxidante, como por exemplo, OPC-14117. Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da lipase da lipoproteina, como por exemplo, NO-1886. Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da liase do citrato de ATP, como por exemplo, SB-204990 • Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da sintetase do esqualeno, como por exemplo, BMS-188494 • Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteina(s), como por exemplo , CI-1027 ou ácido nicotinico Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da lipase, como por exemplo, orlistato. Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com insulina. 19

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma sulfonilureia, como por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma biguanida, como por exemplo, metformina.

Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma meglitinida, como por exemplo, repaglinida.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma tiazolidindiona, como por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos publicados no documento WO 97/41097 pela

Dr. Reddy's Research Foundation, em especial 5-[[4-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da a-glucosidase, como por exemplo, miglitol ou acarbose.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma substância activa que actua sobre o canal de potássio dependente do ATP das células beta, como por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.

Numa forma de realização, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com mais que um dos compostos 20 mencionados acima, por exemplo, em combinação com uma sulfonilureia e metformina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.

Numa outra forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com modeladores de CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, como por exemplo cloridrato de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclo-hexilmetil}-amida de ácido naftaleno-1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC 4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a, 4, 6, 7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, cloridrato de 1- (2-metil-benzoxazol-6-il) —3—[1,5] naftiridin-4-il-ureia (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclo-hexil-l-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), antagonistas de BP de CRF (por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de /33 (por exemplo, cloridrato de l-(4-cloro-3-metanossulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanócito), agonistas de CCK-A (por exemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2—[4— (4 — cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclo-hexil-etil)-tiazol-2- 21 ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-acético (documento WO 99/15525)), inibidores da reabsorção de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), mistura de compostos de sertonina e compostos noradrenergicos (por exemplo documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo, sal de ácido oxálico de 1- (3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crescimento (por exemplo, hormona de crescimento humano), compostos que libertam hormona de crescimento (6-benziloxi-l-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-di-hidro-lH-isoquinolino- 2- carboxilato de butilo terciário (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver por exemplo, documento EP 0462884) 2- ou 3- modeladores de desacoplmaneto de proteína, agonistas de leptina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo documento WO 00/40569), modeladores de PPAR (por exemplo documento WO 00/78312), de modeladores de RXR ou agonistas TR-/3.

Numa forma de realização da invenção, a outra substância activa é leptina; ver por exemplo "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

Numa forma de realização, a outra substância activa é dexanfatamina ou anfetamina.

Numa forma de realização, a outra substância activa é fenfluramina ou dexfenfluramina. 22

Numa forma de realização, a outra substância activa é sibutramina.

Numa forma de realização da invenção, a outra substância activa é orlistato.

Numa forma de realização, a outra substância activa é mazindol ou fentermina.

Numa forma de realização os compostos da fórmula I são administrados em combinação com fibras, de um modo preferido, fibras insolúveis (ver por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax é um produto contendo Carob da firma Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® pode decorrer numa preparação, ou através da toma separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode aqui ser administrado também na forma de alimentos, como por exemplo, em produtos de panificação ou barras de cereais.

Entende-se que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou vários dos compostos acima mencionados e, opcionalmente, uma ou várias outras substâncias farmacologicamente activas, estão consideradas como fazendo parte do âmbito de sob protecção da presente invenção. 23

nos A preparação dos compostos da fórmula I está descrita seguintes esquemas: 24

Compostos da fórmula II podem ser convertidos, de acordo com as condições de Buchwald, com aminas da fórmula III nos compostos da fórmula IV, nos quais R8 não corresponde a pirrol-1-ilo e RI' tem o significado de um éster. Y significa aqui Br, I ou triflato. Nestas condições de Buchwald podem ser utilizados sistemas de catalisadores com Pd(OAc)2 ou Pd2(dba)3 como fontes de paládio, BINAP, xantfos e DPPF como ligandos e CS2CO3, K3PO4 ou NaOfcBu como bases. Como solvente pode encontrar utilização, por exemplo, tolueno, D ME, dioxano, THF ou DMF. As condições reaccionais podem ser seleccionadas sob aquecimento convencional ou aquecimento e reacção no microondas. (Literatura: Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805) .

Eventual saponificação subsequente dos compostos da fórmula IV e eventual conversão a diferentes amidas ou ésteres conduz a compostos da fórmula I.

Esquema 1:

Os compostos da fórmula I, nos quais R8 corresponde a pirrol-l-ilo, podem ser preparados através da conversão de compostos da fórmula II, nos quais Y significa flúor ou bromo com hidrazina, e reacção subsequente com compostos dicetona da 25 fórmula V em compostos da fórmula VI, cisão subsequente do éster e eventual conversão em diferentes amidas ou ésteres.

Esquema 2:

vi

Os exemplos de seguida indicados servem para esclarecer a invenção, sem contudo a restringir.

Tabela 1:

Exemplo R1 R2 R3 X R5 R6 R7 R8 Sal 1 OEt H Et N Me H H ν'Υ' 26 (continuação) 2 OEt H Et N Me H H F 3 OEt H Et N Me H H 4 OEt H Et N Me H H rv 5 OEt H Et N Me H H Xf 6 +·» UJ O H Et N Me H H rr 7 OEt H Et N Me H H Çf 8 OEt H Et N Me H H S. vJ N 9 OH H Et N Me H H γό*" r 10 OEt H Et N Me H H °ψ σ 27 (continuação)

11 OH H Et N Me H H XX 12 OEt H Et N Me H H σ 13 OEt H Et N Me H H σ 14 OEt H Et N Me H H Λ 15 OEt H Et N Me H H XX 16 OEt H Et N Me H H & 0 17 OEt H Et N Me H H γ 18 OH H Et N Me H H ÍY 19 OH H Et N Me H H \ yNv is XX 28 (continuação)

20 OEt H Et N Me H H [V TFA 21 OEt H Et N Me H H xO* F F TFA 22 OEt H Et N Me H H fY A* TFA 23 OH H Et N Me H H & 24 OH H Et N Me H H rV 25 OH H Et N Me H H % u. 26 OH H Et N Me H H FyF σ TFA 27 OH H Et N Me H H yU CH 28 OEt H Et N Me H H tír TFA 29 (continuação)

29 OH H Et N Me H H σ 30 OH H Et N Me H H xr 31 OH H Et N Me H H 32 OH H Et N Me H H σ 33 OH H Et N Me H H Ar^ F 34 OH H Et N Me H H fV TFA 35 OH H Et N Me H H JTY 36 OH H Et CH Cl H H 37 OH H Et CH Cl H H ( TRIS 30 (continuação)

38 OEt H Et CH H H H '"O"- + 39 OMe H Et CH H H H N f 40 OH H Me CH Cl H H -ψ 41 OH H Me CH Cl H H + TRIS 42 OH H CH Cl H H 43 OH H A CH Cl H H *+ 44 OH H A CH Cl H H TRIS 45 OH H n-Pr CH Cl H H 46 OH H ivPr CH Cl H H "v T TRIS 31 (continuação) 47 OH H n-Bu CH Cl H H JQ^ 48 OH H Et CH H H Me +· 49 OH H Et CH H H H 50 OH H Et C- OMe H H H 51 OH H Et CH CF3 H H í 52 OMe H Et C-Me H H H u γ 53 H Et CH Cl H H + 54 OMe H Et C-Me H H H !=( γ 55 OMe H Et C-Me H H H 9 32 (continuação) 56 OMe H Et C-Me H H H 57 OH H Et C-Me H H H 9 58 OMe H Et C-Me H H H 9 59 OMe H Et C-Me H H H "9 60 OMe H Et C-Me H H H A 61 OH H Et C-Me H H H 62 OH H Et C-Me H H H 9- 63 OH H Et C-Me H H H ri ΝγΝ 64 OEt H Et C-Me H H H O y 33 (continuação)

65 OH H Et C-Me H H H 66 OH H Et C-Me H H H 9 67 OMe H Et C-Me H H H piF ιΓί 68 OMe H Et C-Me H H H 69 OMe H Et C-Me H H H $ 70 OMe H Et C-Me H H H p 71 OH H Et C-Me H H H 9" 72 OMe H Et C-Me H H H & TFA 34 (continuação) 73 OMe H Et C-Me H H H rV /V" TFA 74 OMe H Et C-Me H H H TFA 75 OH H Et C-Me H H H α TFA 76 OH H Et C-Me H H H ο \ o ^ TFA 77 OH H Et C-Me H H H TFA 78 OH H Et C-Me H H H FyF σ TFA 79 OH H Et C-Me H H H jy TFA 80 OMe H Et Me H H H 0 + 35 A actividade dos compostos foi testado como se segue:

Teste de actividade da fosforilase do glicogénio a 0 efeito dos compostos sobre a actividade da forma activa da fosforilase do glicogénio (GPa) foi medida na direcção contrária por seguir a síntese do glicogénio a partir de glucose-l-fosfato como base na determinação da libertação de fosfato inorgânico. Todas as reacções foram efectuadas como determinações em duplicado em microplacas de 96 poços (Half Area Plates, Costar Nr. 3696), em que a alteração da absorção devido à formação do produto da reacção foi medido ao comprimento de onda, mais à frente especificado, num leitor Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finlândia).

De maneira a medir a actividade da enzima GPa na direcção contrária, foi medida a conversão de glucose-l-fosfato em glicogénio e fosfato inorgânico de acordo com o método geral de von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746-754) com as seguintes modificações: fosforilase de glicogénio a humana (por exemplo, com 0,76 mg de proteína/mL (Aventis Pharma Deutschland GmbH), dissolvida em solução tampão E (25 mM de β-glicerofosfato, pH 7,0, 1 mM de EDTA e 1 mM de ditiotreitol) foi diluída com tampão T (50 mM de Hepes, pH 7,0, 100 mM de KC1, 2,5 mM de EDTA, 2,5 mM de

MgCl2-6H20) e adição de 5 mg/mL de glicogénio a uma concentração de 10 yg de proteína/mL. As substâncias teste foram preparadas como solução 10 mM em DMSO e diluídas a 50 μΜ com solução tampão T. A 10 yL desta solução foram adicionados 10 yL de 37,5 mM de glucose, dissolvida em solução tampão T e 5 mg/mL de glicogénio, bem como 10 yL de uma solução de fosforilase de glicogénio a humana (10 yg de proteína/mL) e 20 yL de glucose-l-fosfato, 2,5 36 mM. 0 valor basal da actividade da fosforilase do glicogénio a na ausência da substância teste, foi determinado através da adição de 10 pL de solução tampão T (0,1% de DMSO). A mistura foi incubada 40 minutos à temperatura ambiente e o fosfato inorgânico libertado foi medido por meio do método geral de von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Bíochem 1995 Sep 1; 230(1): 173-177) com as seguintes modificações: 50 pL de uma solução de paragem de 7,3 mM de molibdato de amónio, 10,9 mM de acetato de zinco, 3,6% de ácido ascórbico, 0,9% de SDS são adicionados a 50 pL da mistura de enzima. Depois de 60 minutos de incubação a 45 °C foi medida a absorção a 820 nm. Para a determinação da absorção base foi adicionada a solução de paragem numa mistura separada, imediatamente após a adição da solução de glucose-l-fosfato.

Este teste foi efectuado com uma concentração de 10 pM de substância teste, de maneira a determinar a inibição respectiva da fosforilase do glicogénio a in vitro através da substância teste.

Tabela 2: Actividade Biológica

Exemplo % de inibição a 10 pM 3 11 5 9 9 5 10 81 18 16

Exemplo % de inibição a 10 pM 44 99 46 97 47 99 48 32 37 (continuação) 24 37 26 55 34 40 35 91 41 98 42 101 50 98 51 96 53 93 57 26 60 4 68 14 A partir da tabela é de inferir que os compostos da fórmula I inibem a actividade da fosforilase do glicogénio a e assim são bem adequados para baixar o nível de açúcar no sangue.

De seguida é descrita em detalhe a preparação de alguns exemplos, sendo os restantes compostos da fórmula I obtidos de forma análoga:

Parte experimental:

Exemplo 42 a) Ácido l-benzil-7-cloro-6-hidrazino-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxílico

Aqueceu-se sob agitação uma suspensão de 154 mg de ácido 1-benzil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxílico, 3 mL de N-metilpirrolidona e 0,12 mL de hidrato de hidrazina 3,5 horas a 110 °C. Depois do arrefecimento a 5 °C filtrou-se por sucção o precipitado resultante, e lavou-se com éter dietílico e acetona e converteu-se a mistura bruta no passo seguinte sem outra purificação. 38

Rendimento: 70% b) Ácido l-benzil-7-cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-l-ilamino)-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxílico

Aqueceu-se uma solução de 111 mg de ácido l-benzil-7-cloro-6-hidrazino-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxílico, 1,42 mL de ácido acético, 75 pL de hexanodiona e 8 mL de etanol 2 horas a 80 °C. A mistura reaccional foi concentrada no evaporador rotativo. O produto puro foi isolado a partir da mistura bruta através de cromatografia num aparelho de HPLC. Aqui foi utilizada uma coluna Merck Purospher-RP18 bem como uma mistura de acetonitrilo:água como eluente, sendo o teor de acetonitrilo no inicio de 30% e aumentou durante 20 minutos até 60%. Rendimento: 8%

Os exemplos 36-41 e 43-51 foram obtidos de forma análoga.

Exemplo 53 7-Cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-l-ilamino)-l-etil-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxilato de 2,2-dimetil- propioniloximetilo A uma solução de 21 mg de ácido 7-cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-l-ilamino) -1-eti1-4-oxo-1,4-di-hidro-quinolonocarboxilico (exemplo 36) em 3 mL de acetonitrilo adicionou-se 18 pL de 1,8- 39 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e agitou-se 30 minutos à temperatura ambiente.

De seguida adicionou-se 36 pL de pivalato de clorometilo e deixou-se reagir 5 dias à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado por sucção e obteve-se 3,3 mg de produto limpo.

Exemplo 56 l-Etil-8-metil-6-(3-metil-piridin-2-ilamino)-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxilato de metilo 100 mg de 6-bromo-l-etil-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro- quinolono-3-carboxilato de metilo foram colocados em conjunto com 4 0 mg de 2-amino-3-metilpiridina, 20 mg de Pd(OAc)2,n 60 mg de XANTFOS e 250 mg de carbonato de césio num recipiente reaccional adequado, conseguindo-se com árgon uma atmosfera de gás de protecção e mistura-se com 10 mL de dioxano.

De seguida aqueceu-se durante 8 horas a 80 °C. O produto puro foi isolado a partir da solução reaccional através de cromatografia num aparelho de HPLC. Aqui foi utilizada uma coluna Merck Purospher-RPl8 bem como uma mistura de acetonitrilo:água como eluente, sendo o teor de acetonitrilo no inicio de 15% e aumentou durante 20 minutos até 95%.

Rendimento: 23%

Os exemplos 1-8, 10, 12-17, 20-22, 28, 52, 54-56, 58-60, 64, 67-70, 72-74 e 80 foram obtidos de forma análoga. Os rendimentos oscilaram entre 10 e 30%. 40

Exemplo 62 Ácido l-etil-8-metil-6-(3-metil-piridin-2-ilamino)-4-oxo-1,4-di-hidro-quinolono-3-carboxilico

Dissolveu-se o l-etil-6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-8-metil-4-oxo-l,4-di-hidro-quinolono-3-carboxilato de metilo (30 mg) em 5 mL de dioxano, misturou-se com 2,5 equivalentes de uma solução 1 N de NaOH e aqueceu-se 4 horas a 60 °C. Depois da remoção do solvente em vácuo, decorreu uma cromatografia num aparelho de HPLC para a purificaçãodo produto. O produto bruto foi isolado a partir da solução reaccional através de cromatografia num aparelho de HPLC. Aqui foi utilizada uma coluna Merck Purospher-RP18 bem como uma mistura de acetonitrilo:água como eluente, sendo o teor de acetonitrilo no inicio de 15% e aumentou durante 20 minutos até 95%.

Rendimento: 75%

Os exemplos 9, 11, 18-19, 23-27, 29-35, 57, 61-63, 65-66, 71 e 75-79 foram obtidos por via análoga.

Lisboa, 30 de Agosto de 2007 41

Claims

REIVINDICAÇÕES Compostos da fórmula I,

em que significam Ri OH, O-alquilo-(Ci-C6) ou 0-(Ci-C6)-0C0- alquilo- (Ci-Cê) ; R2 H, alquilo- (Ci-C6) ou fenilo; R3 H, alquilo-(Ci-Ce) , ciclo-alquilo (C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N- (alquilo (Ci-C6) ) 2, COOH, COO-alquilo- (Ci-C6) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, 0-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo- (Ci—Ce) , O-alquilo- (Ci-Cg) , COOH, COO-alquilo-(Οι-Οε) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2; Rll F, Cl, alquilo-(Ci-Cê) , O-alquilo-(Ci-Cê) , NH2, NH-alquilo-(Ci-Cô) , N- (alquilo- (Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4); X C-R4 ou N; R4, R5, R6 independentemente uns dos outros, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo- (Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R7 H ou alquilo-(Ci-C6) ; R8 heterociclo, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4) , F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4) ; bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por NESTES significarem RI OH, O-alquilo-(Ci-C6) ou 0-(Ci-C6)-0C0- alquilo- (Ci-C6) ; R2 H; 2 ciclo-alquilo (C3-C7) , R3 H, alquilo-(Ci-Ce) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N- (alquilo (Ci-C6) ) 2, COOH, COO-alquilo- (Ci-C6) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo-(Ci-C6) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2; Rll F, Cl, alquilo-(Ci-Cê) , O-alquilo- (Ci-C6) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N- (alquilo- (Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4) ; X C-R4 ou N; R4, R5 independentemente um do outro, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-Cô) ou O-alquilo (Ci — C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R6 H; R7 H; 3 R8 heterociclo, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4), F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4) ; bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por nestes significarem RI OH, O-alquilo-(Ci-C6) ou 0-(Ci-C6)-0C0-alquilo- (Ci-C6) ; R2 H; R3 H, alquilo-(Ci-C8) , ciclo-alquilo (C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N- (alquilo (Ci-Cê) ) 2, COOH, COO-alquilo-(Ci-C6) , ciclo-alquilo-(C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, 0-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo- (Ci-Cê) , O-alquilo- (Ci-C6) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6), NH2, NH-alquilo- (Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2; Rll F, Cl, alquilo-(Ci-Cê) , O-alquilo-(Ci-Cê) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4); 4 X C-R4 ou N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo- (Ci~C6) ou O-alquilo (Ci-C6), em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo- (Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-C6), em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R6 H; R7 H; R8 um heterociclo contendo azoto, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4) , F, Cl, CF3, COOH ou C00- alquilo- (C1-C4) ; bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis.
4. Compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 3, caracterizados por significarem RI OH, O-alquilo- (Ci-Cõ) ; R2 H; R3 H, alquilo-(Ci-Ce) , ciclo-alquilo (C3-C7) , piridilo ou fenilo, em que alquilo pode estar 5 substituído com R9 e em que piridilo ou fenilo podem estar substituídos com RIO; R9 NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N- (alquilo (Ci-C6) ) 2, COOH, COO-alquilo-(Ci-C6) , ciclo-alquilo- (C3-C7) , heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo ou fenilo, em que fenilo e heteroarilo podem estar substituídos com Rll; RIO F, Cl, Br, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo- (Ci-C6) , COOH, COO-alquilo-(Ci-C6), NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) ou N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2; Rll F, Cl, alquilo-(Ci-C6) , O-alquilo-(Ci-C6) , NH2, NH-alquilo-(Ci-C6) , N-(alquilo-(Ci-C6) ) 2, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4) ; X C-R4 ou N; R4 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo-(Ci-C6) ou O-alquilo (Ci-C6) , em que alquilo pode estar substituído várias vezes por F, Cl ou Br; R6 H; R7 H; 6 R8 um heterociclo contendo azoto, que contém um ou dois átomos de azoto, mas nenhum outro heteroátomo, em que o heterociclo pode estar substituído com alquilo-(C1-C4), F, Cl, CF3, COOH ou COO-alquilo-(C1-C4) ; bem como seus sais fisiologicamnete aceitáveis.
5. Compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4 para aplicação como medicamento.
6. Medicamento contendo um ou vários dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4.
7. Medicamento contendo um ou vários dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4 e pelo menos uma outra substância activa.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por conter como outra substância activa conter um ou vários antidiabéticos, substâncias activas hipoglicémicas, inibidores da redutase da HMGCoA, inibidores da reabsorpção do colesterol, agonistas da PPAR gama, agonistas da PPAR alfa, agonistas da PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores MTP, inibidores da reabsorpção do ácido biliar, inibidores CETP, adsorventes poliméricos de ácido biliar, indutores do receptor LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores da lipase da lipoproteina, inibidores da liase de citrato de ATP, inibidores da sintetase do esqualeno, antagonistas da lipoproteina (a), inibidores da lipase, insulina, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inibidores da ce-glucosidase, substâncias activas que actuam 7 sobre o canal de potássio dependente do ATP de células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas BP de CRF, agonistas de urocortina, agonistas de /33, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanócito), agonistas de CCK, inibidores de reabsorção de serotonina, mistura de composto serotonina e compostos noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crescimento, compostos libertadores de hormona de crescimento, agonistas de THR, 2 ou 3 modeladores de desacoplamento de proteína, leptinagonistas, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores da lipase/amilase, modeladores de PPAR, modeladores de RXR ou agonistas TR-/3 ou anfetaminas.
9. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, para a preparação de um medicamento para baixar o açúcar no sangue.
10. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento da diabetes do tipo II.
11. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do metabolismo dos lípidos e hidratos de carbono.
12. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento de manifestações arterioescleróticas. 8
13. Utilização dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento da resistência à insulina.
14. Processo para a preparação de um medicamento contendo um ou vários dos compostos de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 até 4, caracterizado por a substância activa ser misturada com um suporte farmaceuticamente adequado e esta mistura ser convertida numa forma adequada para a administração. Lisboa, 30 de Agosto de 2007 9