BRPI0608454A2 - 8-n-benzimidazóis substituìdos com aminocarbonila, método para sua produção e seu uso como medicamentos - Google Patents

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BRPI0608454A2
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aryl
alkylene
heterocyclyl
cycloalkyl
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BRPI0608454-0A
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Elisabeth Defossa
Karl Schoenafinger
Gerhard Jaehne
Christian Buning
Georg Tschank
Ulrich Werner
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Sanofi Aventis
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Abstract

8-N-BENZIMIDAZóIS SUBSTITUìDOS COM AMINOCARBONILA, MéTODO PARA SUA PRODUçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a 8-N-benzimidazóis substituidos com amino carbonila e aos sais fisiologicamente compatíveis e derivados fisiologicamente funcionais dos referidos compostos. A invenção refere-se a compostos de fórmula (1), na qual os grupos são definidos como citado no relatório descritivo, em adição aos sais fisiologicamente compatíveis dos referidos compostos. Os compostos são adequados para uso, por exemplo, como medicamentos para a prevenção e tratamento de diabetes do tipo 2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "8-N-BENZI-MIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS COM AMINOCARBONILA, MÉTODO PARA SUA PRODUÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a 8-N-benzimidazóis substituídos com aminocarbonila e aos sais fisiologicamente compatíveis e aos derivados fisiologicamente funcionais destes.
EP 1069124 descreve 2-benzimidazolilaminas como agonistas do receptor ORL-1. CA 2.148.053 descreve antagonistas do receptor de ta-quicinina estruturalmente similares. WO 02/46168 descreve ligantes do receptor estrogênio estruturalmente similares.
Foi, portanto, um objetivo da invenção fornecer compostos que exibem uma ação redutora da glicemia terapeuticamente utilizável. Esses compostos devem ser particularmente adequados para o tratamento de diabetes.
Portanto, a invenção está relacionada aos compostos da fórmula 1:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
R20 é H, (C1-C10)-alquila, (C3-C1)-cicloalquila, (C2-C10)-alqie-nila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem, cada um, ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(d-C6)-alquila;
R21 é (CrC3)-alquila, em que (CrC3)-alquila é mono ou polissubstituída por CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(d-C6)-alquila; (C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquilaou S-(CrC6)-alquila; (C7-Cio)-alquila, em que (C7-Ci0)-alquila pode ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, O-íd-CeJ-alquila ou S-(CrC6)-alquila; (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-C10)-alque-nila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-aril-heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;
R3 é (C2-C10)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2) NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (Ci-C6)-alquileno-OR7, (Ci-C6)-alquileno-NR7R8, (Ci-C6)-al-quileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R7, (Cr C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (Ci-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-ciclo-alquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
R7, R8 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)- alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-C10)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;
R9, R10 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-C10)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alqui-leno-heterociclila;
R4, R5 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila ou(C3-C8)-cicloalquila, em que (Ci-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, OH, 0(CrC6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(CrC6)-alquila ou S(0)2(Ci-C6)-alquila, em que esses grupos alquila podem, por sua vez, ser substituídos por F, Cl, Br ou I;
R11 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2) NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquil)2 ou 0-(d-C6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
né 0,1 ou 2;
excluindo compostos nos quais os radicais são simultaneamente definidos da seguinte forma: R20 e R21 são fenila não substituída ou benzila não substituída e R3 é (C2-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila substituída ou não substituída;
e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
É dada preferência aos compostos da fórmula I nos quais um ou mais radicais são, cada um, definidos da seguinte forma:
R20 é H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alque-nila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)- arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem, cada um, ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;
R21 é (CrC3)-alquila, em que (CrC3)-alquila é mono ou polis-substituída por CN, N02) SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(C2-C6)-alquila ou S-(Cr C6)-alquila; (C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-ÍCrCeJ-alquila; (C7-C10)-alquila, em que (C7-Ci0)-alquila pode ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, O-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila; (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-aril-heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicaisalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02) SH, OH, CF3, (Cr C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;
R3 é (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, em que os radicais alquenila e alquinila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3) -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, O-COR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (Ci-C6)-alquileno-NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno- SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (d-C6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (d-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Cr C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
R7, R8 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (d-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (d-C6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (d-C6)-alquileno-NR9R10, (Cr C6)-alquileno-SR9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (d-C4)-alquileno-hete-rociclila;
R9, R10 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-al-quileno-heterociclila;
R4, R5 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila, em que (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, OH, Oíd-CeJ-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(CrC6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, em que esses grupos alquila podem, por sua vez, ser substituídos por F, Cl, Br ou I;
R11 é F, Cl, Br, I, (d-CeJ-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquil)2 ou 0-(CrC6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br oul;
n é 0, 1 ou 2; e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos. É dada preferência particular aos compostos da fórmula I nos quais um ou mais radicais são, cada um, definidos da seguinte forma:
R20 é H;
R21 é (C6-Cio)-arila ou (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila, em que os radicais arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-fCrCeí-alquila; R3 é (C2-Ci0)-alquenila;
R4, R5 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila, em que (Ci-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2) NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2( OH, 0(CrC6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila, S(0)(C1-C6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, em que esses grupos alquila podem, por sua vez, ser substituídos por F, Cl, Br ou I;
néO;
e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos. É dada preferência muito particular aos compostos da fórmula I
nos quais um ou mais radicais são, cada um, definidos da seguinte forma: R20 é H;
R21 é (C6-Ci0)-arila ou (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, em que os radicais arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila; R3 é (C2-Cio)-alquenila; R4, R5 são, cada um, H; n é 0;
e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos. A invenção está relacionada aos compostos da fórmula I, na forma de seus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e também aos seus diastereômeros e misturas destes.Quando radicais ou substituintes puderem ocorrer mais de uma vez nos compostos da fórmula I, eles poderão todos, cada um, independentemente, ter as definições especificadas e ser o mesmo ou diferentes.
Em função de sua maior solubilidade em água, sais farmaceuti-5 camente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas comparados aos compostos de partida ou de base. Esses sais devem ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição ácida farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, á-10 cido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítri-co, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 15 tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metais alcalinos-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, por exemplo, trifluoroacetato, estão da mesma forma incluídos no escopo da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" aqui usado referese a qualquer derivado fisiologicamente compatível de um composto da invenção da fórmula I, por exemplo, um éster que, mediante administração a um mamífero, por exemplo, o ser humano, é capaz (direta ou indiretamente) de formar um composto da fórmula I ou um metabolito ativo deste.
Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção. Tais pró-fármacos podem ser meta-bolizados in vivo para gerar um composto da invenção. Os próprios pró-fármacos podem ou não ser ativos.
Os compostos da invenção também podem estar presentes em várias formas polimórficas, por exemplo, como formas amorfas e polimórfi-cas cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção estão incluídas dentro do escopo da invenção e são um aspecto adicional da invenção.
Daqui por diante, todas as referências a "composto(s) da fórmula (I)" estão relacionadas ao(s) composto(s) da fórmula I, como descrito anteriormente, e também a seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais, como aqui descritos.
Entende-se que um radical alquila significa uma cadeia de hidro-carboneto de cadeia linear ou ramificada com um ou mais carbonos, por e-xemplo, metila, etHa, isopropila, terc-butila, hexila.
Os radicais alquila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3> N02, N3, CN, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, ciclo-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, O-CO-íd-CeJ-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila) (CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2) em que n pode ser 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-td-CeJ-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2) NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(d-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-hete-rociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(CrC6)-alquila, NUd-CeJ-alquilaJ-COO-ÍCi-CeJ-alqui-la, N((CrC6)-alquila)-CO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N((CrC6)-alquila)-CO-NH-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((C1-C6)-alquila)-CO-N((C1-C6)-alquil)2) N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(hete-rociclo)2, N(arila)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(arila)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), NíheterocicloJ-CO-NH-íd-CeJ-alquila), N(arila)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquil)2) N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2> N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquiia)-arila, N(arila)-CO-N-(aril)2, N(he-terociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser 0 a 6, em que o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3) N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)- alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila ou CONH2.
Entende-se que um radical alquenila significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com dois ou mais carbonos e uma ou mais ligações duplas, por exemplo, vinila, alila, pentenila, 2 metilbut-2-en-4-ila.
Os radicais alquenila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, ciclo-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)- alquila, 0-CO-(Ci-C6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(Ci-C6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)- alquila)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n pode ser 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3,N02, CN, OCF3) 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(Ci-Ce)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-hete-rociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)-COO-(Cr C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)-CO-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-COO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N((Ci-C6)-alquila)-CO-NH-arila, N((Ci-Ce)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2l N((Cr C6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-al-quila)-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, NíarilaJ-CO-íCrCeJ-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO- arila, N(arila)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquil)2, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)2, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(aril)2, N(he-terociclo)-CO-N-(aril)2l arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser 0 a 6, em que o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Entende-se que um radical alquinila significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com dois ou mais carbonos e uma ou mais ligações triplas, por exemplo, etinila, propinila, butinila, hexinila.
Os radicais alquinila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, CO-0(Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(Ci-C6)alquil]2, cicloal- quila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila) (CH2)n-arila, S02-N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo) S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2) em que n pode ser 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH-CO(CrC6)-alquila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-hete-rociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, Nííd-CeJ-alquilaí-CO-ÍCrCeJ-alquila, N((Ci-C6)-alquila)-COO-(Ci-C6)-alqui-la, N((Ci-C6)-alquila)-CO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-COO-heterociclo, ^((d-CeJ-alquila)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), Nííd-CeJ-alquilaJ-CO-NH-arila, N((CrC6)-alquila)- CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquil)2, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, N((d-C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-heterociclo, N((d-C6)-alquila)-CO-N-(aril)2, N((d-C6)-alquila)-CO-N-(hete-rociclo)2, N(arila)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(d-C6)-alquila, N(arila)-COO-(d-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(d-C6)-alquila, N(arila)- CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((d-C6)-alquil)2, N(heterociclo)-CO-N((d-C6)-alquil)2, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(aril)2, N(hete-rociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser 0 a 6, em que o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.
Entende-se que um radical arila significa um radical fenila, naftila, bifenila, tetraidronaftila, alfa ou beta-tetralonila, indanila ou indan-1-onila.
Os radicais arila podem ser mono ou polissubstituídos por gru-pos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO (Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, cicloalqui-la, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(d-C6)-al-quila, 0-CO-(Ci-C6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(d-C6)-alquila, S02N[(Ci-C6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila) (CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n pode ser 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-hete-rociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(Ci-C6)-alquila, N^d^-alquilaJ-COO-íd-dO-alqui-la, N((CrC6)-alquila)-CO-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((Ci-C6)-alquila)-CO-NH-arila, N((CrC6)-alquila)- CO-NH-heterociclo, NÍÍCrCeJ-alquilaJ-CO-Nííd-C^-alquiOg, N((CrC6)-al-quila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(hete-rociclo)2) N(arila)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(arila)-CO- arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(ari-la)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((CrC6)-alquil)2, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)2, NíarilaJ-CO-NÍÍCi-CeJ-alquilaJ-arila, N(he-terociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(arila)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)- CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser 0 a 6, em que o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser mono a tris-substituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3) N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (d-C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)2, S02-CH3) COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Entende-se que o radical cicloalquila significa um sistema em anel que compreende um ou mais anéis e está presente na forma saturada ou parcialmente insaturada (com uma ou duas ligações duplas), e é formado exclusivamente por átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopenti-la, ciclopentenila, ciclohexila ou adamantila.
Os radicais cicloalquila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, CO- 0(Ci-Ce)alquila, CONH2, CONH(Ci-C6)alquila, CON[(Ci-C6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(d-C6)-alquila, 0-CO-(Ci-C6)-alquila, 0-CO-(Ci-C6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(Ci-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-hete- rociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquila) (CH2)n-arila, S02-N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n pode ser 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3) 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila ou NH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH-CO-(Ci-C6)-alquila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-hete-rociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquila)-CO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquila)-COO-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)-CO-arila, N((Cr C6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N((CrC6)-al-quila)-CO-NH-arila, N((CrC6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquil)2, N((Ci-C6)-alquila)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N((Cr C6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-heterociclo> N((CrC6)-alquila)-CO-N-(aril)2> N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-CO-(CrC6)-alquila, N(hetero-ciclo)-CO-(CrC6)-alquila, NíarilaJ-COO-íd-CeJ-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(Ci -C6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, NíarilaJ-CO-Nííd-CeJ-alquiOg, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)2) N(arila)- CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquila)-arila, N(ari-la)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2> arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser 0 a 6, em que o radical arila ou o radical he-terocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3) 0-(CrC6)-alquila, (d-CeJ-alquila, NH2) NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquil)2> S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Entende-se que heterociclila, heterociclo e radical heterocíclico significam anéis e sistemas em anel que, além de carbono, também contêm heteroátomos, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Essa definição também inclui sistemas em anel nos quais o heterociclo ou o radical hetero-cíclico está fundido a anéis benzeno. O heterociclo ou o radical heterocíclico pode ser aromático, alifático saturado ou alifático parcialmente insaturado.
Radicais heterociclila ou "radicais heterocíclicos" adequados são acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, croma-nila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofu-ro[2,3-b]-tetraidrofurano, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imi-dazolila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofu- ranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroiso-quinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxa-diazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazini- Ia, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila,pirrolila, tetraidrofuranoila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadia-zolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.
Piridila é 2, 3 ou 4 piridila. Tienila é 2 ou 3 tienila. Furila é 2 ou 3 furila.
Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes desses compostos, ou seja, por exemplo, 1-óxi-2, -3 ou -4 piridila.
Também estão incluídos derivados mono ou polibenzofundidos desses heterociclos.
Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02) N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(d-C6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(d-C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-hete-rociclo;
P03H2, SO3H, S02-NH2) S02NH(d-C6)-alquila, S02N[(Ci-C6)-alquil]2> S-(d-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((C1-C6)-alquila)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquila)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2, em que n pode ser 0 a 6 e o radical arila ou o radical heterocíclico pode ser até dissubstituí-do por F, Cl, Br, OH, CF3) N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(CrC6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(d-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-(d-C6)-alquila, N^d-CeJ-alquilaJ-COO-ÍCrCeJ-alquila, N((CrC6)-alquila)-CO-arila, N((Cr C6)-alquila)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-COO-arila, N((CrC6)-alquila)-COO-heterociclo, Nííd-C^-alquilaJ-CO-NH-íd-CeJ-alquila), N((CrC6)-al-quila)-CO-NH-arila, N((d-C6)-alquila)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquila)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2, N((d-C6)-alquila)-CO-N((d-C6)-alquila)-arila, N((d-C6)-alquila)-CO-N((C1-C6)-alquila)-heterociclo> N((CrC6)-alquila)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alquila)-CO-N-(heterociclo)2, N(arila)-C0-(Ci-C6)-alquila, N(hetero-ciclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(arila)-COO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(arila)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(arila)-COO-arila, 5 N(heterociclo)-COO-arila, N(arila)-C0-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-cÓ-NH-(CrC6)-alquila), N(arila)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2> N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2, N(arila)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquila)-arila, N(ari-la)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2) arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo, em que n pode ser 0 a 6, em que o radical arila ou o radical he-terocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (d-CeJ-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.
O(s) composto(s) da fórmula (I) também pode(m) ser administrado(s) em combinação com ingredientes ativos adicionais.
A quantidade de um composto da fórmula I necessária a fim de se obter o efeito biológico desejado depende de uma série de fatores, por exemplo, do composto específico selecionado, do uso a que se destina, do modo de administração e da condição clínica do paciente. A dose diária está geralmente na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode, por exemplo, estar na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg e pode adequadamente ser administrada como uma infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções de infusão adequada para essas finalidades podem conter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 ng, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Portanto, ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem ser administradas oralmente, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1.000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Os compostos da fórmula I podem ser usados para terapia das condições mencionadas anteriormente como os próprios compostos, embora, de preferên-cia, estejam na forma de uma composição farmacêutica com um veículo a-ceitável. O veículo, evidentemente, tem que ser aceitável, no sentido de que seja compatível com os outros constituintes da composição e que não prejudique a saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é formulado, de preferência, com o composto como uma dose única, por exemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05 a 95% por peso do ingrediente ativo. Do mesmo modo, podem estar presentes substâncias farmaceuticamente ativas adicionais, incluindo compostos adicionais da fórmula I. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos que consistem essencialmente na mistura dos constituintes com veículos e/ou excipientes farma-cologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas que são adequadas para administração oral, retal, topical, peroral (por exemplo, sublingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradér-mica ou intravenosa), embora a maioria dos modos de administração adequados dependa em cada caso individual da natureza e gravidade da condição a ser tratada e do tipo do composto da fórmula I usado em cada caso. Formulações revestidas e formulações revestidas de liberação lenta também estão englobadas pelo escopo da invenção. É dada preferência às formulações resistentes ao ácido e ao suco gástrico. Revestimentos resistentes ao suco gástrico adequados incluem ftalato de acetato celulose, ftalato de acetato polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de unidades separadas, por exemplo, cápsulas, drá-geas, pastilhas ou comprimidos, cada um desses contendo certa quantidade do composto da fórmula I; como pó ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Essas composições podem, como já foi mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa na qual o ingrediente ativo e o veículo (que podem consistir em um oumais constituintes adicionais) são colocados em contato. Em geral, as composições são preparadas por mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículo líquido e/ou um veículo sólido finamente dividido, após a qual o produto é moldado, se necessário. Por exemplo, um comprimido pode, dessa forma, ser produzido por compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou mais constituintes adicionais. Comprimidos por compressão podem ser preparados criando-se o comprimido do composto em forma de fluxo livre, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte e/ou um (ou mais) tensoativo/dispersante em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas adequadas para administração peroral (sublingual) incluem pastilhas que contêm um composto da fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que incluem o composto em uma base inerte, como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral incluem, de preferência, preparações aquosas estéreis de um composto da fórmula I que sejam, de preferência, isotônicas em relação ao sangue do receptor a quem se destina. Essas preparações são administradas, de preferência, por via intravenosa, embora a administração também possa ser subcutânea, intramuscular ou intradérmica como uma injeção. Essas preparações podem ser produzidas, de preferência, por mistura do composto com água e tornando-se a solução obtida estérila e isotônica em relação ao sangue. Composições injetáveis de acordo com a invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% por peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retal estão, de preferência, na forma de supositórios de dose única. Esses podem ser preparados pela mistura de um composto da fórmula I com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau e molda-gem da mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para aplicação tópica na pele estão, de preferência, na forma de uma pomada, creme, loção, pasta, spray, aerossol ou óleo. Veículos úteis incluem vaselina, lanolina, polietileno glicóis, alcoóis e combinações de duas ou mais dessas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, de preferência, de 0,5 a 2%.
Também é possível a administração transdérmica. Composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem estar na forma de emplastros únicos adequados para um contato íntimo de longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente o ingrediente ativo em uma solução aquosa opcionalmente tamponada, dissolvido e/ou disperso em um adesivo ou disperso em um polímero. A concentração adequada do ingrediente ativo é de aproximadamente 1% a 35%, de preferência de aproximadamente 3% a 15%. Um meio particular de liberação do ingrediente ativo pode ser por eletrotransporte ou iontoforese, como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I podem ser administrados isoladamente ou também em combinação com ingredientes ativos adicionais. Ingredientes ativos adicionais úteis para os produtos de combinação são os seguintes:
Todos os antidiabéticos mencionados na "Rote Liste 2001", capítulo 12. Eles podem ser combinados com os compostos da invenção da fórmula I, em particular para o aumento sinérgico da ação. A combinação de ingredientes ativos pode ser administrada administrando-se separadamente os ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação nos quais vários ingredientes ativos estão presentes em uma preparação farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos listados abaixo é descrita no "USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville2001".
Antidiabéticos incluem insulina e derivados da insulina, por e-xemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou Apidra®, insulinas de curta ação(vide U.S. 6.221.633), derivados de GLP-1, por exemplo, aqueles descritos em WO 98/08871 de Novo Nordisk S/A, e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os ingredientes hipoglicêmicos ativos oralmente ativos incluem, de preferência, sulfoniluréias, biguanidinas, méglitinidas, oxadiazolidinedio-nas, tiazolidinedionas, inibidores da glicosidase, antagonistas do glucagon, agonistas de GLP-1, abridores do canal de potássio, por exemplo, aqueles descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibili-zantes à insulina, inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores da captação de glicose, compostos que alteram o metabolismo lipídico, tais como ingredientes anti-hiperlipidêmicos ativos e ingredientes antilipidêmicos ativos, compostos que reduzem a absorção de alimentos, agonistas de PPAR e PXR e ingredientes ativos que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta (PPAR = receptor ativado por proliferador de peroxissoma, PXR = pregnano X receptor, ATP = trifosfato de adenosina).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA redutase, tais como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina (HMG-CoA = 3-hidróxi-3-metilglutarila coenzima A).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da absorção de coleste-rol, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, ou com um composto descrito em PCT/EP 2004/00269, WO 2004/000804, WO 2004/000803, WO 2004/000805, EP 0114531 U.S. 6.498.156.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um agonista de PPAR gama, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com agonista de PPAR alfa, por exemplo, GW 9578, GW 7647.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com uma mistura de agonista de PPAR alfa/gama, por exemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 ou como descrito em WO 00/64888, WO 00/64876, DE10142734.4.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um fibrato, por exemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de MTP, por exemplo, implitapida, BMS-201038 ou R-103757 (MTP = proteína de transferência microssômica de triglicerídeo).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com inibidor da absorção de ácido biliar (vide, por exemplo, U.S. 6.245.744 ou U.S. 6.221.897), por exemplo, HMR 1741.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo, JTT-705 (CETP = proteína de transferência de éster de colesterila).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido biliar, por exemplo, colestiramina, colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um indutor do receptor de LDL (vide U.S. 6.342.512), por exemplo, HMR1171, HMR1586 (LDL = lipídeos de baixa densidade).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo, avasimiba (ACAT = acil-coenzima A:colesterol acila transferase).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antioxidante, por exemplo, OPC-14117.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da lipoproteína lipase,por exemplo, NO-1886.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da ATP citrato liase, por exemplo, SB-204990. Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase, por exemplo, BMS-188494.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), por exemplo, CI-1027 ou ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipase, por exemplo, orlistat.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com insulina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbutamida, gli-benclamida, glipizida ou glimepirida. Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma biguanida, por exempio, metformin.
Ainda em outra modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma tiazolidinediona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos em WO 97/41097 de "Dr. Reddy's Research Foundation", em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidina-diona.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de oc-glicosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com agonistas da adenosina A1, por exemplo, aquelesque são descritos em WO 2004/003002.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um ingrediente ativo que atua sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com mais de um dos compostos mencionados anteriormente, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformin, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformin, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformin, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina etc.
Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et aí., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY (NPY = neuropeptídeo Y, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexil-metil} amida de ácido naftaleno-1-sulfônico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (MC4 = receptor de melanocortina 4, por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3 oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-ila)-1 -(4-clorofenila)-2 oxo-etil]amida de ácido 1 amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2 metil-benzoxazol-6-ila)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A)), agonistas de H3 (H3 = receptor de histamina, por exemplo, sal de ácido 3-ciclohexil-1-(4,4- dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ila)propan-1-ona oxálico (WO 00/63208)); agonistas de TNF (TNF = fator de necrose tumoral), antagonistas de CRF (CRF = fator de liberação de corticotropina, por exemplo, [2 me-til-9-(2,4,6-trimetilfenila)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (CRF BP = proteína de ligação de fator de libera-ção de corticotropina, por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, a-gonistas p3 (por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfe-nila)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451)), anta-gonistas do receptor CB1 (receptor canabinóide 1) (por exemplo, rimonabant ou os ingredientes ativos especificados em WO 02/28346), agonistas de MSH (hormônio estimulante de melanócitos), agonistas de CCK-A (CCK-A = colecistoquinina-A) (por exemplo, sal de ácido trifluoracético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimethoxifenila)-5-(2-ciclohexiletila)tiâzol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimeti-lindol-1-il} acético (WO 99/15525)), inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), compostos mistos serotoninérgicos e nora-drenérgicos (por exemplo, WO 00/71549), agonistas 5HT (miméticos da serotonina), por exemplo, sal de ácido 1 -(3-etilbenzofuran-7-ila)piperazina oxá-lico (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimento humano), compostos de liberação do hormônio do crescimento (terc-butila éster de ácido 6-benzilóxi-1 -(2-diisopropilaminoetil-carbamoila)-3,4-diidro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas do TRH (TRH = Hormônio de liberação de TSH; TSH = hormônio de estimulação da tireóide; tiro-tropina), veja, por exemplo, EP 0 462 884), moduladores da proteína de de-sacoplamento 2 ou 3, agonistas de leptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (DA = auto-receptor de dopamina, por exemplo, bromocriptina, doprexina), inibidores de lipa-se/amilase (por exemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR (RXR = retinóide X receptor) ou agonistas TR-p.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacoterapia (2001), 2(10), 1.615-1.622.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.Ainda em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é sibutramina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é orlistat.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é mazindol ou fentermina.
Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é rimonabant. Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com materiais de fibras dietéticas, de preferência materiais de fibras dietéticas insolúveis (vide, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et ai, "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Setembro-Outubro 2001), 18(5), 230-6.); Caromax é um produto contendo alfarroba fornecido por Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® é possível em uma preparação ou pela administração separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® também pode ser administrado na forma de gêneros alimentícios, por exemplo, em produtos de confeitaria ou barras de cereais.
Será observado que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencionados anteriormente e opcionalmente uma ou mais substâncias farmacolo-gicamente ativas adicionais é considerada como estando coberta pelo escopo de proteção da presente invenção.
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos da fórmula I podem ser preparados por reação de materiais de partida da fórmula II adequados, na qual X é um grupo de partida, por exemplo, cloro, bromo, iodo, sulfoniloxi, sulfinila ou sulfoxila, e R30 é definido como CO-R21 ou um grupo protetor para aminas, com um composto da fórmula IV, opcionalmente na presença de bases adequadas e em solventes adequados.
<formula>formula see original document page 26</formula>Nos casos em que tanto R4 quanto R5 forem hidrogênio, poderá ser adequado usar o radical IV em uma forma protegida na função nitrogênio e remover o grupo protetor novamente ao término da reação com II. Tais grupos protetores adequados e os processos para sua introdução e eliminação são conhecidos (vide: Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, "Protec-tive Groups in Organic Synthesis", 3ã Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1999).
Os compostos de halogênio da fórmula II podem ser obtidos por processos conhecidos, por exemplo, por halogenização do H, composto hidroxila ou tio correspondente (fórmula II, X = H, OH ou SH). Agentes de halogenização adequados podem ser, por exemplo, halogênios como cloro e bromo, N-bromossuccinimida, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo.
A síntese de compostos da fórmula II é descrita na literatura. Eles podem ser preparados, por exemplo, por condensação de derivados substituídos com diaminobenzeno com aldeídos na presença de um agente oxidante (por exemplo, oxigênio atmosférico, oxigênio, iodo, oxona, quino-nas, peróxidos etc.) ou, alternativamente, com ácidos carboxílicos, nitrilas ou amidas, com ou sem presença de um catalisador. A conversão do radical NR30 nos radicais NR20-CO-R21 é descrita na literatura.
Alguns derivados da fórmula IV, por exemplo, piperidin-3-ilami-das, estão disponíveis comercialmente.
Os exemplos tabulados listados abaixo servem para ilustrar a invenção, mas sem restringi-la.<formula>formula see original document page 28</formula><table>table see original document page 28</column></row><table>Os compostos da fórmula I apresentam efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico e de carboidratos; especificamente, eles diminuem o nível de glicemia e são adequados para o tratamento de diabetes tipo II, de resistência à insulina, de dislipidemias e de síndrome metabólica/síndrome X. Além disso, os compostos são adequados para o tratamento e a profilaxia de manifestações arterioscleróticas. Os compostos podem ser usados isoladamente ou em combinação com ingredientes ativos adicionais que diminuem a glicemia. Os compostos atuam como inibidores da DPP-IV (dipeptidila peptidase IV) e também são adequados para o tratamento de distúrbios da percepção e outras indicações psiquiátricas, por exemplo, depressões, estados de ansiedade, neuroses por ansiedade, esquizofrenia e para o tratamento de distúrbios associados ao ritmo circadiano, para redução de peso em mamíferos, para o tratamento de distúrbios imunológicos e para o tratamento de dependência de drogas. Eles são adicionalmente adequados para o tratamento de câncer, artrite, osteoartrite, osteoporose, distúrbios do sono, ap-néia do sono, distúrbios sexuais masculinos e femininos, inflamações, acne, pigmentação da pele, distúrbios do metabolismo de esteróides, doenças cutâneas, psoríase, micoses, distúrbios neurodegenerativos, esclerose múltipla e doença de Alzheimer.
A eficácia dos compostos foi testada da seguinte forma:
Medida da atividade de DPP-IV: Material:
DPP-IV de rins suínos (Sigma, Munich) H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weila am Rhein) Condições do teste:
DPP-IV (1 mU/ml, concentração final)
H-Ala-Pro-AFC (15 u/n de concentração final)
Em Tris/HCI (40 mM, pH 7,4), volume total de 0,2 ml
A reação foi realizada em temperatura ambiente por diferentes períodos (tipicamente 10 minutos) e interrompida ao final da reação por adição de 20 uJ de ZnCI2 (1 M). A conversão de H-Ala-Pro-AFC foi determinada por fluorimetria por medida da emissão a 535 nm em excitação a 405 nm. Nocaso da adição de inibidores, o volume de tampão adicionado foi ajustado de tal modo que um volume total da mistura de teste de 200 \ú foi mantido.
A % de inibição em uma concentração fixa foi calculada da seguinte forma:
(1 -atividade enzimática reaÇão inibida/atividade enzimática reaÇão não inibida) x 100 Os valores de IC5o para inibidores foram determinados variando-se as concentrações inibidoras no caso da concentração especificada de substrato de 15 n-M. Os valores Kj e Km foram determinados pela variação correspondente da concentração de substrato e inibidor, como descrito (Dixon, M. e Webb, E.C. (1979) "Enzymes", terceira edição, páginas 47-206, Academic Press). Os valores de Km, IC5o e Kj foram determinados com a utilização de um pacote de software disponível comercialmente (Leatherbar-row, RJ. (1992) GraFit Versão 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.). Tabela 2: Atividade biológica dos exemplos:
<table>table see original document page 30</column></row><table>15 Pode-se observar a partir da tabela que os compostos da fórmu-
la I inibem a atividade da DPP-IV (dipeptidila peptidase IV) e, dessa forma, são muito adequados para a redução do nível de glicemia.
A preparação de um exemplo de trabalho será descrita em detalhe daqui em diante; os outros compostos da fórmula I foram obtidos de forma análoga: Exemplo 1
Sal de ácido de R-N-[2-(3-Aminopiperidin-1-ila)-1-(3-metilbut- 2-enila)-1 H-benzimidazol-6-il]-benzamida trifluoracético
a) 2-Bromo-5/6-nitro-1 H-benzimidazol <formula>formula see original document page 30</formula>
Uma suspensão de 5,0 g (25,61 mmols) de 5/6-nitro-1H-benzi-midazol-2-tiol em 30 ml de metanol e 10 ml de brometo de hidrogênio (48% em água) foi resfriada até 5-10°C e misturada com 3,55g (22,2 mmols) de bromo. Subseqüentemente, a mistura foi agitada a 5-10°C por 45 minutos e misturada com 8 ml de metanol/solução aquosa de NH3 = 3/1.0 precipitado foi retirado por filtração com sucção, e o líquido-mãe foi derramado em água gelada. Esse formou outro precipitado que, da mesma forma, foi retirado por filtração com sucção. Os precipitados combinados foram divididos entre acetato e de etila água, secos e concentrados sob pressão reduzida. Foi obtido 1,12 g do produto desejado e ele foi usado no estágio seguinte, sem purificação adicional.
b) 2-Bromo-1-(3-metilbut-2-enila)-5/6-nitro-1H-benzimidazol 0,55 g (2,27 mmols) de 2 bromo-5/6-nitro-1H-benzimidazol foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, misturado com 11,1 g (3,41 mmols) de carbonato de césio e misturado em temperatura ambiente por 30 minutos.
Foram adicionados 408 mg (2,50 mmols) de 1 bromo-3-metil-2-buteno, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O precipitado foi retirado por filtração com sucção, e lavado com dimetilformamida. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 371 mg (53%) do produto desejado. LC-MS: m/z = 310,0/312,0 (M+H)+.
c) R-{1 -[1 -(3-metilbut-2-enila)-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il]pi-peridin-3-il}carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 31</formula>260 mg (1,29 mmol) R-piperidin-3-ila carbamato de terc-butila foram dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida, misturados com 575 mg (1,77 mmol) de carbonato de césio, e agitados em temperatura ambiente por 30 minutos. 365 mg (1,18 mmol) de 2-bromo-1-(3-metilbut-2-enila)-5/6-nitro-1 H-benzimidazol foram dissolvidos em 8 ml de dimetilformamida e adicionados lentamente. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 6 horas. O precipitado foi retirado por filtração com sucção e lavado com dimetilformamida. O filtrado foi concentrado e dividido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi separada em sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila, gradiente: 3/1 a 1/1). Foram obtidos 176 mg (35%) de R-{1-[1-(3-metilbut-2-enila)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila e 163 mg (32%) do produto desejado: LC-MS: m/z = 430,2 (M+H)+.
d) R-{1-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-2- il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma solução de 163 mg (0,38 mmol) de R-{1-[1-(3-metilbut-2-enila)-6-nitro-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila em 10 ml de etanol foi adicionada em gotejamento a uma suspensão de 106 mg (1,90 mmol) de ferro e 18 mg (0,34 mmol) de cloreto de amônio em 1 ml de água, e a mistura foi fervida no refluxo por 3 horas. O catalisador foi retirado por filtração e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram obtidos 155 mg do produto desejado e ele foi reagido no estágio seguinte, sem purificação adicional.
e) R-{1 -[6-benzoilamino-1 -(3-metilbut-2-enila)-1 H-benzimida-zol-2-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila<formula>formula see original document page 33</formula>
20 mg (0,06 mmol) de carbonato de césio foram adicionados a uma solução de 50 mg (0,13 mmol) de R-{1-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila em 5 ml de dime-tilformamida, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Subseqüentemente, 18 mg (0,13 mmol) de cloreto de benzoila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi extraída com diclorometano e água, e a fase orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi separado em sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila, gradiente: 1/1 a 0/1). Foram obtidos 24 mg (38%) do composto desejado. MS: m/z = 503,3 (M+H)+.
f) Sal de ácido R-N-[2-(3-Aminopiperidin-1-ila)-1-(3-metilbut-2-enila)-1 H-benzimidazol-6-il]benzamida trifluoracético (A003407940A)
<formula>formula see original document page 33</formula>
24 mg (0,05 mmol) de terc-butila R-{1-[6-benzoilamino-1-(3-15 metilbut-2-enila)-1H-benzimidazol-2-ilpiperidin-3-il}carbamato de terc-butila foram reagidos com 80 ul de uma mistura de ácido trifluoracético/água (10 para 1) em temperatura ambiente por 16 horas, para gerar o produto desejado em rendimento quantitativo. MS: m/z = 404,2 (M+H)+.

Claims (14)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 34</formula>em que:R20 é H, (CrC10)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno arila e heterociclila podem, cada um, ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-íd-CeJ-alquila;R21 é (CrC3)-alquila, em que (CrC3)-alquila é mono ou polis-substituída por CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila ou S-(Cr C6)-alquila; (C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br.l, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila; (C7-Ci0)-alquila, em que (C7-Ci0)-alquila pode ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, O-(CrC6)-alquila ou S-(Ci-C6)-alquila; (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (d-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;R3 é (C2-C10)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2) NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8,(Ci-C6)-alquileno-OR7, (Ci-C6)-alquileno-NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-C00R7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;R7, R8 são, cada um, independentemente, H, (d-CeJ-alquila, -CF3, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrÇ6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (Ci-C6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (Cr C6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-hete-rociclila;R9, R10 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alqui-leno-heterociclila;R4, R5 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila, em que (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, arila heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, OH, 0(Ci-C6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(CrC6)-alquila ou S(0)2(Ci-C6)-alquila, em que esses grupos alquila podem, por sua vez, ser substituídos por F, Cl, Br ou I; n é 0, 1 ou 2;excluindo compostos nos quais os radicais são simultaneamente definidos da seguinte forma: R20 e R21 são fenila não substituída ou benzila não substituída, e R3 é (C2-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila substituída ou não substituída;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que:R20 é H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alque-nila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno arila e heterociclila podem, cada um, ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;R21 é (CrC3)-alquila, em que (CrC3)-alquila é mono ou polis-substituída por CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila;(C4-C6)-alquila, em que (C4-C6)-alquila é mono ou polissubstituí-da por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila; (C7-Ci0)-alquila, em que (C7-Ci0)-alquila pode ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila ou S-(d-C6)-alquila; (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Ci0)-aril-heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, em que os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02) SH, OH, CF3, (Cr C6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila ou S-(Ci-C6)-alquila;R3 é (C2-C10)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, em que os radicais alquinila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3l (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C1-C6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrC6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila, (CrC6)-alquileno-hetero-ciclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila ou heterociclila;R7, R8 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;R9, R10 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alqui-leno-heterociclila;R4, R5 são, cada um, independentemente, H, (d-C6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila, em que (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)2, OH, 0(CrC6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(d-C6)-alquila, S(0)(Ci-C6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, em que esses grupos alquila podem, por sua vez, ser substituídos por F, Cl, Br ou I;R11 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquil)2 ou 0-(CrC6)-alquila, em que os grupos alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;n é 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R20 é H;R21 é (C6-Ci0)-arila ou (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila em que os radicais arila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-(CrC6)-alquila; R3 é (C2-Ci0)-alquenila; R4, R5 são, cada um, independentemente, H, (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila, em que (CrC6)-alquila ou (C3-C8)-cicloalquila pode ser substituído por F, Cl, Br, I, CN, arila, heterociclila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, OH, 0(CrC6)-alquila, O-arila, O-heteroarila, S(Ci-C6)-alquila, S(0)(Ci-C6)-alquila ou S(0)2(CrC6)-alquila, em que esses grupos alquila podem, por sua vez, ser substituídos por F, Cl, Br ou I; néO;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
4. Composto da fórmula I como reivindicado em uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que:R20 é H;R21 é (C6-Cio)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, em que os radicais arila podem ser mono- ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, CF3, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila ou S-íd-CeJ-alquila; R3 é (C2-Ci0)-alquenila; R4, R5 são, cada um, H; néO;e sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos.
5. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para uso como um medicamento.
6. Medicamento que compreende um ou mais dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4.
7. Medicamento que compreende um ou mais dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 e pelo menos um ingrediente ativo adicional.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, que compreende, como ingrediente ativo adicional, um ou mais antidiabéticos, ingredientes hipoglicêmicos ativos, inibidores da HMG-CoA redutase, inibidores da absorção de colesterol, agonistas de PPAR gama, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gama, fibratos, inibidores de MTP, inibidores da absorção de ácido biliar, inibidores de CETP, adsorventes poliméricos de ácido biliar, indutores do receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores da lipoproteína lipase, inibidores da ATP citrato liase, inibidores da esqualeno sintetase, antagonistas de lipoproteína(a), inibidores de lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores da oc-glicosidase, ingredientes ativos que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das células beta, agonistas CART, agonistas NPY, agonistas MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRIB, agonistas de urocortina, agonistas p3, antagonistas do receptor CB1, agonistas de MSH (hormônio estimulantede melanócitos), agonistas de CCK, inibidores da recaptação de serotonina, compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos, agonistas 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios do crescimento, compostos de liberação do hormônio do crescimento, agonistas de TRH, moduladores da proteína de desacoplamento 2 ou 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-p ou anfe-taminas.
9. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para a produção de um medicamento para redução da glicemia.
10. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para a produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II.
11. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4, para a produção de um medicamento para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico e de carboidratos.
12. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4, para a produção de um medicamento para o tratamento de manifestações arterioscleróticas.
13. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4, para a produção de um medicamento para o tratamento de resistência à insulina.
14. Processo para a produção de um medicamento que compreende um ou mais dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4, que compreende a mistura do ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente aceitável e a colocação dessa mistura em uma forma adequada para administração.
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