MX2007010837A - 8-n-bencimidazoles sustituidos con aminocarbonilo, metodo para su produccion y su uso como medicamentos. - Google Patents

8-n-bencimidazoles sustituidos con aminocarbonilo, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.

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MX2007010837A
MX2007010837A MX2007010837A MX2007010837A MX2007010837A MX 2007010837 A MX2007010837 A MX 2007010837A MX 2007010837 A MX2007010837 A MX 2007010837A MX 2007010837 A MX2007010837 A MX 2007010837A MX 2007010837 A MX2007010837 A MX 2007010837A
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Karl Schoenafinger
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Ulrich Werner
Gerhard Jaehne
Georg Tschank
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Sanofi Aventis
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Abstract

La invencion se refiere a 8-N-bencimidazoles sustituidos con aminocarbonilo sustituido y a las sales fisiologicamente compatibles y derivados fisiologicamente funcionales de dichos compuestos; la invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula I) en la que los grupos se definen como se cita en la parte descriptiva; ademas de las sales fisiologicamente compatibles de dichos compuestos; los compuestos son adecuados, por ejemplo, para uso como medicamentos para la prevencion y el tratamiento de diabetes de tipo 2.

Description

8-N-BENCIMIDAZOLES SUSTITUIDOS CON AMINOCARBONILO, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS.
Descripción La invención se refiere a 8-N-bencimidazoles sustituidos con aminocarbonilo sustituido y a las sales fisiológicamente compatibles y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
El documento EP 1069124 describe 2-bencimidazolilaminas como agonistas del receptor ORL-1.
El documento CA 2.148.053 describe antagonistas del receptor de taquiquinina estructuralmente similares.
El documento WO 02/46168 describe ligandos del receptor de estrógenos estructuralmente similares.
Por lo tanto, era un objeto de la invención proporcionar compuestos que muestren una acción de disminución de azúcar en sangre terapéuticamente utilizable. Estos compuestos deben ser particularmente adecuados para tratar la diabetes.
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R20 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (Ci-Ce)- arilo (Ce-Cío), alquileno (C-i-CßJ-heterociclilo (Ce-Cío) o S(O)2- arilo, donde cada uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arílo y heterociclilo puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (C C6); R21 es alquilo (C?-C3) donde el alquilo (C-?-C3) está mono- o polisustituido con CN, NO2, SH, OH, alquilo (C?-C6), O-alquilo (C C6) o S-alquílo (C C6); alquilo (C -Cß) donde el alquilo (C -Cß)- está mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C?-C6) o S-alquilo (C C6); alquilo (C7-C-?o) donde el alquilo (C -C?o) puede estar mono- o polísustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (C?-C6); cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C?o), alquinilo (C2-C?0), arilheterociclilo (C6-C?0), alquileno (CrC6)-arilo (C6-C?0), alquileno (C?-C6)-heterociclilo (Cß-C-io) o S(O)2-arilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (CrC6) o S-alquilo (C?-C6); es alquilo (C2-C?o), cicloalquilo (C3-C?0), alquenilo (C2-C10), aiquinilo (C2-C?0), arilo (C6-C?o) o heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (C?-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenílo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C1-C6)-OR7, alquileno (C-?-C6)-NR7R8, alquileno (C1-C6)-NR7S(O)2R7, alquileno (C?-C6)-SR7, alquileno (C?-C6)-S(O)R7, alquileno (d-C6)-S(O)2R7, alquileno (C C6)- S(O)2NR7R8, alquileno (C C6)-COR7, alquileno (CrC6)-COOR7, alquileno (C?-C6)-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, alquileno (C C6)-c¡cloalquilo (C3- Cío), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0), alquileno (C C6)- heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Cß-C-io) o heterociclilo; cada uno de R7, R8 es independientemente H, alquilo (C Cd), -CF3, cicloalquilo (C3-C-?o), arilo (C6-C?0), heterociclilo, alquileno (CrCß)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno (CrC6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno (C?-C6)-COR9, alquileno (CrC6)-OR9, alquileno (C C6)-NR9R10, alquileno (CrCeJ-SRT, alquíleno (C C6)- S(O)R9, alquíleno (d-C^-SíO^RT, S(O)R9, S(O)2R9, alquíleno (C?-C4)-arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-C4)-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo (d-Cß), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C10), -(C6-C?0)-arilo, heterociclilo o (d-C6)- alquileno-heterociclilo; cada uno de R4, R5 es independientemente H, alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-Cß), donde el alquilo (C Cß) o el cicloalquilo (C3- Cs) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo (C?-C6), N(alquilo (C C6))2, OH, O-alquilo (d- C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo (C?-C6), S(O)alquilo (C C6) o S(O)2alquilo (Ci-Cß), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; R11 es F, Cl, Br, I, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C8), NH2, NH-alquilo (d-C6), NH-cicloalquilo (C3-C7), N(alquilo (CrC6))2 o O-alquilo (d-Cß), donde los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br o I; n es 0, 1 ó 2; excluyendo los compuestos en los que los radicales se definen simultáneamente como se indica a continuación: R20 y R21 son fenilo sin sustituir o bencilo sin sustituir, y R3 es alquilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C?o), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo sustituidos o sin sustituir; y sus sales fisiológicamente compatibles.
Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son tal como se define a continuación: R20 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), arilo (C6-do), heterociclílo, alquileno (d-Cß)- arilo (C6-C?o), alquileno (C?-Ce)-heterocíclilo (Ce-Cío) o S(O)2- arilo, donde cada uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (d-C6), O-alquilo (C?-C6) o S-alquílo (C C6); R21 es alquilo (CrC3) donde el alquilo (CrC3) está mono- o polisustituido con CN, NO2, SH, OH, alquilo (d-C6), O-alquilo (C2-C6 o S-alquilo (C?-C6); alquilo (d-Cß) donde el alquilo (d-Cß)- está mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (Cr C6), O-alquilo (d-C6) o S-alquilo (C?-C6); alquilo (C7-C?o) donde el alquilo (C7-C10) puede estar mono- o polisustítuido con F, Cl, Br, I, CN, NO2> SH, OH, CF3, alquilo (d-C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (CrC6); cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C?o), arilheterociclílo (C6-C10), alquileno (C?-Ce)-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCe)-heterociclilo (Ce-Cío) o S(O)2-arilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C?-C6), O-alquilo (d-C6) o S-alquilo (d-Ce); R3 es alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), donde los radicales alquenilo y alquínilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (C?-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COORJ, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (d-C6)-OR7, alquileno (d-C6)-NR7R8, alquileno (d-C6)-NR7S(O)2R7, alquileno (C?-C6)-SR7, alquileno (d-C6)-S(O)R7, alquileno (d-C6)-S(O)2R7, alquileno (d-C6)- S(O)2NR7R8, alquileno (d-C6)-COR7, alquileno (d-C6)- COOR7, alquileno (d-C6)-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, alquileno (d-C6)-cicloalquilo (C3- C10), alquileno (C?-Ce)-arilo (C6-C10), alquileno (d-C6)- heterociclilo, cicloalquilo (C3-C?o), arilo (C6-C?o) o heterociclilo; cada uno de R7, R8 es independientemente H, alquilo (Ci-Cß), -CF3, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-do), heterociclilo, alquileno (C Ce)- CONR9R10, CONR9R10, alquíleno (CrC6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno (C?-C6)-COR9, alquileno (C?-C6)-OR9, alquileno (CrC6)-NR9R10, alquileno (C?-C6)-SR9, alquileno (d-C6)- S(O)R9, alquileno (C?-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno (C?-C4)-arilo (Ce-Cío) o alquileno (CrC )-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo (d-C6), alquíleno (C?-C6)-arilo (Ce-Cío), -(C6-C?0)-arilo, heterociclilo o (d-C6)- alquileno-heterociclilo; cada uno de R4, R5 es independientemente H, alquilo (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-Cß), donde el alquilo (d-C6) o el cícloalquilo (C3- Cß) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclílo, NH2, NH-alquilo (C?-C6), N(alquilo (CrCß))2, OH, O-alquilo (d- C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo (d-C6), S(O)alquilo (CrC6) o S(O)2alquilo (C Cß), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; R11 es F, Cl, Br, I, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), NH2, NH-alquilo (C?-C6), NH-cicloalquilo (C3-C7), N(alquilo (C?-C6))2 o O-alquilo (C?-C6), donde los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br o I; n es O, 1 ó 2; y sus sales fisiológicamente compatibles.
Se da particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: R20 es H; R21 es arilo (C6-do) o alquileno (C C6)-arilo (Ce-Cío) donde los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (d-C6), O-alquilo (d-C6) o S- alquilo (d-Cß); R3 es alquenilo (C2-C?o); cada uno de R4, R5 es independientemente H, alquilo (d-Cß) o cicloalquilo (C3-Cß), donde el alquilo (Ci-Ce) o el cicloalquilo (C3- Cs) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, OH, O-alquilo (d- C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo (CrCe), S(O)alquilo (C?-C6) o S(O)2alquilo (C?-C6), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; n es 0; y sus sales fisiológicamente compatibles.
Se da muy particular preferencia a los compuestos de la fórmula I donde uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: R20 es H; R21 es arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-Ce)-arilo (Ce-Cío) donde los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (d-C6), O-alquilo (d-C6) o S- alquilo (C Ce); R3 es alquenilo (C2-C?o); cada uno de R4, R5es H; n es 0; y sus sales fisiológicamente compatibles.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y también a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
Cuando los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos y cada uno de ellos pueden tener independientemente las definiciones especificadas y ser iguales o diferentes.
Debido a su elevada solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas en comparación con los compuestos de partida o de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Son sales de carácter básico farmacéuticamente aceptables, adecuadas, sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, por ejemplo trifluoroacetato, se incluyen igualmente en el alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional", como se usa en este documento, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente compatible de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster que, después de la administración a un mamífero, por ejemplo un ser humano, es capaz (directa o indirectamente) de formar un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.
Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de la invención. Tales profármacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no.
Los compuestos de la invención también pueden estar presentes en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas amorfas y polimórficas cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
En lo sucesivo, todas las referencias a "compuesto(s) de la fórmula (I)" se refieren a compuesto(s) de la fórmula I como se ha descrito anteriormente, y también a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en este documento.
Un radical alquilo pretende indicar una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene uno o más carbonos, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, hexilo.
Los radicales alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (C?-C6), CON[alquilo (d-C6)]2, cicloalquílo, alquenilo (C2-C6), alquinílo (C2-C6), O-alquilo (CrC6), O-CO-alquilo (C?-C6), O-CO-arilo (d-Ce), O-CO-heterociclo (Ci-Cß); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquílo (CrC6), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (Ci-Ce), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquílo (Ci-Ce), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C?-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterocíclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (d-CeMCH^n-arilo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (C C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (C?-C6))2, NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (Ci-Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-alquilo (d-C6), N(alquil (C C6))-COO-alquilo (CrC6), Níalquil (d-Ce^-CO-ap?o, N(alquil (C Ce))-CO-heterociclo, N(alquil (d-Ce))-COO-arilo, N(alquil (d-C6))-COO-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(alquil (C?-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil (CrC6))- CO-NH-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquíl (d-C6))-CO-N-(heteroc¡clo)2, N(aríl)-CO-alquilo (d-Ce), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrCe), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aríl)-CO-arilo, N(heterocíclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N(aril)-CO-NH-arílo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquílo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aríl)-CO-N-(arilo)2, N(heterocíclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-Ce), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C8) o CONH2.
Un radical alquenilo pretende indicar una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más dobles enlaces, por ejemplo vinilo, alilo, pentenilo o 2-metil-but-2-en-4-ilo.
Los radicales alquenílo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH- alquílo (d-Cß), CON[alquilo (CrC6)]2, cícloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (CrCe), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (C?-C6), O-CO-arilo (CrC6), O-CO-heterocíclo (CrCe); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C?-C6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-Ce), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquílo (C?-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquíl (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (C C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), Níalquilo (C C6))2, NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquílo (C Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arílo, NH-CO-NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-alquilo (CrC6), N(alquil (d-C6))-COO-alquilo (C C6), N(alquil (C?-C6))-CO-arilo, Níalquil (CrC6))-CO-heterociclo, N(alquíl (CrCe))-COO-arilo, N(alquil (CrC6))-COO-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-alquílo (d-C6)), N(alquil (CrC6))-CO-NH-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alqu¡l (CrC6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aríl)-CO-alquilo (Ci-Ce), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquílo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterocíclo)-CO- arílo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aríl)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(heterocíclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CONH2.
Un radical alquinilo pretende indicar una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más triples enlaces, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo o hexinilo.
Los radicales alquinilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2l N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquiio (d-C6), CON[alquílo (CrCe)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (d-Ce), O-CO-arilo (CrC6), O-CO-heterociclo (d-Cß); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (d-C6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (C Ce), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (CrC6), SO- (CH2)n-arílo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquíl (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclíco puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (Ci-Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquílo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-Ce))-CO-alquilo (Ci-Ce), N(alquil (d-C6))-COO-alquilo (CrC6), N(alquil (CrC6))-CO-arilo, N(alquíl (CrC6))-CO-heterociclo, N(alquil (CrC6))-COO-arilo, N(alquil (CrC6))-COO-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-NH-alquilo (C Ce)), N(alquil (C?-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N(alquilo (d-Ce))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrCe))-arilo, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (d-Ce))-heterociclo, N(alqui) (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (C C6), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C Ce), N(aril)-CO-arílo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquílo (Ci-Ce)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (C Ce))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterocíclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquilo (d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquílo (d-C6) o CONH2.
Se entiende que un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralonilo, indanilo o indan-1 -onilo.
Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-Cß), CON[alquilo (CrCe)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquinílo (C2-C6), O-alquílo (C Ce), O-CO-alquilo (d-Ce), O-CO-arilo (C C6), O-CO-heterociclo (CrC6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C?-C6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-Ce), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S?2-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquilo (CrC6))2, NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (Ci-Ce), NH-CO-NH-arílo, NH-CO-NH-heterocíclo, N(alquil (CrC6))-CO-alquílo (C?-C6), N(alquil (d-C6))-COO-alquilo (C Ce), N(alquil (C?-C6))-CO-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-COO-arilo, N(alquil (CrC6))-COO-heteroc¡clo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(alquíl (CrC6))-CO-NH-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrC6))-ar¡lo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquíl (CrC6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquílo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (Ci-Ce), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arílo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(aril)-CO-NH-arílo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (Ci-Ce), NH2l NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6) o CONH2.
Un radical cicloalquílo pretende indicar un sistema de anillos que comprende uno o más anillos y está presente en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces), y se forma exclusivamente a partir de átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o adamantilo.
Los radicales cicloalquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce), CONH2, CONH-alquilo (C?-C6), CON[alquilo (CrCe)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (d-C6), O-CO-heterociclo (CrCß); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C C6), SO2N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (CrC6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-Ce), NH-CO-NH-arílo, NH-CO- NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-alquilo (C C6), N(alquil (C C6))-COO-alquilo (CrC6), N(alquil (CrC6))-CO-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-COO-arilo, N(alquil (CrC6))-COO-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(alquil (C?-C6))-CO-NH-ar¡lo, N(alquil (CrC6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C Ce))-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrC6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(ar¡lo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquílo (C C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-Ce), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arílo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C Ce)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-Ce))-ar¡lo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterocíclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar de mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquílo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6) o CONH2.
Los radicales heterociclilo, heterociclo y heterocíclíco pretenden indicar anillos y sistemas de anillos que, aparte de carbono, también contienen heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición también incluye sistemas de anillos en los que el heterocíclo o el radical heterocíclico está condensado con anillos de benceno. El heterociclo o el radical heterocíclico puede ser aromático, alifático saturado o alifático parcialmente insaturado.
Son radicales heterociclilo adecuados o "radicales heterocíclicos" acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotíenilo, benzotiophenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolílo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinílo, quinazolinilo, quinolínilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetra hidrof urano, furilo, furazanilo, imidazolidinílo, imidazolinilo, imídazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoíndazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolílo, morfolinílo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidínilo, pirimidinilo, fenanthridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinílo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirídooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pírimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolílo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahídroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinílo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tíadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo.
Piridilo es 2-, 3- ó 4-piridilo. Tienilo es 2- ó 3-tienilo. Furilo es 2- ó 3-furilo.
También se incluyen los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, -3- o -4-piridilo.
También se incluyen los derivados mono- o polibenzocondensados de estos heterociclos.
Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON[alquilo (CrCe)]2, cicloalquilo, alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (CrC6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (CrC6), O-CO-heterociclo (C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (d-C6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2- N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-heterociclo)2 donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar hasta disustituido con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (C C6) o NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-Ce), N(alquilo (CrC6))2, NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arílo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquílo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-alquilo (d-C6), N(alquíl (d-C6))-COO-alquilo (d-C6), N(alquil (C?-C6))-CO-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-heterociclo, N(alquil (CrC6))-COO-arilo, N(alquil (CrC6))-COO-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(alquil (C?-C6))-CO-NH-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alqu¡lo (CrC6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (Ci-Ce), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-C6), N(aríl)-COO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (Ci-Ce), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (C C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC8))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2) arilo, O-(CH2)n-arilo y O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0 - 6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar de mono- a trisustítuido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), NH2, NH-alquilo (C?-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6) 0 CONH2.
El(los) compuesto(s) de la fórmula (I) también pueden administrarse en combinación con ingredientes activos adicionales.
La cantidad de un compuesto de la fórmula I requerida con el fin de lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico seleccionado, el uso que se tenga como fin, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg y convenientemente puede administrarse como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 ng, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitarias que pueden administrarse por vía oral, por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Los compuestos de la fórmula 1 pueden usarse para terapia de las afecciones mencionadas anteriormente en forma de los compuestos como tales, aunque preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo tiene que ser aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros constituyentes de la composición y no perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis unitaria, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05 a 95% en peso del ingrediente activo. A su vez, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consisten esencialmente en mezclar los constituyentes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende, en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad de la afección que se ha de tratar y del tipo de compuesto de fórmula I que se utilice en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubiertas también se incluyen por el alcance de la invención. Se da preferencia a formulaciones resistentes a fluidos ácidos y gástricos. Los recubrimientos resistentes a fluidos gástricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo, cápsulas, obleas, grageas o comprimidos, conteniendo cada uno una cierta cantidad del compuesto de la fórmula I; en forma de polvo o granulos; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más constituyentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o un vehículo sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por ejemplo, un comprimido, por lo tanto, puede producirse por compresión o moldeo de un polvo o un granulado del compuesto, opcionalmente con uno o más constituyentes adicionales. Los comprimidos recubiertos pueden prepararse por compresión del compuesto en forma de flujo libre, por ejemplo un polvo o granulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando el compuesto pulverulento humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que contienen un compuesto de la fórmula I con un saporífero, habítualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que incluyen el compuesto en una base inerte, como gelatina y glícerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen preparaciones acuosas preferiblemente estériles de un compuesto de la fórmula I que son preferiblemente isotónicas con la sangre del destinatario pretendido. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser subcutánea, intramuscular o ¡ntradérmica en forma de una inyección. Estas preparaciones pueden producirse preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución obtenida estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención contienen en general de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en forma de supositorios de dosis unitarias. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos útiles incluyen gelatina de petróleo, lanolina, polietilenglícoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente en general en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, preferiblemente de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmicas pueden estar en forma de parches individuales que son adecuados para el contacto directo a largo plazo con la epidermis del paciente. Tales parches contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración de ingrediente activo adecuada es de aprox. 1% a 35%, preferiblemente de aprox. 3% a 15%. Un medio particular de liberación del ingrediente activo puede ser electrotransporte o ¡ontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse solos o si no también en combinación con ingredientes activos adicionales. Los ingredientes activos adicionales útiles para productos de combinación son como se indica a continuación: Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001 , capítulo 12. Pueden combinarse con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para la potenciación sinergística de la acción. La combinación de ingredientes activos puede administrarse mediante administración por separado de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos listados a continuación en este documento están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, por ejemplo LantusD (véase www.lantus.com) o Apidra®, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 , por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes hipoglucemiantes activos por vía oral.
Los ingredientes hipoglucemíantes activos por vía oral incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidines, meglitinidas, oxadiazolí-dinadionas, tiazolidinadionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura del canal de potasio, por ejemplo los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sintetizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que están implicados en la estimulación de la gluconeogenolisis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico tales como ingredientes antihiperlipidémicos activos e ingredientes antilipidémicos activos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta (PPAR = receptor activado por el proliferador de peroxisoma, PXR = receptor X de pregnano, ATP = adenosina trifosfato).
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como simvastatína, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina (HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A).
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, o con un compuesto como se describe en los documentos PCT/EP 2004/00269, WO 2004/000804, WO 2004/000803, WO 2004/000805, EP 0114531 y US 6.498.156.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 o Gl 262570.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa, por ejemplo, GW 9578 o GW 7647.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 o AVE 0847, o como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876 y DE10142734.4.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, por ejemplo fenofibrato, clofibrato o bezafibrato.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, por ejemplo implitapide, BMS-201038 o R-103757 (MTP = proteína de transferencia de triglicéridos microsomales).
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, el documento US 6.245J44 o el documento US 6.221.897), por ejemplo HMR 1741.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo JTT-705 (CETP = proteína de transferencia de colesteril éster).
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares polimérico, por ejemplo colestiramina o colesevelam.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), por ejemplo HMR1171 , HMR1586 (LDL = lípidos de baja densidad).
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo avasimibe (ACAT = acil-coenzima A:colesterol acíl transferasa).
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, por ejemplo OPC-14117.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa, por ejemplo NO-1886.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP citrato Nasa, por ejemplo SB-204990.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa, por ejemplo BMS-188494.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína(a), por ejemplo CI-1027 o ácido nicotínico.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo orlistat.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo toibutamida, glibenclamida, glipizida o glimepiride.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina.
En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un meglitinide, por ejemplo repaglinide.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de D-glucosidasa, por ejemplo miglitol o acarbosa.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agonistas de adenosina A1 , por ejemplo los que se describen en el documento WO 2004/003002.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, por ejemplo toibutamida, glibenclamida, glipizide, glimepiride o repaglinide.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repagliníde y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying ¡n mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY (NPY = neuropéptido Y, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ílamino)-metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (MC4 = receptor 4 De melanocortina, por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo 1-(2-metilbenzoxazol-6-íl)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas de H3 (H3 = receptor de histamina, por ejemplo sal del ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroímidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF (TNF = factor de necrosis tumoral), antagonistas de CRF (CRF = factor de liberación de corticotropina, por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-tr¡azafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (CRF BP = proteína de unión al factor de liberación de corticotropína, por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas ß3 (por ejemplo hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimet¡l-1 H-indol-6-¡lox¡)etilamino]etanol (documento WO 01/83451)), antagonistas del receptor CB1 (receptor de cannabinoides 1) (por ejemplo rimonabant o los ingredientes activos especificados en el documento WO 02/28346), agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK-A (CCK-A = colecistoquinína-A) (por ejemplo sal trifluoroacetato del ácido {2-[4-(4-cloro- 2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-d¡met¡lindol-1-iljacético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT (miméticos de serotonina), por ejemplo sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazinaoxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesína, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humano), compuestos que liberan la hormona del crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetil-carbamoii)-3,4-dihidro-1 H-isoquínolina-2-carboxíl¡co (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (TRH = hormona de liberación de TSH; TSH = hormona estimulante del tiroides - siglas en inglés; tirotropina), véase, por ejemplo, el documento EP 0462 884), moduladores 2 ó 3 de la proteína de desacoplamiento, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia). Agonistas de leptina como un enfoque potencial para el tratamiento de la obesidad. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (autorreceptor de dopamina DA, por ejemplo bromocriptina, doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), RXR (RXR = receptor X de retinoides) moduladores o agonistas de TR-ß.
En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es dexanfetamína o anfetamina.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra modalidad más, el otro ingrediente activo es sibutramina.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es orlistat.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es mazíndol o fentermina.
En otra modalidad, el otro ingrediente activo es rimonabant.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con materiales de fibra dietética, preferiblemente materiales de fibra dietética insolubles (véase, por ejemplo, Algarrobo/CaromaxD (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemía, ADVANCES IN THERAPY (Sep-Oct de 2001), 18(5), 230-6.); Caromax es un producto que contiene algarroba, suministrado por Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax0 es posible en una preparación o por administración por separado de compuestos la fórmula I y Caromax0. CaromaxD puede administrarse también en forma de productos alimenticios, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
Se apreciará que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas se considera incluida en el alcance de protección de la presente invención.
NO-1686 JTT-501 Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar materiales de partida adecuados de la fórmula II en la que X es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, sulfoniloxí, sulfinilo o sulfoxilo, y R30 se define como CO-R21 o un grupo protector para aminas, con un compuesto de la fórmula IV opcionalmente en presencia de bases adecuadas y en disolventes adecuados.
En los casos en los que R4 y R5 son los dos hidrógeno, puede ser apropiado usar el radical IV en una forma protegida sobre la función nitrógeno y separar de nuevo el grupo protector después de que se complete la reacción con II. Tales grupos protectores adecuados y los procesos para su introducción y separación son conocidos (véase: Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
Los compuestos de halógeno de la fórmula II pueden obtenerse por procesos conocidos, por ejemplo por halogenación del H correspondiente, compuesto hidroxilo o tio (fórmula II, X = H, OH o SH). Los agentes halogenantes adecuados pueden ser, a modo de ejemplo, halógenos tales como cloro y bromo, N-bromosuccinimida, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo.
La síntesis de compuestos de la fórmula II se describe en la bibliografía. Pueden prepararse, por ejemplo, condensando derivados de diaminobenceno sustituidos con aldehidos en presencia de un agente oxidante (por ejemplo, oxígeno atmosférico, yodo, ozono, quinonas, peróxidos, etc.), o como alternativa con ácidos carboxílicos, nitrilos o amidas, en presencia o no de un catalizador.
La conversión del radical NR30 en los radicales NR20-CO-R21 se describe en la bibliografía.
Algunos derivados de la fórmula IV, por ejemplo piperidin-3-ilamidas, están disponibles en el mercado.
Los ejemplos que se muestran a continuación en la tabla sirven para ilustrar la invención pero sin restringirla. ra a ro uo If) Los compuestos de la fórmula I presentan efectos favorables sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos; en particular, disminuyen el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para el tratamiento de diabetes tipo II, de la resistencia a la insulina, de dislipidemias y de síndrome metabólico/síndrome X. Además, los compuestos son adecuados para el tratamiento y profilaxis de manifestaciones arterioesclerótícas. Los compuestos pueden usarse solos o en combinación con ingredientes activos de disminución de azúcar en sangre adicionales. Los compuestos actúan como inhibidores de DPP IV (dipeptidil peptidasa IV) y también son adecuados para el tratamiento de trastornos de percepción y otras indicaciones psiquiátricas, por ejemplo depresiones, estados de ansiedad, neurosis por ansiedad, esquizofrenia, y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadíano, para la reducción de peso en mamíferos, para el tratamiento de trastornos inmunes y para el tratamiento de abuso de fármacos.
También son adecuados para el tratamiento del cáncer, artritis, osteoartritís, osteoporosis, trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales masculinos y femeninos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos de metabolismo de esteroides, enfermedades de la piel, psoriasis, micosis, trastornos neurodegenerativos, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.
La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Medición de la actividad de DPP-IV: Material: DPP-IV de ríñones porcinos (Sigma, Munich) H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein) Condiciones de ensayo: DPP-IV (1 mU/ml, concentración final) H-Ala-Pro-AFC (concentración final 15 µm) en Tris/HCI (40 mM, pH 7,4), volumen total 0,2 ml La reacción se realizó a temperatura ambiente durante diferentes periodos (típicamente 10 minutos) y se interrumpió al final de la reacción por la adición de 20 µl de ZnCI2 (1 M). La conversión de H-Ala-Pro-AFC se determinó fluorimétricamente midiendo la emisión a 535 nm tras la excitación a 405 nm. En el caso de la adición de inhibidores, el volumen de tampón añadido se ajustó de tal forma que se mantuviera un volumen total de la mezcla de ensayo de 200 µl.
El % de inhibición a una concentración fija se calculó como se indica a continuación: (1 -actividad enzimática reacción inhibida / actividad enzimática reacción no inhibida) x 00 Los valores de CI50 para los inhibidores se determinaron variando las concentraciones de inhibidor en el caso de la concentración de sustrato especificada de 15 µM. Los valores de K¡ y Km se determinaron por variación correspondiente de la concentración de sustrato e inhibidor como se ha descrito (Dixon, M. and Webb, E.C. (1979) Enzymes, tercera edición, págs. 47-206, Academic Press). Los valores para Km, IC50 y K, se calcularon usando un paquete de software disponible en el mercado (Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Versión 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.).
Tabla 2: Actividad biológica de los ejemplos: Puede observarse a partir de la tabla que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV) y por lo tanto son muy adecuados para disminuir el nivel de azúcar en sangre.
La preparación de un ejemplo de trabajo se describirá con detalle a continuación en este documento; los otros compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga: Eiemplo 1 Sal del ácido trifluoroacético de R-N-[2-(3-aminopiperidin-1-il)-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-bencimidazol-6-il]-benzamida a) 2-Bromo-5/6-nitro-1 H-bencimidazol Una suspensión de 5,0 g (25,61 mmol) de 5/6-nitro-1 H-bencimídazol-2-tiol en 30 ml de metanol y 10 ml de bromuro de hidrógeno (al 48% en agua) se enfrió a 5-10°C y se mezcló con 3,55 g (22,2 mmol) de bromo. Posteriormente, la mezcla se agitó a 5-10°C durante 45 minutos y se mezcló con 8 ml de una solución de metanol/NH3 acuoso = 3/1. El precipitado se retiró por filtración con succión y las aguas madre se vertieron en agua enfriada con hielo. Esto formó otro precipitado que se retiró por filtración de igual forma con succión. Los precipitados combinados se repartieron entre acetato de etilo y agua, se secaron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 1 ,12 g del producto deseado y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) 2-Bromo-1-(3-metilbut-2-enil)-5/6-nitro-1 H-bencímidazol Se disolvieron 0,55 g (2,27 mmol) de 2-bromo-5/6-nitro-1 H-bencímidazol en 10 ml de dímetilformamida, se mezclaron con 11 ,1 g (3,41 mmol) de carbonato de cesio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 408 mg (2,50 mmol) de 1-bromo-3-metil-2-buteno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó con dimetilformamida. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 371 mg (53%) del producto deseado. LC-MS: m/z = 310,0/312,0 (M+H)+. c) R-{1 -[1 -(3-Metilbut-2-enil)-6-nítro-1 H-bencimidazol-2-il]piperidin-3-il}carba-mato de tere-butilo Se disolvieron 260 mg (1 ,29 mmol) de R-piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en 2 ml de dimetilformamida, se mezclaron con 575 mg (1 ,77 mmol) de carbonato de cesio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se disolvieron 365 mg (1 ,18 mmol) de 2-bromo-1-(3-metilbut-2-enil)-5/6-nitro-1 H-bencimidazol en 8 ml de dímetilformamida y la mezcla se añadió lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 6 horas. El precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó con dimetilformamida. El filtrado se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se separó sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, gradiente: de 3/1 a 1/1). Se obtuvieron 176 mg (35%) de R-{1-[1-(3-metilbut-2-enil)-5-nitro-1 H-bencimidazol-2-il]piperidin-3-il} carbamato de tere-butilo y 163 mg (32%) del producto deseado. LC-MS: m/z = 430,2 (M+H)+. d) R-{1 -[6-Amino-1 -(3-metílbut-2-enil)-1 H-benc¡midazol-2-íl]piper¡din-3-¡l}carba-mato de tere-butilo Una solución de 163 mg (0,38 mmol) de R-{1-[1-(3-metilbut-2-enil)-6-nitro-1H-bencimidazol-2-il]piperidin-3-il}carbamato de tere-butilo en 10 ml de etanol se añadió gota a gota a una suspensión de 106 mg (1 ,90 mmol) de hierro y 18 mg (0,34 mmol) de cloruro de amonio en 1 ml de agua y la mezcla se llevó a ebullición a la temperatura de reflujo durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 155 mg del producto deseado y se hicieron reaccionar en la siguiente etapa sin purificación adicional. e) R-{1 -[6-Benzoilamino-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benc¡midazol-2-il]piperidin-3-il} carbamato de tere-butilo Se añadieron 20 mg (0,06 mmol) de carbonato de cesio a una solución de 50 mg (0,13 mmol) de R-{1-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benc¡midazol-2-il]piperidin-3-il}carbamato de tere-butilo en 5 ml de dimetílformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se añadieron 18 mg (0,13 mmol) de cloruro de benzoílo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y agua y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se separó sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo, gradiente: de 1/1 a 0/1). Se obtuvieron 24 mg (38%) del compuesto deseado. MS: m/z = 503,3 (M+H)+. f) Sal del ácido trifluoroacético de R-N-[2-(3-aminopiperidin-1-il)-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-bencimidazol-6-il]benzamida (A003407940A) Se hicieron reaccionar 24 mg (0,05 mmol) de R-{1-[6-benzoilamino-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-bencimidazol-2-ílpiperidin-3-il}carbamato de tere-butilo con 80 µl de una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (10 a 1) a temperatura ambiente durante 16 horas para dar el producto deseado con rendimiento cuantitativo. MS: m/z = 404,2 (M+H)+.

Claims (14)

RE1VINDICACIONES:
1.- Un compuesto de la fórmula I en la que R20 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C-?0), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C?o), arilo (C6-C10), heterociclilo, alquileno (CrCe)- arilo (Ce-Cio), alquileno (CrCßJ-heterociclilo (Cß-C-io) o S(O)2- arílo, donde cada uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C?-C6), O-alquílo (d-C6) o S-alquilo (CrC6); R21 es alquilo (C?-C3) donde el alquilo (C-?-C3) está mono- o polisustituido con CN, NO2, SH, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (CrCe); alquilo (C4-Cß) donde el alquilo (C -Ce)- está mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquílo (CrC6); alquilo (C7-C?o) donde el alquilo (C -C?o) puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (C Cß); cicloalquilo (C3-C?0), alquenilo (C2-C?o), alquinilo (C2-C?o), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (C Ce)-arilo (Ce-Cio), alquíleno (CrC6)-heterociclilo (Cß-C-io) o S(O)2-arilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclílo pueden estar mono- o polísustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (CrC6), O-alquilo (C?-C6) o S-alquilo (C C6); es alquilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C?o), alquinilo (C2-C?o), arilo (C6-C?0) o heterociclílo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (C C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C C6)-OR7, alquileno (C?-C6)-NR7R8, alquileno (C?-C6)-NR7S(O)2R7, alquileno (CrC6)-SR7, alquileno (C?-C6)-S(O)R7, alquileno (CrC6)-S(O)2R7, alquileno (C C6)-S(O)2NR7R8, alquileno (C C6)-COR7, alquileno (C C6)-COOR7, alquileno (C1-C6)-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3- C10), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?o), alquileno (C?-C6)- heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?o) o heterociclilo; cada uno de R7, R8 es independientemente H, alquilo (C-i-Cß), -CF3, cicloalquilo (C3-C-?o), arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (C-i-Cß)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno (C C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno (C?-C6)-COR9, alquileno (C?-C6)-OR9, alquileno (C?-C6)-NR9R10, alquíleno (C?-C6)-SR9, alquíleno (C?-C6)- S(O)R9, alquileno (CrC6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno (C-?-C4)-arilo (C6-C?0) o alquileno (CrC4)-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo (C-?-C6), alquileno (C1-C6)-arilo (C6-C?0), -(C6-C?0)-arilo, heterociclilo o (C C6)- alquileno-heterociclilo; cada uno de R4, R5 es independientemente H, alquilo (C-?-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (Ci-Cß) o el cicloalquilo (C3- Cs) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2l NH-alquilo (CrCe), N(alquilo (CrC6))2, OH, O-alquílo (C C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquílo (C C6) o S(O)2alquilo (d- C6), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o l; R11 es F, Cl, Br, I, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), NH2, NH-alquilo (CrCe), NH-cicloalquilo (C3-C7), N(alquilo (CrC6))2 o O-alquílo (d-Ce), donde los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituídos con F, Cl, Br o I; n es 0, 1 ó 2; excluyendo los compuestos en los que los radicales se definen simultáneamente como se indica a continuación: R20 y R21 son fenilo sin sustituir o bencilo sin sustituir, y R3 es alquilo (C2-C?0), cicloalquilo (C3-C?o), arilo (C6-C?o) o heterociclilo sustituidos o sin sustituir; y sus sales fisiológicamente compatibles.
2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: R20 es H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C?o), alquinilo (C2-C10), arilo (C6-C10), heterocíclilo, alquileno (CrCß)- arilo (Ce-Cio), alquileno (CrCe)-heterocíclilo (Ce-Cío) o S(O)2- arilo, donde cada uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclílo puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (d-Ce), O-alquilo (CrC6) o S-alquilo (CrC6); R21 es alquilo (CrC3) donde el alquilo (CrC3) está mono- o polisustituído con CN, NO2, SH, OH, alquilo (CrC6) o S-alquilo (CrC6); alquilo (C -C6) donde el alquilo (C4-C6)- está mono- o polísustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (CrC6); alquilo (C -C?o) donde el alquilo (C -C?o) puede estar mono- o polisustituido con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6) o S-alquilo (CrC6); cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), arilheterociclilo (C6-C?0), alquileno (CrCe)-arilo (C6-C?o), alquileno (CrCe)-heterociclilo (C6-C10) o S(O)2-arilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo y heterociclilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC6) o S- alquilo (CrCe); R3 es alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C10), donde los radicales alquinilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (C Ce), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquínilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (d-C6)- OR7, alquileno (CrC6)-NR7R8, alquileno (CrC6)-NR7S(O)2R7, alquíleno (CrC6)-SR7, alquíleno (CrC6)-S(O)R7, alquileno (d- C6)-S(O)2R7, alquileno (CrC6)-S(O)2NR7R8, alquileno (C C6)- COR7, alquileno (CrC6)-COOR7, alquileno (CrC6)-CONR7R8, SR7, S(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, alquileno (CrC6)-cicloalquilo (C3-C?o), alquileno (CrCe)-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCßJ-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C?o), arilo (Ce-Cio) o heterociclilo; cada uno de R7, R8 es independientemente H, alquilo (CrCß), -CF3, cicloalquilo (C3-C?o), arilo (C6-C10), heterociclilo, alquileno (d-Ce)- CONR9R10, CONR9R10, alquileno (d-C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquileno (C C6)-COR9, alquileno (C C6)-OR9, alquileno (d-Ce)-NR9R10, alquíleno (d-C6)-SR9, alquíleno (Ci-Ce)- S(O)R9, alquileno (CrC6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquileno (CrC4)-arilo (Ce-Cio) o alquileno (CrC )-heterociclilo; cada uno de R9, R10 es independientemente H, alquilo (CrC6), alquileno (d-C6)-arilo (C6-C?o), -(C6-do)-arilo, heterociclilo o (d-C6)- alquileno-heterociclilo; cada uno de R4, R5 es independientemente H, alquilo (d-Cß) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (d-Cß) o el cícloalquilo (C3- C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquílo (d-Ce))2, OH, O-alquilo (d- C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo (d-C6), S(O)alquilo (C C6) o S(O)2alquilo (CrCß), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; R11 es F, Cl, Br, I, alquilo (CrC6), cicloalquílo (C3-C8), NH2, NH-alquilo (C?-C6), NH-cicloalquilo (C3-C7), N(alquilo (d-C6))2 o O-alquilo (d-Cß), donde los grupos alquilo pueden estar mono- o polísustituidos con F, Cl, Br o I; n es 0, 1 ó 2; y sus sales fisiológicamente compatibles.
3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R20 es H; R21 es arilo (C6-C?0) o alquileno (C C6)-arilo (C6-C10) donde los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (d-C6), O-alquilo (d-C6) o S- alquilo (CrCe); R3 es alquenilo (C2-C10); cada uno de R4, R5 es independientemente H, alquilo (d-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (d-Cß) o el cicloalquilo (C3- C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, OH, O-alquilo (C C6), O-arilo, O-heteroarilo, S-alquilo (CrC6), S(O)alquilo (d-C6) o S(O)2alquilo (d-Cß), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br o I; n es 0; y sus sales fisiológicamente compatibles.
4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R20 es H; R21 es arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-Ce)-arilo (Ce-Cío), donde los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con F, C1 , Br, I, CN, NO2, SH, OH, CF3, alquilo (Ci-Ce), O-alquilo (C C6) o S- alquilo (d-Cß); R3 es alquenilo (C2-C?0); cada uno de R4, R5es H; n es 0; y sus sales fisiológicamente compatibles.
5.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un principio activo adicional.
8.- Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende, como un ingrediente activo adicional, uno o más antidíabéticos, ingredientes hipoglícémicos activos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRIB, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores 2 ó 3 de la proteína de desacoplamiento, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de TR-ß o anfetaminas.
9.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para disminuir el azúcar en sangre.
10.- El uso de los compuestos de acuerdo con una más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para tratar trastornos del metabolismo de lípidos y del metabolismo de hidratos de carbono.
12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para tratar manifestaciones arterioescleróticas.
13.- El uso de los compuestos de acuerdo con una más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para tratar la resistencia a la insulina.
14.- Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende mezclar el principio activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado y llevar esta mezcla a una forma adecuada para administración.
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