MX2007000609A - 1-aminoalquiltioxantinas sustituidas y su uso como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. - Google Patents

1-aminoalquiltioxantinas sustituidas y su uso como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.

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Ulrich Werner
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Abstract

La invencion se refiere a 8-aminoalquiltioxantinas sustituidas, a sus sales fisiologicamente toleradas y a sus derivados fisiologicamente funcionales. La invencion se refiere tambien a compuestos de formula (1) en donde los grupos tienen el significado citado en la descripcion, ademas de sus sales fisiologicamente compatibles. Los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, como medicamentos para la prevencion y el tratamiento de diabetes de tipo 2.

Description

8-AMINOALQUILTIOXANTINAS SUSTITUIDAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA DIPEPT1DIL PEPTIDASA IV La invención se refiere a 8-aminoalquiltioxantinas sustituidas y a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales.
Se ha descrito 8-(2-am¡noetilsulfanil)-1 ,3,7-trimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona en la bibliografía. Este compuesto actúa en el sistema nervioso central (J. Med. Chem. (1966), 9 500-6).
La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que muestren un efecto reductor de la glucosa terapéuticamente utilizable.
Por tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que los significados son R1 , R2, R3 independientemente entre sí son H, alquilo (d-do), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?0), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (C?-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (d-C6)- OR7, alquileno (d-C6)-NR7R8, alquileno (d-C6)-NR7SO2R7, alquileno (C?-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (d-C6)- cicloalquilo (C3-C10), alquileno (CrC6)-arilo (Cß-do), alquileno (CrCßJ-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Cß-do) o heterociclilo, donde no todos los radicales R1 , R2 y R3 pueden ser simultáneamente hidrógeno o metilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (C-?-C6), cicloalquilo (C3-C10). arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (C-?-C6)- CONR9R10, alquileno (C C6)-COOR9, alquileno (CrC6)-COR9, alquileno (C?-C6)-OR9, alquileno (C?-C6)-NR9R10, alquileno (CrC6)-SR9, alquileno (C C6)-S(O)R9, alquileno (d-C6)- S(O)2R9, alquileno (C C4)-arilo (C6-C10) o alquileno (d-C4)- heterociclilo; R9, R10 independientemente entre sí son H, alquilo (d-Ce), alquileno (d- C6)-arilo (C6-do), alquileno (d-C6)-heterocicl¡lo; R4, R5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (d-C6) o cicloalquilo (d-Cß), donde el grupo alquilo (d-Ce) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NHalquilo (Ci-Ce), N(alquilo (CrC6))2, OH, Oalquilo (CrC6), Oarilo, Oheteroarilo, Salquilo (CrC6), S(O)alquilo (CrC6), S(O)2alquilo (CrC6), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br, I; R11 , R12, R13, R14, R15, R16 independientemente entre sí son H, alquilo (C Cß), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C8), alquileno (CrC )- Oalquilo, alquileno (Crd)-Salqu¡lo, alquileno (d-C )-NHalquilo, alquileno (CrC4)-N(alquilo)2, alquileno (C-?-C4)-arilo, alquileno (d- C4)-heterociclilo, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquilo (C C6), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CON(alquilo (C?-C6))2, CF3, o dos de los radicales R4, R5, R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno (C2-Ce) al que puede condensarse un radical arilo (Ce-Cio) o un radical heterociclilo (Cd-Cio), donde el radical alquileno (d-Cß) y los radicales arilo o radicales heterociclilo condensados pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo (Ci-Ce), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C8), alquileno (CrC )-Oalquilo, alquileno (C?-C )-Salquilo, alquileno (d-C4)-NHalquilo, alquileno (CrC )-N(alquilo)2, alquileno (CrC4)-arilo, alquileno (CrC4)-heterociclilo, COOH, COOalquilo (Ci-Ce), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CON(alquilo (d-C6))2. OH, O-alquilo (C C6), O-cicloalquilo (C3-C6), S-alquilo (CrC6), S-cicloalquilo (C3-C6), SO-alquilo (d-C6), SO-cicloalquilo (C3-C6), SO2-alquilo (C C6), SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2-NH2) SO2-NH-alquilo (d-C6), SO2-NH-SO2-cicloalquilo (C3-C6) pueden estar sustituidos; donde los radicales arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, OH, alquilo (Ci-Ce), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), Oalquilo (C?-C4), NH2> NHalquilo (C C4), N(alquilo (C C4))2, NR7CONHalquilo (d-C4), COalquilo (C C4), OCOalquilo (C?-C ), OCOOalquilo (d-C4), COOalquilo (d-C4), CONH2, CONHalquilo (d-C4), CON(alquilo (d-C4))2, alquileno (d-C6)-Oalquilo (C C4), alquileno (C C6)-NHalquilo (CrC4), alquileno (C?-C6)-NH2, alquileno (d-C6)-N(alquilo (C C4))2, alquileno (d-C6)-NHSO2alqu¡lo (C C4), alquileno (C?-C6)-Salquilo (CrC ), alquileno-S(O)-alquilo (C?-C ), alquileno-CONH2, alquileno-CONHalquilo (CrC4), alquileno-CON(alquilo (C C4))2, Salquilo (d-C4), SOalquilo (d-C4), SO2alquilo (C C4), SO2NH2, SO2NHalquilo (d-d), SO2N(alquilo (C?-C4))2, NR7SO2alquilo (CrC ), alquileno (d-C6)-c¡cloalqu¡lo (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10); m 0, 1 0 2; 0 ó 1 ; y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 independientemente entre sí son H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (d-do), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-do), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (Ci-Ce), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C C6)- OR7, alquileno (d-C6)-NR7R8, alquileno (d-C6)-NR7SO2R7, alquileno (d-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (C C6)- cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-Ce)-arilo (Ce-Cío), alquileno (C?-Ce)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?0) o heterociclilo, donde no todos los radicales R1 , R2 y R3 pueden ser simultáneamente hidrógeno o metilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cio), heterociclilo, alquileno (CrCe)- CONR9R10, alquileno (d-C6)-COOR9, alquileno (d-C6)-COR9, alquileno (C C6)-OR9, alquileno (C C6)-NR9R10, alquileno (Crd)-arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-C4)-heterociclilo; R9, R10 independientemente entre sí son H, alquilo (Ci-Ce), alquileno (d- C6)-arilo (C6-C10), alquileno (C?-C6)-heterociclilo; R4, R5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o cicloalquilo (OrCs), donde los grupos alquilo (Ci-Ce) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituidos con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NHalquilo (d-C6), N(alquilo (C?-C6))2, OH, Oalquilo (C?-C6), Oarilo, Oheteroarilo, Salquilo (d-Cß), S(O)alquilo (Ci-Ce), S(O)2alquilo (C?-C6); R11 , R12, R13, R14, R15, R16 independientemente entre sí son H, alquilo (Ci-Cß), cicloalquilo (d-Ce), alquileno (C?-C4)-Oalquilo, alquileno (CrC )-Salquilo, alquileno (CrC4)-NHalquilo, alquileno (C C )- N(alqu¡lo)2, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquilo (C C6), CONH2, CONHalquilo (Ci-Ce), CON(alquilo (d-C6))2, CF3, o dos de los radicales R4, R5, R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno (d-Cß), donde el radical alquileno (C2-Ce) puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, OH, alquilo (CrCe), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), Oalquilo (C?-C4), NH2, NHalquilo (C?-C4), N(alquilo (C C4))2, NR7CONHalqu¡lo (C?-C4), COalquilo (C?-C4), OCOalquilo (d-C4), OCOOalquilo (C C4), COOalquilo (d-C4), CONH2, CONHalquilo (C C4), CON(alqu¡lo (C?-C ))2, alquileno (d-C6)-Oalquilo (C C4), alquileno (d-C6)-NHalqu¡lo (C C4), alquileno (d-C6)-NH2, alquileno (C?-C6)-N(alquilo (C?-C4))2, alquileno (d-C6)-NHSO2alquilo (d-C4), alquileno (d-C6)- Salquilo (C C4), alquileno-S(O)-alquilo (C?-C4), alquileno-CONH2, alquileno-CONHalquílo (d-C4), alquileno-CON(alquilo (C?-C4))2, Salquilo (C C4), SOalquilo (d-C4), SO2alquilo (C?-C4), SO2NH2, SO2NHalquilo (C C4), SO2N(alqu¡lo (C C4))2, NR7SO2alquilo (CrC ), alquileno (C?-Ce)-cicloalquilo (C3-C10), cicloalquilo (C3- C10); m O, 1 ó 2; 0 6 1 ; y sus sales fisiológicamente toleradas.
Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 independientemente entre sí son H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?0), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (C C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C C6)- OR7, alquileno (d-C6)-NR7R8, alquileno (d-Ce)-NR7SO2R7, alquileno (C?-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alqu¡leno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (C C6)- cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-ar¡lo (C6-C?o), alquileno (C?-Ce)- eterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (d-Cio) o heterociclilo, donde no todos los radicales R1 , R2 y R3 pueden ser simultáneamente hidrógeno o metilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heterociclilo, alquileno (CrC )-arilo (C6-C?0) o alquileno (C?-C4)-heterociclilo; R4, R5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (d-C6) o cicloalquilo (d-d), donde los grupos alquilo (C Ce) o cicloalquilo (d-d)- pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2> NHalquilo (C C6), N(alquilo (C C6))2. OH, Oalquilo (d-d), Oarilo, Oheteroarilo, Salquilo (d-d), S(O)alquilo (C C6), S(O)2alquilo (C C6); R11 , R12, R13, R14, R15, R16 independientemente entre sí son H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C8), o dos de los radicales R4, R5, R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno (C2-d); m 0, 1 ó 2; 0; y sus sales fisiológicamente toleradas.
Se da preferencia particular además a compuestos de fórmula I en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 independientemente entre sí son alquilo (d-d), cicloalquilo (d- C10), alquenilo (C2-C?o), alquinilo (C2-C?0), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, OH, alquilo (d-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinílo (C2-C6), OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, alquileno (C-i-Cß)- OR7, alquileno (C?-C6)-NR7R8, alquileno (C?-C6)-NR7SO2R7, alquíleno (C C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (d-C6)- cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-Ce)-arilo (C6-C10), alquíleno (C?-Ce)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?0) o heterociclilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (d-d), cicloalquílo (C3-C10), arilo, heterociclílo, alquileno (C?-C4)-arilo (C6-C?0) o alquileno (d-C4)-heterociclilo; R4, R5 hidrógeno; R11, R12, R13, R14 independientemente entre sí son H, alquilo (d-d) o cicloalquilo d-C7; m 0; 0; y sus sales fisiológicamente toleradas.
Adicionalmente, se da preferencia particular a compuestos de fórmula I en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 independientemente entre sí son alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3- C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), arilo (C6-C?o), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinílo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, CN, SF5, alquilo (d-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, alquileno (C C4)-OR7, alquileno (d- C4)-NR7R8, alquileno (d-C4)-NR7SO2R7, alquileno (C?-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (C?-Ce)-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0), alquileno (CrdHieterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?0) o heterociclilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heterociclilo, alquileno (C?-C )-arilo (d-Cio) o alquileno (CrC4)-heterociclilo; R4, R5 hidrógeno; R11 , R12, R13, R14 independientemente entre sí son H, alquilo (d-C ); m 0; 0; y sus sales fisiológicamente toleradas.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden tener, independientemente uno de otro, los significados establecidos y pueden ser idénticos o diferentes.
Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos inicíales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Son sales de adición de ácidos de los compuestos de la invención, adecuadas y farmacéuticamente aceptables, sales de ácidos inorgánicos, tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, las sales de ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetíónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilenodiamina.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al ámbito de esta invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en este documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos.
Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen los profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no activos por sí mismos.
Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención.
Todas las referencias al(los) "compuesto(s) de fórmula (I)" en lo sucesivo se refieren al(los) compuesto(s) de fórmula I como se ha(n) descrito anteriormente, y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en este documento.
Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o más carbonos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hexilo.
Los radicales alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (Ci-Ce), CONH2, CONHalquilo (d-d), CON[alquilo (d-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C?-C6), O-CO-alquilo (d-d), O-CO-arilo (d-d), O-CO-heterociclo (d-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C?-C6), SO2N[alquilo (C?-C6)]2, S-alquilo (C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C?-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterocíclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquilo (C?-C6))2, NHacílo (C C7), NH- CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (d-C6)-CO-alquilo (C C6), Nalquil (C C6)-COO-alquilo (d-C6), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquil (C C6)-CO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-COO-arilo, Nalquil (C?-C6)-COO-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-NH-alquilo (C C6)), Nalquil (d-C6)-CO-NH-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(alquilo (C?-C6))2. N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (C-i-Cß))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquíl (C C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C?-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-Ce), N(aril)-COO-alquilo (C?-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (d-C6))2. N(heterociclo)-CO-N-alquilo (C?-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclíco puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (d-C6), NH2, NHalquilo (d-C6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquílo (Ci-d), CONH2.
Un radical alquenilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más dobles enlaces, tales como, por ejemplo, vinilo, alilo, pentenilo.
Los radicales alquenilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2, CONHalquilo (C?-C6), CONfalquilo (d-d)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-d), O-alquil (d-d)-O-CO-alquilo (C C6), O-CO-arilo (d-C6), O-CO-heterociclo (C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (Ci-d), SO2N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquílo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C1-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (C?-C6))2, NHacílo (d-C7), NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (C?-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-alquilo (d-C6), Nalquil (C C6)-COO-alquilo (CrC6), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquil (C C6)-CO-heterociclo, Nalquil (C?-C6)-COO-arilo, Nalquíl (C?-C6)-COO-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-NH-alquilo (C C6)), Nalquil (d-C6)-CO-NH-ar¡lo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquilo (C?-C6))2, N(alqull (C?-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (C C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C?-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-C6), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-d)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C C6)), N(aríl)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo (C C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-arílo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NHalquilo (C C6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2 Un radical alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más triples enlaces, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, hexinilo.
Los radicales alquinilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados, tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-d), CONH2, CONHalquilo (C?-C6), CONfalquilo (C d)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-d), alquilo (C1-C10), O-alquil (d-C6)-O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-arilo (C C6), O-CO-heterociclo (C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C?-C6), SO2N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (C?-C6))2. NHacilo (C C7), NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-alquilo (C C6), Nalquil (C C6)-COO-alquilo (C C6), Nalquil (d-C6)-CO-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-heterociclo, Nalquil (C?-C6)-COO-arilo, Nalquil (d-C6)-COO-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-NH-alquilo (d-C6)), Nalquil (d-dJ-CO-NH-arilo, Nalquil (C?-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquilo (C?-C6))2, N(alquíl (C?-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquíl (d-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aríl)-CO-alquilo (C C6), N(heterocíclo)-CO-alquilo (Ci-d), N(aril)-COO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterocíclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (C C6)), N(heterociclo)-CO-NH-(alquil (C?-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterocíclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (C?-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aríl)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), NH2, NHalquilo (C?-C6), N(alquilo (d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquílo (C C6), CONH2.
Un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo.
Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CONfalquílo (d-d)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquilo (C2-d), alquinilo (C2-d), O-alquilo (C?-C6), O-CO-alquilo (C?-C6), O-CO-arilo (C?-C6), O-CO-heterociclo (C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquílo (C C6), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C?-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquíl (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2- N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquílo (C C6))2, NHacilo (d-C7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-alquilo (C C6), Nalquil (d-C6)-COO-alquilo (Ci-d), Nalquíl (C?-C6)-CO-arilo, Nalquil (C C6)-CO-heterociclo, Nalquil (d-C6)-COO-arilo, Nalquil (C C6)-COO-heterociclo, Nalquil (C?-C6)-CO-NH-alquilo (d-C6)), Nalquil (C?-C6)-CO-NH-arilo, Nalquil (C?-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquílo (CrC6))2, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (Ci-d))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (d-C6). N(heterociclo)-CO-alquilo (C?-C6), N(aril)-COO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (C C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo (C?-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(heterocíclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N( heterociclo )-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-d), NH2, NHalquilo (CrC6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COOalquilo (C?-C6), CONH2.
Un radical cicloalquilo significa un sistema de anillos que comprende uno o más anillos, el cual está en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces) y que está compuesto exclusivamente de átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo.
Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2) CONHalquilo (d-C6), CON[alquilo (C?-C6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-d), alquínilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (Ci-d), O-CO-arilo (d-C6), O-CO-heterociclo (d-d); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C C6), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2> CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (C C6))2, NHacílo (d-C7), NH-CO-alquilo (d-d), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-alquilo (Ci-d), Nalquil (d-C6)-COO-alquilo (d-C6), Nalquil (C?-C6)-CO-arilo, Nalquíl (C?-d)-CO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-COO-arilo, Nalquil (C?-C6)-COO-heterociclo, Nalquil (C?-C6)-CO-NH-alquilo (C C6)), Nalquil (d-C6)-CO-NH-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquilo (d-C6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-ar¡lo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C C6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C Ce), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquílo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (d-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-ar¡lo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-ar¡lo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (d-d), NH2, NHalquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquílo (C C6), CONH2.
Heterociclo o radical heterocíclico significa anillos o sistemas de anillos que, aparte de carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Están también incluidos en esta definición sistemas de anillos, en los cuales el heterociclo o el radical heterocíclico está condensado a núcleos de benceno.
Son "anillos heterocíclícos" o "radicales heterocíclícos" adecuados acridinilo, azocínilo, bencimidazolílo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinílo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, ¡soquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinílo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazol idinilo, pirazolinilo, pirazolílo, piridazinilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, píridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquínolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazínilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo.
Piridilo representa 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo significa tanto 2- como 3-furilo.
También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-ox¡-2-, 3- ó 4-pirídilo.
También están incluidos derivados de estos heterociclos que están benzo-condensados una o más veces.
Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2, CONHalquilo (d-d), CONfalquilo (d-C6)]2, cícloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquil (Crd)-O-CO-alquilo (d-d), O-CO-arilo (d-d), O-CO-heterocíclo (CrC6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (d-C6), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2- N(alquil (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-d), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquilo (C C6))2, NHacilo (C C7), NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterocíclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C?-C6)-CO-alquilo (CrC6), Nalquíl (d-C6)-COO-alquílo (d-d), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquil (Crd)-CO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-COO-arilo, Nalquil (Crd)-COO-heterociclo, Nalquil (C?-C6)-CO-NH-alquilo (d-d)), Nalquil (d-C6)-CO-NH-arilo, Nalquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquilo (d-C6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(aríl)-CO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (C C6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (d-C6))2, N(heterocíclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquíl (d-d^-arilo, N(heterocíclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-ar¡lo, N(aríl)-CO-N-(arílo)2, N(heterocíclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, donde n puede ser 0-6, donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido de una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-d), alquilo (d-C6), NH2, NHalquilo (d-C6). N(alquilo (d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2.
El(los) compuesto(s) de fórmula (I) también pueden administrarse en combinación con otro ingrediente activo.
La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del empleo pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis sencillas que se pueden administrar por vía oral, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Del mismo modo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropílmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión, se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluídificante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un agente aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden, preferiblemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I que, preferiblemente, son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5 % en peso del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches de este tipo contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa, la cual está tamponada en caso apropiado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35 %, preferiblemente de aproximadamente 3 % a 15 %. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo se libere por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2004, capítulo 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. La mayoría de los ingredientes activos listados a continuación en este documento están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los que se describen en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes hipoglucémicamente activos eficaces por vía oral.
En los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral se incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxazolídindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura de canales de potasio tales como por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-red uctasa, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, o con un compuesto como el descrito en los documentos PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 0 US 6.498.156.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula 1 se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista PPAR alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578 o GW 7647.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 2000/11833, PCT/US 2000/11490 y DE10142734.4.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implítapide, BMS-201038, R-103757.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácido biliar (véase, por ejemplo, el documento US 6,245,744 o el documento US 6,221 ,897), tal como, por ejemplo, HMR 1741.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1 171 y HMR1586.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante como, por ejemplo, OPC-141 17.
En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.
En una modalidad de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con insulina.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.
En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona, tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]met¡l]-2,4-tiazolidinadíona.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de adenosina A1 tal como, por ejemplo, los descritos en el documento EP 0912520 o PCT/EP 06749.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un ingrediente activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine- amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, y col., M.: Hormone and Metabolic Research (2001 ), 33(9), 554-558), agonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetíl}amida del ácido naftaleno-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-il-urea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]p¡ridin-5-il)propan-1-ona del ácido oxálico documento (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-íl]diprop¡lamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo hidrocloruro de 1 -(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dímetil-1 H-indol-6-iloxí)-etilamino]etanol (documento WO 01/83451)), antagonistas del receptor CB1 (receptor de cannabinoides 1) (por ejemplo rimonabant o los ingredientes activos mencionados en el documento WO 02/28346, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acét¡co (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo sal del ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona del crecimiento humano), compuestos que liberan la hormona del crecimiento (éster butílíco terciario del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílíco (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de proteínas de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 ), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß.
En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001 ), 2 (10), 1615-1622.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es dexamfetamina o amfetamina.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra modalidad, el otro ingrediente activo es sibutramina.
En otra modalidad, el otro ingrediente activo es orlistat.
En una modalidad, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.
En una modalidad adicional, el otro ingrediente activo es rimonabant.
En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Se puede combinar con Caromax® en una preparación, o se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.
Se observará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.
JTT-501 Los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar materiales de partida adecuados de fórmula II, en la que R1 , R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y X es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, óxido de sulfonilo, sulfinilo, sulfoxilo, con un compuesto de fórmula V, según sea apropiado, en presencia de bases adecuadas, para dar los compuestos de fórmula IV en la que X es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, sulfoniloxi, sulfinilo o sulfoxilo.
Como alternativa, los compuestos de fórmula lll en la que R1 , R2 y R3 tienen el significado indicado anteriormente se hacen reaccionar con un agente de alquilacíón de fórmula VI para dar los compuestos de fórmula IV, en la que X es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, sulfoniloxi, sulfinilo o sulfoxílo.
En los casos en los que R4 o R5 es hidrógeno, puede ser conveniente emplear el radical -NR4R5 en una forma protegida sobre la función nitrógeno, y eliminar el grupo protector de nuevo en un momento adecuado de la reacción. Tales grupos protectores adecuados y los métodos para introducirlos y eliminarlos son conocidos (véase: Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999) Después, la función tioéter de IV puede oxidarse por métodos conocidos para dar las sustancias de la invención de fórmula I en la que n es un número entero 1 ó 2.
Los compuestos de halógeno de fórmula II pueden obtenerse por métodos conocidos tales como, por ejemplo, por halogenación del compuesto de H u OH correspondiente (fórmula 2, X = H, OH). Los agentes de halogenación adecuados pueden ser, por ejemplo, halógenos tales como cloro y bromo, N-bromosuccinimida, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo.
Los compuestos de fórmula lll pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos de halógeno de fórmula II con reactivos adecuados tales como, por ejemplo, sulfuro de hidrógeno o tiourea por métodos conocidos.
La síntesis de compuestos de fórmula II y lll se describe muchas veces en la bibliografía (véase Houben Weyl E9b/2, páginas 331 y siguientes). Pueden obtenerse, por ejemplo, partiendo de derivados de diaminopirimídina o amínoimidazolocarboxamidas por reacción con reactivos adecuados, y convertirse por modificaciones químicas dirigidas tales como hidrólisis, alquilación o halogenación en los compuestos de partida deseados de fórmula II o lll.
Los radicales R1 a R3 pueden prepararse por métodos conocidos per se mediante precursores de alquilación apropiados, siendo posible variar la secuencia.
Sin embargo, en algunos casos, pueden introducirse mediante la selección de precursores apropiados en la preparación de la estructura de xantina.
Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
Tablal: 10 15 Los compuestos de fórmula I destacan por sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos, en particular reducen el nivel de glucosa en sangre y son adecuados para el tratamiento de diabetes de tipo 2, de resistencia a la insulina, de dislipídemias y del síndrome metabólico/síndrome X. Los compuestos también son adecuados para la profilaxis y tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas. Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros ingredientes activos que reducen el nivel sanguíneo de glucosa. Los compuestos actúan como inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV) y también son adecuados para el tratamiento de trastornos del bienestar y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis de ansiedad, esquizofrenia y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo círcadiano, para reducir el peso en mamíferos, para el tratamiento de trastornos inmunológicos y para el tratamiento del abuso de drogas.
También son adecuados para el tratamiento de cáncer, artritis, osteoartritis, osteoporosis, trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales masculinos y femeninos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos del metabolismo de esteroides, enfermedades cutáneas, psoriasis, micosis, enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.
La actividad de los compuestos se ensayó de la siguiente manera: Medición de la actividad de DPP-IV: Material: DPP-IV de riñon porcino (Sigma, Munich) H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein) Condiciones de Ensayo: DPP-IV (1 mU/ml, concentración final) H-Ala-Pro-AFC (15 µM, concentración final) en Tris/HCl (40 mM, pH 7,4), volumen total 0,2 ml La reacción se realizó a temperatura ambiente durante diversos tiempos (típicamente 10 min) y se detuvo al final de la reacción añadiendo 20 µl de ZnCI2 (1 M). La conversión de The H-Ala-Pro-AFC se determinó fluorimétricamente midiendo la emisión a 535 nm después de la excitación a 405 nm. Cuando se añadieron los inhibidores, el volumen de tampón añadido se adaptó de manera que se mantuviera un volumen total de 200 µl para la mezcla de ensayo.
Los valores de CI50 para los inhibidores se determinaron variando las concentraciones de inhibidor con la concentración de sustrato indicada de 15 µM. Los valores de Ki y Km se descubrieron por medio de una variación apropiada de la concentración de sustrato y la concentración de inhibidor como se describe en (Dixon, M. y Webb, E.C.(1979) Enzymes, tercera edición, páginas 47-206, Academíc Press). Los valores de Km, CI50 y Ki se calcularon usando un paquete de software disponible en el mercado (Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Versión 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.).
Tabla 2: Actividad biológica A partir de la tabla puede deducirse que los compuestos de fórmula I inhiben la actividad de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV) y por lo tanto son muy adecuados para reducir el nivel de glucosa en sangre.
A continuación se describe con detalle la preparación de algunos ejemplos, obtuviéndose los demás compuestos de la fórmula I de manera análoga: Ejemplo 1 8-(2-Amino-1 ,1-dimetíletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1 -(2-0X0-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-d¡ona Una mezcla de 80 mg de 8-bromo-3-metíl-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona, 53 mg de hidrocloruro de 1-amino-2-metil-2-propanotiol, 2 ml de DMF y 77 µl de trietilamina se agitó a 80°C durante 6 horas.
Después de la concentración, el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno: metanol = 9:1 ). Rendimiento: 25 mg p.f.: aceite MS: M+1 = 456 Los siguientes se prepararon de manera análoga: Ejemplo 2 8-(2-Aminoetilsulfan¡l)-1-etil-3-metil-7-(3-metilbut-2-en¡l)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona p.f.: aceite MS: M+1 = 338 Ejemplo 3 8-(2-Aminoetilsulfaníl)-3-metil-7-(3-metilbut-2-en¡l)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona PF: resina MS: M+1 = 428 Ejemplo 4 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletílsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-en¡l)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se disolvieron 100 mg de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1 -(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona en 2 ml de acetato de etilo y la mezcla se trató con una solución en exceso de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Después de la concentración al vacío y a temperatura ambiente, el residuo se agitó con 5 ml de éter diisopropílico y el producto se retiró por filtración por succión y se secó al vacío. Rendimiento: 96 mg p.f.: MS: M+1 = 456 Ejemplo 5 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-en¡l)-3,7- dihidropurina-2,6-diona Una mezcla de 80 mg de 8-bromo-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona, 90 mg de hidrocloruro de 1-amino-2-metil-2-propanotiol, 2 ml de DMF y 200 mg de carbonato de cesío se agitó a 70°C durante 5 horas.
Después de la concentración, el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno:metanol = 9:1). Rendimiento: 85 mg p.f.: aceite MS: M+1 = 338 Ejemplo 6 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-[2-( 1 ,1 , 2,3,3,3-hexafluoropropoxi)-et¡l]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se obtuvo de manera análoga partiendo de 8-bromo-1-[2-(1 , 1 ,2, 3,3,3-hexafluoropropoxi)etil]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihídropurina-2,6-diona y se convirtió en el hidrocloruro por reacción con una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. punto de fusión: MS: M+1 = 532 Ejemplo 7 Hidrocloruro de 3-metil-7-(3-metílbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-[2-(1 ,7,7-trí- metilb¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡lamino)etilsulfanil]-3,7-dihídropurina-2,6-diona Se obtuvo de manera análoga partiendo de hídrocloruro de 2-(1 ,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)etanotiol en presencia de carbonato de cesio y tratamiento final con cloruro de hidrógeno. punto de fusión: MS: M+1 = 564 Ejemplo 8 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-(4-fluorobencil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 446 Ejemplo 9 Hidrocloruro de 2-[8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-il]-N-(4-clorofenil)acetamida MS: M+1 = 505 Ejemplo 10 8-(2-Amino-2-metilpropilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona MS: M+1 = 456 a) 8-Mercapto-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona Se disolvieron 50 mg de 8-bromo-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2- feniletil)-3,7-d¡hidropurina-2,6-d¡ona en 1 ml de dimetilformamida y, después de la adición de 24 mg de hidrocloruro de éster metílico de L-cisteína y 37 mg de carbonato potásico, la mezcla se calentó con agitación a 90°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se hizo débilmente acida con ácido acético glacial. Se extrajo un precipitado después de un periodo de agitación, se retiró por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 40 mg p.f.:182.7°C MS: M+1 = 385 b) 8-(2-Amino-2-metilprop¡lsulfanil)-3-metil-7-(3-metílbut-2-enil)-1 -(2-0X0-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se introdujeron 30 mg de 8-mercapto-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona en 2 ml de dímetilformamida y, después de la adición de 37 mg de carbonato potásico, la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, se añadieron 13,5 mg de sulfato de mono(2-amino-2-metilpropilo) y la mezcla se agitó a 80°C durante 29 horas. Las fracciones volátiles se retiraron al vacío a 40°C y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno:metanol = 95:5). Rendimiento: 12 mg p.f.: resina MS: M+1 = 456 Ejemplo 11 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-7-(3,3,3-trifluoroprop¡l)-3,7-díhidropurina-2,6-d¡ona MS: M+1 = 484 Ejemplo 12 8-(2-Amino-1 , 1 -dimetiletilsulfanil)-1 -(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiadíazol-2-ilmetil )-3-metil-7-(3-metilbut-2-eniI)-3,7-dihidropur¡na-2,6-diona MS: M+1 = 476 Ejemplo 13 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-1 ,7-bis(3,3,3-trifluoro-propil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 462 Ejemplo 14 Hídrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-ciclohexilmetil-3-metil-7-(3,3,3-trifluoropropil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 462 Ejemplo 15 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-[3-(4-clorofenil)alil]-3-metil-7-(3,3,3-trifluoropropil)-3,7-d¡hidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 516 Ejemplo 16 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-(4-fluorobencil)-3-metil-7- (3,3,3-trifluoropropil)-3,7-díhidropurina-2,6-diona MSW: M+1 = 474 Ejemplo 17 Hidrocloruro de 2-amino-3-[3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-2,6-dioxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-ilsulfanil]propionato de metilo MS: M+1 = 486 Ejemplo 18 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-(3-cloro-3-metilbut¡l)-1-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 539 Ejemplo 19 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3-met¡l-7-(3-metilbut-2-eníl)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1: 503 Ejemplo 20 Hidrocloruro de 3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(pirrolidin-2-ilmetilsulfanil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 468 Ejemplo 21 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-3,7-díhidropurina-2,6-d¡ona MS: M+1 = 433 Ejemplo 22 Hidrocloruro de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 420 Ejemplo 23 8-(2-Amino-1 ,1-dimetíletilsulfanil)-3-etil-7-(3-metilbut-2-enil)-1 -(2-0X0-2-feniletil)-3,7-díhidropurina-2,6-d¡ona MS: M+1 = 470 Ejemplo 24 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-ciclopropil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 482 Ejemplo 25 8-(2-Amino-1 ,1-dimet¡let¡lsulfanil)-3-cicloprop¡l-7-(3-metilbut-2-en¡l)-1-fenetil-3,7-dihidropurina-2,6-díona MS: M+1 = 468 Ejemplo 26 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-but-2-¡nil-3-metil-1-(2-oxo-2-fen¡letil)-3,7- dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 440 Ejemplo 27 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-but-2-inil-1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 420 Ejemplo 28 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfan¡l)-3-etil-1-(3-hidroxi-3-met¡lbutíl)-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 438 Ejemplo 29 8-(2-Aminoetanosulfinil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletíl)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 444 Ejemplo 30 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-(2-cloro-4-fluorobencil)-1 ,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 426 Ejemplo 31 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1 ,3-dimetil-7-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 402 Ejemplo 32 8-(2-Amino-1 , 1 -dimetiletilsulfanil)-1 -( 1 -bencil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 508 Ejemplo 33 8-(1-Aminometilciclohexilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1 -(2-0X0-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 496 Se suspendieron 70 mg (0,162 mmol) de 8-bromo-3-metil-7-(3-metilbut-2- enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona con 57,3 mg (0,243 mmol) de hidrocloruro de 1-aminometilciclohexanotiol (preparado de acuerdo con F. I. Carroll et al., J. Org. Chem 28, 1240-1243 (1963) o como alternativa de acuerdo con B. Roy et al., J. Org. Chem. 59, 7019-7026 (1994)) en 1 ml de dimetilformamida y, después de la adición de 158,6 mg (0,487 mmol) de carbonato de cesio, la mezcla se agitó a 70°C durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en agua/acetonitrilo y se purificó por cromatografía (Abimed; Purospher STAR RP18e, 10 µ; [acetonitrilo:(agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) = de 5:95 (0 min) a 95:5 (40 min)]). Se obtuvieron 59 mg de 8-(1- aminometilciclohexilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2- feniletíl)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona. HPLC/MS [(acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,05%):(agua + ácido trifluoroacético al 0,05%) = de 5:95 (0 min) a 95:5 (3 min)]:496,24 (MH+), TR = 1 ,55 min.
Ejemplo 34 2-[8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfan¡l)-1 ,3-dimetil-2,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrah¡dropur¡na-7-ilmetil]benzonitrilo MS: M+1 = 399 Ejemplo 35 8-(2-Amino-1 ,1-dimetíletilsulfanil)-1 ,3-dimetil-7-(3-fenilalil)-3,7-dihidropur¡na-2,6-diona MS: M+1 = 400 Ejemplo 36 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfan¡l)-7-(3-met¡lbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 524 Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-1-[2-(4-clorobenzenesulfonil)etil]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 580 Ejemplo 38 Trifluoroacetato de (S)-8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-1-(2-fluoro-2-feniletil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihídropur¡na-2,6-d¡ona MS: M+1 = 580 Ejemplo 39 Hidrocloruro de 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletílsulfanil)-7-but-2-inil-1-(2-oxo-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-d¡hidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 508 Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilcíclohexilsulfaníl)-1-[2-(4-clorofen¡lmetano-sulfonil)etil]-3-metíl-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dih¡dropurina-2,6-diona MS: M+1 = 594 Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-7-bencil-3-metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 518 Ejemplo 42 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-[2-(2-clorofeniI)-2-oxoetil]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 490 Ejemplo 43 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetíl]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 490 Ej emplo 44 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 490 Ejemplo 45 8-(2-Amíno-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-metil-3-oxo-3-fenilpropil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 484 Ejemplo 46 8-(2-Amino-1 ,1-dimetíletilsulfanil)-1-[2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 528 Ejemplo 47 8-(2-Amino-1 , 1 -dimetiletilsulfanil)-1 -[1 -(4-fluorobencil)-1 H-tetrazol-5-ilmetil]-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 528 Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfan¡l)-1-benzotiazol-2-¡lmetil-7-bencil-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 547 Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-7-bencil-3-metil-1-(5-nitrobenzoxazol-2-ilmetil)-3,7-dihídropurina-2,6-diona MS: M+1 = 576 Ejemplo 50 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-7-bencil-1-(5-clorobenzooxazol-2-ilmetil)-3-metil-3,7-dihidropurin-2,6-diona MS: M+1 = 565 Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfan¡l)-1-benzotiazol-2-ilmetil-3-metil-7-(3-metílbut-2-enil)-3,7-d¡hidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 525 Ejemplo 52 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(5-nitrobenzoxazol-2-ilmetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 554 Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-1-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-en¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-d¡ona MS: M+1 = 543 Ejemplo 54 8-(1-Aminometilciclohexilsulfanil)-7-bencil-1-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 565 Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclohexilsulfanil)-1-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 543 Ejemplo 56 [8-(2-Amino-1 , 1 -dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetrahidropurina-1-il]acetonitrilo MS: M+1 = 377 Ejemplo 57 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilcicloheptilsulfaníl)-7-bencil-3-metil-1-(2-oxo-2-fenilet¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 532 Ejemplo 58 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilcicloheptilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 510 Ejemplo 59 2-[8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidropurin-1-il]acetamida MS: M+1 = 395 Ejemplo 60 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometil-1-etilpropilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 484 Ejemplo 61 Trifluoroacetato de 8-( 1 -aminometil-1 -etilpropilsulfanil)-7-bencil-3-metil-1 -(2-oxo-2-fenilet¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 506 Ejemplo 62 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 484 Ejemplo 63 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclopentílsulfanil)-7-bencíl-3-metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 504 Ejemplo 64 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclopentilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-fenilet¡l)-3,7-dihídropurina-2,6-d¡ona MS: M+1 = 482 Ejemplo 65 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclooctilsulfanil)-7-bencil-3-metil-1-(2-oxo- 2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 546 Ejemplo 66 Trifluoroacetato de 8-(1-aminometilciclooctilsulfan¡l)-3-metil-7-(3-met¡lbut-2-en¡l)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 524 Ejemplo 67 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(5-fenil- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 496 Ejemplo 68 8-(2-Amíno-1 ,1-d¡metiletílsulfanil)-3-metil-7-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- 1-(2-oxo-2-fenilet¡l)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 484 Ejemplo 69 2-{2-[8-(2-Amíno-1 ,1-dimetiletilsulfan¡l)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-2,6-dioxo-2,3,6, 7-tetrahidropurin-1-il]acetil}benzoato de etilo MS: M+1 = 528 Ejemplo 70 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-met¡l-1 ,7-bis(2,4,5-trifluorobencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 558 Ejemplo 71 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-1 ,7-bis(2,5-difluorobencil)-3-met¡l-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 522 Ejemplo 72 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-(2-clorobencil)-1 ,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 408 Ejemplo 73 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-metil-1-(2-oxo-2- feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 530 Ejemplo 74 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfan¡l)-7-(2,5-difluorobencil)-3-met¡l-1 -(2-0X0-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 514 Ejemplo 75 8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-7-(2,4,5-tr¡fluorobencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 532 Ejemplo 76 2-[8-(2-Amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-3-metil-2,6-dioxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-1 ,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil]benzonitrilo MS: M+1 = 503 Ejemplo 77 Trifluoroacetato de 8-(2-amino-1,1-dimetiletilsulfanil)-7-(4-fluorobencíl)-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 460 Ejemplo 78 Trifluoroacetato de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletilsulfanil)-7-(2-clorobencil)-1-metil- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 476 Ejemplo 79 Trifluoroacetato de 8-(2-amino-1 ,1-dimetiletílsulfanil)-1-(2-morfolin-4-¡l-2-oxoetil)-7-oxazol-2-ilmetil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 546 Ejemplo 80 Trifluoroacetato de 8-(2-amino-1,1-dimetiletilsulfanil)-7-(2-clorobencil)-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona MS: M+1 = 516 Los Ejemplos 81 a 83 ilustran la preparación de los materiales de partida: Ejemplo 81 8-Bromo-3-metíl-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se suspenden 100 g de 3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona y 49 g de acetato sódico en 800 ml de ácido acético glacial, la mezcla se calienta hasta que alcanza una temperatura interna de 90°C y se añaden lentamente 33,3 ml de bromo (aproximadamente 3-4 horas). Después, la suspensión se agita a esta temperatura durante 3 horas; la reacción se completa de acuerdo con la TLC (DCM/MeOH = 10:1 ). La solución de reacción se enfría y se filtra por succión. El residuo se lava con 100 ml de ácido acético glacial y 500 ml de agua y se seca al vacío a 50°C. Rendimiento: 145 g p.f.: >300°C (descomp.) Ejemplo 82 8-Bromo-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se introducen 50 g de 8-bromo-3-metil-3,7-dihidropurina-2,6-diona en 900 ml de DMF y se añaden 14,1 g de carbonato potásico. La suspensión se calienta hasta que alcanza una temperatura interna de 60°C y se añaden lentamente 31 ,7 g de 1-bromo-3-metil-2-buteno. La mezcla se agita a esta temperatura durante 3 horas y después se añaden 1 ,2 I de agua. El sólido se retira por filtración por succión, se lava minuciosamente con agua y se sea al vacío a 45°C. Rendimiento: 63,9 g p.f.: 223,3°C.
Ejemplo 83 8-Bromo-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona Se introducen 30 g de 8-bromo-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona, 20,6 g de bromuro de fenacilo y 25. ,4 g de carbonato potásico en 400 ml de DMF y la mezcla se calienta a una temperatura interna de 80°C durante 3 horas. La solución se enfría a aproximadamente 50°C y se añaden lentamente 400 ml de agua. Después, la mezcla se agita durante una noche y el sólido precipitado se retira por filtración por succión. Después de lavar con agua, el sólido pardo pálido se recristaliza en 300 ml de isopropanol. Rendimiento: 39,7 g p.f.: 90,4°C

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I, en la que los significados son R1 , R2, R3 independientemente entre sí son H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?0), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquílo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (CrC6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C?-C6)- OR7, alquileno (C?-C6)-NR7R8, alquileno (d-C6)-NR7SO2R7, alquíleno (C?-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (C C6)- cicloalquílo (C3-C10), alquileno (C?-Ce)-arilo (C6-C10), alquileno (C?-C6)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo, donde no todos los radicales R1 , R2 y R3 pueden ser simultáneamente hidrógeno o metilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (CrC6)- CONR9R10, alquileno (C C6)-COOR9, alquileno (C C6)-COR9, alquileno (C C6)-OR9, alquileno (C C6)-NR9R10, alquileno (C?-C6)-SR9, alquileno (CrC6)-S(O)R9, alquileno (C C6)- S(O)2R9, alquileno (C C4)-arilo (C6-C?0) o alquileno (C C4)- heterociclilo; R9, R10 independientemente entre sí son H, alquilo (Ci-Cß), alquileno (C C6)-arilo (Ce-Cío), alquileno (Ci-CßJ-heterociclilo; R4, R5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (C Cß) o cicloalquilo (C3-C8), donde el grupo alquilo (C Cß) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NHalquilo (C C6), N(alquilo (C?-C6))2, OH, Oalquilo (CrC6), Oarilo, Oheteroarilo, Salquilo (CrC6), S(O)alquilo (C C6), S(O)2alquilo (C?-C6), donde estos grupos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, Br, I; R11, R12, R13, R14, R15, R16 independientemente entre sí son H, alquilo (CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C C4)- Oalquilo, alquíleno (C?-C4)-Salquilo, alquileno (CrC4)-NHalquilo, alquileno (CrC4)-N(alquilo)2, alquileno (CrC )-arilo, alquileno (Cr C4)-heterociclilo, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquilo (C C6), CONH2, CONHalquilo (CrC6), CON(alquilo (C C6))2, CF3, o dos de los radicales R4, R5, R1 1 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquiléno (C2-Ce) al que puede condensarse un radical arilo (Ce-Cío) o un radical heterociclílo (Ce-Cio), donde el radical alquileno (C2-Ce) y los radicales arilo o radicales heterociclilo condensados pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, alquilo (C C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C3-C8), alquileno (d-C4)-Oalquilo, alquileno (C C )- Salquilo, alquileno (CrC )-NHalquilo, alquileno (d-C )- N(alquilo)2, alquileno (CrC4)-arilo, alquileno (CrC4)-heterociclilo, COOH, COOalquilo (C C6), CONH2, CONHalquilo (CrC6), CON(alquilo (C?-C6))2, OH, O-alquilo (C C6), O-cicloalquilo (C3-C6), S-alquilo (C?-C6), S-cicloalquilo (C3-C6), SO-alquilo (d- C6), SO-cicloalquilo (C -C6), SO2-alquilo (C C6), SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (C C6), SO2-NH-SO2- cicloalquilo (C3-C6); donde los radicales arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, OH, alquilo (C?-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), Oalquilo (C C4), NH2, NHalquilo (C C ), N(alquilo (d-C ))2, NR7CONHalquil (C?-C4), COalquilo (d-C4), OCOalquilo (CrC4), OCOOalquilo (C C4), COOalquilo (d-C4), CONH2, CONHalquilo (C C4), CON(alquilo (C C ))2, alquileno (C?-C6)-Oalquilo (C C ), alquileno (C?-C6)-NHalquilo (C C4), alquileno (C?-C6)-NH2, alquileno (C C6)-N(alquilo (d-C4))2, alquileno (C C6)-NHSO2alquilo (C C4), alquíleno (d-C6)- Salquilo (C C4), alquileno-S(O)-alquilo (CrC4), alquileno-CONH2, alquileno-CONHalquilo (C C4), alquileno-CON(alquilo (C C4))2, Salquilo (d-C4), SOalquilo (d-C4), SO2alquilo (C?-C ), SO2NH2, SO2NHalquilo (C C4), SO2N(alquilo (C C4))2, NR7SO2alquilo (C?-C ), alquileno (C?-C6)-cicloalquílo (C3-C10), cicloalquilo (C3- m 0, 1ó2; 0Ó1; y sus sales fisiológicamente toleradas.
  2. 2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los significados son R1 , R2, R3 independientemente entre sí son H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (CrC6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinílo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C C6)- OR7, alquileno (C C6)-NR7R8, alquileno (C C6)-NR7SO2R7, alquileno (d-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (C C6)- cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0), alquileno (C?-C6)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?0) o heterociclilo, donde no todos los radicales R1 , R2 y R3 pueden ser simultáneamente hidrógeno o metilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (C Cß), cicloalqullo (C3-C10), arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (d-Cß)- CONR9R10, alquileno (d-C6)-COOR9, alquileno (d-C6)-COR9, alquileno (d-C6)-OR9, alquileno (C C6)-NR9R10, alquileno (C?-C )-arilo (Ce-Cío) o alquileno (C?-C4)-heterociclilo; R9, R10 independientemente entre sí son H, alquilo (d-Cß), alquileno (Cr CßJ-arilo (Ce-Cio), alquileno (C?-C6)-heterociclilo; R4, R5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (d-Cß) o cicloalquilo (C3-C8), donde los grupos alquilo (d-C6) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituidos con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NHalquilo (d-C6), N(alquilo (C C6))2, OH, Oalquilo (d-Cß), Oarilo, Oheteroarilo, Salquilo (CrC6), S(O)alquilo (Ci-Ce), S(O)2alquílo (C C6); R11, R12, R13, R14, R15, R16 independientemente entre sí son H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (CrC )-Oalquilo, alquíleno (C?-C4)-Salquilo, alquileno (CrC )-NHalquilo, alquileno (C1-C4)- N(alquilo)2, F, Cl, Br, I, CN, COOH, COOalquilo (Ci-Ce), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CON(alquilo (C C6))2, CF3, o dos de los radicales R4, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno (C2-C6), donde el radical alquileno (C2-C6) puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SF5, OH, alquilo (d-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3) alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), Oalquilo (C C4), NH2, NHalquilo (d-C4), N(alquilo (C?-C4))2, NR7CONHalquílo (C C4), COalquilo (d-C4), OCOalquilo (C?-C4), OCOOalquilo (C C4), COOalquilo (d-C4), CONH2, CONHalquilo (d-C4), CON(alquilo (C C4))2, alquileno (C?-C6)-Oalquilo (C C4), alquileno (d-C6)-NHalquilo (C?-C4), alquileno (d-C6)-NH2, alquileno (d-C6)-N(alquilo (C?-C4))2, alquileno (C C6)-NHSO2alquilo (C?-C ), alquileno (d-C6)- Salquilo (d-C4), alquileno-S(O)-alquilo (C C4), alquileno-CONH2, alquileno-CONHalquilo (C C ), alquileno-CON(alquilo (d-C4))2, Salquílo (C C4), SOalquilo (d-C4), SO2alquilo (d-C4), SO2NH2, SO2NHalquilo (C C4), SO2N(alquilo (CrC4))2, NR7SO2alquilo (C?-C ), alquileno (C?-C6)-cicloalqu¡lo (C3-C10), cicloalquilo (C3- C10); m 0. 1 Ó 2; 0 ó 1 ; y sus sales fisiológicamente toleradas.
  3. 3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados son R1 , R2, R3 independientemente entre sí son H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?o), alquinilo (C2-C?0), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (Ci-Ce), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquileno (C C6)- OR7, alquileno (C C6)-NR7R8, alquileno (d-C6)-NR7SO2R7, alquileno (C?-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (C C6)- cicloalquílo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?o), alquileno (C?-Ce)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cio) o heterociclilo, donde no todos los radicales R1 , R2 y R3 pueden ser simultáneamente hidrógeno o metilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heterociclilo, alquileno (C?-C4)-arilo (Ce-Cío) o alquileno (CrC4)-heterociclilo; R4, R5 independientemente entre sí son hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde los grupos alquilo (d-C6) o cicloalquílo (C3-C8)- pueden estar sustituidos con F, Cl, Br, I, CN, arilo, heterociclilo, NH2, NHalquilo (CrC6), N(alquílo (d-C6))2, OH, Oalquilo (CrC6), Oarilo, Oheteroarilo, Salquilo (Ci-Cß), S(O)alquilo (Ci-Ce), S(O)2alquilo (C?-C6); R11, R12, R13, R14, R15, R16 independientemente entre sí son H, alquilo (CrCß), cicloalquílo (C3-C8), o dos de los radicales R4, R5, R11 , R12, R13, R14, R15, R16 juntos forman un radical alquileno (C2-C6); m 0, 1 ó 2; n 0; y sus sales fisiológicamente toleradas.
  4. 4.- Un compuesto de fórmula I en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 independientemente entre sí son alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3- Cío), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?o), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, CN, NO2, SF5, OH, alquilo (CrC6), -CF3, - OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, alquileno (d-C6)- OR7, alquileno (C Ce)-NR7R8, alquileno (C?-C6)-NR7SO2R7. alquileno (CrC6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquíleno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquileno (d-C6)- cicloalquilo (C3-C10), alquileno (CrC6)-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCe)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?0) o heterociclilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heterociclilo, alquileno (CrC4)-arilo (Ce-Cío) o alquileno (CrC4)-heterociclilo; R4, R5 hidrógeno; R1 1 , R12, R13, R14 independientemente entre sí son H, alquilo (d-Cß) o cicloalquilo C3-C7; m 0; 0; y sus sales fisiológicamente toleradas.
  5. 5.- Un compuesto de fórmula I en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 independientemente entre sí son alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3- C10), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?0), arilo (C6-C?0), heterociclílo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, CN, SF5, alquilo (CrC6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, alquileno (C C4)-OR7, alquileno (d- C4)-NR7R8, alquileno (d-C4)-NR7SO2R7, alquileno (d-C6)-SR7, alquileno-S(O)R7, alquileno-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquíleno (CrCe)-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (CrC6)-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCe)-heterociclílo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R7, R8 independientemente entre sí son H, alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heterociclilo, alquileno (CrC )-arilo (C6-C?0) o alquileno (CrC4)-heterociclilo; R4, R5 hidrógeno; R1 1 , R12, R13, R14 independientemente entre sí son H, alquilo (d-C4); m 0; 0; y sus sales fisiológicamente toleradas.
  6. 6.- Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como medicamento.
  7. 7 '.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos otro ingrediente activo.
  9. 9.- El medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende como otro ingrediente activo uno o más antidiabéticos, ingredientes hipoglucemiantes activos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácidos biliares polímeros, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesína, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de proteína de desacoplamíento 2 ó 3, agonistas de leptína, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
  10. 10.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para disminuir la glucosa en sangre.
  11. 11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de diabetes de tipo 2.
  12. 12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de lípídos e hidratos de carbono.
  13. 13.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
  14. 14.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
  15. 15.- Un proceso para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado, y convertir esta mezcla en una forma adecuada para la administración.
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