BRPI0608456A2 - 8-pirrolidinobenzimidazóis bicìclicos substituìdos, método para a sua produção e seu uso como medicamentos - Google Patents
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Abstract
8-PIRROLIDINOBENZIMIDAZóIS BICìCLICOS SUBSTITUìDOS, MéTODO PARA A SUA PRODUçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a 8-pirrolidino-benzimidazol biciclico substituído, além dos sais fisiologicamente compatíveis e derivados fisiologicamente funcionais dos referidos compostos. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1), em que os grupos são definidos como citado na descrição e aos sais fisiologicamente compatíveis dos referidos compostos. Os compostos são adequados para uso, por exemplo, como medicamentos para a prevenção e tratamento de diabetes tipo 2.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "8-PIRROLI-DINOBENZIMIDAZÓIS BICÍCLICOS SUBSTITUÍDOS, MÉTODO PARA A SUA PRODUÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se à 8-pirrolidinobenzimimidazóis bicíclicos substituídos e aos sais fisiologicamente compatíveis e derivados fisiologicamente funcionais destes.
Compostos estruturalmente similares foram anteriormente descritos na técnica anterior (veja WO 2004 072069).
Foi, portanto, um objetivo da invenção fornecer compostos que exibem uma ação de diminuição de açúcar no sangue terapeuticamente utilizável.
A invenção, portanto, refere-se a compostos da fórmula I
em que R1.R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25, onde os dois radicais de R1 e R2 não podem igualmente ser hidrogênio;
R20, R21 são cada qual independentemente H, (CrCi0)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-Ce)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila,.S(0)-(Ci-C6)-alquila ou SÍOHd-CeJ-alquila;
excluindo a definição de fenila fundida em anéis heteroaromáticos de 5 membros contendo nitrogênio para R20 e R21;
R22, R23 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila, (C2-Gi0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, al-quileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos 5 por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-C6)-alquila, 0-(d-C6)-alquila, S-(d-C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(d-C6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila,-S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R3 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-do)-arila ou heterociclila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrCe)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (Ci-C6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (C1-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (C1-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (d-Ce)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (d-C6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
excluindo a definição de piperidin-4-ila não-substituída ou substituída por R3; R7, R8 são cada qual independentemente H, (d-C6)-alquila, -CF3, (C3-C10)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (d-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (d-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (d-C6)-alquileno-OR9, (C1 C6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (d-C4)-alquileno-heterociclila; R9, R10 são cada qual independentemente H, (Ci-C6)-alquila, (Ci-G6)-alquileno-(C6-C10)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;
R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituído por F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(Ci-C6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br ou I;
R11 é H, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-arila ou (Cr C4)-alquileno-heterociclila;
R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2) NH(CrC6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I; n é 0, 1 ou 2;
excluindo os compostos em que os radicais estão simultaneamente definidos como segue:
R1 ou R2 é CONR20R21 e R3 é hidrogênio ou CH3; e sais fisiologicamente compatíveis destes. Preferência é dada a compostos da fórmula I em que um ou
mais radicais são cada qual definidos como segue:
R1.R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25, onde os dois radicais de R1 e R2 não podem ambos ser hidrogênio; 30 R20, R21 são cada qual independentemente H, (CrCi0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C6)-alquiieno-(C6-Cio)-heterociclila,onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(CrC6)-alquila ou SÍOJa-íCrCeJ-alquila; excluindo a definição de fenila fundida para anéis heteroaromáticos de 5 membros contendo nitrogênio para R20 e R21;
R22, R23 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(Cr C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)- cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (d-CeJ-alquileno-ÍCe-CioJ-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02) SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquilaou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;
R3 é (C2-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2- Ci0)-alquínila, (C6 Ci0)-arila ou heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, -CF3, -OCF3, - SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, O-CONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrC6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (C1-C6)-alquileno-SR7, (d C6)-alquileno-S(0)R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno- COR7, (C1-C6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8( SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila,(C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;
excluindo a definição de piperidin-4-ila não-substituída ou substituída por R3; R7, R8 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-C10)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (CrC6)-alquileno-COOR9( COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (d-CeJ-alquileno-SíOJRg, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila; R9, R10 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-10 alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;
R4 e R5 juntos formam que uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituída por F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2) NH(CrC6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
R11 é H, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;
R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Cr C6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
n é 0, 1 ou 2;
e sais fisiologicamente compatíveis destes.
Preferência particular é dada a compostos da fórmula I em que um ou mais radicais são cada qual definidos como segue:
R1, R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25 onde os dois radicais de R1 e R2 não podemigualmente ser hidrogênio;
R20, R21 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;
excluindo a definição de fenila fundida em anéis heteroaromáticos de 5 membros contendo nitrogênio para R20 e R21;
R22, R23 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-CeJ-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(C1-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R3 é (C2-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6 Ci0)-arila ou heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, O-CONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (d-Ce)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (C1 C6)-alquileno-S(0)R7,(Ci-C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8) (CrC6)-alquileno-C0R7, (Ci-C6)-alquileno-COOR7, (C1-C6)-alquileno-CONR7R8j SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S.(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-heterociclila, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila ou heterociclila;
excluindo a definição de piperidin-4-ila não-substituída ou substituída por R3; R7, R8 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(Õ)R9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-aJquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila; R9, R10 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-Ci0)-arÍla, heterociclila ou (CrC6)-alquileno- heterociclila;
R4e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituída por F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
R11 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila;
R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Cr C6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
n é 0, 1 ou 2;
e sais fisiologicamente compatíveis destes.Preferência muito particular é dada a compostos da fórmula I em que um ou mais radicais são cada qual definidos como segue: R1..R2 são cada qual independentemente H, benzilaminocarbonila, benzoilamina onde os radicais de benzilaminocarbonila e benzoilamina podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (Ci C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila, CONH2; onde os dois radicais de R1 e R2 não podem igualmente ser hidrogênio; R3 é (C2-Ci0)-alquenila, benzila onde o radical de benzila pode ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Cr C6)-alquila, (CrCeJ-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2;
R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NH, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
R11 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila; n éO;
e sais fisiologicamente compatíveis destes.
A invenção também se refere ao uso dos compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1, R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25;
R20, R21 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila,onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila; R22, R23 são cada qual independentemente H, (d-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-do)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-(Cr C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou SCO^-íd-CeJ-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (CrCi0)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-C6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;
R3 são cada qual independentemente H, (d-Cioi-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (d-CeJ-alquileno-NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (d-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7, (d-C6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (d-C6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (d-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ct C6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (d-C6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-C10)-arila ou heterociclila;R7, R8 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (Ci C6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno- SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (Ci C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila; R9.R10 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-C10)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;
R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou polissubstituída por F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NHÍd-CeJ-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
R11 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;
R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Cr C6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, NUd-CeJ-alquila^ ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;
n é 0, 1 ou 2;
e sais fisiologicamente compatíveis destes para produzir um medicamento para diminuir açúcar no sangue.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I, na forma de seus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e da mesma forma a seus diastereômeros e misturas destes.
Quando os radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez nos compostos da fórmula I, eles todos podem cada qual independen-temente ter as definições especificadas e ser os mesmo ou diferentes.
Devido à sua solubilidade em água mais alta, sais farmaceuti-camente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas comparadas aos compostos base ou de partida. Estes sais devem ter um cátion ou ânion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido far-maceuticamente adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e ácidos orgânicos, por e-xemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido máli-co, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2 amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, por exemplo, trifluoroacetato, são incluídos igualmente no escopo da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para o uso em aplicações não-terapêuticas, por e-xemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere-se a qualquer derivado fisiologicamente compatível de um composto da invenção da fórmula I, por exemplo, um éster que, na administração a um mamífero, por exemplo, o ser humano, é capaz (diretamente ou indiretamente) de formar um composto da fórmula I ou um metabólito ativo deste.
Os derivados fisiologicamente funcionais da mesma forma incluem pró-drogas dos compostos da invenção. Tais pró-drogas podem ser metabolizadas in vivo para produzir um composto inventivo. Estas pró-drogas podem ou não podem por si próprios ser ativos.
Os compostos da invenção podem da mesma forma estar pre-sentes em várias formas polimorficas, por exemplo, como formas polimorficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimorficas dos compostos da invenção estão incluídas dentro do escopo da invenção e são um aspecto adicional da invenção. Em seguida, todas as referências aos "composto(s) da fórmula
(I)" se referem a(aos) composto(s) da fórmula I como descrito acima, e da mesma forma seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.
Um radical de alquila é entendido para significar uma cadeia e hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo um ou mais carbonos, por exemplo metila, etila, isopropila, tere-butila, hexila.
Os radicais de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo:
F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CONH2> CO-NH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(d C6)-alquila, 0-CO-(d-C6)-arila( O-CO-(CrC6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(Cr C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(d-C6)-alquila, SO- (CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, SOg-Nííd-CeJ-alquiOíC^Jn-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2> S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n pode ser 0 - 6 e o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3( N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NHÍd-Crí-acila, NH-COO-(d-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(d-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-COO- (CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-COO-arila, N((d-C6)-alquil)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N((d-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((Ci C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, NÍÍCrCeJ-alquiO-CO-NÍÍCrCeJ-alquiOa, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-heterociclo, N((Cr C6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(Ci-C6)-alquila, N(aril)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Gi C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(Ci-C6)-alquil), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N(aril)-CG-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)2) N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2> N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo onde n pode ser 0 - 6, onde o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser mono a trissubs-tituído F, Cl, Br, I, OH, CF3) N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO- (CrC6)-alquila ou CONH2.
Um radical de alquenila é entendido para significar uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo dois ou mais carbo-nos e uma ou mais ligações duplas, por exemplo, vinila, alila, pentenila, 2-metil-but-2-en-4-ila.
Os radicais de alquenila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo,:
F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CO-NH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(d C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, O-CO-(CrC6)-rieterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(Ci-C6)-alquil]2) S-(Cr C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n pode ser 0 - 6 e o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por radicalF, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)2, NH(Ci-C7)-acila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-ÇO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, NÍÍCrCeJ-alquiO-CO-ÍCrC^-alquila, N((CrC6)-alquil)-COO-(d-CeJ-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, Nííd^-alquilJ-COO-arila, N((Ci-C6)-alquil)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((Ci C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2, N((CrC6)- alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, NaCrCeJ-alquiO-CO-NÍÍCrCeJ-alquil)-heterociclo, N((Ci C6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, NíheterocicloJ-CO-CCrCeJ-alquila, N(aril)-COO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N(heterociclo)-CO-NH-(CrG6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo onde n pode ser 0 - 6, onde o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser mono a trissubsti-tuído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02) CN, OCF3, O-íd-CeJ-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila ou CONH2.
Um radical de alquinila é entendido para significar uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem dois ou mais car-bonos e uma ou mais ligações triplas, por exemplo, etinila, propinila, butinila, hexinila.
Os radicais de alquinila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CO-NH(CrC6)alquila, CONKd-CeJalquilfe, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(Ci C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, O-CO-(Ci-C6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(Ci-C6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2) S-(Cr C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((CrC6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-e6)-alquil)(CH2)n-heterociclo-, S02-N((CH2)n-aril)2) S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n pode ser 0 - 6 e o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0.-(CrC6)-alquilaf (CrC6)-alquila ou NH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH(CrC7)-acila, NH-COO-(Çi-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-âlquil)-CO-(Ci-Ce)-alquilaf N((CrC6)-alquil)-COO-(C.i -C6)-alquila, N((Ci -C6)-alquil)-CO-arila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-heterociclo, ^((CrCeí-alquiO-COO-arila, N^CrCeJ-alquiO-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(CrC6)-alquil), NÍÍCi-CeJ-alquiO-CO-NH-arila, N((d C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)2) N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-heterociclo, N((d C6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N- (heterociclo)2, NíariO-CO-íd-CeJ-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, NíariO-COO-íd-CeJ-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(d-C6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((d-C6)- alquil)2( N(heterociclo)-CO-N((d-C6)-alquil)2, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((d-C6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2) arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo onde n pode ser 0 - 6, onde o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3) N02, CN, OCF3( 0-(CrC6)- alquila, (d-C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((d-C6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(d-C6)-alquila ou CONH2.
Um radical de arila é entendido para significar um radical de feni-Ia, naftila, bifenila, tetraidronaftila, alfa ou beta-tetralonila, indanila ou indan-1-onila.
Os radicais de arila podem ser mono ou polissubstituídoa por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CO-NH(d-C6)alquila, CON[(Ci-C6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(d C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, O-CO-(CrC6)-heterociclo;
P03H2) S03H, S02-NH2) S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(Cr 10 C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(Ci-C6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2) S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n pode ser 0 - 6 e o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por radical F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2;
C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, NH(CrC7)-acila, NH-COO-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-COO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-COO-arila, N((CrC6)-alquil)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((Ci Ce)- alquil)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2l N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N((Ci-Ce)-alquil)-heterociclo, N((d C6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((d-C6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(aril)-COO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci C6)-alquila, N(aril)-CO- arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(Ci-C6)-alquil), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((d-C6)-alquil)2,N(heterociclo)-CO-N((Ci-Ç6)-alquil)2, N(aril)-C0-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2) N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-aril e 0-(CH2)n-heterociclo onde n pode ser 0 -6, onde o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila ou CONH2.
Um radical de cicloalquila é entendido para significar um sistema de anel que compreende um ou mais anéis e está presente em forma saturado ou parcialmente insaturada (com uma ou duas ligações duplas), e é formado exclusivamente de átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila ou adamantila.
Os radicais de cicloalquila podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOCd-CeJalquila, CONH2, CO-NH(Ci-C6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(Ci-C6)-alquila, 0-CO-(Ci C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, O-CO-(Ci-C6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, SOaNHÍCrCeJ-alquila, S02N[(CrC6)-alquil]2, S-(Cr C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((CrC6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2) S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n pode ser 0 - 6 e o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por radical F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2> NHÍd^-acila, NH-COO-íd-CeJ-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(Ci-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((Ci-C6)-alquil)-CO-(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-COO-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((Ci-C6)-alquil)-CO-heterociclo, Nííd-CeJ-alquiO-COO-arila, N((d-C6)-alquil)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(Ci-Ce)-alquila), N((Ci.-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((d. C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((C1-Ce)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2, N((CrC6)-alquil)-CÒ-N((CrC6)-alquil)-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-heterociclo, N((d C6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((Ci-C6)-alquil)-CO-N-(heterocicio)2, N(aril)-CO-(Çi-C6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(aril)-COO-(Ci-Cé)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((Ci-Ç6)- alquil)2, N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2) N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-GO-N((Gi-C6)-alquil)-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo onde n pode ser 0 - 6, onde o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser mono a trissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)- alquila, (Ci-C6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, S02-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)-alquila ou CONH2.
Radical de heterociclila, heterociclo e heterocíclico é entendido para significar anéis e sistemas de anel que, aparto do carbono, da mesma forma contém heteroátomos, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Esta definição da mesma forma inclui sistemas de anel em que o radical de heterociclo ou heterocíclico é fundido em anéis de benzeno. O radical de heterociclo ou o heterocíclico pode ser aromático, alifático saturado ou alifá-tico parcialmente insaturado.
Radicais de heterociclila ou "radicais heterocíclicos" são acridini-Ia, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila, ben-zoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, ben-zisotiazolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, qui-nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H.6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofu- ro[2,3-b]-tetraidrofurano, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolínila, imi-dazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofu-ranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila(benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroiso-quinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila; pirimi-dinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pira-zinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoi-mimidazol, piridotiazol, piridinila, piridiía, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinoli-nila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolíla, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.
Piridiía é 2-, 3- ou 4-piridila. Tienila é 2- ou 3-tienila. Furila é 2-ou 3-furila.
Da mesma forma incluídos são os N-óxidos correspondentes destes compostos, isto é, por exemplo, 1-óxi-2-, -3- ou -4-piridila.
Da mesma forma incluídos são derivados mono ou polibenzofundidos destes heterociclos.
Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem ser mono ou polissubstituídos por grupos adequados, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2) CONHÍd-Ceíalquila, CON[(CrC6)alquil]2, cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(Ci C6)-alquila, 0-CO-(Ci C6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-arila, 0-CO-(CrC6)-heterociclo;
P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, S02N[(Ci-C6)-alquil]2) S-(Cr C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(CrC6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrC6)-alquila, S02-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, S02-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N((Ci-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2, S02-N((CH2)n-heterociclo)2 onde n pode ser 0 - 6 e o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser até dissubstituído por radical F, Cl, Br, OH, CF3) N02, CN, OCF3, 0-(d C6)-alquila, (CrC6)-alquila ou NH2; C(=NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2) NH(CrC7)-acila, NH-COO-íd-CeJ-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila,NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-COO-(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquil)-CO-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-heterociclo, Nííd-Ceí-alquiO-COO-arila, N((CrC6)-alquil)-COO-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N((Ci-C6)-alquil)-CO-NH-arila, N((Ci C6)-alquil)-CO-NH-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)2l N((CrC6)-alquil)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N((CrC6)-alquil)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-heterociclo, N((Ci C6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(aril)-COO-(Ci-C6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(Ci C6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heteroeiclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(CrC6)-alquil), N(heterociclo)-CO-NH-(Ci-C6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N((CrG6)-alquil)2, N(heterociclo)-CO-N((CrC6)-alquil)2) N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila,N(heterociclo)-CO-N((Ci-C6)-alquil)-arila, N(aril)-GO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2) arila, 0-(CH2)n-arila e 0-(CH2)n-heterociclo onde n pode ser 0 -6, onde o radical de arila ou radical heterocíclico pode ser mono a trissubsti-tuído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)2l S02-CH3) COOH, COO- (CrC6)-alquila ou CONH2.
O(s) composto(s) da fórmula (I) pode(m) da mesma forma ser administrado(s) em combinação com outros ingredientes ativos.
A quantidade de um composto da fórmula I que é exigida para alcançar o efeito biológico desejado é dependente de uma série de fatores, por exemplo, o composto específico selecionado, o uso planejado, o modo dè administração e a condição clínica do paciente. A dose diária geralmente está na faixa de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia por quilograma do peso corporal, por exemplo, 3-10 mg/kg/dia. Por exemplo, uma dose intravenosa pode ser na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg e pode ser administrada adequadamente como uma infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma por minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propósitos podem, por exemplo, conter de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg,por mililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Ampolas para injeções podem, portanto, conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem ser administradas oralmente, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Os compostos da fórmula I podem ser empregados para terapia das condições anteriormente mencionadas como os compostos por si próprios, embora eles estejam preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica comum veículo aceitável. O veículo, claro, tem de ser aceitável, no sentido que é compatível com os outros constituintes da composição e que não está danificando a saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferivelmente formulado com o composto como uma única dose, por exemplo, como um comprimido que pode conter de 0,05 a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem estar igualmente presentes, incluindo outros compostos da fórmula I. As composições farmacêuticas inventivas podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos que consistem essencialmente na mistura dos componentes com portadores e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas inventivas são aquelas que são adequadas para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sub-lingual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), embora o modo mais adequado de administração dependa em cada caso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada e do tipo do composto da fórmula I empregado em cada caso. Formulações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas são da mesma forma abrangidas pelo escopo da invenção. Preferência é dada a formulações resistentes a fluido gástrico e ácido. Revestimentos resistentes a fluido gástrico adequados incluem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacrílico e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas, por exemplo, cápsulas, "ca-chets", lozangos ou comprimidos cada dos quais contém uma certa quantidade do composto da fórmula I; como pó ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclui uma etapa em que o ingrediente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais componentes adicionais) são trazidos em contato. Em geral, as composições são preparadas por mistura homogênea e uniforme do ingrediente ativo com um portador líquido e/ou portador sólido finamente dividido, depois do qual o produto é moldado se necessário. Por exemplo, um comprimido pode desse modo ser produzido comprimindo-se ou moldando-se um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou mais constituintes adicionais. Comprimidos prensados podem ser preparados tabletando-se o composto em forma de fluxo livre, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, e/ou um diluente inerte (ou mais) tensoativos/dispersantes em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser preparados moldando-se o composto pulveru-lento umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para administração peroral (sublingual) incluem lozangos que contêm um composto da fórmula I com um clavorizante, habitualmente sacarose, e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que incluem o composto em uma base inerte, tais como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral incluem preferivelmente preparações aquosas estéreis de um composto da fórmula I que são preferivelmente isotônicas com o sangue do recipiente planejado. Estas preparações são preferivelmente administradas in-travenosamente, embora a administração possa da mesma forma ser subcutânea, intramuscular ou intradérmica como uma injeção. Estas preparações podem ser produzidas preferivelmente misturando-se o composto com água e tornando a solução obtida estéril e isotônica com o sangue. Composiçõesinjetáveis de acordo com a invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estas podem ser preparadas misturando-se um composto da fórmula I com um ou mais portadores sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e mol-dando-se a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para aplicação tópica sobre a pele são preferivelmente na forma de um ungüento, creme, loção, pasta, pulverização, aerossol ou óleo. Veículos úteis incluem geléia de petróleo, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de 0,1 a 15% em peso da composição, preferivelmente de 0,5 a 2%.
Administração transdérmica é da mesma forma possível. Composições farmacêuticas adequadas para aplicações transdérmicas podem ser na forma de emplastros únicos que são adequado para contato íntimo a longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêm o ingrediente ativo em uma solução aquosa opcionalmente tamponada, dissolvida, e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é de aprox. 1% a 35%, preferivelmente de aprox. 3% a 15%. Um meio particular de liberar o ingrediente ativo pode ser por eletrotransporte ou iontoforese, como descrito, por exemplo, em Pharmaceutic Research, 2(6): 318 (1986).
Outros ingredientes ativos úteis para produtos de combinação são como segue:
Todos os antidiabéticos mencionados em Rote Liste 2001, capítulo 12. Eles podem ser combinados com os compostos da invenção da fórmula I, em particular para realce sinérgico de ação. A combinação do ingrediente ativo pode ser administrada administrando-se separadamente os ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presente em uma prepara-ção farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos listados abaixo está descrito em USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, por exemplo, Lantus® (veja, www.lantus.com) ou HMR 1964, insulinas de ação rápida (veja US 6.221.633), derivados de GLP-1, por exemplo, aqueles descritos em WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes ativos hipogli-cêmicos oralmente ativos.
Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmente incluem sulfoniluréias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadi-onas, tiazolidinadionas, inibidores de glicosidase, antagonistas de glueagon, agonistas de GLP-1, abridores do canal de potássio, por exemplo, aqueles descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibili-zadores de insulina, inibidores de enzimas do fígado que estão envolvidos na estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glicose, compostos que alteram o metabolismo de lipídio tais como ingredientes ativos anti-hiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidê-micos, compostos que reduzem a absorção de alimento, agonistas de PPAR e PXR e ingredientes ativos que agem no canal de potássio dependente de ATP das células betas.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA reductase tal como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina ou rosuvastatina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de absorção de coleste-rol, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, ou com um composto como descrito em PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 ou US 6.498.156.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um gama agonista de PPAR, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 ou Gl 262570.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com alfa agonista de PPAR, por exemplo, GW 9578, GW 7647.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um alfa/gama agonista de PPAR misturado, por exemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou como descrito em PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734,4.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um fibrato, por exemplo, fenofibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de MTP, por exemplo, implitapida, BMS 201038 ou R-103757.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de absorção de ácido biliar (veja, por exemplo, US 6.245.744 ou US 6.221.897), por exemplo, HMR1741.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo, JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um adsorvente de ácido biliar poli-mérico, por exemplo, colestiramina, colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um indutor de receptor de LDL (veja US 6.342.512), por exemplo, HMR1171 ou HMR1586.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo, avasimiba.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um antioxidante, por exemplo, OPC-14117.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipase de lipoproteína, por exemplo, NO-1886.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de ATP citrato liase, por exemplo, SB 204990.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, por exemplo, BMS-188494. Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I
são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína, por exemplo, CI-1027 ou ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de lipase, por exemplo, orlistat.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com insulina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.
Em ainda outra modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida. Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com uma tiazolidinadiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos em WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, em particular, 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidina-diona. Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose.Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com agonistas de adenosina A1, por exemplo, aqueles que são descritos em EP 0912520 ou PCT/EP06749.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o canal de potássio dependente de ATP encane das células betas, por exemplo, tolbuta-mida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com mais que um dos compostos anteriormente mencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastati-na, etc.
Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com moduladores de CART (veja "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, e outros, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por exemplo, clori-drato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1 -sulfônico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exmplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-etil-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, 1 -(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia; cloridrato (SB-334867-A)), agonistas de H3 sal de ácido oxálico de (3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por exemplo, [2 metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina), agonistas de urocortina, ago-nistas de (33 (por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloro-3-metanossulfinilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451)), antagonistas de receptor CB1 (receptor canabinóide 1) (porexemplo, rimonabant ou os ingredientes ativos especificados em WO 02/28346), agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócito), agonis-tas de CCK-A (por exemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloéxiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibidores de recaptação de serotonina (por e-xemplo, dexfenfluramina), compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos (por exemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT, por exemplo, sal de ácido oxálico de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanin, hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimento ser humano), compostos liberadores do hormônio de crescimento (éster terc-butílico de ácido 6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetil-carbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2- carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (veja, por exemplo, EP 0 462 884), modulado-res de proteína de desacoplamento 2 ou 3, agonistas de leptina (veja, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.,; Rozhavskaia-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bro-mocriptina ou doprexina), inibidores de lípase/amilase (veja, por exemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (veja, por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR ou agonistas de TR-p\
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é leptina; veja, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfatamina ou anfetamina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é sibutramina. Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é orlistat.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é mazindol ou fentermina.Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é rimonabant. Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administrados em combinação com materiais de fibra dietética, preferivelmente materiais de fibra dietética insolúveis (veja, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; e outros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCED IN THERAPY (Set-out. de 2001), 18(5), 230-6.) Caromax é um produto contendo carob fornecido por Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Caromax® é possível em uma preparação ou por administração separada de compostos do fórmula I e Caromax®. Caromax® pode da mesma forma ser administrado na forma de gêneros alimentícios, por exemplo, em produtos de padaria ou barras de cereal.
Será apreciado que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos anteriormente mencionadas e opcionalmente uma ou mais outras substâncias far-macologicamente ativas são consideradas como sendo abrangidas pelo escopo da proteção da presente invenção.<formula>formula see original document page 31</formula>Os compostos da fórmula I podem ser preparados reagindo-se materiais de partida adequados da fórmula II em que X é um grupo de partida, tal como cloro, bromo, iodo, sulfonilóxi, sulfinila ou sulfoxila, com um composto da fórmula IV opcionalmente na presença de bases adequadas e em solventes adequados.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Nos casos onde R11 é hidrogênio, ele pode ser apropriado para
usar o radical IV em uma forma protegida na função de nitrogênio e separar o grupo de proteção novamente na conclusão de reação com II. Tais grupos de proteção adequados e os processos para sua introdução e separação são conhecidos (veja: Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ã Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Os compostos de halogênio da fórmula II podem ser obtidos por processos conhecidos, por exemplo, por halogenação do composto de H, hidro-xila ou tio correspondente (fórmula II, X = H, OH ou SH). Agentes de haloge nação adequados podem, por meio de exemplo, ser halogênios tais como cloro e bromo, N-bromossucinimida, pentacloreto de fósforo ou oxicloreto de fósforo.
A síntese dos compostos da fórmula II é descrita na literatura. Eles podem ser preparados, por exemplo, condensando-se derivados de diaminobenzeno substituídos com aldeídos na presença de um agente de oxidação (por exemplo, oxigênio atmosférico, oxigênio, iodo, oxona, quino-nas, peróxidos, etc), ou alternativamente com ácidos carboxílicos, nitrilos ou amidas, sem ou na presença de um catalisador.As aminas bicíclicas IV podem ser sintetizadas por processos conhecidos da literatura.
Por exemplo, a preparação de vários derivados desta classe de estrutura, por exemplo de octaidropirrolo(3,4-b)pirrol e 1 -metiloctaidro-pirrolo[3,4-b]pirrol, foi descrita em EP 0 393 424.
Alguns derivados da fórmula IV, por exemplo, octaidropirrolo[3,4-b]piridina ou octaidropirrolo[3,4-c]piridina, estão comercialmente disponíveis.
Os exemplos tabulados listados abaixo servem para ilustrar a invenção, mas sem restringi-la. Tabela 1:
<formula>formula see original document page 33</formula><table>table see original document page 33</column></row><table>
Os compostos da fórmula I caracteriza efeitos favoráveis sobre
metabolismo de lipídio e carboidrato; em particular, eles baixam o nível de açúcar no sangue e são adequados para o tratamento de diabete tipo II, de resistência à insulina, de dislipidemias e de síndrome metabólica/síndrome X. Além disso, õs compostos são adequados para o tratamento e profilaxia de manifestações arteriosclerótica. Os compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros ingredientes ativos diminuidores de a-çúcar no sangue. Os compostos agem como inibidores de DPP IV (dipeptidil peptidase IV) e também são adequados para o tratamento de transtornos de percepção e outras indicações psiquiátricas, por exemplo depressões, estados de ansiedade, neuroses de ansiedade, esquizofrenia, e para o tratamento de distúrbios associados com o ritmo circadiano, para redução de peso em mamíferos, para o tratamento de distúrbios imunes e para o tratamento de abuso de fármaco.
Eles são adicionalmente adequados para o tratamento de câncer, artrite, osteoartrite, osteoporose, transtornos do sono, apnéia do sono, distúrbios sexuais masculinos e femininos, inflamações, acne, pigmentação da pele, distúrbios de metabolismo esteroide, doenças de pele, psoríase, micoses, transtornos neurodegenerativos, esclerose múltipla e doença de Alzheimer.
A eficácia dos compostos foi testada como segue: Medida da Atividade de DPP-IV: Material:
DPP-IV de rins de porcino (Sigma, Munich) H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein) Condições de teste:
DPP-IV (1 mU/ml, concentração final) H-Ala-Pro-AFC (15 ^/m de concentração final) em Tris/HCI (40 mM, pH 7,4), volume total 0,2 ml
A reação foi realizada em temperatura ambiente durante períodos diferentes (tipicamente 10 minutos) e interrompida ao término da reação adicionando-se 20 ul de ZnCfe (1 M). A conversão de H-Ala-Pro-AFC foi determinada medindo-se fluorimetricamente a emissão em 535 nm sobre exci-tação em 405 nm. No caso de adição de inibidores, o volume de tampão adicionado foi ajustado tal que um volume total da mistura teste de 200 ul foi mantido.
% de inibição em uma concentração fixa foi calculada como segue:
(1-atividade de enzima reação inibida/atividade de enzima reação não inibida) x 100 Tabela 2: Atividade biológica de exemplos de trabalho:<table>table see original document page 35</column></row><table>
Tabela 3: atividade Biológica de exemplos de trabalho: <table>table see original document page 35</column></row><table>
Pode ser visto a partir das tabelas que os compostos da fórmula I inibem a atividade da DPP IV (dipeptidil peptidase IV) e são desse modo adequados para baixar o nível de açúcar no sangue. A preparação dos exemplos de trabalho será descrita em detalhes em seguida: Exemplo 1
N-[2-(Hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-2-il)-1-(3-metilbut-2-enil)-1H-benzimidazol-6-il]-benzamida
a) 2-Bromo-6-nitro-1H-benzimimidazol
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma suspensão de 5,0 g (25,61 mmols) de 6 nitro-1H-benzimi-midazol-2-tiol em 30 ml de metanol e 10 ml de brometo de hidrogênio (48% em água) foi resfriada a 5 - 10°C e misturada com 5,7 ml (111 mmols) de bromo. Subseqüentemente, a mistura foi agitada 5 - 10°C durante 1,5 hora e 15 derramada sobre água gelada. O precipitado vermelho foi filtrado com sucção, lavado com água e secado a 40°C sob pressão reduzida. 4,82 g (78%) do produto desejado foram obtidos.
b) 2-Bromo-1-(3-metilbut-2-enil)-5/6-nitro-1H-benzimimidazol
<formula>formula see original document page 35</formula>
1,0 g (4,13 mmols) de 2 bromo-5/6-nitro-1H-benzimimidazol foi 20 dissolvido em 20 ml de dimetilformamida, misturados com 2,02 g (6,20mmols) de carbonato de césio e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. 0,677 g (4,54 mmols) de 1 bromo-3-metil-2-buteno foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado foi filtrado com sucção é lavado com dimetilformamida. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi separada em sílica-gel (eluente: hepta-no/acetato de etila, gradiente: 90/10 a 0/100). 766 mg (60%) do produto desejado foram obtidos. MS: m/z = 311 (M+H)+.
c) 1 -[ 1 -(3-Metilbut-2-enil)-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 36</formula>
81 mg (0,38 mmol) de hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1 ml de dimetilformamida e misturados com 170 mg (0,52 mmol) de carbonato de césio, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. 108 mg (0,35 mmol) de 2-bromo-1-(3-metilbut-2-enil)-5/6-nitro-1H-benzimimidazol foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida e adicionados lentamente. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 9 horas e em seguida dividida entre diclorometano e água. A fase orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi separada em sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila, gradiente: 90/10 a 0/100). 44 mg (29%) de 1-[1-(3-metilbut-2-enil)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila e 49 mg (32%) e 49 mg (32%) do produto desejado foram obtidos. MS: m/z = 442 (M+H)+.
d) 1 -[6-Amino-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo-[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de 49 mg (0,11 mmol) de 1-[1-(3-metilbut-2-enil)-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila entre 7,5 ml de etanol foi adicionada em gotas a uma suspensão de 62 mg (1,11 mmol) de ferro e 11 mg (0,20 mmol) de cloreto de amônio em 0,75 ml de água, e a mistura foi fervida em refluxo durante 3 horas. O catalisador foi filtrado e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os 43 mg do produto desejado desse modo obtidos foram empregados no próximo estágio sem outra purificação.
e) 1 -[6-Benzoilamino-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidro-pir-rolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 37</formula>
17 mg (0,05 mmol) de carbonato de césio foram adicionados a uma solução de 43 mg (0,1 mmol) de 1-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enil)-1H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila em 5 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Subseqüentemente, 12 ul (0,10 mmol) de cloreto de benzoíla foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (acetonitrila/água + 0,5% de ácido trifluoroacético, gradiente: 20/80 a 100/0). 10 mg (20%) do composto desejado foram obtidos.
f) N-[2-(Hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-2-il)-1-(3-metilbut-2-enil)-3H-benzimida-zol-6-il]benzamida10 mg (0,02 mmol) de 1-[6-benzoilamina-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-il]-hexaidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 200 ul de ácido trifluoroacético e 200 ul de água, e agitados em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi diluída com água e secada por congelamento. 10 mg (95%) do produto desejado foram obtidos. MS: m/z = 416 (M+H)+.
Exemplo 2
N-[2-(Hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 -il)-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-6-il]benzamida (A003454047A)
a) 5-[1 -(3-Metilbut-2-enil)-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila
111 mg (0,52 mmol) de hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1 ml.de dimetilformamida e misturados com 170 mg (0,52 mmol) de carbonato de césio, e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. 108 mg (0,35 mmol) de 2-bromo-1 -(3-metilbut-2-enil)-5/6-nitro-1H-benzimimidazol (exemplo 1b) foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida e adicionados lentamente. A mistura de reação foi agitada em um microondas a 150°C durante 1,5 hora e em seguida concentrada sob pressão reduzida. A mistura crua foi dividida entre diclorometano e água. A fase orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura crua foi separada em sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila, gradiente: 90/10 a 0/100). 74 mg de uma fração misturada do produto desejado com 5-[1 -(3-metil-but-2-enil)-5-nitro-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila e 44 mg (29%) do produto dese-jado foram obtidos. MS: m/z = 442 (M+H)+.
b) 5-[6-Amino-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-
c] pirrol-2-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de 44 mg (0,10 mmol de 5-[1-(3-metilbut-2-enil)-6-nitro-1H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila entre 7,5 ml de etanol foi adicionada em gotas a uma suspensão de 56 mg (1,00 mmol) de ferro e 10 mg (0,18 mmol) de cloreto de amônio em 0,75 ml de água, e a mistura foi fervida em refluxo durante 3 horas. O catalisador 10 foi filtrado e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os 35 mg do produto desejado desse modo obtidos foram empregados no próximo estágio sem outra purificação.
c) 5-[6-Benzoilamino-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropir-rolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 39</formula>
14 mg (0,04 mmol) de carbonato de césio foram adicionados a uma solução de 35 mg (0,09 mmol) de 5-[6-amino-1-(3-metilbut-2-enil)-1H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila em 5 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Subseqüentemente, 10 ul (0.08 mmol) de cloreto de benzoíla foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa (acetonitrila/água + 0,5% de ácido trifluoroacético, gradiente: 20/80 a 100/0). 10 mg (22% do composto desejado foram obtidos.
d) N-[2-(Hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 -il)-1 -(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimida-zol-6-il]-benzamida
10 mg (0,02 mmol) de 5-[6-benzoilamina-1-(3-metilbut-2-enil)-1 H-benzimidazol-2-il]hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 200 ul de ácido trifluoroacético e 200 ul de água, e agitados em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi diluída com água e secada por congelamento. 10 mg (95%) do produto desejado foram obtidos. MS: m/z = 416 (M+H)+.
Claims (15)
1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 41</formula>em queR1.R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25 onde os dois radicais de R1 e R2 não podem igualmente ser hidrogênio;R20, R21 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-heterociclila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02) SH, OH, (d-Ceí-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;excluindo a definição de fenila fundida em anéis heteroaromáticos de 5 membros contendo nitrogênio para R20 e R21;R22, R23 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Cio)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (CrC10)-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituidos por F, Cl, Br, I, GN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, 0-(d-C6)-alquila, S-(d-C6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R3 é cada qual independentemente H, (CrC10)-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-C6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (C1-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (d-C6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (d C6)-alquileno-(C3-Cio)-cicloalquila, (CTCeJ-alquileno-ÍCe-CioJ-arila, (d-C6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila ou heterociclila;excluindo a definição de piperidin-4-ila não-substituída ou substituída por R3; R7, R8 são cada qual independentemente H, (d-C6)-alquila,-CF3, (C3- Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (d-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (d-CeJ-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (C1 C6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (C1 C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (d-C4)-alquileno-heterociclila;R9, R10 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, (d-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila; v R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR1.1 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituída por F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituído por F, Cl, Br ou I;R11 é H, (CrCeJ-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (d-C^-alquileno-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(d- C6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br oul;n é 0, 1 ou 2;excluindo compostos em que os radicais estão simultaneamente definidos como segue:R1 ou R2 é CONR20R21 e R3 é hidrogênio ou CH3; e sais fisiologicamente compatíveis destes.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1.R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25 onde os dois radicais de R1 e R2 não podem igualmente ser hidrogênio;R20, R21 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-C10)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;excluindo a definição de fenila fundida em anéis heteroaromáticos de 5 membros contendo nitrogênio para R20 e R21; R22, R23 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-heterociclila ouS(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(Ci-C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-àlquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (Ci-Cio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, 10 I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, O (d-C6)-alquila, S-(d-C6)-alquila, S(0)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila;R3 é (C2-Cio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2- Cio)-alquinila, (Cô Ci0)-arila ou heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polis-substituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR?, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, O-CONR7R8, (d-CeJ-alquileno-OR?, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (CrCe)-alquileno-NR7S(0)2R7, (C1-C6)-alquileno-SR7, (d C6)-alquileno-S(0)R7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-C0R7, (d-CgJ-alquileno-COOR?, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (d C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;excluindo a definição de piperidin-4-ila não-substituída ou substituída por R3; R7, R8 são cada qual independentemente H, (d-C6)-alquila, -CF3, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (d-C6)-alquileno-COÕR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (CrC6)-alquileno-OR9, (d-c6)-alquileno-NR9R10, (d-C6)-alquileno- SR9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R9, (d-C^-alquileno-SÍO^Rg, S(0)R9, S(0)2R9, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (d-C4)-alquileno-heterociclila; R9, R10 são cada qual independentemente H, (d-C6)-alquila, (Ci-Ce)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-hete rociei ila;R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituída por F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Ci-C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;R11 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (d-C4)-alquileno-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2) NH(d- C6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, N((d-C6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;n é 0,1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis destes.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queR1,R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25 onde os dois radicais de R1 e R2 não podem igualmente ser hidrogênio;R20, R21 são cada qual independentemente H, (d-do)-alquila, (C3-Cio)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02) SH, OH, (CrC6)-alquila, O-íd-CeJ-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;excluindo a definição de fenila fundida em anéis heteroaromáticos de 5membros contendo nitrogênio para R20 e R21;R22, R23 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-C10)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alqui-leno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(Ci-C6)-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno4C6-Cio)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Gio)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, al-quileno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrC6)-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S^-íd-CeJ-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R3 é (C2-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2- Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, -CF3, -OCF3, - SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, 0-CONR7R8, (Ci-C6)-alquileno-OR7, (Ci-C6)-alquileno-NR7R8, (CrC6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-SR7, (C1-C6)-alquileno-S(0)R7, (C1-C6)-alquileno-S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno- COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (C1 C6)-alquileno-(C3-C10)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-C10)-arila, (CrC6)-alquileno-heterociclila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila ou heterociclila;excluindo a definição de piperidin-4-ila não-substituída ou substituída por R3; R7, R8 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-Cio)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-C0R9, (d-CeJ-alquileno-ORS, (Ci-C6)-alquileno-NR9R10, (CrC6)-alquileno-SR9, (CrC6)-alquileno-S(0)R9, (CrC6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Çi0)-arila ou (CrC4)-alquileno-heterociclila; R9, R10 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, -(C6-Cio)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a I cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituída por F, Cl, Br, I, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NHÍd-CeJ-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;R11 é H, (Ci-C6)-aiquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;R12 é F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(Cr C6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((Ci-C6)-alquila)2 ou 0-(Ci-C6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;n é 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis destes.
4. Composto da fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em queR1, R2 são cada qual independentemente H, benzilaminocarbonila, benzoilamina, onde os radicais de benzilaminocarbonila e benzoilamina podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, CHd-CeJ-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)- alquila)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2;onde os dois radicais de R1 e R2 não podem igualmente ser hidrogênio; R3 é (C2-Cio)-alquenila, benzila onde o radical de benzila pode sermono ou polissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(Cr C6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, N((CrC6)-alquiía)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2;R4 e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NH onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I; R11 é H, (Ci-C6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-arilaou (CrC4)-alquileno-heterociclila; n éO; e sais fisiologicamente compatíveis destes.
5. Composto, de acordo com uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 4, para uso como um medicamento.
6. Medicamento compreendendo um ou mais dentre os compostos como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 4.
7. Medicamento compreendendo um ou mais dentre os compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 e pelo menos um outro ingrediente ativo.
8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7, que compreende como um outro ingrediente ativo, um ou mais antidiabéticos, ingredientes hipoglicêmicos ativos, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de absorção de colesterol, gama agonistas de PPAR, alfa agonistas de PPAR, alfa/gama agonistas de PPAR, fibratos, inibidores de MTP, inibidores de absorção de ácido biliar, inibidores de CETP, absorvedores de ácido biliar po-liméricos, indutores de receptor de LDL, inibidores de ACAT, antioxidantes, inibidores de lipoproteína lipase, inibidores de ATP citrato liase, inibidores de esqualeno sintetase, antagonistas de lipoproteín(a), inibidores de lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inibidores a-glicosidase, ingredientes ativos que agem no canal de potássio de dependente de ATP das células betas, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRIB, agonistas de urocortina, P3 agonistas, antagonistas de receptor de CB1, agonistas de MSH (hormônio esti-mulador de melanócito), agonistas de CCK, inibidores de recaptação de se-rotonina, compostos noradrenérgicos e serotonina misturada, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônios de crescimento, compostos liberadores de hormônio de crescimento, agonistas de TRH, moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3, agonistas de lep-tina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipa-se/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR ou agonistas de TR-p ou anfetaminas.
9. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para diminuir açúcar no sangue.
10. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar diabetes tipo II.
11. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 4, para produzir um medicamento para tratar distúrbios de metabolismo de lipídio e carboidrato.
12. Uso dos compostos de acordo com uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar manifestações arterioscleróticas.
13. Uso dos compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4 para produzir um medicamento para tratar resistência a insulina.
14. Processo para produzir um medicamento compreendendo um ou mais dos compostos como definidos em uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 4, que compreende misturar o ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente adequado e trazendo esta mistura em uma forma adequado para administração.
15. Uso dos compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 50</formula>em queRI, R2 são cada qual independentemente H, CONR20R21, NR22COR23 ou NR24R25; R20, R21 são cada qual independentemente H, (Ci-Ci0)-alquila, (C3-Ci0)-eieloalquila, (C2-Cio)-alqüenila, (C2-Cio)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila ou (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (d-CeJ-alquila, 0-(CrC6)-alquila, S-(CrC6)-alquila, S(O)-(Ci-C6)-alquila ou S(0)2-(C1-C6)-alquila;R22, R23 são cada qual independentemente H, (Ci-Ci0)-alquila, (C3-C10)-cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Ci0)-heterociclila ou S(0)2-arila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem cada qual ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, O-íd^-alquila, S-(Cr C6)-alquila, S(0)-(CrC6)-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila; R24, R25 são cada qual independentemente H, (Ci-Cio)-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-Ci0)-aiquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Cio)-arila, heterociclila, (CrC6)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC6)-alquileno-(C6-Cio)-heterociclila ou S(0)2-arila onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alquileno, arila e heterociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (CrCfO-alquila, 0-(Ci-C6)-alquila, S-íd-CeJ-alquila, SÍOMd-CeJ-alquila ou S(0)2-(CrC6)-alquila;R3 é cada qual independentemente H, (CrCio)-alquila, (C3-C10)- cicloalquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-Ci0)-alquinila, (C6-Ci0)-arila ou heteroci-clila, onde os radicais de alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e hete-rociclila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br, I, CN, N02, SH, OH, (Ci-C6)-alquila, -CF3, -OCF3, -SCF3, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, OR7, OP(0)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (CrC6)-alquileno-OR7, (CrC6)-alquileno-NR7R8, (Ci-C6)-alquileno-NR7S(0)2R7, (Ci-C6)-alquileno-SR7, (CrC6)-alquileno-S(0)R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2R7, (CrC6)-alquileno-S(0)2NR7R8, (CrC6)-alquileno-COR7, (CrC6)-alquileno-COOR7, (CrC6)-alquileno-CONR7R8, SR7, S(0)R7, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, (Ci C6)-alquileno-(C3-Ci0)-cicloalquila, (Ci-C6)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (d-Ç6)-alquileno-heterociclila, (C3-Cto)-cicloalquila, (C6-Cio)-arila ou heterocicli-la;R7, R8 são cada qual independentemente H, (CrC6)-alquila, -CF3, (C3-C10)-cicloalquila, (C6-Ci0)-arila, heterociclila, (Ci-C6)-alquileno-CONR9R10, CONR9R10, (Ci-C6)-alquileno-COOR9, COOR9, COR9, (CrC6)-alquileno-COR9, (Ci-C6)-alquileno-OR9, (CrC6)-alquileno-NR9R10, (d-Ceí-alquileno-SR9, (Ci-C6)-alquileno-S(0)R9, (Ci C6)-alquileno-S(0)2R9, S(0)R9, S(0)2R9, (Ci-C4)-alquileno-(C6-C10)-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila; R9, R10 são cada qual independentemente H, (d-CeJ-alquila, (Ci-C6)- alquileno-(C6-C10)-arila, -(C6 Ci0)-arila, heterociclila ou (CrC6)-alquileno-heterociclila;R4e R5 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 - 5 membros em que um grupo de CH2 foi substituído por NR11 onde R6 é H ou R12, ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia de alquileno de 3 a 5 membros em que um grupo de GH2 foi substituído por NR11 onde R4 é H ou R12; onde a cadeia de alquileno de 3 a 5 membros pode em cada caso ser mono ou po-lissubstituída por F, Cl, Br, I, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2l NH(CrC6)-alquila, NH(C3-C7)-cicloalquila, N((CrC6)-alquila)2 ou 0-(CrC6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;R11 é H, (CrC6)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-arila ou (Ci-C4)-alquileno-heterociclila;R12 é F, Cl, Br, I, (CrCe)-alquila, (C3-C8)-cicloalquila, NH2, NH(CrC6)-alquila, NH(C3 C7)-cicloalquila, N((C1-C6)-alquila)2 ou 0-(Ci-C6)-alquila, onde os grupos de alquila podem ser mono ou polissubstituídos por F, Cl, Br ou I;n é 0, 1 ou 2;e sais fisiologicamente compatíveis destes para produzir um medicamento para diminuir açúcar no sangue.
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