WO2000015603A1 - Derives de benzene et leur utilisation medicale - Google Patents

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Kohichi Fujita
Takashi Tsuji
Ariko Kodaira
Kenji Takehana
Tsuyoshi Kobayashi
Takashi Yamamoto
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Definitions

  • the present invention relates to a benzene derivative useful for treating various inflammatory diseases and a pharmaceutical composition containing the derivative.
  • inflammatory diseases rheumatism, immunoreactive diseases, cancer metastasis, and viral diseases can be caused by abnormal production of inflammatory cytokines / matrix meta-oral proteases, increased expression of inflammatory cell adhesion factors, etc.
  • cytokines / matrix meta-oral proteases
  • increased expression of inflammatory cell adhesion factors etc.
  • cytokines caused by continuous extracellular stimulation (particularly inflammatory ones such as IL-1, IL-2, IL-6, IL-18, tumor necrosis factor (TNF), etc.). It is thought that the pathogenesis is caused by the persistent production of inflammatory media such as inflammatory mediators, adhesion factors, and tissue-destructing enzymes (such as matrix meta-oral protease).
  • inflammatory mediators are produced by stimulating gene expression by extracellular stimuli, the most important of which is known as AP-1 or NF-kapp aB. It is a transcription factor. In other words, if activation of AP-1 / NF-ka ppaB can be stopped, inflammation can be increased and chronicity can be prevented, and a promising treatment method for inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and various autoimmune diseases can be achieved.
  • VCFoletta et al. Journal of Leukocyte Biology, 63, 139-152, 1998]
  • PJBarnes et al. The New England Journal of Medicine, 336, 1066-1071, 1997
  • MJSuto et al. Current Pharmaceutical Design, 3, 515-528, 1997]
  • Glucocorticoid hormone which strongly inhibits the activity of AP-1 and NF-kappaB in cells, has been used as a powerful anti-inflammatory and immunosuppressant. In fact, there are various side effects and rebound phenomena, and the use as pharmaceuticals is limited. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a benzene derivative which has high drug efficacy and few side effects and is useful for treating chronic inflammatory diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the benzene derivative.
  • the present inventors diligently studied compounds having potent AP-1 and NF-kappaB activation inhibitory activity, which are useful as therapeutic agents for chronic inflammatory diseases. As a result, the compound represented by the general formula (I) shows that And completed the present invention.
  • R 1 represents a cycloalkyl group having a substituent or a cycloalkenyl group having a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 to R 1U may be the same or different, Hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, mercapto group, Toro group, cyano group, trifluoromethyl group, alkyl group, alkoxy group, alkylthio group, amino group optionally substituted with an alkyl group or an amino protecting group, acyloxy group, acyl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group , Represents a carbamoyl group,
  • I Y is the following general formula (II), (III), or (IV)
  • Rn, R 13 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 12 and R 14 represent an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent
  • R 15, R 1 beta are together a connexion rings formed alkyl group or ⁇ Li Ichiru be with well one or more heteroatoms which may have a substituent indicates group
  • n, m represents any one of an integer) selected from 0-6, one X- is interatomic bond, one 0 -, - 0- CHR 17 - , - CHR 18 - 0 - one 0 - CO -, -CO 10 - one 0- CS-, one CS- 0-, one S-, one S_ ⁇ one one S0
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned benzene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular, an AP-1, NF-kappaB activation inhibitor, an inflammatory cytokine inhibitor, Matrix meta-oral protease production inhibitor, inflammatory cell adhesion factor expression inhibitor, to be used as an anti-inflammatory agent, anti-rheumatic agent, immunosuppressant, cancer metastasis inhibitor, atherosclerosis therapeutic agent, or antiviral agent Can be.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the hetero atom specifically includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like, and more preferably a nitrogen atom.
  • the cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and more preferably a cyclopropyl group. is there.
  • the cycloalkenyl group refers to a cyclic alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group.
  • the alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group.
  • the alkoxy group refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, Examples thereof include a sec-butoxy group and a tert-butoxy group, and more preferably a methoxy group and an ethoxy group.
  • the alkylthio group refers to a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, an isobutylthio group , Sec-butylthio group, tert-butylthio group and the like.
  • the amino group which may be substituted with an alkyl group is an amino group which is unsubstituted or mono- or di-substituted with an alkyl group, and examples of the alkyl group include those shown in the above-mentioned "alkyl group". Specific examples include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and a methylethylamino group.
  • the amino protecting group is a commonly used protecting group, and is not particularly limited as long as it protects the amino group from various reactions. Specifically, formyl group, acetyl group, pi An acyl group such as a valyl group; and an alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and a fluorenyl-9-methoxycarbonyl group.
  • the acyloxy group refers to a straight-chain or branched-chain acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms or an acyloxy group having an aryl group which may be substituted, specifically, for example, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group.
  • the acyl group is a linear or branched chain acyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having an optionally substituted aryl group.
  • a formyl group an acetyl group , Propionyl, petyloyl, isoptiloyl,,, reloyl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, benzoyl, naphthoyl, etc. Is raised.
  • An alkoxycarbonyl group is an alkoxycarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Examples thereof include n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • carbamoyl group examples include carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N- Examples include a tylcarbamoyl group, a pyrrolidinocarbon group, and a piperidinocarbonyl group.
  • the aryl group specifically includes, for example, a phenyl group, a pentenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group and the like, and preferably a phenyl group.
  • aromatic hetero group having one or more hetero atoms examples include, for example, a pyranyl group, a pyridyl group, a pyridazyl group, a pyrimidyl group, a virazyl group, a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, and an oxazolyl group.
  • a pyridyl group is preferably a pyridyl group.
  • saturated heterocyclic group having one or more hetero atoms examples include, for example, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroviranyl, tetrahydrophenyl and the like. And more preferably a 2-pyrrolidizole group.
  • Cycloalkyl group having a substituent '', ⁇ cycloalkenyl group having a substituent '', ⁇ having a substituent '' in a cyclopropyl group having a substituent is substituted by at least one or more substituents
  • the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited.
  • the substituent may be specifically substituted with, for example, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, or an alkyl group or an amino protecting group. Shows an amino group and the like.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, and an alkyl group or an amino protecting group. It represents an amino group which may be substituted.
  • Optionally substituted aryl group "optionally substituted aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms” "Indicates that the ring may have 1 to 3 substituents, and the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary, and is particularly limited. It is not done.
  • the substituent is specifically substituted with, for example, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, or an alkyl group or an amino protecting group. And the like may be an amino group.
  • substituent (s) In the "saturated heterocyclic group optionally having substituent (s) and having one or more heteroatoms", “optionally having substituent (s)” means that the ring has 1 to 10 substituents on the ring.
  • the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited.
  • the substituent is specifically substituted with, for example, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, or an alkyl group or an amino protecting group. And an optionally substituted amino group.
  • alkyl group or aryl group which may form a ring together in R 15 and R 16 specifically means, when forming a ring, for example, the following (V), (VI) ) Or (VII)
  • the benzene derivative of the present invention in which R 1 is a substituted cycloalkyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a high effect.
  • the substituent is preferably an alkyl group, more preferably a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferably a dimethyl group among the di-lower alkyl groups.
  • R 1 is a cyclopropyl group having the above-mentioned substitution group, particularly, any of a 2,2-dimethylcyclopropyl group and a 2,2-dichlorocyclopropyl group, the effect of the compound is high.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 to R 1G are preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 11 and R 13 are preferably hydrogen atoms.
  • R 12 and R M are preferably a cycloalkyl group having a substituent.
  • substituent an alkyl group is preferable, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and a di-lower alkyl group, particularly, a dimethyl group is preferable.
  • it is preferably a cyclopropyl group having the above substituent, particularly, a 2,2-dimethylcyclopropyl group or a 2,2-dichlorocyclopropyl group.
  • R 15, R 1 [delta] is together such connexion rings formed alkyl group or Ariru group also, the (V), that is represented by (VI) or (VII) preferred.
  • R 17 , R 19 , R 23 R 28 , R 29 , R 34 , R 36 and R 37 are more preferably a hydrogen atom.
  • R 21 and R 32 are more preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 35 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group, an acyloxy group, an amino group which may be substituted with an amino protecting group, or an alkoxycarbonyl group. More preferred.
  • X is one ⁇ one, One S-, one S- CHR 19 -, one NR 23 -, -CR 34 R 3 5 -, one CHR 36 - CHR 37 -, but is preferably, particularly preferably one CR 34 R 3 5 _ a it is.
  • preferred R 19 , R 23 , R 34 , R 35 , R 36 and R 37 are the same as described above.
  • R 1 in the general formula (I) is a cyclopropyl group having a substituent
  • the absolute configuration of the carbon atom adjacent to the carbonyl group on the cyclopropyl group is preferably S.
  • R 1 in the general formula (I) is a cyclopropyl group having a substituent
  • R 1 is a 2,2-dimethylcyclopropyl group or 2,2-dichlorocyclopropyl group
  • R 12 is an aryl group which may have a substituent
  • n 1 Is highly effective.
  • a benzene derivative represented by the following general formula (la) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • Y 1 is a group represented by the general formula (II) or (III),
  • R ′ ⁇ R 13 , n and m have the same meaning as in general formulas (II) and (III),
  • R 12 and R 14 are an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkenyl group which may have a substituent, Represents an aryl group which may be substituted, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent and has at least one heteroatom,
  • X 1 is — 0—, —0— CHR 17 —, — CHR 18 — 0—, — 0—CO—, — CO—0—, one 0—CS—, one CS—0—, —S—, one SO-, one S0 2 -, - S-CHR 19 -, one CHR 2.
  • R ′, R 2 , Rn, R 13 , n, m, R 12 , R 14 , and R 17 to R 39 are the same as those described in the formula (I). It is.
  • Pharmaceutically acceptable salts specifically include, for example, ammonium salts, alkali metal salts (sodium salts, potassium salts) of the compounds of the present invention which are sufficiently acidic. And the like. These are preferred), alkaline earth metal salts (calcium salts, magnesium salts and the like are preferred, and these are preferred), and salts of organic bases such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt and N-methyl -D-glucan salts, hydrano'min salts, salts of amino acids such as arginine or lysine, and the like.
  • the compounds of the present invention which are sufficiently basic may be added in the form of an acid addition salt thereof, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, Organic acid salts such as monomethyl sulfate and the like can be mentioned.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or acetic acid
  • lactic acid citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid
  • Organic acid salts such as monomethyl sulfate and the like can be mentioned.
  • the hydrate may be a hydrate.
  • the present invention includes all isomers such as optical isomers and geometric isomers, hydrates, solvates and crystal forms.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • the corresponding diamine compound is
  • the desired compound can be obtained by reacting two or more equivalents of an acid halide such as an acid chloride in the presence of a base or two or more equivalents of a carboxylic acid in the presence of a condensing agent. .
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R ' is A cycloalkyl group having a substituent, or a cycloalkenyl group having a substituent
  • Z represents a halogen atom.
  • R represents a cycloalkyl group having a substituent or a cycloalkenyl group having a substituent.
  • the compound represented by the formula (11), in which both ends of the compound are different is prepared by using the corresponding diamine compound as a raw material as shown below.
  • An acid halide such as an acid chloride is reacted with about 1 equivalent of the diamine compound in the presence of a base, or a carboxylic acid is reacted with about 1 equivalent of the diamine compound in the presence of a condensing agent, whereby the diamine compound is reacted.
  • a target compound can be obtained by introducing a substituent at one end and further reacting an acid halide or carboxylic acid having a structure different from that of the acid halide or carboxylic acid used in the previous step in the same manner.
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R ′ represents a substituted alkyl group or a substituted alkenyl group having a substituent
  • R ′′ represents a substituent
  • Z represents a halogen atom in a saturated heterocyclic group.
  • a corresponding diamine compound is used as a raw material, and a corresponding acid halide such as an acid chloride is used.
  • a substituent is introduced at one end of the diamine compound by reacting the diamine compound with about 1 equivalent in the presence of a base or by reacting a carboxylic acid with about 1 equivalent of the diamine compound in the presence of a condensing agent.
  • the desired compound can be obtained by further reacting an alkyl halide optionally having a substituent or an aldehyde optionally having a substituent in the presence of a reducing agent.
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R represents a substituted alkyl group or a substituted alkenyl group having a substituent
  • W represents a halogen atom.
  • the compound of the present invention can be synthesized by applying these methods or by a conventional method.
  • the compound of the present invention obtained by the above-mentioned method can be purified by a method usually used in organic synthesis such as extraction, distillation, crystallization, column chromatography and the like.
  • the obtained compound of the present invention has AP-1 and NF-kappaB activation inhibitory activity, as described later, and is useful for treating inflammatory diseases mediated by these transcription factors.
  • anti-inflammatory drugs anti-rheumatic drugs, immunosuppressive drugs, which inhibit the transcription of genes such as multiple inflammatory cytokines, matrix metallobates, It is useful as a cancer metastasis inhibitor or an antiviral agent.
  • the compound of the present invention When used as an anti-inflammatory agent or the like, it can be administered orally, intravenously, transdermally, or instilledly.
  • the dosage varies depending on the condition, age, and method of administration of the patient, but is usually 1 to 3000 mg / kg / day.
  • the compound of the present invention can be formulated by a conventional method.
  • Examples of the form of the preparation include injections, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, creams, suppositories, etc.
  • the carrier for the preparation include lactose, glucose, D-mannitol, starch, Crystal cell mouth, calcium carbonate, kaolin, starch, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, ethanol, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose potassium salt, magnesium stearate, talc, acetyl Cellulose, sucrose, titanium oxide, benzoic acid, paraoxybenzoic acid ester, sodium dehydroacetate, gum arabic, tragacanth, methylcellulose, egg yolk, surfactant, sucrose, monosaccharide, citric acid, distilled water, ethanol , Glycerin, propylene glycol, macrogol, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, glucose
  • the content of the active ingredient of the present invention in the preparation of the present invention greatly varies depending on the form of the preparation, and is not particularly limited, but is usually 0.01 to 100% by weight based on the total amount of the composition. %, Preferably 1 to 100% by weight.
  • Triethylamine (650 mg) and then 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid chloride (860 mg) were added to a dichloromethane solution (20 ml) of 4,4 ′ diaminobenzophenone (500 mg), followed by stirring at room temperature.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain Compound 1 as white crystals (668 mg).
  • Example 2 The ketone (32 mg) and hydroxylamine hydrochloride (38 mg) obtained in Example 1 were dissolved in pyridine (3 ml), and the mixture was stirred at 100 ° C overnight. Water was added, the mixture was acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with hydrochloric acid, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 8 (33 mg) as yellow crystals.
  • Acetic anhydride 140 mg
  • pyridine 105 mg
  • 4-N, N-dimethylaminopyridine Img
  • a dichloromethane solution 3 ml
  • the oxime form 30 mg
  • the mixture was added at room temperature overnight. Stirred.
  • water and acidifying with hydrochloric acid the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 0-acetyloxime derivative (38 mg) as a yellow oil.
  • Example 11 To a solution of the alcohol (22 mg) obtained in Example 11 in dichloromethane (5 ml) was added acetic anhydride (35 mg), pyridine (35 mg), and 41 N, N-dimethylaminopyridine (lmg). The mixture was stirred at room temperature. Water was added, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained oil was purified on a silica gel plate (developing solvent: hexane-ethyl acetate system) to obtain Compound 13 as white crystals (22 mg).
  • the obtained oil was dissolved in ethanol (30 ml), a suspension of sodium hydroxide (3 g) in ethanol (20 ml) was added, and then aqueous hydrogen peroxide (30%, 8 inl) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. .
  • Water was added, ethanol was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain Compound 15 as white crystals (526 mg).
  • Example 19 To a solution of the cyano compound (60 mg) obtained in Example 19 in ethanol (5 ml) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (2N, 0.5 ml), and the mixture was refluxed for one hour. Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified by adding hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 20 as pale yellow crystals (9 mg).
  • Triethylamine (1.73 ml) and then 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid chloride (1.18 g) were added to a dichloromethane solution of 4,4 ′ diaminodiphenylmethane (3.51 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. .
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate system) to obtain Compound 22 as white crystals (L02g).
  • the characteristic data of compound 30 are as follows.
  • Compound 39 was obtained as white crystals (63 mg) from 4,4′-diamino-1,3,3,5,5′-tetramethyldiphenylmethane (50 mg) in the same manner as in Example 1.
  • Example 23 the compound was prepared using the monoacyl compound (60 mg) obtained in Example 22 and exo-3,6-epoxy-1,2,3,6-tetrahydrofluoric anhydride (93 mg). 41 Obtained as white crystals (15 mg).
  • Compound 42 was prepared in the same manner as in Example 23, using the monoacyl compound (15 mg) obtained in Example 22 and phthalic anhydride (8 mg).
  • Example 22 In the same manner as in Example 26, the monoacyl form obtained in Example 22 was condensed with N-benzyloxycarbodiloop mouth phosphorus and further deprotected by reduction with palladium to obtain Compound 43 as white crystals.
  • Example 26 the monoacyl form obtained in Example 22 was condensed with N-benzyloxycarbodiloop mouth phosphorus and further deprotected by reduction with palladium to obtain Compound 43 as white crystals.
  • Compound 45 was obtained as white crystals (48 mg) from the obtained monoamide (42 mg) and 4-methoxyphenylacetic acid chloride (126 mg) in the same manner as in Example 43.
  • compound 48 was obtained from N- (4-aminophenyl) sulfonyl-paraphenylenediamine.
  • Compound 52 was obtained from 4- (4-aminobenzylthio) aniline in the same manner as in Example 1.
  • SV40 fused to human normal umbilical vein endothelial cells immortalized with SV40 large T antigen with AP-1 binding sequence derived from human 1-1 gene enhancer four times arranged in tandem Escherichia coli that is driven by the minimum promoter ⁇ —ga 1 actosidase (? -Ga 1) gene was stably introduced Cells were used. Cells were subcultured at RPMI medium supplemented with 10% FB S, the day before the experiments start date were seeded in 96 we 11 plates at a concentration of lx l 0 4 / we 11.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO at an appropriate concentration, and added to a 96-well plate such that the final concentration of DMSO was 1% or less. 30 minutes after the addition of the compound, add phorbo-ru 12-myristate 13-acetate (PMA) to each we 11 so that the final concentration will be 50 ng / ml, and 16 hours later, /? — Ga 1
  • PMA phorbo-ru 12-myristate 13-acetate
  • the activity was measured.
  • ? —Ga 1 is measured using a chemiluminescent substrate (Gal act on—Ligh t—Plus: Boehringer Mannheim) according to the protocol attached to this reagent. Was used. In this evaluation system, glucocorticoid, an existing AP-1 inhibitor, almost completely suppressed PMA-induced ga1 activity.
  • Example 56 It carried out according to the method of Example 56. That is, the AP-1 binding sequence of the repo overnight gene in Example 56 was used in place of the NF-kappaB binding sequence derived from the immunoglobulin kappa light chain Enhansa, and Ing was used instead of PMA. NF-kapp aB activity was induced by IL-1? / ml. In this evaluation system, glucocorticoid, an existing NF-kapp aB inhibitor, almost completely suppressed the IL-1 induced /?-G a1 activity.
  • Table 1 shows the evaluation results.
  • the compounds of the present invention have an activity of inhibiting the activation of AP-1 and NF_ka PpaB, and are effective in treating inflammatory diseases mediated by these transcription factors. It is useful for performing treatment. In other words, it inhibits the transcription of genes such as multiple inflammatory cytokines, matrix meloproteinases and inflammatory cell adhesion factors, and has no hormonal side effects found in steroids, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs, It is useful as an immunosuppressant, a cancer metastasis inhibitor, a therapeutic agent for arteriosclerosis, or an antiviral agent.

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Description

誘導体及びその医薬用途 発明の背景
本発明は各種炎症性疾患の治療に有用なベンゼン誘導体及び該誘導体を含有す る医薬組成物に関する。
各種の炎症性疾患、 リウマチ、 免疫反応性疾患、 癌転移、 ウィルス性疾患は、 炎症性サイ トカインゃマトリックスメタ口プロテア一ゼの異常産生、 炎症性細胞 接着因子の発現増加などによって引き起こされる事が知られている。
これらの疾患に対する薬剤はこれまで多くの物が開発されてきてはいるが、 さ らに薬効が高く、 副作用の少なレ、安全性の高い薬剤が求められていた。
各種の慢性炎症性疾患は、 細胞外からの持続的刺激によるサイ トカイン （特に 炎症性のものとして、 I L— 1、 IL— 2、 I L— 6、 I L一 8、 腫瘍壊死因子 (TNF) などがあげられる） や接着因子、 組織破壊酵素 （マトリックスメタ口 プロテアーゼなど） などの炎症メデイエ一夕一の持続的な産生を原因として、 そ の病態が形成されていると考えられている。
これらの炎症メディェ一夕一は、 細胞外からの刺激により遺伝子発現が活性化 されて生産されるが、 そのときに最も重要な役割を担うものが、 AP— 1や NF 一 kapp aBとして知られる転写因子である。 すなわち AP— 1/NF-ka ppaBの活性化を止めることができれば、 炎症の増大化 '慢性化を防ぐことが でき、 関節リゥマチや種々の自己免疫疾患などの炎症性疾患の有望な治療法とな ることが予想される (V.C.Foletta ら [Journal of Leukocyte Biology, 63, 139 - 152, 1998], P.J.Barnesら [TheNewEngland Journal of Medicine, 336， 1066-1071, 1997], M.J.Suto ら [Current Pharmaceutical Design, 3， 515-528, 1997]) 。
1 これまで細胞内の AP— 1及び NF— kapp aBの活性ィ匕を強く阻害するグ ルココルチコィ ドホルモン （GC) が強力な抗炎症剤ならびに免疫抑制剤として 用いられているが、 GCはホルモン作用からなる多彩な副作用及びリバゥンド現 象があり、 医薬品としての使用は制限されるのが実状である。 発明の開示
本発明は、 薬効が高く、 副作用が少ない、 慢性炎症性疾患の治療に有用なベン ゼン誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 該ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物を提供することを目的 とする。
本発明の上記及び他の目的は、 以下の説明及び実施例から明らかとなるであろ 。
本発明者らは慢性炎症性疾患の治療薬として有用な、 強力な AP— 1及び NF 一 kappaB活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、 一般式 （I) で示される化合物がこの作用を持つことを見 ^だし、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、 下記一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
(I)
〔式中、 R 1は置換基を有するシクロアルキル基または置換基を有するシクロアル ケニル基を示し、 R2は水素原子またはアルキル基を示し、 R3~R1Uはそれぞれ 同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 二 トロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキル基もしくはァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、 ァシルォキシ基、 ァシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基を示し、
一 Yは下記一般式 (II) 、 (III) 、 または (IV)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rn、 ： R 13は水素原子またはアルキル基を示し、 R12、 R14は置換基を 有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置 換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有する芳香族複素環基、 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有する飽和複素璟基を示し、 R 15、 R 1 βは一緒になつて環を形成してもよいアルキル基またはァリ一ル基を示 し、 n、 mは 0〜 6から選ばれる整数を示す） のいずれかを示し、 一 X—は原子 間結合、 一 0 -、 — 0— CHR17 -、 — CHR18 - 0 -、 一 0 - CO -、 -CO 一 0 -、 一 0— CS—、 一 CS— 0—、 一 S—、 一 S〇一、 一 S02—、 -S-C HR19—、 一 CHR20 - S -、 一 S - CO -、 一 CO - S -、 一 S - CS -、 — CS - S―、 —S02— NR21 -、 — NR22— S02 -、 一 NR23 -、 -NR24 — CHR25 -、 一 CHR2f;— NR27—、 —CO -、 -C (二 NOR28) ―、 一 C
( = CHR29) 一、 ― CO— CHR30—、 —CHR31— CO—、 -CO-NR32 一、 —NR33— CO -、 — CR34R35—、 — CHR3(i— CHR37 -、 一 CR38 = CR39— (ここで、 R17、 R18、 R19、 R20、 R21， R22、 R25、 R26、 R29、 R3°、 R31、 R32、 R33、 R34、 R38、 R39は水素原子、 またはアルキル基のい ずれかを示し、 R23、 R24、 R27、 R 28は水素原子、 アルキル基、 またはァシルー 基のいずれかを示し、 R36、 R 37は水素原子、 水酸基、 またはアルキル基のいず れかを示し、 R 35は水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 置換基を有し ていてもよいアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシルォキシ基、 ァ ルキル基もしくはァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基を示す） のいずれかを示す〕 で示 されるベンゼン誘導体、 または製薬学的に許容されるその塩である。
また、 本発明は上記ベンゼン誘導体またはその製薬学的に許容されるその塩を 有効成分とする医薬組成物、 特に、 AP— 1、 NF— kappaB活性化阻害剤、 炎症性サイ トカイン産生阻害剤、 マトリックスメタ口プロテア一ゼ産生阻害剤、 炎症性細胞接着因子発現阻害剤であり、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 癌転移抑制剤、 動脈硬化治療薬、 または抗ウィルス剤として用いることができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明を次に詳細に説明する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などがあげ られる。
ヘテロ原子とは、 具体的には例えば酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などがあげ られ、 より好ましくは窒素原子である。
シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜 6の環状アルキル基を示し、 具体的には例 えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 などがあげられ、 より好ましくはシクロプロピル基である。 シクロアルケニル基とは、 炭素数 3 ~ 6の環状アルケニル基を示し、 具体的に は例えば、 シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シク 口へキセニル基などがあげられる。
アルキル基とは、 炭素数 1~6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、 一 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブ チル基、 イソブチル基、 s ec-ブチル基、 t ert-ブチル基、 n-ペンチル基、 イソペンチル基、 t ert-ペンチル基、 ネオペンチル基、 2-ペンチル基、 3-ぺ ンチル基、 n-へキシル基、 2-へキシル基などがあげられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、 具体的には例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 イソブトキシ基、 se c-ブトキシ基、 t ert-ブトキシ基など があげられ、 より好ましくはメトキシ基、 エトキシ基などがあげられる。
アルキルチオ基とは、 炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を 示し、 具体的には例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチオ基、 イソ プロピルチオ基、 n -プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s ec -プチルチオ基、 t e r t-プチルチオ基などがあげられる。
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基とは、 無置換またはアルキル基で 一もしくは二置換されたァミノ基であり、 そのアルキル基の例は前記「アルキル 基」 で示したものがあげられる。 具体的には例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基 イソプロピルアミノ基 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 メチルェチ ルァミノ基などがあげられる。
ァミノ保護基とは、 通常用いられる保護基であり、 アミノ基を諸反応から保護 するものであれば特に限定されない。 具体的には、 ホルミル基、 ァセチル基、 ピ バロィル基などのァシル基；メトキシカルボニル基、 ェ卜キシカルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、 フルォレニル- 9 -メトキシカルボニル基などのァ ルコキシカルポニル基などがあげられる。
ァシルォキシ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分岐鎖状のァシルォキシ または置換されていてもよいァリール基を有するァシルォキシ基を示し、 具体的 には例えばホルミルォキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチ ロイルォキシ基、 イソブチロイルォキシ基、 バレロィルォキシ基、 イソバレロイ ルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 ァクリロイルォキシ 基、 メ夕クリロイルォキシ基、 クロトノィルォキシ基、 イソクロ卜ノィルォキシ 基、 ベンゾィルォキシ基、 ナフトイルォキシ基などがあげられる。
ァシル基とは、 炭素数 1 ~ 6の直鎖もしくは分岐鎖状のァシル基または置換さ れていてもよいァリ一ル基を有するァシル基であり、 具体的には例えばホルミル 基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチロイル基、 イソプチロイル基、 ノ、'レロイ ル基、 イソバレロィル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ァクリロイル基、 メ タクリロイル基、 クロ卜ノィル基、 イソクロトノィル基、 ベンゾィル基、 ナフト ィル基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル 基を有するアルコキシカルボニル基を、 具体的には例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 n-ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c -ブトキシカルボ ニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基などがあげられる。
力ルバモイル基とは、 具体的には例えば力ルバモイル基、 N—メチルカルバモ ィル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N， N—ジ メチルカルバモイル基、 N , N—ジェチルカルバモイル基、 ピロリジノカルボ二 ル基、 ピペリジノカルボニル基などがあげられる。 ァリール基とは、 具体的には例えばフエニル基、 ペンテニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 フルォレニル基などがあげられ、 好ましくはフエニル基があげられ る。
1以上のへテロ原子を有する芳香族複素璟基とは、 具体的には例えば、 ピラニ ル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリミジル基、 ビラジル基、 フリル基、 チェ ニル基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソ チァゾリル基、 ィミダゾリル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 ピラゾリル 基、 フラザニル基、 チアジアゾリル基、 インドリル基などがあげられ、 好ましく はピリジル基、 ピリミジル基、 ィミダゾリル基、 トリァゾリル基であり、 より好 ましくはピリジル基である。
1以上のへテロ原子を有する飽和複素環基とは、 具体的には例えば、 ピロリジ ル基、 ピぺリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テ卜ラヒドロビラニル基、 テトラヒドロチェニル基などがあげられ、 より好まし くは 2—ピロリジゾレ基である。
「置換基を有するシクロアルキル基」、 「置換基を有するシクロアルケニル基」、 「置換基を有するシクロプロピル基の 「置換基を有する」 とは、 少なくとも 1個 以上の置換基により置換されていることを示し、 該置換基は同一または異なつて いてもよく、 また置換基の位置は任意であって、 特に限定されるものではない。 置換基は具体的には例えば、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル 基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 またはアルキル基も しくはァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基などを示す。
「置換基を有していてもよいアルキル基」 、 「置換基を有してもよいシクロア ルキル基」 、 「置換基を有してもよいシクロアルケニル基」 の 「置換基を有して いてもよい」 とは、 アルキル鎖上もしくは環上に置換基を有していてもよいこと を示し、 該置換基は同一または異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意で あって、 特に限定されるものではない。 置換基は具体的には例えば、 ハロゲン原 子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 またはアルキル基もしくはアミノ保 護基で置換されていてもよいアミノ基などを示す。
「置換基を有していてもよいァリール基」 、 「置換基を有していてもよく 1以 上のへテロ原子を有する芳香族複素環基」 の 「置換基を有していてもよい」 とは、 環上に 1〜 3個の置換基を有していてもよいことを示し、 該置換基は同一または 異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意であって、 特に限定されるもので はない。 置換基は具体的には例えば、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 またはアルキル基もしくはァミノ保護基で置換されていてもよいアミ ノ基などを示す。
「置換基を有してもよく 1以上のへテロ原子を有する飽和複素環基」 の 「置換 基を有していてもよい」 とは、 環上に 1〜 1 0個の置換基を有してもよいことを 示し、 該置換基は同一または異なっていてもよく、 また置換基の位置は任意であ つて、 特に限定されるものではない。 置換基は具体的には例えば、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 またはアルキル基もしくはァミノ保護基で 置換されていてもよいアミノ基などを示す。
R 1 5， R 1 6における 「一緒になつて環を形成してもよいアルキル基またはァリ ール基」 とは、 環を形成する場合には具体的に例えば下記 （V) 、 (VI) または (VII)
Figure imgf000011_0001
(V) (VI) (VII) があげられる。
一般式 （I) で表される化合物中、 R1が置換基を有するシクロアルキル基であ る本発明のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩の効果が高い。 こ こで、 置換基としては、 アルキル基が好ましく、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基 がより好ましく、 ジ低級アルキル基 中でもジメチル基が好ましい。 R1が上記置 換基を有するシクロプロピル基、 なかでも 2, 2—ジメチルシクロプロピル基又 は 2, 2—ジクロロシクロプロピル基のいずれかであると、 化合物の効果が高い。
R2としては、 水素原子であるのが好ましい。
R3~R1Gとしては、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲンであるのが好ましく、 より好ましくは水素原子である。
Yとしては、 一般式 （II) が好ましい。
R11, R 13は水素原子であるのが好ましい。
R12、 RMは、 置換基を有するシクロアルキル基であるのが好ましい。 ここで、 置換基としては、 アルキル基が好ましく、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基がより 好ましく、 ジ低級アルキル基、 中でもジメチル基が好ましい。 特に、 上記置換基 を有するシクロプロピル基、 なかでも 2, 2—ジメチルシクロプロピル基又は 2, 2—ジクロロシクロプロピル基のいずれかであるのが好ましい。
R 15、 R 1 δは一緒になつて環を形成してもよいアルキル基またはァリール基で あり、 上記 （V)、 (VI) または （VII) で表されるのが好ましい。 Xは、 _0—、 — 0— CHR17—、 — S -、 —SO 、 一 S02—、 -S-CH R19—、 — S02— NR21 -、 一 NR23—、 — CO—、 一 C ( = NOR28) ―、 — C (=CHR29) 一、 —CO - NR32 -、 — CR34R35 -、 — CHR36— CH R37—、 一 CR38 = CR39—であるのが、 好ましい。 ここで、 R17、 R19、 R23 R28、 R29、 R34、 R36及び R37は、 水素原子であるのがさらに好ましい。 R21 及び R32は、 水素原子又は低級アルキル基であるのがさらに好ましい。 R35は、 水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 アルコキシ基、 ァシ ルォキシ基、 ァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、 アルコキシカルボ ニル基であるのがさらに好ましい。
さらに、 Xは、 一◦一、 一 S—、 一 S— CHR19—、 一 NR23—、 -CR34R3 5—、 一CHR36— CHR37—、 であるのが好ましく、 特に好ましくは一 CR34R 35_である。 ここで、 好ましい R19、 R23、 R34、 R35、 R36及び R37は、 上記 と同様である。
一般式 （I) の R1が置換基を有するシクロプロピル基である場合、 シクロプロ ピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置が Sであるのが好ましい。 又、 一般式 （I) の R1が置換基を有するシクロプロピル基である場合、 シクロプロピ ル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置が Rであるのも好ましい。
一般式 （I) で表される化合物中、 特に R1および R12がともに 2, 2—ジメチ ルシクロプロピル基又は 2, 2—ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、 n=0である化合物、 または R1が 2, 2—ジメチルシクロプロピル基又は 2, 2 —ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、 R12が置換基を有しても良いァリ ール基であり、 n = 1である化合物の効果が高い。
一般式 （I) で表される化合物中、 下記一般式 （la) で表されるベンゼン誘導 体または製薬学的に許容されるその塩が好ましい。
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1と R2は式 （I) におけると同じ意味を有し、
Y1は一般式 （II) 又は（III)で表わされる基であり、
R'\ R13、 n及び mは一般式 （II) 及び（III)におけると同じ意味を有 し、
R 12及び R 14は、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリ一ル基、 置換基を有していてもよく 1以上のへテ 口原子を有する芳香族複素環基を表し、
X1は、 — 0—、 —0— CHR17—、 — CHR18— 0 -、 — 0— CO―、 — CO - 0—、 一 0— CS—、 一 CS— 0 -、 — S -、 一 SO—、 一 S02—、 - S-CHR19-, 一 CHR2。一 S―、 一 S - CO -、 一 CO - S -、 -S-CS ―、 ― CS— S -、 ― S02 - NR21—、 ― NR22 - S02 -、 ― NR23 -、 -N R24— CHR25 -、 ― CHR26— NR27—、 —CO -、 ― C ( = NOR28) ―、 ― C ( = CHR29) ―、 ― CO— CHR30 -、 一 CHR31 - CO -、 -C0-N R32—、 一 NR33— C〇一、 一 CR34R35—、 一 CHR36— CHR37—、 または 一 CR38=CR39—であり、 ここで、 R17~R39は式 （I) におけると同じ意味 を有する。 )
一般式 （la) 中、 R'、 R2、 Rn、 R13、 n、 m、 R12、 R14、 R17〜R39に ついての好ましいものは、 式 （I) において述べたのと同様である。
製薬学的に許容される塩とは、 具体的には例えば十分に酸性である本発明化合 物についてはそのアンモニゥム塩、 アルカリ金属塩 （ナトリウム塩、 カリウム塩 などが例示され、 これらが好ましい） 、 アルカリ土類金属塩 （カルシウム塩、 マ グネシゥム塩などが例示され、 これらが好ましい） 、 有機塩基の塩としてたとえ ばジシクロへキシルァミン塩、 ベンザチン塩、 N-メチル -D -グルカン塩、 ヒドラ ノ 'ミン塩、 アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。 さ— らに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 りん酸などの無機酸塩、 または酢酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン 酸、 フマル酸、 モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。 また、 場合によ つては含水物あるレ、は水和物であってもよい。
なお本発明は、 全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、 水和物、 溶媒 和物もしくは結晶形を包含するものである。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物 （I ) において、 — Yが （II) で示され、 nが 0で、 ィ匕 合物の両端の構造が同一のものは、 下記に示すように、 対応するジァミン化合物 を原料とし、 それぞれ対応する 2当量以上の酸クロライド等の酸ハライ ドを塩基 存在下反応させるか、 または 2当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させる ことにより目的とする化合物を得ることができる。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(ここで Xは上記と同じであり、 Rは水素原子、 またはアルキル基を、 R ' は置 換基を有するシクロアルキル基、 または置換基を有するシクロアルケニル基を、
Zはハロゲン原子を示す。 ）
さらに、 上記反応で得られる一 X—がー C O—の化合物を原料とし、 実施例で 示した方法等を用いることにより本発明の下記に示される化合物へと変換するこ— とができる。
ΐ
Figure imgf000016_0001
986^0/66df/13d e09Sl/00 OAV
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
(ここで、 R，は置換基を有するシクロアルキル基、 または置換基を有するシクロ アルケニル基を示す。 ）
さらに、 本発明の化合物 （I ) において、 ー丫が （11 ) で示され、 化合物の両 端の構造が異なるものは、 下記に示すように、 対応するジァミン化合物を原料と し、 それぞれ対応する酸クロライ ド等の酸ハライ ドをジァミン化合物に対して約 1当量、 塩基存在下反応させるか、 またはカルボン酸をジァミン化合物に対して 約 1当量、 縮合剤存在下反応させることにより、 ジァミン化合物の片端に置換基 を導入し、 さらに前段階で用いた酸ハライドまたはカルボン酸とは異なる構造を 有する、 酸ハライ ドまたはカルボン酸を同様に反応させ目的とする化合物を得る ことができる。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
R' R"
Figure imgf000018_0003
(ここで Xは上記と同じであり、 Rは水素原子、 またはアルキル基を示し、 R ' は置換基を有するシク口アルキル基、 または置換基を有するシク口アルケニル基 を、 R"は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシ クロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有し 15603
PCT/JP99/04986
ていてもよいァリール基、 または置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子 を有する芳香族複素環基を、 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有 する飽和複素環基を、 Zはハロゲン原子を示す。 )
さらに、 上記反応で得られる— X—が一 C O—の化合物を原料とし、 前述に示 - したよう官能基変換反応を行うことにより、 実施例記載の化合物に変換すること ができる。
さらに、 本発明の化合物 ( I ) において、 — Yが （III) で示されるものは、 下 記に示すように、 対応するジァミン化合物を原料とし、 それぞれ対応する酸クロ ライド等の酸ハライ ドをジァミン化合物に対して約 1等量、 塩基存在下反応させ るか、 またはカルボン酸をジァミン化合物に対して約 1等量、 縮合剤存在下反応 させることにより、 ジァミン化合物の片端に置換基を導入し、 さらに置換基を有 してもよいアルキルハライ ドまたは還元剤存在下置換基を有してもよいアルデヒ ドを反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
(ここで Xは上記と同じであり、 Rは水素原子、 またはアルキル基を示し、 R， は置換基を有するシク口アルキル基、 または置換基を有するシク口アルケニル基 を、 R"は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシ クロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 または置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子 を有する芳香族複素環基を、 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有 する飽和複素環基を、 Z、 Wはハロゲン原子を示す。 ）
その他、 これらの方法を応用して、 または常法により、 本発明の化合物を合成 することができる。
なお、 上記の方法で得られる本発明の化合物は、 通常有機合成で用いられる、 抽出、 蒸留、 結晶化、 カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製すること ができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、 A P— 1及び N F— k a p p a B 活性化阻害活性を有し、 これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行う のに有用である。 すなわち、 複数の炎症性サイ トカイン、 マトリックスメタロブ 口テア一ゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、 ホルモン作用 などの副作用がない抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 癌転移抑制剤、 また は抗ウィルス剤として有用である。
本発明の化合物を抗炎症剤等として使用する場合、 経口投与、 静脈内投与、 経 皮投与、 点眼投与することができる。 投与量は投与する患者の症状、 年齢、 投与 方法によって異なるが、 通常 1〜3000mg/kg/日である。 本発明の化合物は常法により製剤化することができる。 製剤の形としては注射 剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 クリーム剤、 座薬などが挙げら れ、 製剤用担体としては、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 D -マンニトール、 澱粉、 結 晶セル口一ス、 炭酸カルシウム、 カオリン、 デンプン、 ゼラチン、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ド ン、 エタノール、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース力 ルシゥム塩、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ァセチルセルロース、 白糖、 酸化チタン、 安息香酸、 パラォキシ安息香酸エステル、 デヒドロ酢酸ナトリウム、 アラビアゴム、 トラガント、 メチルセルロース、 卵黄、 界面活性剤、 白糖、 単シ 口ヅプ、 クェン酸、 蒸留水、 エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸ニ水素ナトリウム、 リン酸ナト リウム、 ブドウ糖、 塩化ナトリウム、 フエノール、 チメロサール、 パラォキシ安 息香酸エステル、 亜硫酸水素ナトリウム等があり、 製剤の形に応じて、 本発明の 化合物と混合して使用される。
さらに、 本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、 製剤の形によ つて大きく変動し、 特に限定されるものではないが、 通常は、 組成物全量に対し て 0.01〜100重量％、 好ましくは 1 ~100重量％である。
纖例
次に、 実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、 これに限定されるもので はない。
次に実施例 1〜実施例 5 5で合成した化合物を示す。
Figure imgf000022_0001
(化合物 2)
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
(化合物 1 1 )
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
NMe。
Figure imgf000026_0005
Figure imgf000027_0001
(化合物 26)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
(化合物 39)
Figure imgf000029_0005
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Figure imgf000030_0002
H (化合物 43)
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
議例 1 )
4, 4' ージァミノべンゾフエノン（500mg)のジクロロメタン溶液（20ml)にトリ ェチルアミン（ 650mg)次いで 2 , 2—ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド（860mg)を加え、 室温で—晚撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸、一 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られ た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精 製し、 化合物 1を白色結晶 (668mg)として得た。
MS(ESI) m/z 405 (M+H)+
Ή-腿 (議- =0.83(2H, dd， J=7.8, 3.9Hz), 1.01(2H, dd， J二 5.7, 3.9Hz)， 1.15(6H, s)， 1.17(6H, s)， 1.71(2H, dd, J=7.8, 5.7Hz), 7.68(4H, d, J=9.0Hz), 7.75(4H, d， J=9.0Hz)
(鐘例 2)
実施例 1と同様にして、 4，4' —ジアミノジフエニルスルフイ ド（106mg)より 化合物 2を白色結晶 (68mg)として得た。
MS(ESI) m/z 409 (M+H)+
Ή -舰 (DMSO- 5=0.79(2H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.97(2H, dd, J-5.1, 3.9Hz), 1.13(6H, s), 1.17(6H, s)， 1.65(2H, dd, J=7.8， 5.1Hz), 7.22(4H, d, J=8.7Hz), 7.59(4H, d， J=8.7Hz)
(鍾例 3)
実施例 1と同様にして、 4, 4， 一ジアミノジフエニルァミン硫酸塩 (175mg)よ り化合物 3を茶色結晶 (64nig)として得た。
MS(ESI) m/z 392 ( +H)+
Ή-醒 (DMSO- (5=0.74(2H， dd, J=7.8, 3.9Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz)， 1.14(12H, s)， 1.60(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 6.92(4H, d, J=8.7Hz), 7.41(4H, d， J=8.7Hz)， 7.8K1H, s)， 9.82(2H, s) z c
'(ΖΗΓ8=Γ 'P 'ΗΖ)60· '(ZH2' =f 'Ρ 'HI)98"9 '(s 'ΗΖ)Ϊ8 ' " 'HZ)S9'I- '(m ¾ΐ)5ΓΤ-0ΓΪ '(m 6'0 - 16·0 '(m 'HZ)LL'0- ' 0二 P ("P- OS I)丽- 細) I6C z/ra (isa)sw 。 ¾ つ (Sn¾n)管 日
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986tO/66df/XDd ε0951/00 OVV 7.16(1H, t， J=8.1Hz), 7.37(1H, s), 7.44(1H, d, J=8.1Hz), 7.49(2H, d, J=8.1Hz) 讓例 8)
実施例 1により得られたケ卜ン体 (32mg)及びヒドロキシルァミン塩酸塩 (38mg) をピリジン（3ml)に溶解し、 1 00°Cで一晩撹拌した。 水を加え、 塩酸で酸性と L~ た後に、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 黄色結晶として化合物 8 (33mg)を 得た。
MS(ESI) m/z 420 ( +H)+
Ή-腿 (DMSO- (5=0.74-0.82(2H, m), 0.94-1.0K2H, m), 1.10-1.18(12H, m), 1.62-1.70(2H, m)， 7.20(2H, d， J=8.7Hz), 7.E8(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.64(2H, d, J=8.7Hz)
議例 9)
8により得られたォキシム体 ( 30mg)のジクロロメタン溶液 ( 3ml )に、 無水 酢酸（140mg)、 ピリジン（105mg)、 4— N, N—ジメチルァミノピリジン（Img)を加 え、 室温下一晩撹拌した。 水を加え、 塩酸で酸性とした後に、 酢酸ェチルで抽出 した。 その抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮して、 黄色油状物として 0—ァセチルォキシム体 (38mg)を得た。 それをメ 夕ノールに溶解し、 二塩化ニッケル六水和物 (50mg)次いで水素化ホウ素ナトリゥ ム （30mg)を加え、 室温下 30分間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム-メタノール系） で精製 し、 化合物 9を淡黄色結晶 (28mg)として得た。
MS(ESI) m/z 404 (M-H)"
'Η-籠 (CDC13) δ =0.77-0.84(2H, m), 1.15- 1.22(14H， m), 1.36-1.43(2H, m)， 5.1K1H, s), 7.25(4H, d， J-7.8Hz), 7.43(2H, d, J=7.8Hz) (難例 10)
例 9により得られたアミン体 (22mg)のジクロロメ夕ン溶液 (3ml)に、 無水酢 酸 (70mg)、 ピリジン（70mg)、 4— N, N—ジメチルァミノピリジン（lmg)を加え、 室温下一晩撹拌した。 水を加え、 塩酸で酸性とした後に、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 した。 得られた固形物をシリカゲルプレート （展開溶媒：クロ口ホルム -メタノー ル系） にて精製し、 化合物 10を白色結晶 (6mg)として得た。
MS(ESI) m/z 446 (M-H)"
Ή-賺 (DMSO- (5=0.75(2H, dd, J=7.5, 4.2Hz)， 0.95(2H, dd, J=5.4, 4.2Hz), 1.1K6H, s), 1.14(6H, s)， 1.62(2H, d, J=7.5， 5.4Hz), 5.96(1H, d， J=8,lHz)， 7.12(4H, d, J=8.4Hz), 7.50(2H, d， J=8.4Hz)， 8.62(1H, d， J=8.1Hz) 議例 1 1 )
実施例 1により得られたケトン体 (30mg)のエタノール溶液 (5ml)に水素化ホウ素 ナトリウム（15mg)を加え、 室温下一晩撹拌した。 水を加え、 エタノールを減圧留 去後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 1 1を白色結晶 (30nig)として得た。
MS(ESI) m/z 407 (M+H)+
-腿 (CDC13) (5=0.77-0.84(2H, m), 1.13-1.23(14H, m), 1.40(2H, d, J=7.8, 5.4Hz), 5.71(1H, s)， 7.17-7.27(4H, m), 7.36-7.46(4H, m), 7.46-7.60(2H, brs) (魏例 12 )
l lにより得られたアルコール体 (35mg)のメタノール溶液 (5ml)に濃硫酸 を 1滴滴下し、 室温下 1時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 12を黄白 色結晶 (35mg)として得た。 S(ESI) m/z 421 (M+H)+
Ή-匪 (CDC13) δ =0.78-0.85(2H, m), 1.16- 1.23(14H， m), 1.35-1.4K2H, m), 3.34(3H, s), 5.16(1H, s), 7.24(4H, d, J=7.8Hz), 7.35(2H, brs), 7.46(2H, d, J=7.8Hz) ― 纖例 13 )
Hffi例 1 1により得られたアルコール体 ( 22mg)のジクロロメ夕ン溶液 ( 5ml )に、 無水酢酸（35mg)、 ピリジン（35mg)、 4一 N, N—ジメチルァミノピリジン（lmg)を 加え、 室温下—晚撹拌した。 水を加え、 塩酸で酸性とした後に、 酢酸ェチルで抽 出した。 その抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 H、龐縮した。 得られた油状物をシリカゲルプレート （展開溶媒：へキサン-酢酸 ェチル系） にて精製し、 化合物 13を白色結晶 (22mg)として得た。
MS(ESI) m/z 466 (M+N¾)+
'Η -醒 (CDC13) 5=0.82(2H, d, J=7.8, 3.6Hz), 1.16-1.23(14H, m), 1.40(2H, dd, J=5.4, 3.6Hz), 2.13(3H， s)， 6.79(1H, s)， 7.23(4H， d, J=8.7Hz), 7.40-7.52(2H, m)
灘例 14)
水素化ナトリウム （鉱油中 60%分散） （300mg)をジメチルスルホキシド（20ml) に加え、 70°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 臭化メチル卜リフエニルホス フィン (2.68g)のジメチルスルホキシド溶液 (15ml)を加え、 30分間撹拌した後に、 実施例 1により得られたケトン体 (250mg)のジメチルスルホキシド溶液 (5ml)を加 え、 1 00°Cで一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 14を黄白色結晶 (225mg)として得た。
MS(ESI) m/z 403 (M+H)+ Ή-腿 (DMSO- d=0.78(2H, dd， J=8.1, 3.9Hz), 0.97(2H, dd， J=5.4， 3.9Hz), 1.13(6H, s), 1.15(6H, s)， 1.65(2H, d, J=8.1, 5.4Hz), 5.32(2H, s)， 7.19(4H, d, J=8.7Hz), 7.58(4H, d, J=8.7Hz), 10.14(2H, s)
(鍾例 1 5) ― 謹例 14で得られたメチレン体 (600mg)のテ卜ヒドロフラン溶液（10ml)に、 氷 冷下、 ボラン 'テトラヒドロフランコンプレックス（ 1.0Mテトラヒドロフラン 溶液、 15ml)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状 物をエタノール (30ml)に溶解し、 水酸化ナトリウム（3g)のエタノール懸濁液 (20ml )、 次いで過酸化水素水（ 30 %、 8inl)を加え、 室温下 30分間撹袢した。 水を加え、 エタノールを減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 15を白色結晶 (526mg)として得た。
MS(ESI) m/z 421 (M+H)+
Ή-醒 (扁 - ) 5=0.74(2H， dd， J=8.1， 4.2Hz)， 0.94(2H, dd, J=5.1， 4.2Hz), 1.1K6H, s), 1.13(6H, s)， 1.61(2H, d， J=8.1, 5.1Hz), 3.87(2H, d, J=4.2Hz), 4.69(1H, t, J=4.2Hz), 7.12(4H, d, J=8.4Hz), 7.46(4H, d， J=8.4Hz), 9.95(2H, s)
讓例 1 6)
例 1 5で得られたヒドロキシメチノレ体 (200mg)のジクロロメタン溶液（10ml) にピリジン（140mg)、 メタンスルホニルクロライ ド（180mg)、 4— N，N—ジメチル アミノビリジン（5mg)を加え、 室温下ー晚撹拌した。 水を加え、 ジクロロメタンを 減圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 1 6を黄色結晶 (230mg)とし て得た。
MS(ESI) m/z 499 師) +
Ή -腿 (CDC13) δ =0.78-0.86(2Η, m), 1.14- 1.22(14Η, m)， 1.35- 1.42(2Η, ), 3.67(3Η, s)， 4.34(1Η, t, J=7.5Hz), 4.66(2Η, d, J=7.5Hz), 7.15(4H, d, J=8.1Hz)「 7.28(2H, brs), 7.46(4H, d， J=8.1Hz)
(鎌例 1 7)
例 1 6で得られたメシレート体 (31 g)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド溶液 (3ml こアジ化ナトリウム（22mg)の N，N—ジメチルホルムアミ ド懸濁液 (2ml)を加 え、 1 00°Cで 6時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 その酢酸ェチ ルと等量のへキサンを加えた後に、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 ¾ϊ濃縮して、 化合物 17を白色結晶 (26nig)として得た。
MS(ESI) m/z 446 (M+H)+
Ή -腿 (MS0- ） 5=0.74(2H, dd, J=7.8, 3.6Hz), 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.6Hz), 1.1K6H, s), 1.13(6H, s)， 1.61(2H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 3.90(2H, d， J=8.1Hz), 4.12(1H, t, J=8.1Hz)， 7.21(4H, d， J=8.4Hz), 7.50(4H, d, J=8.4Hz), 10.0K1H, s)
(鍾例 18 )
実施例 1 7で得られたアジド体 (18mg)のエタノール溶液 (5ml)に、 パラジウム- カーボン（ 5%、 6mg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で—晚撹拌した。 濾過し、 その 濾液を減圧濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム-メタノール系） にて精製し、 化合物 18を白色結晶 (5mg)として得た。 MS(ESI) m/z 420 (M+H)+
Ή-腿 (CDC13) δ =0.78-0.84(2H, m), 1.14-1.22(14H, m)， 1.35- 1.43(2H, m), 3.24(2H, d, J二 7.5Hz)， 3.92(1H， t, J=7.5Hz), 7.13(4H, d, J=8.1Hz)， 7.36-7.46(6H, m) (謹例 19 )
実施例 1 6で得られたメシレート体（168mg)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド溶 液（15ml)にシアン化ナトリゥム（167mg)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド懸濁液 (10ml)を加え、 1 00°Cで—晚撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 そ ©_ 酢酸ェチルと等量のへキサンを加えた後に、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 19を淡黄色結晶 (139mg)として得た。
MS(ESI) m/z 430 (M+H)+
Ή- ΜΕ(0 80-·ά(;) c = 0.74-0.S2(2H, m)， 0.94··1.02(2Η, m), 1.12(6H, s), 1.1δ(6Η, s), 1.60-1.70(211, HI), 3.24(2H, d, J-7.8Hz), 4.28(111, t, J-7.811z), 7.23(411, d, J二 8.1Hz), 7.52C2H, d, J二 8,1Hz), 10.04(2H, s)
(難例 20)
例 1 9で得られたシァノ体 (60mg)のエタノ一ル溶液 (5ml)に、 水酸化ナトリ ゥム水溶液（2N、 0.5ml)を加え、 一晚加熱還流した。 エタノールを減圧留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 その水層に塩酸を加えて酸性とし、 酢酸ェチル で抽出した。 その抽出液を、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮して、 化合物 20を淡黄色結晶 (9mg)として得た。
MS(ESI) m/z 449 (M+H)+
Ή -腿 (CDC13) δ =0.78-0.84(2Η, m), 1.12- 1.30(14Η， m)， 1.36- 1.42(2Η, m)， 3.00(2Η, d, J=7.5Hz), 4.44(1Η, t, J=7.5Hz)， 7.11(4H, d， J=8.1Hz), 7.40(4H, d， J=8.1Hz), 7.49(2H, brs)
(難例 2 1)
¾5S例 2により得られたスルフィ ド体 (20mg)のクロ口ホルム溶液 (3ml)に、 氷冷 下でメタクロ口過安息香酸 (9mg)のクロ口ホルム溶液 (3mL)を滴下し、 そのまま 3 時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル系） で精製して、 化合物 2 1 を白色結晶 (16mg)として得た。
MS(ESI) m/z 425 (M+H)+
Ή-腿 (CDC13) (5=0·83(2Η， d, J=7.8, 3.9Hz), 1.14-1.23(14H, m), 1.47(2H, dc J=7.8， 5.1Hz), 7.47(4H, d, J二 8.7Hz)， 7.62(4H, d, J=8.7Hz), 8.17(2H, s) (難例 22)
4,4' ージアミノジフエニルメタン（3.51g)のジクロロメタン溶液に、 トリェ チルァミン（1.73ml)次いで 2， 2—ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド (1.18g)を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 水を加え、 ジクロロメタンを減圧留去 し、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 22を白色結晶 (L02g) として得た。
-腿 (CDC13) ά=0.78-0.85 (1H, m)， 1.16-1.24(7H, m), 1.34- 1.50(1H， m), 3.55(2H, brs), 3.82(2H, s), 6.62(2H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, brs), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(簾列 23)
¾5S例 22で得られたモノァシル体 (50mg)のジクロロメタン溶液（5ml)にトリェ チルアミン（26mg)、 2， 2—ジクロロシクロプロパンカルボン酸クロライド（35mg)、 4一 N，N—ジメチルァミノピリジン（lmg)を加え、 室温で一晩撹拌した。 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルプレート （展開溶媒： へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 23を白色結晶 (8mg)として得た。 MS(ESI) m/z 431 (M+H)+
'Η-腿 (應 0- ) d=0.74(lH, dd, J二 7.8， 3.9Hz), 0.94(2H, dd， J=5.1, 3.9Hz), 1.12(3H, s)， 1.14(3H, s)， 1.62(1H, dd, J=7.8, 5.1Hz), 2.00(2H, d， J=9.2Hz), 2.83(1H, t， J=9.2Hz), 3.82(2H, s)， 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d， J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, s)， 10.50(1H, s)
(難例 24) 一 実施例 23と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体 (40mg)と 4ーメ トキシフエ二ル酢酸クロライドを用いて化合物 24(34mg)を黄白色結晶として得 た。
MS(ESI) m/z 443 (M+H)+
Ή-腿 (DMSO- (5=0.74(1H, dd, J二 7.5， 3.9Hz)， 0.94(1H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.1K3H, s)， 1.13(3H, s)， 1.61(1H, dd, J=7.5, 5.1Hz), 3.50(2H, s)， 3.72(3H, s), 3.78(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(2H, d, J二 8.4Hz)， 7.47(4H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, s)， 10.01(1H, s)
(魏例 25)
実施例 23と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体 (40mg)と 4—ジ メチルァミノフエニル酢酸クロライドを用いて化合物 25 (26mg)を茶色結晶とし て得た。
MS(ESI) m/z 443 (M+H)+
Ή-腿 (画- d=0.74(lH, dd, J=7.5, 3.9Hz)， 0.94(2H, dd, J=5.1, 3.9Hz), 1.1K3H, s)， 1.13(3H, s), 1.61(2H, dd, J=7.5, 5.1Hz), 2.83(6H, s), 3.43(2H, s), 3.80(2H, s)， 6.66(2H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.16(6H, m)， 7.47(4H, d, J=8.4Hz)， 9.95(1H, s)， 9.97(1H, s)
(鎌例 26)
¾5S例 22で得られたモノァシル体 (40mg)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド溶液 (5ml)に、 4—メトキシジヒドロ桂皮酸 (30mg)、 WS C - HC l(31mg)、 HOBT · H 2〇（25mg)、 トリェチルァミン（21mg)、 4— N, N—ジメチルァミノピリジン (Img)を加え、 70°Cで一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 得られた油状物をシリ力ゲルプレート （展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル系）— にて精製し、 化合物 26を茶色結晶 (4mg)として得た。
MS(ESI) m/z 457 (M+H)+
Ή-腿 (CDC13) (5=0.78-0.85 (1H, m), 1.16-1.24(7H, m), 1.35- 1.42(1H， m)， 2.60(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t， J二 7.5Hz)， 3.78(3H, s), 3.88(2H, s)， 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 6.97(1H, s)， 7.06-7.17(6H, m), 7.33(2H, d， 8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(難例 27)
例 22で得られたモノァシル体 (40mg)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド溶液 (5ml)に、 1—プロモー 2— (4—メトキシフエニル） ェタン、 炭酸カリウム、 ョ ゥ化ナトリゥムを加え、 70°Cで 2日間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得 られた油状物をシリ力ゲルプレート （展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル系） で精製 し、 化合物 27を白色結晶 (3mg)として得た。
MS(ESI) m/z 429 (M+H)+
Ή-醒 (CDC13) 5:0.78- 0.85 (1H， m), 1.16-1.24(7H, m), 1.35- 1.42(1H， m)， 2.84(2H, t， J=6.9Hz), 3.33(2H, t, J=6.9Hz), 3.80(3H, s), 3.83(2H, s), 6.54(2H， d, J=8.4Hz), 6.85(2H, d， J:8.4Hz)， 6.97(2H, d， J=8.4Hz)， 7.07-7.15(4H, m), 7.2K1H, s), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(難例 28)
実施例 2 7と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体 (lOmg)と 1—ブ 口モー 3— （4ーメトキシフエ二ル） プロパンを用いて化合物 28 (4mg)を白色結 晶として得た。
MS(ESI) m/z 443 (M+H)+
Ή-赚 (CDC13) 5二 0.78-0.85UH, m), 1.16-1.24(7H, m)， 1.35- 1.42(1H， m), 1.90(2H, qui, J二 6.9Hz)， 2.67(2H, t， J二 6.9Hz), 3.11(2H, t， J:6.9Hz), 3.79(3H, s),一 3.82(2H, s), 6.51(2H, d, J-8.4Hz), 6.83(2H, d， J=8.4Hz)， 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.1K4H, d， J=8.4Hz), 7.22(1H, s)， 7.40(2H, d, J=8.4Hz)
(難例 29、 30)
4, 4， 一ジァミノべンゾフエノン（96mg)のジクロロメタン溶液（5ml)に卜リエ チルァミン（140mg)、 (S) 一 2, 2—ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロラ イ ド（92mg)、 4一 N，N—ジメチルァミノピリジン（lmg)を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた油状物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル系） で精製し、 化^ 29を淡黄色結晶 (50mg)として、 また化合物 30を淡黄色結晶 (46mg)としてそれぞれ得た。
化合物 29の特性デ一夕は以下の通りである。
MS(ESI) m/z 405 (M+H)+
Ή -赚 (DMS0- ） 5二 0.79(2H, dd, J二 7.8， 3.9Hz), 0.97(2H, dd, J=5.1， 3.9Hz), 1.13(6H, s)， 1.17(6H, s)， 1.65(2H, dd, J=7.8， 5.1Hz), 7.22(4H, d, J二 8.7Hz)， 7.59(4H, d, J:8.7Hz)
化合物 30の特性データは以下の通りである。
MS(ESI) m/z 309 (画) +
Ή-籠 (CDC13) (5=0·89(1Η, d, J=8.1, 4.2Hz), 1.21-1.29(7H, m), 1.43(1H, d, J=8.1, 5.7Hz), 4.10(2H, brs), 6.67(2H, d， J=8.4Hz)， 7.45(1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.4Hz)， 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz) (魏例 31)
例 30に示される化合物 30 (34mg)のジクロロメタン溶液 (3ml)にトリエチ ルァミン（14mg)、 (R) —2, 2—ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド (19mg)、 4一 Ν,Ν—ジメチルァミノピリジン（Img)を加え、 室温で 2時間撹拌し た。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 31を淡黄色油状物 (45mg)として得 た。
(細列 32)
4,4' ージァミノベンゾフエノン（50mg)のジクロロメタン溶液（3ml)にトリエ チルァミン（70nig)、 (R) _ 2， 2—ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド（81mg)、 4— Ν,Ν—ジメチルァミノピリジン（lmg)を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 化合物 32を淡黄色結晶（94mg)として得 た。
(鎌例 33)
例 29で得られた化合物 29 (46mg)のエタノール溶液 (3ml)に、 水素化ホウ 素ナトリウム（lOmg)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 水を加え、 エタノールを減 圧留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固形物をシリカゲルプレート （展 開溶媒：へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 33を黄白色結晶 (43mg)と して得た。
MS(ESI) m/z 407 (M+H)+
[ひ] D +76.4。（c=0.76， CHC1,)
(鍾例 34)
例 31で得られたケトン体 (63mg)のエタノール溶液 (3ml)に、 水素化ホウ素 ナトリウム（15mg)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 水を加え、 エタノールを減圧 留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固形物をシリカゲルプレート （展開 溶媒：へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 34を黄白色結晶(41^)とし て得た。
MS(ESI) m/z 407 (M+H)+
(鋪例 35)
32で得られたケトン体 (S8mg)のエタノール溶液 (4ml)に、 水素化ホウ素 ナトリウム（20nig)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 水を加え、 エタノールを減圧 留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた固形物をシリカゲルプレート （展開 溶媒：へキサン-酢酸ェチル系） にて精製し、 化合物 35を黄白色結晶 (70mg)とし て得た。
MS(ESI) m/z 407 ( +H)+
[ひ] D -78.2o (c=1.31, CHCI3)
(鋪例 36)
実施例 1と同様にして、 3， 3' —ジアミノジフエニルメタン（lOOmg)より化合 物 36を白色結晶 (162mg)として得た。
MS(ESI) m/z 391 (M+H)+
Ή-賺 (DMSO- cU ά=0.74(2Η, dd, J=3.9， 7.5Hz), 0.94(2H, dd, J=3.9, 5.7Hz), 1.1K6H, s), 1.13(6H, s)， 1.62(2H, dd, J=5.7, 7.5Hz), 3.82(2H, s), 6.86(2H, d， J=7.2Hz), 7.17(2H, t， J=8.1Hz), 7.38(2H, s)， 7.46(2H, d, J=8.4Hz) (鍾例 37)
実施例 1と同様にして、 4， 4' ージァミノ一 3， 3， ージクロロジフエニルメ 夕ン (50mg)より化合物 37を白色結晶 ( 16nig)として得た。 MS(ESI) m/z 459 (M+H)+
Ή-醒 (DMSO- (5=0.74-0.80(2H, m), 0.93-0.97(2H, m), 1.14(6H, s), 1.15(6H, s), 1.79-1.86(2H, m), 3.88(2H, s), 7.17(2H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.36(2H, t, J二 2.1Hz)， 7.58(2H, d, J=8.1Hz), 9.50-9.56(2H, brs) 一 讓例 38)
実施例 1と同様にして、 4, 4' —ジァミノ一 3, 3 ' —ジメチルジフエニルメ 夕ン (50mg)より化合物 38を白色結晶 (29mg)として得た
MS(ESI) m/z 419 (M+H)+
Ή-賺 (DMSO- cU (5-0.70-0.75 (2H, m), 0.91-0.96(2H, m), 1.14(6H, s)， 1.15(6H, s), 1.69-1.75(2H, m), 2.14(6H, s)， 3.89(2H， s), 6.97(2H, d, J=8.1Hz), 7.02(2H, s)， 7.24(2H, d, J=8.1Hz), 9.28- 9.34(2H， brs)
(難例 39)
実施例 1と同様にして、 4, 4' —ジァミノ一 3， 3， , 5, 5' —テトラメチル ジフエニルメタン（50mg)より化合物 39を白色結晶 (63mg)として得た
MS(ESI) m/z 447 ( +H)+
Ή-腿 (DMSO- (5=0.69-0.75(2H, m), 0.90-0.95(2H, m), 1.13(6H, s), 1.16(6H, s)， 1.65-1.7 (2H, m), 2.08(12H, s)， 3.73(2H, s), 6.88(4H, s)， 9.22(2H, s) (謂列 40)
実施例 1と同様にして、 N- [4- (4-ァミノベンジル）フエ二ル]- 5-ノルボルネン- 2,3-ジカルボキサミド（105mg)と 1.3等量のジメチルシクロプロパンカルボン酸ク 口ライドを用い、 化合物 40を白色結晶 (36mg)として得た。
S(ESI) m/z 441 (M+H)+
Ή-腿 (CDC13) (5二 0.82(1H， dd, J=5.0, 7.8Hz), 1.19-1.26(7H, m), 1.38(1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 1.60(1H, d, J=8.7Hz), 1.78(1H, d, J=8.7Hz), 3.41(2H， m), 3.49(2H, m), 6.24(2H, t， J二 1.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.11(2H, d， J=8.1Hz), 7.2K2H, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, d, J二 7.8Hz)
(鎌例 41)
例 23と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体 (60mg)とェキソ - 3,6-エポキシ- 1，2，3,6-テトラヒドロフ夕ル酸無水物 (93mg)を用いて化合物 4 1 白色結晶 (15mg)として得た。
S(ESI) m/z 443 ( +H)+
Ή -賺 (CDC13) d=0.82(lH, dd, J=3.9, 7.2Hz), 1.18-1.28(7H, m), L38(1H, dd, J=5.1， 8.1Hz), 3.00(2H, s)， 5.38(2H, t， J=0.9Hz), 6.56(2H, t， J=0.9Hz), 7.1K2H, d, J二 8.1Hz)， 7.16(2H, d， J二 6.3Hz)， 7.24(2H, d， J=6.3Hz), 7.29(1H, s)， 7.44(2H, d, J=8.1Hz)
(難例 42)
実施例 23と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体 (15mg)と無水フ タル酸 (8mg)を用いて化合物 42
を白色結晶 (21mg)として得た。
MS(ESI) m/z 425 ( +H)+
-舰 (CDC13) d=0.82(lH, dd, J=3.9， 7.2Hz)， 1.18 - 1.28(7H， m), 1.35- 1.40(1H, m)， 3.99(2H, s)， 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.30(ZH, d, J二 8.他）， 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J:8.1Hz)， 7.79(2H, dd, J=5.7, 3.3Hz), 7.95(2H, dd, J=5.7， 3.3Hz).
(魏例 43)
実施例 26と同様にして、 実施例 2 2で得られたモノァシル体と N—ベンジル ォキシカルボ二ループ口リンを用いて縮合し、 さらにパラジウム還元により脱保 護することにより化合物 43を白色結晶として得た。
MS(ESI) m/z 392 (M+H)+ 議例 44)
W \ 29 , 30と同様の方法により、 4， 4，一ジァミノべンゾフエノン (3.5g) とジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライ ド（2.63g)を用いてモノアミ ド体 (626mg)を得た。 得られたモノアミ ド (42mg)と 4—クロ口フエニル酢酸クロライ トニ (64mg)を用いて実施例 23と同様の方法により非対称のジアミ ド体を得、 さらに 実施例 1 1と同様の方法により水素化ホウ素ナトリゥムで還元し化合物 44を白 色結晶 (43mg)として得た。
MS(ESI) m/z 463 (M+H)+
Ή-醒 (画- ) (5=0.75(1H, dd， J=7.5, 3.9Hz), 0.94(1H, dd， J=5.1, 3.9Hz)， 1.12(3H, s), 1.14(3H, s)， 1.60- 1.65(1H， m)， 3.61(2H, s)， 5.57(1H, d， J=3.9Hz), 5.70(1H, d， J=3.9Hz), 7.20-7.30(4H, m), 7.34(2H， d， J=8.4Hz)， 7.38(2H, d， J=8.4Hz)， 7.50(4H, d, J=8.0Hz), 9.96(1H, s)， 10.11(1H, s)
議例 45)
実施例 43と同様にして、 得られたモノアミ ド（42mg)と 4—メ トキシフエ二ル 酢酸クロライド（126mg)より化合物 45を白色結晶 (48mg)として得た。
S(ESI) m/z 459 (M+H)+
Ή -醒 (DMSO- d d=0.75(lH, dd， J=7.5, 3.9Hz), 0.95(1H, dd, J=5.1， 3.9Hz), 1.12(3H， s), 1.14(3H, s), 1.62(1H, dd, J二 7.5， 5.1Hz), 3.50(2H, s)， 3.72(3H, s), 5.57(1H, d， J=4.2Hz)， 5.70(1H, d, J=4.2Hz), 6.86(2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.30(6H, m)， 7.50(4H, d， J=8.4Hz), 9.98(1H, s)， 10.03(1H, s)
(実施例 46)
実施例 1と同様にして、 N— (4—ァミノフエニル） 力ルバモイルァニリンよ り化合物 46を得た。
MS(ESI) m/z 420 (M+H)+
'Η -腿 (DMSO-d d=0.73-0.88(2H, m), 0.94- 1.02(2H， m), 1.13(3H, s), 1.15(6H, s), 1.17(3H, s), 1.58-1.72(2H, m)， 7.54(2H, d, J二 8.7Hz)， 7.64(2H, d， J=8.7Hz), 7.7K2H, d， J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J-8.7Hz), 10.00(2H, s), 10.34(1H, s)
(鋪例 47)
実施例 1と同様にして、 N— (4—ァミノフエニル） 一N—メチルカルバモイ一 ルァニリンより化合物 47を得た。
MS(ESI) m/z 434 (M+H)+
'Η-醒 (CDC13) (5=0.77-0.84(2H, m), 1.15(3H, s), 1.16(3H, s)， 1.19(3H, s)， 1.2K3H, s), 1.39-1.46(2H, m)， 1.68-1. 3(2H, m), 3.44(3H, s), 6.92(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(2H, d， J=8.7Hz), 7.28(2H, d, J=8.7Hz)， 7.36(2H, d, J二 8.7Hz)， 7.80-7.88(lH, brs), 7.91-8.03(1H, brs)
(鍾例 48)
実施例 1と同様にして、 N— (4—ァミノフエニル） スルホニル一パラフエ二 レンジァミンより化合物 48を得た。
MS(ESI) m/z 456 ( +H)+
'Η -腿 (廳 0- dj d=0.78-0.88(2H, m), 0.92- 1.02(2H， ), 1.08-1.18(12H, m)， 1.63- 1.72(2H, m), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.41(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.69(2H, d, J=8.7Hz), 9.88(1H， s)， 9.95(1H， s)， 10.40(1H, s) (謂列 49)
実施例 1と同様にして、 N— (4—ァミノフエニル） スルホ二ルー N—メチル —フエ二レンジァミンより化合物 49を得た。
S(ESI) m/z 470 (M+H)+
'Η-賺 (謹 - ) 5 =0.76-0.86 (2Η, m), 0.92- 1.02(2H， m)， 1.11- 1.19(12H， m), 1.60-1.72(2H, m), 3.05(3H, s)， 6.97(2H, d， J=8.7Hz), 7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(2H, d, J=8.7Hz)， 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 10.12(1H， s)， 10.18(1H5 s) 例 1と同様にして、 4, 4' ージアミノスチルベンより化合物 50を得た。 MS(ESI) m/z 402 ( +H)+
Ή-腿 (DMS0- ) 5=0.79(2H, dd， J=7.8, 3.9Hz), 0.98(2H, dd, J=5.7, 3.9Hz) 1.16(6H, s)， 1.17(6H, s)， 1.66(2H, dd, J=7.8, 5.7Hz), 7.06(2H, s)， 7.48(4H, d， J=9.0Hz)， 7.60(4H， d, J=9.0Hz), 10.12(2H, s)
(難例 51)
実施例 1と同様にして、 4一 （4—ァミノベンジルォキシ） ァニリンより化合 物 5 1を得た。
MS(ESI) m/z 407 (M+H)+
Ή-腿 (DMS0- ） 5=0.72-0.80(2H, m), 0.92- L00(2H, m), 1.13(3H, s)， 1.14(6H, s)， 1.16(3H, s), 1.57 - 1.68(2H, m), 4.96(2H, s)， 6.91(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(2H， d， J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=9.0Hz), 7.59(2H, d, J二 8.4Hz), 9.89(1H, s)， 10.08(1H， s)
(難例 52)
実施例 1と同様にして、 4一 （4ーァミノべンジルチオ） ァニリンより化合物 52を得た。
MS(ESI) m/z 423 (M+H)+
Ή-腿 (應 0 - ) (5=0.74- 0.80(2H， m), 0.93- 0·99(2Η, m)， 1.13(6Η, s), 1.15(6Η, s)， 1.58- 1·65(2Η, m), 4.08(2Η, s), 7.18(2Η, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.52(2H, d， J=8.4Hz), 10.02(1H, s)， 10.09(1H, s)
(魏例 53)
実施例 23と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体と 4ーメ トキシ ベンゾイルク口ライドを用いて化合物 53を得た。
MS(ESI) m/z 429 (M+H)+ Ή-腿 (DMSO- d=0.74-0.78(lH, m), 0.94- 0.98(1H， m)， 1.13-1.15(6H, m), 1.60- 1.66(1H， m), 3.84(5H, s)， 7.03-7.17(6H, m)， 7.49(2H, d， J二 8.4Hz), 7.66(2H, d， J二 8.4Hz)， 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 9.95(1H， s), 10.02(1H, s)
(雄例 54) ― 実施例 23と同様にして、 実施例 22で得られたモノァシル体と 2—ピリジン カルボン酸クロライドを用いて化 ^ ) 54を得た。
MS(ESI) m/z 400 (腿) +
Ή-醒 (CDC13) (5=0.76-0.82(1H, m)， 1.16- 1·26(7Η, m)， 1.36- 1.42(1Η， m), 3.92(2Η, s), 7.12(2Η, d， J=8.4Hz), 7.18(2H, d, J=8,4Hz), 7.43-7.49(4H, m), 7.69(2H, d， J=8.4Hz), 7.89(2H， t， J=8.4Hz)， 8.28(1H, d, J=8.4Hz), 8,59(1H, d, J=5.4Hz), 9.98(1H， s)
(謹列 55)
実施例 23と同様にして、 実施例 2 2で得られたモノァシル体と 4一 （4—メ トキシフエ二ル） ブタン酸クロライドを用いて化合物 55を得た。
MS(ESI) m/z 471 (M+H)+
Ή-腿 (CDC13) 5=0.80- 0.85 (1H， m), 1.18-1.24(7H, m), 1.36-1.41(1H, m)， 2.03(2H, quint. , J=7.5Hz), 2.31(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(2H, t， J=7.5Hz), 3.78(3H, s)， 3.89(2H, s), 6.83(2H, d， J=8.4Hz)， 6.98- 6.99(1H， m), 7.11(6H, d, J-8.4Hz), 7.21-7.22(1H, m), 7.37-7.43(3H, m)
(細列 56)
AP— 1阻害評価
SV40大型 T抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞 （HUVE C) に、 ヒト ΜΜΡ— 1遺伝子ェンハンサ一由来の AP— 1結合配列を 4回タン デムに並べたものを融合した SV 40最小プロモー夕一により ドライブされる大 腸菌 ?— ga 1 a c t o s i d a s e ( ?-ga 1) 遺伝子を安定的に導入した 細胞を用いた。 細胞は 10%FB Sを添加した RPMI培地にて継代培養し、 実 験開始日の前日に、 lx l 04/we 11の濃度で 96 we 11プレートに撒いた。 本発明の化合物は DM SOに適当な濃度で溶解し、 96we l lプレートに、 D MSOの最終濃度が 1 %以下となるように添加した。 化合物添加後の 30分に最ー 終濃度 50 ng/mlとなるようにそれぞれの we 11にホルボ一ルー 12—ミ リステート一 13—アセテート （PMA) を添加し、 16時間後に/?— ga 1活 性を測定した。 ?— g a 1の測定は化学発光基質 （Gal act on— L igh t— P lus ：ベーリンガーマンハイム社） を用い、 本試薬に付属のプロトコ一 ルに従って行い、 測定はルミネッセンサー （アト一社） を用いた。 本評価系にお いては、 既存の AP— 1阻害剤であるグルココルチコイ ドにより、 PMAにより 誘導される ?一 g a 1活性はほぼ完全に抑制された。
本評価にて実施例 1から実施例 55の化合物は抑制効果を示した。
(鎌例 57 )
NF— kappaB阻害評価
実施例 56の方法に準じて行った。 すなわち、 実施例 56におけるレポ一夕一 遺伝子の AP— 1結合配列を、 免疫グロブリンカッパ軽鎖ェンハンサ一由来の N F— kapp aB結合配列に代えたものを使用し、 また、 PMAの代わりに I n g/mlの I L— 1 ?で NF— kapp aB活性を誘導した。 本評価系において は、 既存の NF— kapp aB阻害剤であるグルココルチコイ ドにより、 IL— 1 により誘導される/?— g a 1活性はほぼ完全に抑制された。
表 1に評価結果を示す。 表 1
Figure imgf000054_0001
上記の結果からも明らかなように、 本発明の化合物は A P— 1及び NF_ka PpaB活性化阻害活性を有し、 これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治 療を行うのに有用である。 すなわち、 複数の炎症性サイ トカイン、 マトリックス メ夕ロプロテア一ゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、 ステ ロイドにみられるホルモン性の副作用がない、 抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑 制剤、 癌転移抑制剤、 動脈硬化治療薬、 または抗ウィルス剤として有用である。 一

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （I ) で示されるベンゼン誘導体、 または製薬学的に許容される その塩。
Figure imgf000056_0001
( I)
〔式中、 R 1は置換基を有するシク口アルキル基または置換基を有するシクロアル ケニル基を示し、 R 2は水素原子またはアルキル基を示し、 R 3〜R 1 Gはそれぞれ 同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 二 トロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキル基もしくはァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、 ァシルォキシ基、 ァシル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基を示し、
一 Yは下記一般式 (I I) 、 (III) 、 または (IV)
Figure imgf000056_0002
(式中、 RH、 R 13は水素原子またはアルキル基を示し、 R12、 R"は置換基を 有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置 換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリ一 ル基、 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有する芳香族複素環基、 一 置換基を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有する飽和複素環基を示し、 R 15、 R 16は一緒になつて環を形成してもよいアルキル基またはァリ一ル基を示 し、 n、 mは 0〜 6から選ばれる整数を示す） のいずれかを示し、 一 X—は原子 間結合、 一 0—、 一 0— CHR17—、 一 CHR18—〇一、 一 0— CO—、 -CO 一 0 -、 一 0— CS -、 一 CS— 0—、 一 S—、 一 SO -、 一 S02—、 -S-C HR19 -、 — CHR20— S―、 一 S - CO—、 一 CO— S -、 一 S - CS -、 - CS - S -、 _S02 - NR21—、 一 NR22 - S02 -、 — NR23—、 -NR24- CHR25—、 — CHR26— NR27—、 一 CO -、 -C (二 NOR28) -、 一 C (= CHR29) 一、 一 CO— CHR30—、 —CHR31— CO -、 一 CO - NR32_、 — NR33— CO -、 — CR34R35—、 — CHR3G— CHR37 -、 -CR38 = CR 39— （ここで、 R17、 R18、 R19、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R29、 R3。、 R31、 R32、 R33、 R34、 R38、 R39は水素原子、 またはアルキル基のい ずれかを示し、 R23、 R2\ R27、 R28は水素原子、 アルキル基、 またはァシル 基のいずれかを示し、 R3fi、 R 37は水素原子、 水酸基、 またはアルキル基のいず れかを示し、 R35は水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 置換基を有し ていてもよいアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ァシルォキシ基、 ァ ルキル基もしくはァミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基を示す） のいずれかを示す。 〕
2. 一般式 （I) において、 R1が置換基を有するシクロアルキル基である請求項 1記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
3. 一般式 （I) において、 R1が置換基を有するシクロプロピル基である請求項 1記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
4. 一般式 （I) において、 R1が 2， 2—ジメチルシクロプロピル基又は 2， 2 —ジクロロシクロプロピル基のいずれかである請求項 1記載のベンゼン誘導体ま たは製薬学的に許容されるその塩。
5. —般式 （I) において、 一般式 （II) の R 12が 2， 2—ジメチルシクロプロ ピル基又は 2， 2—ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、 n=0である 請求項 4記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
6. 一般式 （I) において、 R3〜R1Qが水素原子である請求項 1記載のベンゼン 誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
7. 一般式 （I) において、 一 Yが下記一般式 （II)
Figure imgf000058_0001
(式中、 R 11は水素原子またはアルキル基を示し、 R 12は置換基を有していても よいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基 を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有する芳香族複素環基、 置換基を有し ていてもよく 1以上のへテロ原子を有する飽和複素璟基を示し、 nは 0〜6から 選ばれる整数を示す） である請求項 6記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩。
8. 一般式 （I) において、 —Yが下記一般式 (III)
Figure imgf000059_0001
13
R
(III)
(式中、 R 13は水素原子またはアルキル基を示し、 R 14は置換基を有していても よいアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基 を有していてもよく 1以上のへテロ原子を有する芳香族複素環基、 置換基を有し ていてもよく 1以上のへテロ原子を有する飽和複素環基を示し、 mは 0〜6から 選ばれる整数を示す） である請求項 6記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩。
9. 一般式 (I) において、 —Yが下記一般式 （IV)
Figure imgf000059_0002
(IV)
(式中、 R15, R 16は一緒になつて環を形成してもよいアルキル基またはァリー ル基を示す） である請求項 6記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容される その塩。
10. 一般式 （I) の R1が置換基を有するシクロプロピル基である場合、 シクロプ 口ビル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置が Sである請求項 3乃至 9 のいずれか 1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
11. 一般式 （I) の R1が置換基を有するシクロプロピル基である場合、 シクロプ 口ピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置が Rである請求項 3乃至 9 のいずれか 1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
12. 一般式 （I) で表されるベンゼン誘導体が、 下記一般式 （la) で表される請 求項 1記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
Figure imgf000060_0001
(式中、 R1と R2は式 （I) におけると同じ意味を有し、
Y1は一般式 （II) 又は（III)で表わされる基であり、
Rn、 R13、 n及び mは一般式 （II)及び（III)におけると同じ意味を有 し、
R 12及び R 14は、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよく 1以上のへテ 口原子を有する芳香族複素環基を表し、
X1は、 一 0 -、 — 0— CHR17—、 — CHR18 - 0 -、 _0 - CO -、 一 C〇一〇一、 一 0— CS—、 一 CS— 0—、 -S-s 一 SO—、 一 S02—、 一
S - CHR19—、 — CHR20 - S -、 一 S - CO -、 — CO - S -、 -S-CS 一、 — CS— S -、 — S02— NR21 -、 一 NR22— S02 -、 — NR23—、 一 N
R24 - CHR25 -、 -CHR2(i-NR27-, —CO -、 一 C (二 NOR28) -、
— C (=CHR29) 、 — CO - CHR30—、 — CHR31 - CO—、 -C0-N
R32—、 一 NR33— C〇_、 一CR34R35—、 一CHR36— CHR37—、 または
— CR38=CR39—であり、 ここで、 R17〜R39は式 （I) におけると同じ意味 を有する。 ）
13. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1 項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする AP— 1または N F— k a p p a B活性化阻害 剤。
14. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1 項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許— 容されるその塩を有効成分とする炎症性サイ トカイン産生阻害剤、 マトリックス メタ口プロテア一ゼ産生阻害剤、 または炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
15. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1 項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 癌転移 抑制剤、 動脈硬化治療薬、 または抗ウィルス剤。
を有する。 ）
13. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1 項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする A P— 1または N F— k a p p a B活性化阻害 剤。
14. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする炎症性サイ トカイン産生阻害剤、 マトリックス メタ口プロテア一ゼ産生阻害剤、 または炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
15. 請求項 1乃至 1 2のいずれか 1 項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許 容されるその塩を有効成分とする抗炎症剤、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 癌転移 抑制剤、 動脈硬化治療薬、 または抗ウィルス剤。
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