CN102060849A - 双功能辐射损伤防护药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类针对电离辐射和非电离辐射的双功能辐射防护药物，该类药物合成方法简便，分子中含有氮氧自由基结构单元，能有效消除电离辐射和非电离辐射对机体产生的有害影响，具有双重防护和治疗作用。

Description

双功能辐射损伤防护药物

技术领域

本发明提供一类双功能辐射损伤防护药物，可用于多种民用领域以及军事领域的辐射防护，属于医药技术领域。

背景技术

电磁辐射又称电子烟雾，是能量以电磁波形式从辐射源发射到空间的现象。电磁辐射包括非电离辐射和电离辐射。电磁辐射所产生的能量，取决于频率的高低。频率愈高，能量愈大。频率极高的X光和γ射线能使原子和分子电离，故被称为电离辐射；而频率较低的电磁辐射不能破坏分子中的化学键，故被称为非电离辐射。随着现代科技的飞速发展，电磁辐射广泛存在于许多领域，成为的“隐形污染源”，严重威胁着人类的健康。

在军事医学领域：未来战争的首要威慑是核武器，除了瞬时的冲击波造成杀伤力外，核武器能发射出穿透力极强的γ射线、β射线和中子流等会引起严重的急慢性“射线病”，如广岛、长崎原子弹爆炸后，十余万人在战后因患“射线病”相继死亡。核武器的辐射防护是一个很难解决的军事医学课题。

在航空航天领域：太空存在着高能粒子组成的宇宙射线，密度大、穿透性极强。航天飞行脱离了地球磁场的自然防护，且宇航员要在太空深部空间滞留，受到的辐射剂量更大，宇宙线辐射成为威胁宇航员健康甚至生命安全的至关重要的因素。

在民用领域：我国电磁辐射环境污染源严重，可以说“我们生活在一个巨大的微波炉中。”辐射的污染源包括：(1)电脑、电视、音响、微波炉、电冰箱等；(2)手机、传真机、通讯站等通讯设备；(3)高压电线以及电动机、电机设备等；(4)飞机、电气铁路等; (5)广播、电视发射台、手机发射基站、雷达系统等；(6)电力产业的机房、卫星地面工作站等；(7)应用微波和X射线等的医疗设备等。

人体生命活动对环境的电磁波非常敏感，因此，电磁辐射可以对人体造成影响和损害。轻度的电磁辐射会使人体出现头晕、疲乏无力、记忆力衰退、食欲减退等临床症状；长时间、大剂量的电磁辐射人体会发生病变：（1）心血管疾病、糖尿病、癌突变、的主要诱因；（2）对人体生殖系统，神经系统和免疫系统造成直接伤害；（3）造成孕妇流产、不育、畸胎等病变的诱发因素；（4）影响儿童发育、肝脏造血功能下降，儿童患白血病；（5）影响人体性功能和生殖能力。因此，辐射防护研究迫在眉睫。药物防护，是一种经济、方便、行之有效的手段。

目前研究的辐射药物防护剂种类主要有：氨巯基化合物、雌激素类化合物、天然植物成份等，但存在毒副作用大，疗效不理想等问题。如美国FDA批准上市的氨磷汀 (WR2721)，发挥疗效所需剂量接近于毒性剂量，严重限制了其推广使用。迄今为止，国内外尚无一个理想的辐射防护剂。

本发明提供了一类针对电离辐射非电离辐射的双功能辐射防护药物结构，可用于军事医学、航天医学等特殊领域，也可以用于射线诊疗、核工业防护等领域，具有重要的军用、民用意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类针对电离辐射和非电离辐射的双功能药物及其合成方法。

通式（I）表示的药物结构，

结构中R₁~R₅以及R₁’~R₄’分别独立的选自H、OH、OCH₃、NO₂、卤素。

上述药物结构中，一种优选的方案是：R₁~R₅中任意四个取代基为氢，例如R2为OH，R1、R3、R4、R5均为H。同时，R₁’~R₄’中至少任意三个取代基为氢。

上述药物结构中，另一种优选的方案是：R₁~R₅中任意三个取代基为氢，例如R1为OH，R2为NO₂，R3、R4、R5均为H。同时，R₁’~R₄’中至少任意三个取代基为氢。

所述卤素为F、Cl或Br。

上述述化合物在制备防治或治疗电离辐射及非电离辐射损伤药物中的应用。

一种药物组合物，其含有通式（I）表示的药物结构，以及一种或多种药物载体或赋形剂，该药物可以制成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。

上述化合物的合成按下式进行，更换R₁~R₅取代的苯甲酰氯和R₁’~R₄’取代的对羟基苯甲醛可得到系列衍生物。

药效学试验证明：该类药物对电离辐射和非电离辐射损伤均具有明显的保护作用，药效与目前上市的防辐射药物WR2721相当，且该药毒性低。

具体实施方式

实施例1：化合物1的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，THF 100 mL，三乙胺4.4 mL冰浴下搅拌，滴加含有5.2 g 对硝基苯甲酰氯的50 mL THF溶液。滴加完毕后室温搅拌8 h后回流2 h。用乙酸乙酯100 mL萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得白色固体产物，柱层析纯化得产物5.9 g。

将上述该产物1.5 g (6 mmol)、对羟基苯甲醛0.61 g（5 mmol）和三苯基磷1.55 g（6 mmol）溶于70 mL四氢呋喃。冰浴，N₂保护，滴加溶有1.0 g（6 mmol）DEAD的15 mL THF室温反应12 h。除去溶剂后加入50 mL无水乙醚，过滤、旋干，柱层析纯化得产物1.57g。

将上述产物1.30 g（3.68 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.54 g（3.68 mmol）溶于20 mL甲醇中，室温下搅拌反应24 h，除去溶剂，将残渣悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴，滴加含有NaIO₄ 0.71 g（3.35 mmol）的20 mL水溶液，反应结束后分离有机相，干燥，柱层析纯化，得产物0.98 g，产率54.3%。HRMS(m/z): 482.53[M+H]⁺; IR(KBr): 1372, 1345, 1156 (ν NO), 1396, 1372, 2882, 2979 (ν CH₃), 1696, 1282, 1251, 1112, 915, 858, 776; Anal. Calcd for C₁₃H₁₆N₂O₄: C, 62.36; H, 6.07; N, 11.64. Found: C, 62.38; H, 6.04; N, 11.66. EPR (CH₂Cl₂): g factor, 2.0091; a_N, 7.65。

实施例2：化合物2的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，THF 100 mL，三乙胺4.4 mL冰浴下搅拌，滴加含有4.4 g 间氟苯甲酰氯的50 mL THF溶液，室温搅拌8 h，回流2 h。用乙酸乙酯100 mL萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥、除去溶剂，柱层析纯化得产物6.9 g。

将上述产物1.33 g (6 mmol)、对羟基苯甲醛0.61 g（5 mmol）和三苯基磷1.55 g（6 mmol）溶于70 mL四氢呋喃。冰浴，N₂保护，滴加溶有1.0 g（6 mmol）DEAD的15 mL THF室温反应12 h。除去THF后加入50 mL无水乙醚，过滤、旋干，柱层析纯化得产物1.69 g。

将上述产物1.20 g（3.68 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.54 g（3.68 mmol）溶于20 mL甲醇中，室温下搅拌反应24 h后，减压除去甲醇，将残渣悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴搅拌，滴加含有NaIO₄ 0.71 g（3.35 mmol）的20 mL水溶液，反应结束后分离有机相，干燥，柱层析纯化，得到产物0.74 g，产率为43.5%。HRMS(m/z): 455.30[M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₅H₂₉FN₃O₄: C, 66.06; H, 6.43; N, 9.25. Found: C, 66.09; H, 6.44; N, 9.22. EPR (CH₂Cl₂): g factor, 2.0048; a_N, 7.71。

实施例3：化合物3的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，THF 100 mL，三乙胺4.4 mL冰浴下搅拌，滴加含有4.3 g对羟基苯甲酰氯的50 mL THF溶液。滴加完毕后室温搅拌8 h后回流2 h。用乙酸乙酯100 mL萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得白色固体产物，柱层析纯化得产物6.1 g。

将上述该产物1.5 g (6 mmol)、对羟基苯甲醛0.61 g（5 mmol）和三苯基磷1.55 g（6 mmol）溶于70 mL四氢呋喃。冰浴，N₂保护，滴加溶有1.0 g（6 mmol）DEAD的15 mL THF室温反应12 h。除去溶剂后加入50 mL无水乙醚，过滤、旋干，柱层析纯化得产物1.65g。

将上述产物1.30 g（3.68 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.54 g（3.68 mmol）溶于20 mL甲醇中，室温下搅拌反应24 h，除去溶剂，将残渣悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴，滴加含有NaIO₄ 0.71 g（3.35 mmol）的20 mL水溶液，反应结束后分离有机相，干燥，柱层析纯化，得产物0.95 g，产率53%。HRMS(m/z): 455.30[M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₅H₃₀N₃O₅: C, 66.35; H, 6.68; N, 9.29. Found: C, 66.32; H, 6.69; N, 9.31. EPR (CH₂Cl₂): g factor, 2.0067; a_N, 7.56。

实施例4：化合物4的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，THF 100 mL，三乙胺4.4 mL冰浴下搅拌，滴加含有4.8g间甲氧基苯甲酰氯的50 mL THF溶液。滴加完毕后室温搅拌8 h后回流2 h。用乙酸乙酯100 mL萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、除去溶剂后得白色固体产物，柱层析纯化得产物5.5 g。

将上述该产物1.4 g (6 mmol)、对羟基苯甲醛0.61 g（5 mmol）和三苯基磷1.55 g（6 mmol）溶于70 mL四氢呋喃。冰浴，N₂保护，滴加溶有1.0 g（6 mmol）DEAD的15 mL THF室温反应12 h。除去溶剂后加入50 mL无水乙醚，过滤、旋干，柱层析纯化得产物1.47g。

将上述产物1.25 g（3.68 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.54 g（3.68 mmol）溶于20 mL甲醇中，室温下搅拌反应24 h，除去溶剂，将残渣悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴，滴加含有NaIO₄ 0.71 g（3.35 mmol）的20 mL水溶液，反应结束后分离有机相，干燥，柱层析纯化，得产物0.88g，产率52%。HRMS(m/z): 467.28[M+H]⁺; Anal. Calcd for C₂₅H₃₀N₃O₅: C, 66.93; H, 6.91; N, 9.01. Found: C, 66.90; H, 6.94; N, 9.03. EPR (CH₂Cl₂): g factor, 2.0071; a_N, 7.58。

实施例5：化合物1的抗电离辐射药效学实验

（1）动物模型复制及给药：将雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、照射对照组、阳性药物对照组和受试药物组，将受试药物设置不同的3个给药剂量组。给药组于照射前30min腹腔或灌胃给药，给药体积0.5-1.0毫升（5%DMSO溶解），一次给药，照射对照组给予相同体积的生理盐水，除正常对照组外，其余各组动物接受一次性全身性照射。

（2）对急性放射病小鼠存活率的影响：每天观察受照射小鼠的存活情况，连续观察30d，记录小鼠状况、死亡数、死亡时间，观察药物的抗辐射作用。

（3）结果：结果显示正常小鼠体肌丰满，运动快速有力，眼睛鲜红而有精神，被毛浓密而有光泽。受到⁶⁰Co-γ射线照射后的小鼠摄食减少，活动减少，被毛失去光泽、蓬松，眼睛失去正常光泽，有时有出血，耳廓及尾部苍白，部分小鼠耳廓出现出血斑，腹泻，肛门有粪迹。与模型组相比照射前给予化合物能够显著提高照射小鼠30天存活率。

实施实施例6：化合物2-4的抗电离辐射药效学实验

实施例7：化合物1的抗非电离辐射药效学实验

（1）试验方案

实验对象：Wistar大鼠，雌雄各半，由第四军医大学实验动物中心提供。

实验方法：将大鼠按随机数字表法分为4组，正常对照组、微波辐射组、药物对照组、微波辐射+药物治疗组，每组12只。除正常对照组外，各组大鼠均经微波照射1次，时间5 min。微波辐射+药物治疗组大鼠于照射后8 h开始灌胃给药，1次／d，分为高0.5mM/kg、中0.25mM/kg、低0.1mM/kg三个剂量组（灌胃给药，给药体积0.5-1.0毫升，5%DMSO溶解），连续用药4 d后处死。药物对照组按上述方式给药，但不照射微波。各组大鼠均在第4d处死，采用200 g／L乌拉坦麻醉，腹主动脉取血，分离血清，测各组大鼠丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素氮等指标。

（2）实验结果

如表5所示，微波照射后，与正常对照组相比，辐射后4d组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶活性及尿素氮含量均显著升高(P<0.05)。微波辐射+药物治疗4d组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶活性、天冬氨酸氨基转移酶及尿素氮含量显著低于辐射后4d组(P<0.05)。 

实施例8：化合物2-4的抗非电离辐射药效学实验

Claims (10)

1.通式（I）表示的药物结构，

结构中R₁~R₅以及R₁’~R₄’分别独立的选自H、OH、OCH₃、NO₂、卤素。

2.根据权利要求1所述的药物结构，其特征在于：R₁~R₅中任意四个取代基为氢。

3.根据权利要求2所述的药物结构，其特征在于：R₁’~R₄’中至少任意三个取代基为氢。

4.根据权利要求1所述的药物结构，其特征在于：R₁~R₅中任意三个取代基为氢。

5.根据权利要求4所述的药物结构，其特征在于：R₁’~R₄’中至少任意三个取代基为氢。

6.根据权利要求1至5任意之一所述的药物结构，其特征在于：卤素为F、Cl或Br。

7.权利要求1所述化合物的合成方法，包括下述步骤： 

。

8.权利要求1所述化合物在制备防治或治疗电离辐射及非电离辐射损伤药物中的应用。

9.一种药物组合物，其含有权利要求1至5任意之一所述的药物结构，以及一种或多种药物载体或赋形剂。

10.根据权利要求9所述药物组合物，其特征在于：该药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。