CN104706628A - 丁香醛在制备放射致癌防护药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丁香醛的药物新用途。本发明所公开的丁香醛的药物新用途是其在制备放射致癌防护药物中的应用。以丁香醛为活性成分的放射防护药物具有以下优点：1)毒性小，无不良明显反应；2)疗效明显，照射前30min以10mg/鼠剂量给药，能使低剂量照射累计吸收7Gy小鼠在照后15个月脾脏肿瘤发生率降低20％、肝脏肿瘤发生率降低15％和胸腺肿瘤发生率降低24％；3)在100mg/Kg浓度下就能有效保护辐射损伤动物造血系统；4)具有降低辐射所致受照小鼠骨髓的粒红比和原始细胞比例；5)保护受照动物脾脏、肝脏和胸腺。以上这些性能均显示出丁香醛在辐射降低癌症发生作用中的独特之处，在国防医学领域具有广阔的应用前景。

Description

丁香醛在制备放射致癌防护药物中的应用

技术领域

本发明涉及丁香醛在制备放射致癌防护药物中的应用。

背景技术

核能在国民经济和军事领域中的应用越来越广泛，电离辐射或核辐射对人类的潜在危害也不断增加。放射致癌是放射损伤与健康危害的主要表观形式之一，为随机效应，对人体健康和生命有着极重影响。在我国国防领域一些特殊的战备与战场环境中，如军队地下坑道、核动力潜艇、二炮部队核武器日常装检维修、贮存管理、特装运输和战备训练中，会有一大批科研人员和作训官兵长期接触一定剂量水平的核辐射。另外，我国正在飞速发展的航天事业，未来深空探测、建立空间站，宇航员出舱活动和长期驻留空间站，面临着空间的辐射特别是重离子和质子对健康的影响。再者，接受放疗的肿瘤病人，也面临着放射性所致增加病人以后发生癌症几率的随机效应。国际组织公认的放射致癌效应是线性无阈值的理论模型，也就是说即使是低剂量辐射，也存在遗传损伤效应和致癌效应的危险性，以及心理损害，也会影响部队战斗力。目前，针对核辐射致癌效应尚缺乏有效的医学防护措施，因此，寻找有效降低放射致癌效应率的放射防护药物，对长期接触一定剂量辐射的工作人员和接受放射治疗癌症病人的二次致癌显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供丁香醛的药物新用途。

本发明所提供的丁香醛的药物新用途是其在制备放射致癌防护药物中的应用。

所述丁香醛，其化学名称为3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛，结构式如式I所示：

所述放射致癌防护药物具体可为降低放射致癌率的药物或延缓放射致癌发生的药物。

所述放射致癌可以是由放射线(α、β、γ射线)辐照导致的癌症，也可以是由放射性物质辐射导致的癌症。

发明人的研究表明，丁香醛具有对包括低剂量多次照射在内的放射性诱发所致的癌症发生率具有很好的降低作用。具体表现在对低剂量累计吸收γ射线致癌率有很好的降低和延长潜伏期作用，可用于预防放射致癌。

以丁香醛为活性成分制备的放射致癌防护药物也属于本发明的保护范围。

所述药物可通过注射、口服、喷射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

所述放射致癌防护药物在使用时，丁香醛化合物的有效剂量为11mg/kg体重，每天给药1次，疗程为3-5天；或在每次放疗前0.5小时给药一次，给药剂量为11mg/kg体重。

本发明的药物将以其药效作用(降低辐射致癌发生率)而广泛用于放射致癌效应的预防。本发明所提供的以丁香醛为活性成分的放射致癌防护药物具有以下优点：1)毒性小，无不良明显反应；2)疗效明显，照射前30min以2mg/鼠剂量给药，能使多次低剂量照射累计吸收7Gy剂量小鼠在照后15个月脾脏肿瘤发生率降低20％、肝脏肿瘤发生率降低15％和胸腺肿瘤发生率降低24％；3)在100mg/Kg浓度下就能有效保护辐射损伤动物造血系统，降低照射后外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞数目；4)能够降低照射后小鼠骨髓组织增生，减少原始细胞的增加；能够减少照射后小鼠骨髓幼稚粒系细胞增多，减少嗜酸、嗜碱粒细胞的增加；5)具有降低辐射所致受照小鼠骨髓的粒红比和原始细胞比例；6)具有能够有效阻止病变进展，使病变处于相对稳定期；能够有效阻止瘤细胞在肝、脾、淋巴结组织的浸润、破坏，明显降低肝脾组织受累程度，从而保护受照动物脾脏、肝脏和胸腺的作用；7)主要给药途径为口服，用药方便、安全，对长期接触一定剂量水平的核辐射的科研人员、官兵、宇航员、放疗病人等不同人员均适用，在治疗前或执行任务中均可用药。以上这些性能均显示出丁香醛在降低辐射致癌率中的独特之处，在我国医学领域具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为丁香醛对吸收7.0Gyγ射线辐射后小鼠脏器图。

图2为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠外周血白细胞变化曲线。

图3为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠外周血中性粒细胞变化曲线。

图4为丁香醛对吸收7.0Gy照射后月小鼠外周血淋巴细胞变化曲线。

图5为丁香醛对吸收7.0Gy照射后月小鼠外周血单核细胞变化曲线。

图6为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠脾脏病理改变。

图7为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠肝脏病理改变。

图8为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠胸腺病理改变。

图9为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠骨髓病理改变。

图10为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠骨髓血涂片的变化。

图11为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠粒红比和原始细胞数目的影响。

图12为丁香醛对吸收7.0Gy照射后小鼠肿瘤发生率(说明：图中胸腺正常组的肿瘤发生率均为0，故不显示)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

下述实施例中所使用的BALB/C小鼠，7-8周龄，18-22g，雄性，随机分三组，正常组50只，照射组各100只。丁香醛原料药(纯度为98.5％)购自浙江衢州市瑞尔丰化工有限公司，由军事医学科学院放射与辐射医学研究所植物药物化学研究室王林教授完成纯化工艺，纯度>99.5％。(纯化方法按照下述文献方法进行：synth commun,1990,20,p2659)

实施例1、丁香醛对γ射线照射动物(小鼠)的保护作用

1、丁香醛改善受照小鼠的体征

首先建立辐射致癌动物模型，选用7-8周龄雄性BABL/C小鼠(体重25±2g)，随机分三组。照射对照组(100只)、照射丁香醛(100mg/kg)给药组(100只)及未照射对照组(50只)。处理方法为两种，其一是用军事医学科学院的钴-60γ射线源对动物进行全身分次均匀照射，每次吸收剂量为1.75Gy，照射组小鼠每周照射1次，共4次，累积吸收剂量为7.0Gy。丁香醛灌胃给药后0.5h照射，单纯照射组给予同等体积的质量浓度为0.5％羧甲基纤维素钠水溶液，分别在每次照射前给药。考察丁香醛(VND3207)对照射小鼠一般情况和体征指标的影响，小鼠分4次累计吸收剂量7.0Gy照射后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠毛发无光泽，前肢有脱毛现象，背部溃疡并有结痂，脾脏、肝脏肿大；而给药组与单纯照射组比较，背部无溃疡或结痂，结果如图1所示。

2、丁香醛对不同辐照后小鼠血象的改变

(a)丁香醛降低辐射后小鼠白细胞数目

如图2所示，小鼠分4次累计吸收剂量7.0Gy照射后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠外周血白细胞数显著升高，且在照后9个月和15个月呈现两个峰值；而给药组与单纯照射组比较，外周血白细胞数呈降低趋势，并且给药组与照射组比较具有非常显著的差异(P<0.01)，在照后9个月时，白细胞数降低了35％。结果表明，丁香醛能够减轻辐射所致小鼠外周血白细胞数目的升高作用。

(b)丁香醛降低辐射后小鼠中性粒细胞数目

如图3所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠中性粒细胞数显著升高，且在照后9个月和15个月呈现两个峰值；而给药组与单纯照射组比较，中性粒细胞数呈降低趋势，并且给药组与照射组比较具有非常显著的差异(P<0.01)，在照后9个月时，中性粒细胞数降低了50％。给药组与正常对照组无显著差异。结果表明，丁香醛能够减轻辐射所致小鼠外周血中性粒细胞数目的升高作用。

(c)丁香醛降低辐射后小鼠淋巴细胞数目

如图4所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠淋巴细胞数显著升高，且在照后15个月出现最高峰值；而给药组与单纯照射组比较，淋巴细胞数呈降低趋势，并且给药组与照射组比较具有非常显著的差异(P<0.01)，在照后11个月之内，淋巴细胞数约为照射组的40～60％；给药组与正常对照组无显著差异。结果表明，丁香醛能够减轻辐射所致小鼠外周血淋巴细胞数目的升高作用。

(d)丁香醛降低辐射后小鼠外周血单核细胞数

如图5所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠单核细胞数显著升高，且在照后9个月出现最高峰值，11个月之后变化趋于平缓；而给药组与单纯照射组比较，单核细胞数呈降低趋势，在照后13个月出现最高峰值，并且给药组与照射组比较具有非常显著的差异(P<0.01)；给药组与正常对照组无显著差异。结果表明，丁香醛能够减轻辐射所致小鼠外周血单核细胞数目的升高作用。

3、丁香醛对γ射线照射小鼠脏器的保护作用

(a)丁香醛对受照射小鼠脾脏的保护作用

如图6所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠脾脏正常组织结构破坏，红髓部位大量瘤细胞浸润，巨核细胞数量显著增多，可见大量细胞碎片，及黏液样变性、坏死；白髓萎缩，局部淋巴滤泡结构破坏，受到侵袭，可见瘤细胞浸润；丁香醛组73％表现为脾结构基本正常，未见异形细胞，23％表现为局部可见少量异形瘤细胞。结果表明，丁香醛能够保护照射后小鼠脾脏组织，降低瘤细胞对脾脏的浸润。丁香醛干预能够有效阻止或减轻瘤细胞在脾脏红髓中的浸润，削弱照射对脾脏红髓的破坏作用；部分样本红髓出现髓样化改变，但未见瘤细胞浸润，可能是脾脏髓外造血功能代偿的表现；干预对白髓的的保护作用明显，能够有效阻止照射导致的白髓破坏，以及阻止瘤细胞在对白髓的浸润。

(b)丁香醛对受照射小鼠肝脏的保护作用

如图7所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，小鼠肝脏窦隙中弥漫性瘤细胞浸润，累及整个肝组织；多数中央静脉及汇管区周围瘤细胞浸润明显，局部可见大量团簇状瘤细胞浸润；浸润病灶周围肝细胞多发性(弥漫性分布)嗜酸性变、空泡样变性，局部可见肝细胞点状或灶状坏死，坏死灶广泛分布，累及大多数肝小叶；丁香醛组61.5％表现为局部肝脏窦隙中少量炎性细胞细胞浸润，余未见异常；38.5％表现为肝脏窦隙中少量瘤细胞浸润，偶见肝细胞嗜酸性变，余未见异常。结果表明，丁香醛能够保护照射后小鼠肝脏组织，减轻瘤细胞对肝脏的浸润。丁香醛干预能够有效阻止或减轻瘤细胞在肝组织中的浸润；阻止或减轻照射对肝组织的破坏，效果明显。

(c)丁香醛对受照射小鼠胸腺的保护作用

如图8所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，单纯照射组84.6％小鼠胸腺表现为淋巴结反应性增生，副皮质区及髓窦内可见大量瘤细胞浸润；丁香醛组93％表现为胸腺淋巴结反应性增生，淋巴滤泡扩大增生，淋巴细胞增多，7％表现为胸腺局部可见原始粒细胞侵润。结果表明，丁香醛能够保护照射后小鼠胸腺组织，减轻瘤细胞对胸腺的浸润。

4、丁香醛对受照射小鼠骨髓的保护作用

(a)丁香醛对受照射小鼠骨髓的保护作用(I)

如图9所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，单纯照射组小鼠骨髓有核细胞增多，粒系细胞增生；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞绝对值明显增多；红系细胞岛数目和大小减少；巨核细胞广泛增殖，细胞核小，分叶减少；原始细胞约占15.4％，原始细胞约占12％。丁香醛组与单纯照射组比较，丁香醛组小鼠骨髓有核细胞减少，粒系细胞增生，小梁旁套状幼稚粒细胞减少；嗜酸性粒细胞绝对值明显减少；红系细胞岛数目和大小增加；巨核细胞增殖，细胞核增大，分叶增加；原始细胞所占比例减少，约占6％。结果表明，丁香醛能够降低照射后小鼠骨髓组织增生，减少原始细胞的增加。

(b)丁香醛对受照射小鼠骨髓的影响(II)

如图10骨髓血涂片结果所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，单纯照射组小鼠骨髓幼稚粒系细胞显著增多(所有样本)；嗜酸、嗜碱粒细胞绝对值明显增多(多数样本)。丁香醛组与单纯照射组比较，丁香醛组小鼠骨髓多数样本幼稚粒系细胞增多，嗜酸、嗜碱粒细胞绝对值增高，但程度明显低于单纯照射组。正常组的骨髓红系、粒系造血细胞发育正常。结果表明，丁香醛能够减少照射后小鼠骨髓幼稚粒系细胞增多，减少嗜酸、嗜碱粒细胞的增加。

(c)丁香醛对受照射小鼠粒红比和原始细胞数目的影响

如图11所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，单纯照射组小鼠幼稚粒系细胞显著增多；嗜酸性粒细胞绝对值明显增多；粒红比异常升高(多高于11，个别样本高于15)。丁香醛组与单纯照射组比较，骨髓原始细胞比例稳定与5-7％(个别样本低于5％，接近正常)；粒细胞增殖水平相对较低，分化相对较好，粒红比多稳定于5-6(个别样本小于5，接近正常)；巨核细胞数量增多，但发育相对正常，分叶较多。结果表明，丁香醛能够降低照射后小鼠骨髓异常粒红比和原始细胞的增加。

5、丁香醛对受照射小鼠肿瘤发生率的影响

如图12所示，小鼠低剂量照射累计吸收剂量7.0Gy照射15个月后，单纯照射组与正常对照组比较，单纯照射组小鼠脾脏肿瘤发生率在照后12个月、15个月和17个月分别增加36％、33％和40％；肝脏肿瘤发生率在照后12个月、15个月和17个月的分别增加7％、33％和40％；胸腺肿瘤发生率在照后12个月、15个月和17个月分别增加20％、31％和40％；丁香醛组与单纯照射组比较，在照后12个月、15个月和17个月脾脏肿瘤发生率分别降低36％、20％和30％；在照后15个月和17个月的肝脏肿瘤发生率分别降低15％；胸腺肿瘤发生率在照后12个月、15个月和17个月分别降低20％、24％和35％。结果表明，丁香醛能够降低照射后小鼠脾脏、肝脏和胸腺的肿瘤发生率。

Claims (5)

1.丁香醛在制备放射致癌防护药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述放射致癌防护药物为降低放射致癌率的药物或延缓放射致癌发生的药物。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述放射致癌是由放射线辐照导致的癌症或是由放射性物质辐射导致的癌症。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于：所述放射致癌防护药物的具体作用体现在下述至少一方面：1)能有效保护辐射损伤对象的造血系统，降低照射后外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞数目；2)保护受辐射对象的脾脏、肝脏、胸腺及骨髓；3)降低辐射对象辐射后脾脏、肝脏和胸腺的肿瘤发生率。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于：所述放射致癌防护药物在使用时，丁香醛的有效剂量为11mg/kg体重，每天给药1次，疗程为3-5天；或放射性职业人员、核辐射突发事件应急救援人员可能有放射性辐照风险性或病人接受放疗前0.5小时服药一次，给药剂量为11mg/kg体重。