WO2006109762A1 - ラモセトロンまたはその塩の新規製造法 - Google Patents

ラモセトロンまたはその塩の新規製造法 Download PDF

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ramosetron
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methyl
indole
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Masatoshi Inakoshi
Kiyotaka Marumo
Noriya Yamamoto
Hiroshi Kiyonaga
Yasuaki Ohishi
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceuticals, particularly 5-HT receptor antagonists, more specifically, for example, anti-malignant
  • Ramosetron or its useful as therapeutic or Z or prophylactic agent for gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting), diarrhea-type irritable bowel symptoms, irritable bowel syndrome diarrhea symptoms, etc.
  • the present invention relates to a new production method of salt.
  • ramosetron is (-)-(R) -5-[(1-methyl-1H-indole-3-yl) carbol]-4,5,6,7-tetrahydro-1H- It is benzimidazole and has a structure represented by the formula (II).
  • Ramosetron or its salts are known to have potent 5-HT receptor antagonism
  • Patent Document 1 Non-Patent Documents 1 and 2
  • it is marketed as a prophylactic / therapeutic agent for gastrointestinal symptoms (nausea and vomiting) associated with administration of antineoplastic agents (cisbratine, etc.).
  • antineoplastic agents cisbratine, etc.
  • ramosetron or its salt has been reported to be useful as a therapeutic agent for diarrhea-type irritable bowel syndrome or an agent for improving diarrhea symptoms of irritable bowel syndrome (Patent Document 1).
  • Currently, diarrhea-type irritable bowel syndrome is reported. Clinical trials are underway as therapeutic agents or diarrhea ameliorating agents for irritable bowel syndrome.
  • Patent Document 1 discloses a production method represented by the following production method A, that is, a heterocyclic compound (III) and a formula
  • X 2 is a single bond and is bonded to a carbon atom on the heterocycle represented by Het.
  • Patent Document 1 as a method for producing ramosetron, specifically, 1-methyl-1H-indole is used as compound (III), and acid amide is used as a reactive derivative of compound (IV).
  • -Oxidized with 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxamide or ⁇ -[(4,5,6,7-tetrahydr benzimidazole-5-yl) carbol] pyrrolidine A process in which racemic ramosetron is obtained by treatment with phosphorus chloride (Vilsmeyer reaction) and then optically resolved by fractional crystallization using (+)-dibenzotartaric acid (Production Process A— 1) Is written.
  • Patent Document 1 discloses an acid halide as one of the reactive derivatives of compound (IV) in production method A, and a heterocyclic compound (III) using a Lewis acid as a catalyst. Also described is a production method (Production Method A-2) of Compound (V) in which an acid halide of Compound (IV) is condensed by a Friedd-Crafts acylation reaction. However, a specific example of the production of ramosetron by Friedel-Craftsasily reaction is described.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 describe a method similar to Production Method A-1 as a method for producing Ramosetron.
  • Non-Patent Document 3 describes a method for producing ramosetron labeled with 11 C shown in Production Method B. However, only the process of methyl candy is disclosed, and the production method of nor-YM060 as a raw material is disclosed!
  • nor-YM060 means (R) -5-[(lH-indole-3-yl) carbol] -4,5,6,7-tetrahydra-1H-benzimidazole, Supplied by the applicant, DMF means dimethylformamide
  • Non-Patent Document 1 “Chemical & Pharmaceutical Bulletin”, 1996, No. 44, No. 9, p.1707-1716
  • Non-Patent Document 2 "Drugs of the Future", 1992, Vol. 17, No. 1, ⁇ .28-29
  • Non-Patent Document 3 "Applied Radiation and Isotopes", 1995, 46th, No. 9, p.907-910
  • Patent Document 1 Japanese Patent Fair 6-25153
  • the inventors of the present invention have made extensive studies for the purpose of developing an industrially more efficient method for producing ramosetron or a salt thereof. As a result, it was found that according to the following production method, the reaction proceeded while maintaining the stericity with almost no decrease in optical purity, and ramosetron or a salt thereof could be produced efficiently, thereby completing the present invention.
  • Formula (I) in the presence of a Lewis acid selected from the group consisting of lower alkylaluminum dinolide, dilower alkylaluminum halide, tri-lower alkylaluminum and lower alkylaluminum sesquihalide.
  • a process for producing ramosetron or a salt thereof which comprises reacting a compound represented by a salt thereof with 1-methyl-1H-indole.
  • (R) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid or a salt thereof is reacted with a halogenating agent to give a compound represented by the formula (I) described in (1), Reacts with 1-methyl-1H-indole in the presence of a Lewis acid selected from the group consisting of lower alkyl aluminum hydrides, di-lower alkyl aluminum halides, tri-lower alkyl aluminum halides and lower alkyl aluminum sesquihalide carbonates.
  • a Lewis acid selected from the group consisting of lower alkyl aluminum hydrides, di-lower alkyl aluminum halides, tri-lower alkyl aluminum halides and lower alkyl aluminum sesquihalide carbonates.
  • composition containing ramosetron or a salt thereof shown below is also provided.
  • Production Method A-2 uses a Lewis acid as a catalyst to carry out Friedel Crafts (Friede Crafts) acylation reaction between heterocyclic compound (III) and acid halide of compound (IV). This is a method for producing a tetrahydrobenzimidazole derivative (V).
  • a specific production example of ramosetron by this production method is not described.
  • Patent Document 1 also includes 5-[(benzothiophen-3-yl) carbol] -4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole and 5-[(2- Methylbenzofuran-3-yl) carbol] -4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole as a Lewis acid with aluminum chloride and tin tetrachloride, respectively, Friedel-Craftsasily reaction None of the forces described in the method for producing by the method are preferable yields. In addition, when the same reaction conditions were applied in the production of ramosetron, a tar-like highly viscous substance with a low yield was produced as a by-product, making it difficult to refine.
  • Lewis acid which is usually used in the production of ramosetron, has been unable to be used industrially. Therefore, the present inventors have studied earnestly Lewis acids, and surprisingly, when lower alkyl aluminum dinolide, di-lower alkyl aluminum halide, tri-lower alkyl aluminum and lower alkyl aluminum sesquihalide are used as Lewis acids. It was found that ramosetron can be produced in high yield with few by-products. Furthermore, when ramosetron is produced using the Lewis acid used in the present invention, if the reaction is carried out using the optically active compound (I), the stericity can be maintained without surprisingly decreasing optical purity. It was found that the reaction proceeded. Therefore, according to the production method of the present invention, ramosetron with high optical purity can be industrially efficiently produced from the optically active compound (I).
  • production method B ramosetron is produced by labeling the optically active compound (V) with methyl iodide labeled with methyl iodide.
  • manufacturing method B is a manufacturing method that goes through nor-YM060 to label the first position of indole, and is one step longer than the manufacturing method of ramosetron that does not go through nor-YM060. Become.
  • the number of steps is shortened because it is manufactured without passing through nor-YM060.
  • the production method of the present invention is (1) high yield compared to known production methods, and (2) avoids the use of a solvent that should not be used for the production of a pharmaceutical product. It is an excellent manufacturing method in that it has 2) low environmental impact, 3) the total number of processes is shortened, and 4) the ease of operation is improved.
  • alkyl means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon chain.
  • “Lower alkyl” means a C alkyl. Specifically, methyl, ethyl, pro
  • Examples include pill, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, tert-butyl and the like. Of these, methyl and ethyl are preferable.
  • Halogen means F, Cl, Br and I. Preferably, it is C1.
  • Tri-lower alkylaluminum means a compound represented by A1 (lower alkyl)
  • Trimethylaluminum is preferable.
  • “Lower alkyl aluminum dinolide” is represented by Al (lower alkyl) (norogen).
  • 2 refers to filter compounds. Specific examples include methylaluminum dichloride and ethylaluminum dichloride. Ethyl aluminum dichloride is preferred.
  • Di-lower alkyl aluminum halide refers to A1 (lower alkyl) (halogen)
  • Means a compound include dimethylaluminum chloride and jetylaluminum chloride. Preferred is jetyl aluminum chloride.
  • “Lower alkylaluminum sesquihalide” means A1 (lower alkyl) (halogen)
  • 2 3 3 Means the indicated compound. Specific examples include methylaluminum sesquik mouthride and ethyl aluminum sesquik mouthride. Ethyl aluminum sesquichloride is preferred.
  • the "aromatic hydrocarbon" as the solvent for the Friedel-Craftsasily reaction may be shifted as long as it can be used as the solvent for the Friedel-Craftsasily reaction.
  • Specific examples include benzene, toluene, xylene, mesitylene, black benzene, dichlorobenzene, and nitrobenzene.
  • it is toluene.
  • the “ramosetron or salt thereof” in the “ramosetron or salt thereof” may be any salt of ramosetron and a pharmaceutically acceptable acid. Specifically, ramosetron, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. Examples include acid addition salts with inorganic acids, acetic acid, oxalic acid, acid malonic acid, organic acids such as succinic acid.
  • ramosetron or a salt thereof preferably ramosetron or ramosetron hydrochloride Setron.
  • a commonly used salt formation method can be used.
  • the present invention also includes a method for producing lamosetron and Z, or a compound or a general label in which some or all of the atoms constituting the production raw material are replaced with radioactive isotopes.
  • the production method 1 of the present invention is a method for producing ramosetron in which a compound represented by the formula (I) and 1-methyl-1H-indole are subjected to Friedel-Craftsacylation reaction while maintaining a steric form in the presence of a Lewis acid. It is a manufacturing method.
  • the reaction can be carried out under cooling to heating, using an equimolar amount or an excess of the production raw material in the presence of a Lewis acid, and is preferably carried out under cooling.
  • Solvents used in the reaction are solvent-free or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane (DM E), dichloromethane, 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, hydrocarbons, acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), nitromethane, carbon disulfide, etc. A mixed solvent thereof is used.
  • Aromatic hydrocarbons are preferred, and toluene is more preferred.
  • the Lewis acid can be used in an equivalent amount or an excess amount, and is preferably a cetyl aluminum chloride or ethyl aluminum sesquichloride.
  • X in the formula (I) is preferably C1.
  • Production method 2 is a compound represented by the formula (I) by reacting (R) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid or a salt thereof with a halogenating agent. In the presence of Lewis acid, 1-methyl-1H-indole is maintained and its steric form is maintained for Friedel-Craftzasylation to produce ramosetron.
  • the first half of the halogenation reaction may be carried out under cooling to heating under reflux using an equimolar amount or one of the production raw materials in excess, and is preferably carried out under heating.
  • the reaction can be carried out in the absence of a solvent or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or mesitylene, an ether such as jetyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane (DME), dichloromethane, 1,2-dichloroethane, or chloroform.
  • a solvent inert to the reaction such as nitrile, ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran and dimethoxyethane are preferred.
  • halogenating agent it is possible to use a halogenating agent usually used for the production of acid halides such as chlorothionyl, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, thiobromide, phosphorus tribromide. it can. Preferred is salt.
  • X in the formula (I) is preferably C1.
  • the acid halide prepared in the first half step can be used in the second half step with or without isolation.
  • the salt and compound thereof or the salt content thereof is preferably less than 0.5%, more preferably less than 0.2%, even more preferably less than 0.1%.
  • the composition containing the salt is a gastrointestinal symptom associated with administration of an antineoplastic agent (such as cisbratin). (Nausea, vomiting), diarrhea-type irritable bowel syndrome, diarrhea symptoms of irritable bowel syndrome, etc. and can be used as Z or preventive agent.
  • the aqueous layer was washed with 40 mL of 2-butanone, and the organic layers were combined and washed twice with 20 mL of 10% brine, followed by 4 mL of water.
  • the obtained organic layer was distilled under reduced pressure by adding 40 mL of ethanol, and again 40 mL of ethanol was added to the residue and distilled under reduced pressure.
  • 120 mL of a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate (1: 3) was added to the residue, and a 4 mol / L hydrogen chloride ethyl acetate solution was heated at 70 ° C. for 5 hours for 1 hour, and then slowly cooled to 0 ° C.
  • the aqueous layer was washed with 40 mL of toluene, and extracted with 80 mL of 2-butanone and 50 mL of 20% aqueous sodium hydroxide.
  • the aqueous layer was washed with 40 mL of 2-butanone, and the organic layers were combined and washed twice with 20 mL of 10% brine, followed by 4 mL of water.
  • the obtained organic layer was distilled under reduced pressure, 40 mL of ethanol was added to the residue and distilled under reduced pressure, and 40 mL of ethanol was again added to the residue and distilled under reduced pressure.
  • Table 1 shows the content ratios of Compound A and Compound B when Ramosetron is 100% in the composition containing Ramosetron obtained in Example 1 or Example 2.
  • Compound A and compound B were quantified by liquid chromatography under the following conditions, and the peak area was measured by automatic integration.
  • A represents the peak area of each compound in the sample
  • B represents the peak area of ramosetron.
  • Detector UV absorptiometer (measurement wavelength 254nm)
  • the retention times of ramosetron, compound A, and compound B were about 7.41 minutes, about 9.45 minutes, and about 11.91 minutes in Example 1, respectively, and about 7.01 minutes and about 9.00 in Example 2. Minutes, about 12.46 minutes.
  • the reaction proceeds while maintaining a solid, Ramosetron or a salt thereof with high yield and high optical purity can be produced from (R) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid or a salt thereof which is easy to produce.
  • a composition containing ramosetron or a salt thereof obtained by the above-mentioned production method is a digestive symptom (nausea, vomiting), diarrhea-type irritable bowel syndrome, It can be used as a therapeutic agent for diarrhea symptoms of syndrome and Z or as a preventive agent.

Abstract

【課題】医薬、特に抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状、下痢型過敏性腸症候群、過敏性腸症候群の下痢症状等の治療剤及び／または予防剤として有用なラモセトロンまたはその塩の新規製造法を提供する。 【解決手段】低級アルキルアルミニウムジハライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライドからなる群より選択されるルイス酸の存在下、式（I）  [式中の記号は以下の意味を示す。 X:ハロゲン。] またはその塩で示される化合物と1-メチル-1H-インドールを、反応させることによりラモセトロンまたはその塩を製造することができる。

Description

ラモセトロンまたはその塩の新規製造法
技術分
[0001] 本発明は、医薬、特に 5-HT受容体アンタゴニスト、より具体的には例えば、抗悪性
3
腫瘍剤 (シスブラチン等)投与に伴う消化器症状 (悪心、嘔吐)、下痢型過敏性腸症 候群、過敏性腸症候群の下痢症状等の治療剤及び Zまたは予防剤として有用なラ モセトロンまたはその塩の新規製造法に関する。
背景技術
[0002] ラモセトロンの化学名は (-) -(R)- 5-[(1-メチル -1H-インドール- 3-ィル)カルボ-ル] - 4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾールであり、式（II)で示される構造を有する。
[化 1]
Figure imgf000002_0001
ラモセトロンまたはその塩は、強力な 5-HT受容体拮抗作用を有することが知られ
3
ており (特許文献 1、非特許文献 1及び 2)、抗悪性腫瘍剤 (シスブラチン等)投与に伴 う消化器症状 (悪心、嘔吐)の予防'治療剤として販売されている。また、ラモセトロン またはその塩は、下痢型過敏性腸症候群治療剤または過敏性腸症候群の下痢症状 改善剤として有用である可能性が報告されており（特許文献 1)、現在下痢型過敏性 腸症候群治療剤または過敏性腸症候群の下痢症状改善剤として臨床試験が進めら れている。
[0003] ラモセトロンまたはその塩の製造法として、以下の製造法が知られている。
特許文献 1には、下記製造法 Aで示される製造法、即ち、ヘテロ環化合物 (III)と式
(IV)で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させるテトラヒドロべンズ イミダゾール誘導体 (V)の製造法が記載されている。
[0004] (製造法 A)
Figure imgf000003_0001
(式中 X2は単一結合であり、 Hetで示されるヘテロ環上の炭素原子と結合する。 )
[0005] 特許文献 1にはラモセトロンの製造法として具体的には、化合物（III)として 1-メチル - 1H-インドールを、化合物（IV)の反応性誘導体として酸アミドである Ν,Ν-ジェチル- 4,5,6,7-テトラヒドロべンズイミダゾール- 5-カルボキサミドまたは Ν-[(4,5, 6,7-テトラヒド 口べンズイミダゾール -5-ィル)カルボ-ル]ピロリジンを用い、ォキシ塩化リンで処理す ること (ビルスマイヤー (Vilsmeyer)反応）によりラセミ体のラモセトロンを得た後、（+)-ジ ベンゾィル酒石酸を用いて分別結晶により光学分割する製造法 (製造法 A— 1)が記 載されている。
[0006] さらに、特許文献 1には、製造法 Aにおいて化合物（IV)の反応性誘導体の一つとし て酸ハライドが挙げられており、ルイス酸を触媒として用いてヘテロ環化合物（III)と化 合物（IV)の酸ハライドをフリーデルクラフツ (Friedd- Crafts)ァシル化反応により縮合 する化合物 (V)の製造方法 (製造法 A— 2)も記載されている。し力しながら、フリーデ ルクラフツァシルイ匕反応によるラモセトロンの具体的な製造例は記載されて 、な 、。
[0007] また、非特許文献 1及び 2には、ラモセトロンの製造方法として、製造法 A— 1と同様 の方法が記載されている。
[0008] また、非特許文献 3には製造法 Bで示される11 Cでラベルしたラモセトロンの製造法 が記載されている。しかしながら、メチルイ匕の工程が開示されているのみであり、原料 である nor-YM060の製造法は開示されて!、な!/、。
[0009] (製造法 B)
Figure imgf000004_0001
[1 C]-(II)
(式中、 nor-YM060は (R)-5-[(lH-インドール- 3-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7-テトラヒド 口- 1H-ベンズイミダゾールを意味し、本出願人により提供されている。 DMFはジメチ ルホルムアミドを意味する。 )
非特許文献 1：「ケミカル'アンド'ファーマシューティカル'ブレティン（Chemical & Pha rmaceutical Bulletin)」、 1996年、第 44卷、第 9号、 p.1707- 1716
非特許文献 2 :「ドラッグズ 'ォブ ·ザ'フューチャー (Drugs of the Future)] , 1992年、第 17卷、第 1号、 ρ.28-29
非特許文献 3 :「アプライド 'ラジェーシヨン 'アンド'アイソトープス (Applied Radiation a nd Isotopes)] , 1995年、第 46卷、第 9号、 p.907-910
特許文献 1 :特公平 6-25153
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 既存のラモセトロンの製造法は、工業的に生産効率の点で満足のいくものではない 。そこで、効率的なラモセトロンまたはその塩の製造法、特にラセミ化せず光学純度 が保持されるラモセトロンの製造法の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、工業的により効率的なラモセトロンまたはその塩の製造法の開発を 目的として鋭意研究を進めた。その結果、以下の製造法によれば光学純度がほとん ど低下することなく立体を保持して反応が進行し、ラモセトロンまたはその塩を効率よ く製造できることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、以下に示すラモセトロンまたはその塩の新規製造法が提供 される。 (1) (製造法 1)
低級アルキルアルミニウムジノヽライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級 アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライド力 なる群より選 択されるルイス酸の存在下、式 (I)
[化 4]
Figure imgf000005_0001
[式中の Xはハロゲンを示す。 ]
またはその塩で示される化合物と 1-メチル -1H-インドールを反応させることを特徴と するラモセトロンまたはその塩の製造方法。
(2) (製造法 2)
(R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸またはその塩をハロゲ ン化剤と反応させて（1)記載の式 (I)で示される化合物とし、低級アルキルアルミ-ゥ ムジノヽライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級アルキルアルミニウム及 び低級アルキルアルミニウムセスキハライドカゝらなる群より選択されるルイス酸の存在 下、 1-メチル -1H-インドールと反応させることを特徴とするラモセトロンまたはその塩 の製造方法。
(3)ルイス酸力 ジェチルアルミニウムクロライドまたはジェチルアルミニウムセスキク 口ライドである（ 1)または（2) 、ずれか 1に記載の製造方法。
(4)反応の溶媒が芳香族炭化水素である (3)記載の製造方法。
(5)芳香族炭化水素がトルエンである (4)記載の製造方法。
(6) (1)記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
(7) (2)記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
また、本発明によれば、以下に示すラモセトロンまたはその塩を含有する組成物も提 供される。
(8) 5-[(1-メチル -1H-インドール- 5-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ-11"[-べン ズイミダゾール若しくはその塩及び Zまたは 5-[(l-メチル -1H-インドール- 6-ィル)力 ルポ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール若しくはその塩を、ラモセトロ ンまたはその塩に対して合計 1%未満で含有することを特徴とする、ラモセトロンまたは その塩を含有する組成物。
発明の効果
[0013] 本発明の製造法は、立体を保持して反応が進行するため、後述のように公知で製 造容易な (R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸またはその 塩から高収率で光学純度の高いラモセトロンまたはその塩を製造できる。
[0014] 一方、特許文献 1に記載されて 、る製造法 A— 1では酸アミド化合物と 1-メチル -1H -インドールをビルスマイヤー反応により縮合したのち、（+) -ジベンゾィル酒石酸を用 い分別結晶法により光学分割してラモセトロンを製造している。し力しながら、光学分 割が生産工程の後ろの工程にあると、半分を占める不必要な光学異性体の製造の ために原料を余分に使用することになる。し力しながら、製造法 A— 1では、光学活性 な酸アミドィ匕合物を原料として用いても、ビルスマイヤー反応の工程で完全にラセミ 化するので、光学純度の高いラモセトロンを得るためには反応後に光学純度を高め るための処理を必要となる。一方、本発明の製造法では、反応が立体を保持したまま 高収率で進行することから、光学活性な化合物 (I)から高 、光学純度のラモセトロン が工業的に効率よく製造することができる。また、製造法 A—1ではビルスマイヤー反 応の工程で 1,2-ジクロロエタンを溶媒として用いている力 現在では医薬品製造に使 用すべきではないとされている。一方、本発明の製造法では、トルエンが好適に用い られる。また、製造法 A—1により実際に出願人により製造されている塩酸ラモセトロ ンの製造では、光学純度の高い塩酸ラモセトロン得るために、をラセミ体のラモセトロ ン、ラモセトロンの（+) -ジベンゾィル酒石酸塩、塩酸ラモセトロンの取出しと精製のェ 程で、計 6回ラモセトロンを含有する結晶を濾過している。一方、本発明の製造法で は後述のように 1回、精製を含めても 2回の濾過で光学純度の高 、塩酸ラモセトロン を製造できるので操作が簡便である。
[0015] また、製造法 A— 2は、ルイス酸を触媒として用いてヘテロ環化合物（III)と化合物（I V)の酸ハライドとをフリーデルクラフツ (Friedeト Crafts)ァシル化反応させることにより テトラヒドロべンズイミダゾール誘導体 (V)を製造する方法である。し力しながら、前述 のように本製法によるラモセトロンの具体的な製造例は記載されていない。また、特 許文献 1には類似化合物の製造例として、 5- [(ベンゾチォフェン- 3-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロべンズイミダゾール及び 5-[(2-メチルベンゾフラン- 3-ィル)カル ボ-ル ]-4,5,6,7-テトラヒドロべンズイミダゾールを、ルイス酸としてそれぞれ塩化アル ミニゥム、四塩化スズを用いてフリーデルクラフツァシルイ匕反応により製造する方法が 記載されている力 いずれも好ましい収率とはいえない。また、ラモセトロンの製造に おいて同様の反応条件を適用すると収率も低ぐタール状の高粘性物質が副生し精 製が困難であった。このように、ラモセトロンの製造では通常よく用いられるルイス酸 は、工業的に用いることができな力つた。そこで、本発明者らは鋭意ルイス酸を検討し たところ、低級アルキルアルミニウムジノヽライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド 、トリ低級アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライドをルイス 酸として用いた場合、意外にも副生物が少なく高収率でラモセトロンを製造すること ができることを見出した。さらに、本発明で用いられるルイス酸を用いてラモセトロンを 製造した場合、光学活性な化合物 (I)を用いて反応を行うと、意外にも光学純度がほ とんど低下することなく立体を保持して反応が進行することが判明した。このことから、 本発明の製造法によれば、光学活性な化合物 (I)から高い光学純度のラモセトロンが 工業的に効率よく製造できる。
[0016] また、製造法 Bでは光学活性な化合物 (V)をラベルイ匕したヨウ化メチルでメチルイ匕し てラベルイ匕したラモセトロンを製造している。し力しながら、製造法 Bはインドールの 1 位をラベル化するために nor- YM060を経由している製造法であり、 nor- YM060を経 由しないラモセトロンの製造法に比べて、 1工程長くなる。一方、本発明に寄れば nor -YM060を経由せずに製造するために工程数が短くなる。
[0017] 従って、本発明の製造法は公知の製造法と比較して、 (1)高収率である、 (2)医薬 品製造に使用すべきでない溶媒の使用を回避している、（2)環境への負荷が少ない 、（3)総工程数が短縮されている、（4)操作の簡便性が向上している点で優れた製 造法である。
発明を実施するための最良の形態 [0018] 本発明をさらに説明すると以下の通りである。
本明細書中、「アルキル」とは直鎖状または分枝状の飽和脂肪族炭化水素鎖を意 味する。
「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味する。具体的には、メチル、ェチル、プロ
1-6
ピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、 tert-ブチル等を挙げることができ る。好ましくは、メチル、ェチルである。
「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br及び Iを意味する。好ましくは、 C1である。
[0019] 「トリ低級アルキルアルミニウム」とは、 A1 (低級アルキル）で示される化合物を意味
3
する。具体的には、トリメチルアルミニウム、トリェチルアルミニウム、トリイソブチルアル ミニゥムが挙げられる。好ましくは、トリメチルアルミニウムである。
「低級アルキルアルミニウムジノヽライド」とは、 Al(低級アルキル) (ノヽロゲン）で示され
2 ろ化合物を意味する。具体的にはメチルアルミニウムジクロライド、ェチルアルミ-ゥ ムジクロライドが挙げられる。好ましくはェチルアルミニウムジクロライドである。
「ジ低級アルキルアルミニウムハライド」とは、 A1 (低級アルキル） （ハロゲン)で示さ
2
れる化合物を意味する。具体的には、ジメチルアルミニウムクロライド、ジェチルアルミ -ゥムクロライドが挙げられる。好ましくは、ジェチルアルミニウムクロライドである。
「低級アルキルアルミニウムセスキハライド」とは、 A1 (低級アルキル） （ハロゲン）で
2 3 3 示される化合物を意味する。具体的にはメチルアルミニウムセスキク口ライド、ェチル アルミニウムセスキク口ライドが挙げられる。好ましくは、ェチルアルミニウムセスキク口 ライドである。
[0020] フリーデルクラフツァシルイ匕反応の溶媒としての「芳香族炭化水素」とは、フリーデ ルクラフツァシルイ匕反応の溶媒として用いることのできるものであれば 、ずれでもよ ヽ 。具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロ口ベンゼン、ジクロロべ ンゼン、ニトロベンゼンが挙げられる。好ましくは、トルエンである。
[0021] 「ラモセトロンまたはその塩」における「その塩」とは、ラモセトロンと製薬学的に許容 される酸との塩であればいずれでもよぐ具体的には、ラモセトロンと、塩酸、硫酸等 の無機酸、酢酸、シユウ酸、酸マロン酸、コハク等の有機酸との酸付加塩を挙げること 力 Sできる。「ラモセトロンまたはその塩」として好ましくは、ラモセトロン、または塩酸ラモ セトロンである。造塩は通常用いられる造塩方法を用いることができる。 また、本発明は、ラモセトロン及び Z又その製造原料を構成する原子の一部又は 全部を放射性同位元素で置き換えたィ匕合物、 ヽゎゆるラベル体の製造法をも包含 する。
[0022] 本発明の製造法 1は、ルイス酸の存在下、式 (I)で示される化合物と 1-メチル -1H- インドールを、立体を保持してフリーデルクラフツァシル化反応させるラモセトロンの 製造方法である。
反応は、ルイス酸の存在下、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却 下乃至加熱下で行うことができ、冷却下で行うことが望ま 、。
反応に使用される溶媒は、無溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン 等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン (DM E)等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化 炭化水素類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO)、酢酸ェチル、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド (DMF)、ニトロメタン、二硫化炭素等の反応に不活性な溶媒若しく はそれらの混合溶媒が用いられる。好ましくは芳香族炭化水素類であり、より好ましく はトルエンである。
ルイス酸は、等量乃至過剰量用いることができ、好ましくはジェチルアルミニウムク 口ライド、ェチルアルミニウムセスキク口ライドである。
また、式（I)中の Xとしては、 C1が好ましい。
[0023] 製造法 2は、（R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸または その塩をハロゲン化剤と反応させて式 (I)で示される化合物を得た後、ルイス酸の存 在下、 1-メチル -1H-インドールと立体を保持してフリーデルクラフツァシル化反応さ せるラモセトロンの製造方法である。
前半のハロゲン化反応は、当該製造原料を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却 下乃至加熱還流下で行うことができ、加熱下で行うことが望ま 、。
反応は、無溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水 素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン (DME)等のエーテル類 、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ァセト 二トリル、酢酸ェチル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)等の反応に不活性な溶媒中 若しくはそれらの混合溶媒中行うことができる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメトキシ ェタンである。
ノ、ロゲン化剤としては、塩ィ匕チォニル、ォキザリルクロリド、五塩化リン、臭化チォ- ル、三臭化リン等通常酸ハロゲンィ匕物の製造に用いられるハロゲン化剤を用いること ができる。好ましくは塩ィ匕チォニルである。
また、式（I)中の Xとしては、 C1が好ましい。
[0024] 後半のフリーデルクラフツァシルイ匕反応は、製造法 1と同様の方法で反応を行うこと ができる。
前半の工程で製造した酸ハロゲンィ匕物は、単離してあるいは単離せずに後半のェ 程で用いることができる。
[0025] 上記の製造法 1または製造法 2によれば、 5-[(1-メチル -1Η-インドール- 5-ィル)力 ルポ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール（以下「ィ匕合物 Α」 )またはその 塩及び 5-[(1-メチル -1Η-インドール- 6-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ-lH- べンズィミダゾール「化合物 またはその塩を、ラモセトロンまたはその塩に対して合 計 1%未満で含有する、ラモセトロンまたはその塩を含有する組成物を得ることができ る。ラモセトロンまたはその塩に対する、化合物 Αまたはその塩及びィ匕合物 Βまたはそ の塩の含有率は、好ましくは 0.5%未満、より好ましくは 0.2%未満、さらにより好ましくは 0.1%未満である。このようにして得られたラモセトロンまたはその塩を含有する組成物 は抗悪性腫瘍剤 (シスブラチン等)投与に伴う消化器症状 (悪心、嘔吐)、下痢型過 敏性腸症候群、過敏性腸症候群の下痢症状等の治療剤及び Zまたは予防剤として 使用することができる。
[0026] 化合物 A及び化合物 Bの構造を以下に示す。
[化 5]
Figure imgf000010_0001
実施例
[0027] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではな 、。
[0028] 実施例 1
(R) -4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸一塩酸塩（99.4%e.e. ) 4.05g、ジメトキシェタン 120mL、塩化チォ -ル 5.47gの混合物を 70°Cで 2時間加熱す ることで、塩ィ匕 (R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボ-ルを合成 し、溶媒を減圧蒸留した。残渣にトルエン 80mLを加え再び減圧蒸留し、残渣にトル ェン 120mL、 1-メチル -1H-インドール 5.24gを加え、窒素雰囲気下で- 40°Cに冷却し た。この液に 1.0mol/Lのェチルアルミニウムセスキク口ライドのトルエン溶液 30mLをゆ つくりと加え- 40°Cで 3時間攪拌し、攪拌後テトラヒドロフラン 10mLをカ卩えた。この液を 0 °Cに冷却した水 160mL中にゆっくりと分散し、有機層を除去後、水層をトルエン 40mL で洗浄し、これに 2-ブタノン 80mLと 20%水酸化ナトリウム水溶液 50mLをカ卩えて抽出し た。水層を 2-ブタノン 40mLで洗浄し、有機層を合わせて、 10%食塩水 20mLで 2回、続 いて水 4mLで洗浄した。得られた有機層にエタノール 40mLをカ卩ぇ減圧蒸留、再度残 渣にエタノール 40mLを加え減圧蒸留した。エタノールと酢酸ェチル (1:3)の混合溶媒 120mLを残渣に加え、 70°Cで 4mol/L塩化水素酢酸ェチル溶液を 5mLカ卩ぇ 1時間加 熱し、ゆっくりと冷却 0°Cまで冷却した。析出した結晶を濾過し、エタノール-酢酸ェチ ル混合溶媒で結晶を洗浄後、 50°Cで真空乾燥することにより、（-)- (R)-5- [(1-メチル- 1H-インドール- 3-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾールー 塩酸塩 4.98g (収率 78.8%, 99.5%e.e.)を得た。
FAB-MS (m/z) : 280 [M+H+]
JH NMR(DMSO-d 30°C) : δ ppm(TMS内部標準): 1.82- 1.95 (IH, m), 2.12-2.22 (IH,
6,
m), 2.66-2.94 (4H, m), 3.63-3.72 (IH, m), 3.88 (3H, s), 7.24 (IH, t, J = 8.0Hz), 7. 30 (IH, t, J = 8.0Hz), 7.56 (IH, d, J = 8.0Hz),8.22 (IH, d, J = 8.0Hz), 8.53 (IH, s), 8.90 (IH, s), 14.42 (IH, br)
[0029] 実施例 2
(R) -4,5,6,7-テトラヒドロ- IH-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸一塩酸塩（99.4%e.e. ) 4.05g、ジメトキシェタン 120mL、塩化チォ -ル 5.47gの混合物を 70°Cで 2時間加熱す ることで、塩ィ匕 (R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボ-ルを合成 し、溶媒を減圧蒸留した。残渣にトルエン 80mLを加え再び減圧蒸留し、残渣にトル ェン 120mL、 1-メチル -1H-インドール 5.24gを加え、窒素雰囲気下で- 25°Cに冷却し た。この液に 1.8mol/Lのジェチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液 33mLをゆつく りと加え- 25°Cで 2時間攪拌し、攪拌後テトラヒドロフラン 8mLを加えた。この液を 0°Cに 冷却した水 lOOmL中にゆっくりと分散した後、 45°Cに加温した。有機層を除去後、水 層をトルエン 40mLで洗浄し、これに 2-ブタノン 80mLと 20%水酸化ナトリウム水溶液 50m Lをカ卩えて抽出した。水層を 2-ブタノン 40mLで洗浄し、有機層を合わせて、 10%食塩 水 20mLで 2回、続いて水 4mLで洗浄した。得られた有機層を減圧蒸留し、残渣にェ タノール 40mLを加え減圧蒸留、再度残渣にエタノール 40mLを加え減圧蒸留した。ェ タノールと酢酸ェチル (1:3)の混合溶媒 120mLを残渣に加え、 70°Cで 4mol/L塩化水 素酢酸ェチル溶液を 5mLカ卩ぇ 12時間加熱し、ゆっくりと冷却 0°Cまで冷却した。析出 した結晶を濾過し、エタノール-酢酸ェチル混合溶媒で結晶を洗浄後、 50°Cで真空 乾燥することにより (-) -(R)-5-[(l-メチル -1H-インドール- 3-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7 -テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾールー塩酸塩 5.45g (収率 86.3%, 99.2%e.e.)を得た。 FAB-MS (m/z) : 280 [M+H+]
JH NMR(DMSO-d 30°C) : δ ppm(TMS内部標準): 1.82- 1.95 (1H, m), 2.12-2.22 (1H,
6,
m), 2.66-2.94 (4H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.24 (1H, t, J = 8.0Hz), 7. 30 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0Hz),8.21 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.53 (1H, s), 8.91 (1H, s), 14.45 (1H, br)
[0030] 実施例 1または実施例 2で得られたラモセトロンを含有する組成物におけるラモセトロ ンを 100%としたときの化合物 A及び化合物 Bの含有率を表 1に示す。
なお、化合物 A及び化合物 Bの定量は、次の条件で液体クロマトグラフ法により行い 、ピーク面積を自動積分法により測定した。
各化合物の含有率 (％) =A/B
[式中、 Aは試料中の各化合物のピーク面積、 Bはラモセトロンのピーク面積を示す。 ] [0031] <試験条件 > 検出器：紫外吸光光度計 (測定波長 254nm)
カラム：野村化学 Develosil C8- 5 4.6mmIDX150mm
カラム温度: 40°C付近の一定温度
移動層： 0.05M KH PO水溶液 (pH 4.0 H POで調整）： MeOH:THF=8:l:l
2 4 3 4
流速： 0.82mlZ分
[0032] 上記条件で測定したところ、ラモセトロン、化合物 A、化合物 Bの保持時間は実施例 1 ではそれぞれ約 7.41分、約 9.45分、約 11.91分であり、実施例 2では約 7.01分、約 9.00 分、約 12.46分であった。
[表 1]
各化合物の含有率 （％)
Figure imgf000013_0001
[0033] 化合物 A、化合物 Bの物性値を以下に示す。
化合物 A:
LC-ESI : 280 [M+H+]
'H-NMRCDMSO-d , 30°C) : δ ppm(TMS内部標準） 1.70-1.83 (1H, m)、 2.05-2.14(1H
6
, m)、 2.49-2.76(4Η, m)、 3.84(3Η, s) 3.86—3.93 (1H, m)、 6.61(1H, d, J = 3.1Hz) 7. 43(1H, s) 7.44(1H, d, J = 3.1Hz) 7.54(1H, d J = 8.9Hz)、 7.83(1H, d J = 8.9Hz)、 8. 36(lH,s)
化合物 B :
LC- ESI : 280 [M+H+]
'H-NMRCDMSO-d , 30°C) : δ ppm(TMS内部標準） 1.72-1.83 (1H, m)、 2.05-2.12(1H
6
, m)、 2.52-2.78(4H, m)、 3.89(3H, s) 3.93—4.03 (1H, m)、 6.52(1H, d, J = 3.1Hz) 7. 43(1H, s) 7.57(1H, d, J = 3.1Hz) 7.64(1H, d J = 8.2Hz)、 7.70(1H, dd, J = 8.2Hz, J = 1.2Hz)、 8.20(lH,s)
産業上の利用可能性
[0034] 上述のように本発明の製造法によれば、立体を保持して反応が進行するため、製 造容易な (R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸またはその 塩から高収率で光学純度の高いラモセトロンまたはその塩を製造できる。また、上記 製造法により得られたラモセトロンまたはその塩を含有する組成物は抗悪性腫瘍剤（ シスブラチン等)投与に伴う消化器症状 (悪心、嘔吐)、下痢型過敏性腸症候群、過 敏性腸症候群の下痢症状等の治療剤及び Zまたは予防剤として使用することができ る。

Claims

請求の範囲
低級アルキルアルミニウムジクロライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級 アルキルアルミニウム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライド力 なる群より選 択されるルイス酸の存在下、式 (I)
[化 6]
Figure imgf000015_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
X：ハロゲン。 ]
またはその塩で示される化合物と 1-メチル -1H-インドールを、反応させることを特徴 とするラモセトロンまたはその塩の製造方法。
[2] (R)-4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール- 5-カルボン酸またはその塩をハロゲ ン化剤と反応させて請求の範囲 1記載の式 (I)で示される化合物とし、低級アルキル アルミニウムジハライド、ジ低級アルキルアルミニウムハライド、トリ低級アルキルアルミ
-ゥム及び低級アルキルアルミニウムセスキハライドカゝらなる群より選択されるルイス 酸の存在下、 1-メチル -1H-インドールと反応させることを特徴とするラモセトロンまた はその塩の製造方法。
[3] ルイス酸力 ジェチルアルミニウムクロライドまたはェチルアルミニウムセスキク口ライド である請求の範囲 1または 2いずれ力 1項に記載の製造方法。
[4] 反応の溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲 3記載の製造方法。
[5] 芳香族炭化水素がトルエンである請求の範囲 4記載の製造方法。
[6] 請求の範囲 1記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
[7] 請求の範囲 2記載の製造方法により製造されたラモセトロンまたはその塩。
[8] 5-[(1-メチル -1H-インドール- 5-ィル)カルボ-ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ-11"[-べンズィ ミダゾール若しくはその塩及び Zまたは 5-[(1-メチル -1H-インドール- 6-ィル)カルボ -ル] -4,5,6,7-テトラヒドロ- 1H-ベンズイミダゾール若しくはその塩を、ラモセトロンま たはその塩に対して合計 1%未満で含有することを特徴とする、ラモセトロンまたはそ の塩を含有する組成物。
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