JP6967532B2 - 付加的抗うつ剤組成物及びその使用方法 - Google Patents
付加的抗うつ剤組成物及びその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ベタインまたはベタイン代謝物を用いて、ケタミンが誘発する精神病的副作用及び依存症を低減する組成物に関する。特に、本発明は、うつ病の症状軽減方法に関し、ケタミンと、ベタインまたはベタイン代謝物であるＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）との組み合わせを投薬することを含む。
ケタミン（Ketamine）は解離性麻酔剤であり、中枢神経系に対する多重作用を有する。
最近、多くの証拠より、ケタミンは迅速かつ持続的な抗うつ効果を有することが示されている（非特許文献１、２）。
臨床試験により、ケタミンは難治性のうつ病投与対象に対する著しい症状軽減効果を有することが示されている（非特許文献３−６）。
これらの観察結果は、ケタミンが異なる作用部位及び神経回路を介して、作用を発揮することを暗示するものである。
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臨床試験により、ケタミンは難治性のうつ病投与対象に対する著しい症状軽減効果を有することが示されている（非特許文献３−６）。
これらの観察結果は、ケタミンが異なる作用部位及び神経回路を介して、作用を発揮することを暗示するものである。
ケタミンは抗うつ効果を迅速に発揮するが、精神病、解離、幻覚、及び忘却効果（非特許文献７、８）を含む、ケタミン使用に関連する（ケタミン使用が誘発する）悪い精神状態が、ケタミンの抗うつ効果の中断を招く。
よって、現在、さらに特化した即効性を有する抑うつ症状軽減効果（抗うつ効果）を有し、ケタミンの不良作用を有しない化合物（非特許文献９、１０）の開発努力に関心が集まっている。
または、ケタミンの症状軽減効果を促進し、その有害作用を避ける補助症状軽減（非特許文献１１、１２）が試みられている。
よって、現在、さらに特化した即効性を有する抑うつ症状軽減効果（抗うつ効果）を有し、ケタミンの不良作用を有しない化合物（非特許文献９、１０）の開発努力に関心が集まっている。
または、ケタミンの症状軽減効果を促進し、その有害作用を避ける補助症状軽減（非特許文献１１、１２）が試みられている。
ケタミンの抗うつ作用及び精神病誘発作用のメカニズムは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の阻害と関連することが文献に開示されている。多くの研究により、グリシン結合部位の活性化、あるいはグルタミン酸受容体の調整により、ＮＭＤＡＲの機能を増強することが、ケタミンの精神病誘発作用を逆転させる有望な方法であることが示されている。（非特許文献１３−１６）。
よって、本発明では、メチルグリシン誘導体、すなわちベタインまたはベタイン代謝物であるＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）が、ケタミンの抗うつ剤に類似する効果を促進し、ケタミンの精神病誘発作用に対抗する効果について評価した。
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（研究により）本発明のメチルグリシン誘導体、ベタインまたはベタイン代謝物であるＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（N,N-dimethylglycine、ＤＭＧ）が、ケタミンの精神病誘発作用に対抗し得ること、また、ケタミンとともに付加的な抗うつ剤的効果を生じ得ることが見出された。この発見により、上記のメチルグリシン誘導体は、抗精神病薬としての可能性を有し、症状軽減抵抗性うつ病を有する投与対象向けのケタミン症状軽減への追加症状軽減薬として適している可能性があることが示唆される。
ある側面では、本発明は、有効量のケタミン、及び、少なくとも二つのメチル基を有するメチルグリシン誘導体を含む付加的抗うつ剤組成物であって、メチルグリシン誘導体は、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）であり、ケタミンの依存症の副作用を減少させることが可能な付加的抗うつ剤組成物に関する。
本発明の実施形態では、上記組成物は、統合失調症を有する投与対象のうつ症状の症状軽減に用いられる。本発明の他の実施形態では、上記組成物は、ケタミンが誘発する精神病誘発性の副作用を低減するのに用いられる。
好ましくは、上記組成物に用いられるケタミンの有効量は、うつ病の症状軽減に用いられる１投与対象分の投与量より少ない。また、上記組成物は、ケタミン依存症を予防または症状軽減するのに用いられる。
他方、本発明は、うつ病を有する投与対象（ヒトを除く）の症状を軽減する方法に関し
、有効量のケタミン及び少なくとも二つのメチル基を有するメチルグリシン誘導体を含む
組成物であって、メチルグリシン誘導体は、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）であり、ケタミンの依存症の副作用を減少させることが可能な付加的抗うつ剤組成物を需要のある投与対象に投与する。
、有効量のケタミン及び少なくとも二つのメチル基を有するメチルグリシン誘導体を含む
組成物であって、メチルグリシン誘導体は、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）であり、ケタミンの依存症の副作用を減少させることが可能な付加的抗うつ剤組成物を需要のある投与対象に投与する。
本発明の実施形態では、投与対象（ヒトを除く）は、うつ病状を有する統合失調症を有する投与対象（ヒトを除く）である。本発明の別の実施形態では、投与対象は、難治性のうつ病を有する投与対象（ヒトを除く）である。
（実施形態）
本明細書では、「メチルグリシン誘導体」は、少なくとも二つのメチル基を有するメチルグリシン誘導体である。
メチルグリシン誘導体の例として、ベタイン、及びベタイン代謝物Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）が挙げられる。
メチルグリシン誘導体の例として、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）の医薬として使用可能なその塩類を含む。
本明細書では、「メチルグリシン誘導体」は、少なくとも二つのメチル基を有するメチルグリシン誘導体である。
メチルグリシン誘導体の例として、ベタイン、及びベタイン代謝物Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）が挙げられる。
メチルグリシン誘導体の例として、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）の医薬として使用可能なその塩類を含む。
ケタミン（または、ＲＳ−ケタミン）は、同等分量のＲ−ケタミン及びＳ−ケタミンを含むセラミ混合物である。
よって、本明細書では、「ケタミン」とは、ケタミン、または、その異性体を言う。
「ケタミン」は、ケタミンと類似し、抗うつ効果を有し、医薬として使用可能な塩類及び活性代謝物を含む。
よって、本明細書では、「ケタミン」とは、ケタミン、または、その異性体を言う。
「ケタミン」は、ケタミンと類似し、抗うつ効果を有し、医薬として使用可能な塩類及び活性代謝物を含む。
本発明は、症状軽減を必要とする投与対象のうつ症状症状軽減のための、有効量のケタミンとメチルグリシン誘導体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の抗うつ剤の組成物は、ケタミンの副作用を低減する、ケタミンの症状軽減効果を強化する、及び／または、ケタミン依存症を予防または症状軽減することに用いられる。
本発明の抗うつ剤の組成物は、ケタミンの副作用を低減する、ケタミンの症状軽減効果を強化する、及び／または、ケタミン依存症を予防または症状軽減することに用いられる。
本明細書で使われている「症状軽減」とは、うつ病投与対象、またはケタミンの副作用を患っている投与対象に対し、有効量のケタミン及び／またはメチルグリシン誘導体を投与し、病気またはその症状を症状軽減治癒、症状軽減、緩和、軽減、または、改善する目的を達成することである。
「有効量」は、ケタミンとメチルグリシン誘導体が投与対象に対して望ましい効果を生じさせる量である。当業者ならばわかるように、有効量は、投与経路、賦形剤などの使用によって変化する。
「有効量」は、ケタミンとメチルグリシン誘導体が投与対象に対して望ましい効果を生じさせる量である。当業者ならばわかるように、有効量は、投与経路、賦形剤などの使用によって変化する。
例えば、ケタミンとメチルグリシン誘導体とを、うつ病を有する、またはケタミンの誘発作用により損傷された試験動物（例えば、一つのマウスモデル）に投与して、その症状軽減効果を分析することができる。これらの結果に基づき、適切な投与量の範囲、及び投与経路を決定することができる。
こうして得られた対試験動物投与量は、体重に基づく単純換算によって外挿（補外）してヒト等価用量（ＨＥＤ）とすべきではない。
食品医薬品局（ＦＤＡ）は、通常mg/m2で表示されるＢＳＡへの正規化によってのみ、対試験動物投与量からＨＥＤへの補外を正確に行うことができると示唆している。
以下の公式を用いて、ＨＥＤをより適切に算出できる。
ＨＥＤ（mg/kg）＝動物分量（mg/kg）×動物Km／人間Km。
こうして得られた対試験動物投与量は、体重に基づく単純換算によって外挿（補外）してヒト等価用量（ＨＥＤ）とすべきではない。
食品医薬品局（ＦＤＡ）は、通常mg/m2で表示されるＢＳＡへの正規化によってのみ、対試験動物投与量からＨＥＤへの補外を正確に行うことができると示唆している。
以下の公式を用いて、ＨＥＤをより適切に算出できる。
ＨＥＤ（mg/kg）＝動物分量（mg/kg）×動物Km／人間Km。
本発明の他の特徴及びメリットは、下記の実施形態の中でさらに例示され、かつ説明される。この実施形態は、説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。
（材料及び方法）
（動物）
雄ＩＣＲマウス（８−１０週、３０−４５ｇ）は、BioLASCO Charles River Technology（台湾）により提供されており、箱毎に４−６匹を飼育し、１２ｈ光／闇サイクルを実施した。餌と水の摂取は制限しなかった。
雄ラット（３００−３５０ｇ）はBioLASCO Charles River Technology（台湾）により提供され、ケタミンの静脈内の自己投与試験に用いられた。
全ての試験は、中華民国動物保護法に基づき（第三章、動物の科学応用）、（試験実施日の）１０：００−１７：００の間に行った。台湾慈済大学及び国家衛生研究院の機構である動物配慮及び使用委員会審査委員会による許可の下で行った。
（動物）
雄ＩＣＲマウス（８−１０週、３０−４５ｇ）は、BioLASCO Charles River Technology（台湾）により提供されており、箱毎に４−６匹を飼育し、１２ｈ光／闇サイクルを実施した。餌と水の摂取は制限しなかった。
雄ラット（３００−３５０ｇ）はBioLASCO Charles River Technology（台湾）により提供され、ケタミンの静脈内の自己投与試験に用いられた。
全ての試験は、中華民国動物保護法に基づき（第三章、動物の科学応用）、（試験実施日の）１０：００−１７：００の間に行った。台湾慈済大学及び国家衛生研究院の機構である動物配慮及び使用委員会審査委員会による許可の下で行った。
（強制水泳試験（ＦＳＴ））
ＦＳＴは連続二日行った。マウスを水温が２５±２℃であり、高さが１８−２０ｃｍであるPlexiglasガラス筒（高さ３３．５ｃｍ，直径２０ｃｍ）中に入れた。
一回目は、マウスを水の中に１５分入れ（予備試験時間）、そして、一週間の間隔を空けて後続試験を二回行った。
２４時間後（試験時間第１日）、ケタミン（１０mg/kg）または食塩水投与３０分前に、異なる量（０、３０及び１００mg/kg）で測定薬物を投与した。
ケタミンを注射した３０分後にマウスに対して試験を行った。再びマウスを水の中に６分間（試験時間）入れ、２分経過した後、マウスの頭が水面以上の所要の位置に保持される以外の活動がない時、これを無動として記録する。
ＦＳＴは連続二日行った。マウスを水温が２５±２℃であり、高さが１８−２０ｃｍであるPlexiglasガラス筒（高さ３３．５ｃｍ，直径２０ｃｍ）中に入れた。
一回目は、マウスを水の中に１５分入れ（予備試験時間）、そして、一週間の間隔を空けて後続試験を二回行った。
２４時間後（試験時間第１日）、ケタミン（１０mg/kg）または食塩水投与３０分前に、異なる量（０、３０及び１００mg/kg）で測定薬物を投与した。
ケタミンを注射した３０分後にマウスに対して試験を行った。再びマウスを水の中に６分間（試験時間）入れ、２分経過した後、マウスの頭が水面以上の所要の位置に保持される以外の活動がない時、これを無動として記録する。
（プレパルス抑制（ＰＰＩ）試験）
プレパルス抑制試験の操作は、本発明の発明者の以前の研究の記述通り（Chen et al., 2102aを参考）である。
簡単に述べると、まず、動物を飼育箱から取り出し、重量をはかり、SR-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA）音声驚愕室の安定保持器に入れ、３０分間慣れさせた。ケタミン（（３０mg/kg））または食塩水を注射する３０分前に、投薬（０、３０及び１００mg/kg）した。ケタミンまたは食塩水を投与後、試験を開始し、５分間の適応させる期間を与え、この期間中において、６７−ｄＢのバックグラウンドホワイトノイズを動物に聴かせ、試験中においても継続的に聴かせた。
５回の初期驚愕刺激（１２０ｄＢの連続パルスであるホワイトノイズ、持続時間４０ｍｓ）から開始し、下記の適応させる期間の聴覚性驚愕試験を行う。
第一回の５分間初期刺激を受けた後、マウスは、５つの異なる試験を受ける。パルス単独試験（１２０ｄＢの連続パルスであるホワイトノイズ、持続時間４０ｍｓ）、３種類のプレパルス及びパルス試験（１２０ｄＢのパルスを与える前に、２０ｍｓ継続的に７６、８１または８６ｄＢのホワイトノイズ連続パルス（背景より９、１４及び１９ｄＢ高い）を与え、予備パルスとパルス開始までが１００ｍｓである試験）、及び、期間中にバックグラウンドノイズのみ与える無刺激試験である。
これらの試験は、ランダムに５回実行される。試験間隔は７_２３ｓであり、全試験とも１５分継続する。プレパルス抑制は、パルス単独刺激による驚愕振幅の抑制比率をパーセントで計算する。すなわち、％ＰＰＩ＝（パルス単独試験の値−プレパルス＋パルス試験の値／パルス単独試験の値）×１００である。
プレパルス抑制試験の操作は、本発明の発明者の以前の研究の記述通り（Chen et al., 2102aを参考）である。
簡単に述べると、まず、動物を飼育箱から取り出し、重量をはかり、SR-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA）音声驚愕室の安定保持器に入れ、３０分間慣れさせた。ケタミン（（３０mg/kg））または食塩水を注射する３０分前に、投薬（０、３０及び１００mg/kg）した。ケタミンまたは食塩水を投与後、試験を開始し、５分間の適応させる期間を与え、この期間中において、６７−ｄＢのバックグラウンドホワイトノイズを動物に聴かせ、試験中においても継続的に聴かせた。
５回の初期驚愕刺激（１２０ｄＢの連続パルスであるホワイトノイズ、持続時間４０ｍｓ）から開始し、下記の適応させる期間の聴覚性驚愕試験を行う。
第一回の５分間初期刺激を受けた後、マウスは、５つの異なる試験を受ける。パルス単独試験（１２０ｄＢの連続パルスであるホワイトノイズ、持続時間４０ｍｓ）、３種類のプレパルス及びパルス試験（１２０ｄＢのパルスを与える前に、２０ｍｓ継続的に７６、８１または８６ｄＢのホワイトノイズ連続パルス（背景より９、１４及び１９ｄＢ高い）を与え、予備パルスとパルス開始までが１００ｍｓである試験）、及び、期間中にバックグラウンドノイズのみ与える無刺激試験である。
これらの試験は、ランダムに５回実行される。試験間隔は７_２３ｓであり、全試験とも１５分継続する。プレパルス抑制は、パルス単独刺激による驚愕振幅の抑制比率をパーセントで計算する。すなわち、％ＰＰＩ＝（パルス単独試験の値−プレパルス＋パルス試験の値／パルス単独試験の値）×１００である。
（ローターロッド試験）
自動回転棒装置（Singa Technology Co., Ltd.、台湾）を使い、運動協調性を測定した。最大でマウス六匹を用いた。コンピューターで、転落までにかかった時間を測定した（秒単位で）。二、三日の訓練期間内において、まず、一定速度２０回転／分（rpm）に設定された回転棒の上でマウスを訓練し、全てのマウスが回転棒の上で３分間止まれるようにした。ケタミン（３０mg/kg）または食塩水を注射する３０分前に、投薬（０、３０及び１００mg/kg）し薬物を測定した。そして、ケタミンを注射した１０、１５、２０、２５、及び３０分後に、マウスの運動協調性を測定した。
自動回転棒装置（Singa Technology Co., Ltd.、台湾）を使い、運動協調性を測定した。最大でマウス六匹を用いた。コンピューターで、転落までにかかった時間を測定した（秒単位で）。二、三日の訓練期間内において、まず、一定速度２０回転／分（rpm）に設定された回転棒の上でマウスを訓練し、全てのマウスが回転棒の上で３分間止まれるようにした。ケタミン（３０mg/kg）または食塩水を注射する３０分前に、投薬（０、３０及び１００mg/kg）し薬物を測定した。そして、ケタミンを注射した１０、１５、２０、２５、及び３０分後に、マウスの運動協調性を測定した。
（オープンフィールド試験）
ケタミンが誘発する自発運動性へのＤＭＧの影響を評価するために、動物を箱の中から取り出し、体重を計り、試験箱（Columbus Auto-Track System, Version 3.0A, Columbus Institute, Columbus, OH, USA）の中に２時間入れた後、ケタミン（３０mg/kg）または食塩水を注射する３０分前に投薬（０、３０及び１００mg/kg）し、ケタミンまたは食塩水を注射後に移動距離（ｃｍ）を１８０分間測定した。各試験の間には、７０％アルコールを使って測定装置の内面または表面を清潔にし、マウスの残留臭をなくし、（後続の試験への）干渉を抑制した。
ケタミンが誘発する自発運動性へのＤＭＧの影響を評価するために、動物を箱の中から取り出し、体重を計り、試験箱（Columbus Auto-Track System, Version 3.0A, Columbus Institute, Columbus, OH, USA）の中に２時間入れた後、ケタミン（３０mg/kg）または食塩水を注射する３０分前に投薬（０、３０及び１００mg/kg）し、ケタミンまたは食塩水を注射後に移動距離（ｃｍ）を１８０分間測定した。各試験の間には、７０％アルコールを使って測定装置の内面または表面を清潔にし、マウスの残留臭をなくし、（後続の試験への）干渉を抑制した。
（新規性抑制摂食試験（ＮＳＦ））
ＮＳＦ試験では、マウスに一晩（２４時間）餌を与えない期間が設けられる。試験の１時間前に、投薬（０、３０及び１００mg/kg）し、ケタミンまたは食塩水を投与後、試験中において、単一の餌を新規環境（テスト箱４０×４０×４０ｃｍ）に置く。餌を取るまでにかかった時間でうつまたは不安に類似する行為を測定する。
ＮＳＦ試験では、マウスに一晩（２４時間）餌を与えない期間が設けられる。試験の１時間前に、投薬（０、３０及び１００mg/kg）し、ケタミンまたは食塩水を投与後、試験中において、単一の餌を新規環境（テスト箱４０×４０×４０ｃｍ）に置く。餌を取るまでにかかった時間でうつまたは不安に類似する行為を測定する。
（出現試験）
出現試験は、壁に沿って開口端部が曲り角から１０ｃｍ離れているアルミ筒（深さ１０ｃｍ×直径６．５ｃｍ）を有するテスト箱（３５×３５×３０ｃｍ）の中で行った。試験開始の３０分前に測定薬物（０，３０及び１００mg/kg）またはケタミン（１０mg/kg）を投与した。マウスを筒の中に入れ、出現試験を１０分間行い、三つの行動パラメータ、すなわちアルミ筒から離れるまでにかかった時間、アルミ筒に入った回数、及び、アルミ筒の中での滞在に費やされた総時間を記録した。
出現試験は、壁に沿って開口端部が曲り角から１０ｃｍ離れているアルミ筒（深さ１０ｃｍ×直径６．５ｃｍ）を有するテスト箱（３５×３５×３０ｃｍ）の中で行った。試験開始の３０分前に測定薬物（０，３０及び１００mg/kg）またはケタミン（１０mg/kg）を投与した。マウスを筒の中に入れ、出現試験を１０分間行い、三つの行動パラメータ、すなわちアルミ筒から離れるまでにかかった時間、アルミ筒に入った回数、及び、アルミ筒の中での滞在に費やされた総時間を記録した。
（新位置及び新物体識別試験）
新位置識別試験（New Location Recognition test, ＮＬＲＴ）及び新物体識別試験（ＮＯＲＴ）は、一つの音響減衰室の中で、２０Ｗの電球で照らすPlexiglasガラスオープン箱３×３５×３０ｃｍ）中で行った。
新位置識別及び新物体識別試験は、適応期、訓練期、及び測定期から構成される。
適応期は、毎日二回連続して行われる試験の中で、マウスが物体のない箱の中を２０分探索するようにして行われた。そして、マウスをこの箱から出し、元の箱の中に入れた。
訓練期においては、各マウスをこの箱の中に入れて、５分経過後、二つの同じサンプル目標（Ａ＋Ａ）を、同時に二つのコーナーに入れた。各マウスがこのサンプル目標を５分間探索するようにした。マウスの頭部と物体との間の距離が１ｃｍまたはもっと小さい距離でこの物体に対面したとき、あるいは、動物が物体に接触または物体をスニッフィングしたとき、動物が物体を探索したと判断される。処理条件を知らされていない試験者が、コード表を使い、（マウスが）物体を探索するのに必要とした時間を記録した。
新位置識別試験（New Location Recognition test, ＮＬＲＴ）及び新物体識別試験（ＮＯＲＴ）は、一つの音響減衰室の中で、２０Ｗの電球で照らすPlexiglasガラスオープン箱３×３５×３０ｃｍ）中で行った。
新位置識別及び新物体識別試験は、適応期、訓練期、及び測定期から構成される。
適応期は、毎日二回連続して行われる試験の中で、マウスが物体のない箱の中を２０分探索するようにして行われた。そして、マウスをこの箱から出し、元の箱の中に入れた。
訓練期においては、各マウスをこの箱の中に入れて、５分経過後、二つの同じサンプル目標（Ａ＋Ａ）を、同時に二つのコーナーに入れた。各マウスがこのサンプル目標を５分間探索するようにした。マウスの頭部と物体との間の距離が１ｃｍまたはもっと小さい距離でこの物体に対面したとき、あるいは、動物が物体に接触または物体をスニッフィングしたとき、動物が物体を探索したと判断される。処理条件を知らされていない試験者が、コード表を使い、（マウスが）物体を探索するのに必要とした時間を記録した。
訓練期の後、すぐにマウスを元の箱の中に戻した。訓練期の終了１時間後、新位置識別試験を行った。訓練期と同じの箱の中にマウスを戻し、サンプル目標の一方を新位置（Ａ＋Ａ’）に位置させ、位置に対する識別記憶力を測定した。
２４時間後、新物体識別試験を行った。マウスが、訓練期と同じ物体及び一つの新物体を有するオープンフィールドを探索するようにし、新物体に対する識別記憶力（Ａ＋Ｂ）を分析する。マウスが箱を５分間自由に探索するようにさせ、各新物体を探索するのに使われた時間を記録した。（箱は）毎回使用後、７０％のアルコールを使ってサンプル目標、及び箱を清潔にした。
好みインデックス（元の物体または新位置／物体を探索するのに使われる時間と使われた全部の時間との比率）を使って、識別記憶力を評価した。
ケタミン（３０mg/kg）または食塩水投与３０分前に薬物（０，３０及び１００mg/kg）を投与した。訓練期間中は、ケタミンを投与した３０分後に試験を行った。
２４時間後、新物体識別試験を行った。マウスが、訓練期と同じ物体及び一つの新物体を有するオープンフィールドを探索するようにし、新物体に対する識別記憶力（Ａ＋Ｂ）を分析する。マウスが箱を５分間自由に探索するようにさせ、各新物体を探索するのに使われた時間を記録した。（箱は）毎回使用後、７０％のアルコールを使ってサンプル目標、及び箱を清潔にした。
好みインデックス（元の物体または新位置／物体を探索するのに使われる時間と使われた全部の時間との比率）を使って、識別記憶力を評価した。
ケタミン（３０mg/kg）または食塩水投与３０分前に薬物（０，３０及び１００mg/kg）を投与した。訓練期間中は、ケタミンを投与した３０分後に試験を行った。
（立ち直り反射の消失（Loss of Righting Reflex、ＬＯＲＲ））
麻酔分量のケタミン（１００mg/kg）投与３０分前に、ベタイン（０，３００及び６００mg/kg）またはＤＭＧ（０，１００及び３００mg/kg）を投与し、立ち直り反射が消失するまで、マウスを清潔な箱に置いた。その後、（立ち直り反射から）回復するまでマウスをあおむけにし、立ち直り反射消失の発生時間及び継続時間を記録した。立ち直り反射からの回復は、３回連続立ち直りが可能であることと定義される（３回連続立ち直りが可能である場合に立ち直り反射から回復した、と判断される）。
麻酔分量のケタミン（１００mg/kg）投与３０分前に、ベタイン（０，３００及び６００mg/kg）またはＤＭＧ（０，１００及び３００mg/kg）を投与し、立ち直り反射が消失するまで、マウスを清潔な箱に置いた。その後、（立ち直り反射から）回復するまでマウスをあおむけにし、立ち直り反射消失の発生時間及び継続時間を記録した。立ち直り反射からの回復は、３回連続立ち直りが可能であることと定義される（３回連続立ち直りが可能である場合に立ち直り反射から回復した、と判断される）。
（社会的行動試験）
この試験は従来の社会的行動試験（Lin et al., 2010、Qiao et al., 2001）を修正したものである。
一対のマウス間の社会的行動の試験は、一つのオープンフィールドボックス（３５×３５×３０ｃｍ）の中で、正常な室内照明の下で行った。二つの異なる箱で飼育され、同じ薬物投与マウスを一対とする。ケタミン（１００mg/kg）投与３０分前に、薬物（０、１００及び３００mg/kg）を投与した。５分後、初対面のマウスの各ペアをこの装置に１０分入れた。投与条件を知らされていない試験者が、各ペアのマウスの社会的行動に費やした総時間、及び、特定の社会的行動（パートナーをスニッフィングする、付き従う、直立する、及びパートナーの上または下をはう）を記録した。
この試験は従来の社会的行動試験（Lin et al., 2010、Qiao et al., 2001）を修正したものである。
一対のマウス間の社会的行動の試験は、一つのオープンフィールドボックス（３５×３５×３０ｃｍ）の中で、正常な室内照明の下で行った。二つの異なる箱で飼育され、同じ薬物投与マウスを一対とする。ケタミン（１００mg/kg）投与３０分前に、薬物（０、１００及び３００mg/kg）を投与した。５分後、初対面のマウスの各ペアをこの装置に１０分入れた。投与条件を知らされていない試験者が、各ペアのマウスの社会的行動に費やした総時間、及び、特定の社会的行動（パートナーをスニッフィングする、付き従う、直立する、及びパートナーの上または下をはう）を記録した。
（統計分析）
全ての値は、平均値±ＳＥＭで表示する。
ローターロッド試験で得られたデータ、ＰＰＩ、及び、新位置／新目標識別試験のパーセント比率値は、それぞれ、時間、プレパルス強度、及び測定段階を被験体の内部要因とする双方向反復ＡＮＯＶＡ分析（Analysis of Variance、分散分析）を行った。
立ち直り反射消失の継続時間、強制水泳試験での無動時間、及び自発運動性試験での総移動距離から得られたデータは、一方向ＡＮＯＶＡを行った。
Student-Newman-Keuls測定は、事後比較に用いられた。Fisher≡s LSD測定を用い、多重比較を行った。Ｐ＜０．０５は統計上優位と認める。
全ての値は、平均値±ＳＥＭで表示する。
ローターロッド試験で得られたデータ、ＰＰＩ、及び、新位置／新目標識別試験のパーセント比率値は、それぞれ、時間、プレパルス強度、及び測定段階を被験体の内部要因とする双方向反復ＡＮＯＶＡ分析（Analysis of Variance、分散分析）を行った。
立ち直り反射消失の継続時間、強制水泳試験での無動時間、及び自発運動性試験での総移動距離から得られたデータは、一方向ＡＮＯＶＡを行った。
Student-Newman-Keuls測定は、事後比較に用いられた。Fisher≡s LSD測定を用い、多重比較を行った。Ｐ＜０．０５は統計上優位と認める。
（実施例１．ベタインがケタミン類の抗うつ剤効果を促進する）
（ケタミンとベタインの時間サンプリング方法で評価されたＦＳＴ試験での投与量依存性への影響）
１日目と８日目において、各種異なる分量のケタミン投与（３、１０、１５mg/kg）及びベタイン投与（１０、２０、３０mg/kg）のＦＳＴに対する急性及び持続性の影響を分析した結果を示す（図１Ａ及び１Ｂ）。
無動性を集計する混合設計ＡＮＯＶＡにより、ケタミン投与（Ｆ3,28＝１３．２９５，ｐ＜０．００１）及びベタイン投与（Ｆ3,25＝１１．３６２，ｐ＜０．００１）は著しい効果を有し、試験または相関に著しい影響を与えないことが証明された。
事後比較により、ケタミン投与（３、１０、１５mg/kg）及びベタイン投与（２０，３０mg/kg）は無動の集計数を著しく減少させることが示された。
（ケタミンとベタインの時間サンプリング方法で評価されたＦＳＴ試験での投与量依存性への影響）
１日目と８日目において、各種異なる分量のケタミン投与（３、１０、１５mg/kg）及びベタイン投与（１０、２０、３０mg/kg）のＦＳＴに対する急性及び持続性の影響を分析した結果を示す（図１Ａ及び１Ｂ）。
無動性を集計する混合設計ＡＮＯＶＡにより、ケタミン投与（Ｆ3,28＝１３．２９５，ｐ＜０．００１）及びベタイン投与（Ｆ3,25＝１１．３６２，ｐ＜０．００１）は著しい効果を有し、試験または相関に著しい影響を与えないことが証明された。
事後比較により、ケタミン投与（３、１０、１５mg/kg）及びベタイン投与（２０，３０mg/kg）は無動の集計数を著しく減少させることが示された。
（ベタインの新規性抑制摂食試験での投与量依存性への影響）
ケタミン（１０mg/kg）及びベタイン（１０、２０、３０mg/kg）のＮＳＦに対する影響を試験した（図２Ａ）。
一方向ＡＮＯＶＡの結果が示すように、ケタミン及びベタインの投与が著しい影響（Ｆ4,35＝５．３，ｐ＜０．０１）を有することが示された。
事後比較により、ベタイン（３０mg/kg）投与マウス及びケタミン（１０mg/kg）は、食塩水投与されたマウスに比べ、ＮＳＦ試験中の摂食までにかかる時間が著しく減少する。
ケタミン（１０mg/kg）及びベタイン（１０、２０、３０mg/kg）のＮＳＦに対する影響を試験した（図２Ａ）。
一方向ＡＮＯＶＡの結果が示すように、ケタミン及びベタインの投与が著しい影響（Ｆ4,35＝５．３，ｐ＜０．０１）を有することが示された。
事後比較により、ベタイン（３０mg/kg）投与マウス及びケタミン（１０mg/kg）は、食塩水投与されたマウスに比べ、ＮＳＦ試験中の摂食までにかかる時間が著しく減少する。
（ベタインの出現試験での投与量依存性への影響）
ケタミン（１０mg/kg）及びベタイン（３０及び１００mg/kg）の出現試験に対する影響を試験した（図２Ｂ−Ｄ）。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、筒内での滞在に費やされた総時間において著しい差異（Ｆ3,30＝４．０７９，ｐ＜０．０５）を有するが、筒を離れるまでの時間（Ｆ3,30＝０．２６２，ｐ＝０．８５２）及び筒内に入る回数（Ｆ３，３０＝１．５９２，ｐ＝０．２１２）においては著しい差異がないことが示された。
事後比較により、ケタミンは筒内での滞在に費やされる総時間を著しく低減できることがわかった。
ケタミン（１０mg/kg）及びベタイン（３０及び１００mg/kg）の出現試験に対する影響を試験した（図２Ｂ−Ｄ）。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、筒内での滞在に費やされた総時間において著しい差異（Ｆ3,30＝４．０７９，ｐ＜０．０５）を有するが、筒を離れるまでの時間（Ｆ3,30＝０．２６２，ｐ＝０．８５２）及び筒内に入る回数（Ｆ３，３０＝１．５９２，ｐ＝０．２１２）においては著しい差異がないことが示された。
事後比較により、ケタミンは筒内での滞在に費やされる総時間を著しく低減できることがわかった。
上述したように、ベタインは、ＮＳＦ試験の中の摂食までにかかった時間を減少することができ、これは、抗うつ剤に類似する効果をサポートする。
ケタミンと異なるのは、ベタインは、出現試験の中で、不安を抑制する作用が現れていないことである。
これらのデータが証明できるのは、ベタインと低分量のケタミンとを組み合わせるとき、ＦＳＴ試験の中で相乗効果を発揮するということである。
ケタミンと異なるのは、ベタインは、出現試験の中で、不安を抑制する作用が現れていないことである。
これらのデータが証明できるのは、ベタインと低分量のケタミンとを組み合わせるとき、ＦＳＴ試験の中で相乗効果を発揮するということである。
（実施例２．ベタインがケタミンが誘発する精神病状を拮抗する作用）
（ケタミン及びベタインが強制水泳試験（ＦＳＴ）での無動、奮闘、及び水泳継続時間に与える影響）
本試験は、一つのコントロールグループと、それぞれ異なる分量のケタミン（３，１０，１５mg/kg）、ベタイン（１０，２０，３０mg/kg）、及びケタミン（固定分量１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）で投与したグループと、コントロールグループを含む。
無動、奮闘、及び水泳継続時間は図３に示す。混合設計ＡＮＯＶＡが示すように、無動継続時間に対し、著しい影響（Ｆ9,75＝５．４２，ｐ＜０．００１）を与えることがわかる。試験または相関に著しい影響を与えない。
全ての対毎に行う多重比較は、いずれも、ケタミン（１０及び１５mg/kg）、ベタイン（２０及び３０mg/kg）、及びケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）投与した組は、無動継続時間が著しく減少したことを示している。
また、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（３０mg/kg）投与したマウスは、ケタミン（１０mg/kg）のみ投与されたマウスに比べ、著しく短い無動継続時間を示した。
（ケタミン及びベタインが強制水泳試験（ＦＳＴ）での無動、奮闘、及び水泳継続時間に与える影響）
本試験は、一つのコントロールグループと、それぞれ異なる分量のケタミン（３，１０，１５mg/kg）、ベタイン（１０，２０，３０mg/kg）、及びケタミン（固定分量１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）で投与したグループと、コントロールグループを含む。
無動、奮闘、及び水泳継続時間は図３に示す。混合設計ＡＮＯＶＡが示すように、無動継続時間に対し、著しい影響（Ｆ9,75＝５．４２，ｐ＜０．００１）を与えることがわかる。試験または相関に著しい影響を与えない。
全ての対毎に行う多重比較は、いずれも、ケタミン（１０及び１５mg/kg）、ベタイン（２０及び３０mg/kg）、及びケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）投与した組は、無動継続時間が著しく減少したことを示している。
また、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（３０mg/kg）投与したマウスは、ケタミン（１０mg/kg）のみ投与されたマウスに比べ、著しく短い無動継続時間を示した。
１日目の試験では、ケタミン（３，１０及び１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）投与を行ったグループは、コントロール（溶媒投与）グループに比べ無動継続時間が著しく減少した。
また、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（３０mg/kg）投与したマウスは、単にケタミン（１０mg/kg）を投与したマウスに比べ無動時間が著しく減少した。
７日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）投与を行ったグループでは、コントロール（溶媒投与）グループに比べ無動継続時間が著しく減少した（図３Ａ参照）。
また、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（３０mg/kg）投与したマウスは、単にケタミン（１０mg/kg）を投与したマウスに比べ無動時間が著しく減少した。
７日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（１０，２０，３０mg/kg）投与を行ったグループでは、コントロール（溶媒投与）グループに比べ無動継続時間が著しく減少した（図３Ａ参照）。
奮闘継続時間について、混合設計ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ベタイン投与（Ｆ9,75＝２．５８６，ｐ＜０．０５）及び試験（Ｆ1,75＝２４．５１７，ｐ＜０．００１）で、著しい効果を有する。
全ての対毎に行う多重比較は、いずれも、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（２０mg/kg）投与を行ったグループの奮闘継続時間が著しく増加したことを示す。
１日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（２０mg/kg）投与を行ったグループは、コントロールグループに比べ、奮闘継続時間が著しく増えた。
７日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、及びベタイン（３０mg/kg）投与グループは、コントロールグループに比べ、奮闘継続時間が著しく増えた（図３Ｂ参照）。
全ての対毎に行う多重比較は、いずれも、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（２０mg/kg）投与を行ったグループの奮闘継続時間が著しく増加したことを示す。
１日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前に予めベタイン（２０mg/kg）投与を行ったグループは、コントロールグループに比べ、奮闘継続時間が著しく増えた。
７日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、及びベタイン（３０mg/kg）投与グループは、コントロールグループに比べ、奮闘継続時間が著しく増えた（図３Ｂ参照）。
混合設計ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ベタイン投与（Ｆ9,75＝３．０９６，ｐ＜０．０１）及び試験（Ｆ1,75＝４．９１８，ｐ＜０．０５）は、水泳継続時間に対し著しい影響を与える。
全ての対毎に行う多重比較は、いずれも、コントロールグループに比べ、ケタミン（１０及び１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前予めベタイン（１０、２０、３０mg/kg）投与を行ったグループの水泳継続時間が著しく増加していることを示す。
また、ケタミン（１０mg/kg）投与前予めベタイン（３０mg/kg）投与を行ったグループは、ケタミン（１０mg/kg）投与グループに比べ、水泳継続時間が比較的に長かった。
７日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前にベタイン（１０、２０、３０mg/kg）投与を行うグループは、コントロールグループに比べ、水泳継続時間が著しく長い（図３Ｃ）。
全ての対毎に行う多重比較は、いずれも、コントロールグループに比べ、ケタミン（１０及び１５mg/kg）投与グループ、ベタイン（２０及び３０mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前予めベタイン（１０、２０、３０mg/kg）投与を行ったグループの水泳継続時間が著しく増加していることを示す。
また、ケタミン（１０mg/kg）投与前予めベタイン（３０mg/kg）投与を行ったグループは、ケタミン（１０mg/kg）投与グループに比べ、水泳継続時間が比較的に長かった。
７日目の試験では、ケタミン（１５mg/kg）投与グループ、及び、ケタミン（１０mg/kg）投与前にベタイン（１０、２０、３０mg/kg）投与を行うグループは、コントロールグループに比べ、水泳継続時間が著しく長い（図３Ｃ）。
（ベタイン及びケタミンがローターロッド試験での運動協調性に与える影響）
ベタイン及びケタミンが運動協調性に対する影響を分析するのに使われる試験の中で、混合設計ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与（Ｆ4,205＝１０７．４７７，ｐ＜０．００１）及び時間（Ｆ4,205＝２３．９３８，ｐ＜０．００１）は運動協調性に著しい影響を与え、そして、著しい投与×時間の相関を生じる。事後の比較が示すように、ケタミンはローターロッド棒の上での止まっている時間を著しく減少することができるが、ベタイン（３０及び１００mg/kg）は、ケタミンが誘発する協調運動障害を低減することができる（図４Ａ）。
ベタイン及びケタミンが運動協調性に対する影響を分析するのに使われる試験の中で、混合設計ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与（Ｆ4,205＝１０７．４７７，ｐ＜０．００１）及び時間（Ｆ4,205＝２３．９３８，ｐ＜０．００１）は運動協調性に著しい影響を与え、そして、著しい投与×時間の相関を生じる。事後の比較が示すように、ケタミンはローターロッド棒の上での止まっている時間を著しく減少することができるが、ベタイン（３０及び１００mg/kg）は、ケタミンが誘発する協調運動障害を低減することができる（図４Ａ）。
（ベタインがケタミンが誘発するプレパルス抑制欠陥に与える影響）
プレパルス抑制（ＰＰＩ）試験について、双方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物投与（Ｆ4.90＝５．３３８，ｐ＝０．００１）及びプレパルス強度（Ｆ２．９０＝２７．２１５，ｐ＜０．００１）が主な影響を有し、著しい投与×プレパルス強度の相関（Ｆ8.90＝２．２９２，ｐ＜０．０５）を有する。
単にケタミン投与するとＰＰＩを著しく低減するが、食塩水の前にベタイン投与された組は違う。
多重比較が示すように、予めベタイン（１００mg/kg）投与をするとケタミンが誘発するＰＰＩの破壊を著しく低減する（図４Ｂ）。
プレパルス抑制（ＰＰＩ）試験について、双方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物投与（Ｆ4.90＝５．３３８，ｐ＝０．００１）及びプレパルス強度（Ｆ２．９０＝２７．２１５，ｐ＜０．００１）が主な影響を有し、著しい投与×プレパルス強度の相関（Ｆ8.90＝２．２９２，ｐ＜０．０５）を有する。
単にケタミン投与するとＰＰＩを著しく低減するが、食塩水の前にベタイン投与された組は違う。
多重比較が示すように、予めベタイン（１００mg/kg）投与をするとケタミンが誘発するＰＰＩの破壊を著しく低減する（図４Ｂ）。
（新物体識別試験の中でベタインがケタミンが誘発する欠陥に与える影響）
混合設計ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物投与（Ｆ4,29＝７．１１４，ｐ＜０．００１）及び試験（Ｆ1,29＝７２．７７６，ｐ＜０．００１）は著しい影響を有し、著しい処理×試験の相関を有する（Ｆ4,29＝３．６８４，ｐ＜０．０５）。
訓練の中で、投与組の間の識別係数は著しい差異がない。
事後の測定が示すように、ケタミンは識別係数を著しく低減し、ベタイン（３０及び１００mg/kg）は識別歴程の中でケタミンが誘発する識別障害作用を著しく反転させることができる（図５）。
混合設計ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物投与（Ｆ4,29＝７．１１４，ｐ＜０．００１）及び試験（Ｆ1,29＝７２．７７６，ｐ＜０．００１）は著しい影響を有し、著しい処理×試験の相関を有する（Ｆ4,29＝３．６８４，ｐ＜０．０５）。
訓練の中で、投与組の間の識別係数は著しい差異がない。
事後の測定が示すように、ケタミンは識別係数を著しく低減し、ベタイン（３０及び１００mg/kg）は識別歴程の中でケタミンが誘発する識別障害作用を著しく反転させることができる（図５）。
（ベタインがケタミンが誘発する社交減退に与える影響）
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物投与（総継続時間、Ｆ4,39＝６．６０８，ｐ＜０．００１）は著しい影響を有する。
事後の測定が示すように、ベタインはケタミンが誘発する社交インタラクティブ時間を著しく減少する（図６）。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物投与（総継続時間、Ｆ4,39＝６．６０８，ｐ＜０．００１）は著しい影響を有する。
事後の測定が示すように、ベタインはケタミンが誘発する社交インタラクティブ時間を著しく減少する（図６）。
（ベタインがケタミンが誘発する立ち直り反射の消失に与える影響）
ケタミン（１００mg/kg， i.p.）は立ち直り反射の消失（ＬＯＲＲ）を生じる。一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、予めベタイン（３００及び６００mg/kg）投与した場合、ケタミンが誘発する立ち直り反射の消失の開始（Ｆ2,18＝０．７６，ｐ＝０．４８２）及び継続時間（Ｆ2,18＝０．１９１，ｐ＝０．８２８）に影響を与えない（図７）。
ケタミン（１００mg/kg， i.p.）は立ち直り反射の消失（ＬＯＲＲ）を生じる。一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、予めベタイン（３００及び６００mg/kg）投与した場合、ケタミンが誘発する立ち直り反射の消失の開始（Ｆ2,18＝０．７６，ｐ＝０．４８２）及び継続時間（Ｆ2,18＝０．１９１，ｐ＝０．８２８）に影響を与えない（図７）。
（ベタインが運動活性及びケタミンが誘発する自発運動性亢進に与える影響）
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ベタイン（３０及び１００mg/kg）を投与することにより、移動距離（Ｆ2,17＝０．８６２，ｐ＝０．４４）（図８Ａ）及び中央に滞留する時間（Ｆ2,17＝０．１４９，ｐ＝０．８６３）（図８Ｂ）に影響を与えない。
ベタイン（３０及び１００mg/kg, i.p.）を注射した３０分後にケタミン（３０mg/kg）を投与することで、ベタインがケタミンが誘発する自発運動性亢進に与える影響を検査する（図Ｃ）。
一方向ＡＮＯＶＡ分析により、投与（Ｆ3,32＝５．１５７，ｐ＜０．０１）はケタミン投与後の総移動距離に著しい影響を与えることが証明される（図８Ｄ）。
事後の測定が示すように、ケタミンは総移動距離を増やすが、ケタミンが誘発する自発運動性亢進はベタイン投与（３０及び１００mg/kg）の影響を受けていない。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ベタイン（３０及び１００mg/kg）を投与することにより、移動距離（Ｆ2,17＝０．８６２，ｐ＝０．４４）（図８Ａ）及び中央に滞留する時間（Ｆ2,17＝０．１４９，ｐ＝０．８６３）（図８Ｂ）に影響を与えない。
ベタイン（３０及び１００mg/kg, i.p.）を注射した３０分後にケタミン（３０mg/kg）を投与することで、ベタインがケタミンが誘発する自発運動性亢進に与える影響を検査する（図Ｃ）。
一方向ＡＮＯＶＡ分析により、投与（Ｆ3,32＝５．１５７，ｐ＜０．０１）はケタミン投与後の総移動距離に著しい影響を与えることが証明される（図８Ｄ）。
事後の測定が示すように、ケタミンは総移動距離を増やすが、ケタミンが誘発する自発運動性亢進はベタイン投与（３０及び１００mg/kg）の影響を受けていない。
（実施例３．ＤＭＧ及びケタミンは抗うつ剤に類似する相乗効果が発生する）
（ケタミン及びＤＭＧがＦＳＴ試験の中での無動継続時間に与える影響）
無動継続時間は図９に示すとおりである。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与は無動継続時間に著しい影響（Ｆ7,53＝８．０９４，ｐ＜０．００１）を与える。
Student-Newman-Keuls事後の測定が示すように、ケタミン（１０mg/kg）組、ＤＭＧ（０、１０、２０及び３０mg/kg）組、及びケタミン（１０mg/kg）を投与する前に予めＤＭＧ（０、１０、２０及び３０mg/kg）投与したグループは、無動継続時間が著しく減少する。
また、ケタミン（１０mg/kg）を投与する前に予めＤＭＧ（３０mg/kg）投与したグループは、単にケタミン（１０mg/kg）を投与する組に比べ、無動継続時間が著しく短い。
これらの結果は、ＤＭＧが強制水泳試験の中で抗うつ剤に類似する効果を有し、ケタミンと組み合わせるとき相乗効果が発生することを示す。
（ケタミン及びＤＭＧがＦＳＴ試験の中での無動継続時間に与える影響）
無動継続時間は図９に示すとおりである。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与は無動継続時間に著しい影響（Ｆ7,53＝８．０９４，ｐ＜０．００１）を与える。
Student-Newman-Keuls事後の測定が示すように、ケタミン（１０mg/kg）組、ＤＭＧ（０、１０、２０及び３０mg/kg）組、及びケタミン（１０mg/kg）を投与する前に予めＤＭＧ（０、１０、２０及び３０mg/kg）投与したグループは、無動継続時間が著しく減少する。
また、ケタミン（１０mg/kg）を投与する前に予めＤＭＧ（３０mg/kg）投与したグループは、単にケタミン（１０mg/kg）を投与する組に比べ、無動継続時間が著しく短い。
これらの結果は、ＤＭＧが強制水泳試験の中で抗うつ剤に類似する効果を有し、ケタミンと組み合わせるとき相乗効果が発生することを示す。
（実施例４．ＤＭＧはケタミンが誘発する虚偽性精神病行為反応を著しく弱める）
（ＤＭＧ及びケタミンがローターロッド試験での運動協調性に与える影響）
ＤＭＧ及びケタミンが運動協調性に与える影響を分析する試験の中で、双方向反復ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与（Ｆ4,140＝４９．６２８，ｐ＜０．００１）及び時間（Ｆ4,140＝３７．９２８，ｐ＜０．００１）は運動協調性に著しい影響を与え、投与×時間の相関（Ｆ16,140＝６．９８８，ｐ＜０．００１）が発生する。
Student-Newman-Keuls事後測定が示すように、ケタミンはローターロッド棒の上で滞留する遅延時間を著しく減少するが、ＤＭＧ（３０及び１００mg/kg）はケタミンが誘発する協調運動障害を低減することができる（図１０）。
（ＤＭＧ及びケタミンがローターロッド試験での運動協調性に与える影響）
ＤＭＧ及びケタミンが運動協調性に与える影響を分析する試験の中で、双方向反復ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与（Ｆ4,140＝４９．６２８，ｐ＜０．００１）及び時間（Ｆ4,140＝３７．９２８，ｐ＜０．００１）は運動協調性に著しい影響を与え、投与×時間の相関（Ｆ16,140＝６．９８８，ｐ＜０．００１）が発生する。
Student-Newman-Keuls事後測定が示すように、ケタミンはローターロッド棒の上で滞留する遅延時間を著しく減少するが、ＤＭＧ（３０及び１００mg/kg）はケタミンが誘発する協調運動障害を低減することができる（図１０）。
（ＤＭＧがケタミンが誘発するプレパルス抑制欠陥に与える影響）
図１１は、ケタミンにより誘発するプレパルス抑制欠陥に与えるＤＭＧの影響を示す。
双方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与（Ｆ4,106＝７．９８９，ｐ＜０．００１）及びプレパルス強度（Ｆ2,106＝１９．２８８，ｐ＜０．００１）は主な影響を与え、著しい投与×プレパルスの相関（Ｆ８，１０６＝２．８１２，ｐ＜０．０１）を有する。
Student-Newman-Keuls事後の測定が示すように、ケタミンはＰＰＩを低減し（ｐ＜０．０１）、予めのＤＭＧ（１００mg/kg）投与はケタミンが誘発するＰＰＩに対する破壊を著しく弱める（ｐ＜０．００１）。
図１１は、ケタミンにより誘発するプレパルス抑制欠陥に与えるＤＭＧの影響を示す。
双方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、投与（Ｆ4,106＝７．９８９，ｐ＜０．００１）及びプレパルス強度（Ｆ2,106＝１９．２８８，ｐ＜０．００１）は主な影響を与え、著しい投与×プレパルスの相関（Ｆ８，１０６＝２．８１２，ｐ＜０．０１）を有する。
Student-Newman-Keuls事後の測定が示すように、ケタミンはＰＰＩを低減し（ｐ＜０．０１）、予めのＤＭＧ（１００mg/kg）投与はケタミンが誘発するＰＰＩに対する破壊を著しく弱める（ｐ＜０．００１）。
（ＤＭＧがケタミンが誘発するが誘発する自発運動性亢進に与える影響）
測定された運動活性が１８０分まで達する（図１２Ａ）。
１２０分後、試験ボックスの中で慣れた後、ケタミン（３０mg/kg）を投与する前にＤＭＧを投与する。
ケタミン投与後の総移動距離を３０分測定する。
図１２Ｂはケタミン投与後の総移動距離を示す。
一方向ＡＮＯＶＡ分析により、薬物処理は著しい影響（Ｆ３，３２＝４０．５３，ｐ＜０．００１）を有することが証明される。
事後の測定が示すように、ケタミンは移動距離を増やし、ＤＭＧ（３０及び１００mg/kg）により前処理されると、ケタミンが誘発する自発運動性亢進を低減する。
測定された運動活性が１８０分まで達する（図１２Ａ）。
１２０分後、試験ボックスの中で慣れた後、ケタミン（３０mg/kg）を投与する前にＤＭＧを投与する。
ケタミン投与後の総移動距離を３０分測定する。
図１２Ｂはケタミン投与後の総移動距離を示す。
一方向ＡＮＯＶＡ分析により、薬物処理は著しい影響（Ｆ３，３２＝４０．５３，ｐ＜０．００１）を有することが証明される。
事後の測定が示すように、ケタミンは移動距離を増やし、ＤＭＧ（３０及び１００mg/kg）により前処理されると、ケタミンが誘発する自発運動性亢進を低減する。
（新位置及び新物体識別試験にてＤＭＧがケタミンが誘発する識別記憶欠陥に与える影響） 双方向反復ＡＮＯＶＡ分析が示すように、薬物処理（Ｆ5,84＝９．１５５，ｐ＜０．００１）及び測定段階（Ｆ2,84＝２５．１０６，ｐ＜０．００１）は著しい影響を有し、著しい処理×測定段階の相関（Ｆ10,84＝３．３３１，ｐ＝０．００１）を有する。
Student-Newman-Keuls事後測定が示すように、ＮＬＲＴ及びＮＯＲＴ試験の中で、ＤＭＧ前処理（１００mg/kg）はいずれも、ケタミンが誘発する識別記憶損傷を著しく弱める（図１３）。
Student-Newman-Keuls事後測定が示すように、ＮＬＲＴ及びＮＯＲＴ試験の中で、ＤＭＧ前処理（１００mg/kg）はいずれも、ケタミンが誘発する識別記憶損傷を著しく弱める（図１３）。
（ＤＭＧがケタミンが誘発する立ち直り反射の消失に与える影響）
ケタミン（１００mg/kg, i.p.）は立ち直り反射の消失（ＬＯＲＲ）を生じる。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ＤＭＧ（100 and 300 mg/kg）で前処理する場合、ケタミンが誘発する立ち直り反射の消失の開始（Ｆ2,21＝１．５７２，ｐ＝０．２３１）及び継続時間（Ｆ2,21＝０．０６３６，ｐ＝０．９３９）に影響を与えない（図１４Ａ，Ｂ）。
ケタミン（１００mg/kg, i.p.）は立ち直り反射の消失（ＬＯＲＲ）を生じる。
一方向ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ＤＭＧ（100 and 300 mg/kg）で前処理する場合、ケタミンが誘発する立ち直り反射の消失の開始（Ｆ2,21＝１．５７２，ｐ＝０．２３１）及び継続時間（Ｆ2,21＝０．０６３６，ｐ＝０．９３９）に影響を与えない（図１４Ａ，Ｂ）。
上述の結果から証明されたように、ＤＭＧは抗うつ剤に類似する効果を有し、ケタミンと組み合わせると相乗効果が生じる。
また、ＤＭＧは、ケタミンが誘発する虚偽性精神病行為を反転させ、ケタミンの麻酔作用に影響を与えない。
また、ＤＭＧは、ケタミンが誘発する虚偽性精神病行為を反転させ、ケタミンの麻酔作用に影響を与えない。
結論を述べると、本発明では、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位が部分的作動薬活性を有するメチルグリシン誘導体（例えば、ベタイン及びＤＭＧ）は抗うつ剤に類似する効果を有し、ケタミンと組み合わせると相乗する効果が生じることが証明された。
また、メチルグリシン誘導体は、ケタミンが誘発する虚偽性精神病行為を反転させることができ、ケタミンの麻酔作用に影響を与えない。
ベタイン及びＤＭＧがケタミンが誘発する行為に対する反応効果が異なることに基づき、メチルグリシン誘導体がケタミンの薬物動力の変化を引き起こす可能性が非常に低い。
チルグリシン誘導体は、分量の濃度ケタミンが誘発する行為反応に対し異なる影響を有する。
栄養補充剤として、ベタイン及びＤＭＧは安全かつ毒性がないと考えられる。本発明により掲示されたのは、メチルグリシン誘導体は、統合失調症のうつ症状（特に、うつ症状を有する統合失調症投与対象）を症状軽減する新しい指標に用いられる。
また、メチルグリシン誘導体は、補助剤として、ケタミンによる難治性のうつ病投与対象が生じる精神病の副作用を低減するのに用いられる。
また、メチルグリシン誘導体は、ケタミンが誘発する虚偽性精神病行為を反転させることができ、ケタミンの麻酔作用に影響を与えない。
ベタイン及びＤＭＧがケタミンが誘発する行為に対する反応効果が異なることに基づき、メチルグリシン誘導体がケタミンの薬物動力の変化を引き起こす可能性が非常に低い。
チルグリシン誘導体は、分量の濃度ケタミンが誘発する行為反応に対し異なる影響を有する。
栄養補充剤として、ベタイン及びＤＭＧは安全かつ毒性がないと考えられる。本発明により掲示されたのは、メチルグリシン誘導体は、統合失調症のうつ症状（特に、うつ症状を有する統合失調症投与対象）を症状軽減する新しい指標に用いられる。
また、メチルグリシン誘導体は、補助剤として、ケタミンによる難治性のうつ病投与対象が生じる精神病の副作用を低減するのに用いられる。
（実施例５．ベタイン及びその代謝物ＤＭＧによるケタミンの依存症の予防または症状軽減）
静脈内自己投薬（ＩＶＳＡ）する動物モデルを用いて、比率累進（ＰＲ）試験にて、ベタイン及びその代謝物ＤＭＧがケタミン依存症の投与量依存性に対する作用を評価する。
動物に対し手術を行い、ケタミン（０．５mg/kg／毎回投与、訓練分量という）が充満する留置チューブを埋め、ＦＲ１作業計画（一回絞ることで輸液を一回行う）に基づき毎日３時間訓練する。
ラットがケタミンの適当な反応（判別基準は、各ラットが連続３日間に得られたケタミンの総レバー押し回数の平均値の偏差が２０％より低い）を得てから、ＦＲ２作業計画（二回絞ることで輸液を一回行う）に切り替え、反応の安定化が少なくとも３日になるまで継続する。
そして、ＰＲ試験を行う。以下の数式により、輸液に必要とするレバー押し回数を計算する。
５×ｅ（輸液回数×０．２）−５（すなわち，１、２、４、６、９、１２、１５、２０、２５、３２など）。
動物が１時間以内に別の輸液を取得できない場合、ＰＲ試験を停止する。
試験は、個体内のラテン方角法のデザインで行い、ベタイン（３０，１００mg/kg）が自己投与する各種分量に対するケタミン（０．１−０．５mg/kg／毎回投与）の投与量依存性作用、及び、ＤＭＧ（１００mg/kg）が自己投与ケタミン（０．３mg/kg／毎回投与）に対する影響を分析する。
静脈内自己投薬（ＩＶＳＡ）する動物モデルを用いて、比率累進（ＰＲ）試験にて、ベタイン及びその代謝物ＤＭＧがケタミン依存症の投与量依存性に対する作用を評価する。
動物に対し手術を行い、ケタミン（０．５mg/kg／毎回投与、訓練分量という）が充満する留置チューブを埋め、ＦＲ１作業計画（一回絞ることで輸液を一回行う）に基づき毎日３時間訓練する。
ラットがケタミンの適当な反応（判別基準は、各ラットが連続３日間に得られたケタミンの総レバー押し回数の平均値の偏差が２０％より低い）を得てから、ＦＲ２作業計画（二回絞ることで輸液を一回行う）に切り替え、反応の安定化が少なくとも３日になるまで継続する。
そして、ＰＲ試験を行う。以下の数式により、輸液に必要とするレバー押し回数を計算する。
５×ｅ（輸液回数×０．２）−５（すなわち，１、２、４、６、９、１２、１５、２０、２５、３２など）。
動物が１時間以内に別の輸液を取得できない場合、ＰＲ試験を停止する。
試験は、個体内のラテン方角法のデザインで行い、ベタイン（３０，１００mg/kg）が自己投与する各種分量に対するケタミン（０．１−０．５mg/kg／毎回投与）の投与量依存性作用、及び、ＤＭＧ（１００mg/kg）が自己投与ケタミン（０．３mg/kg／毎回投与）に対する影響を分析する。
結果は図１５及び図１６に例示されている。
双方向反復ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ケタミン（Ｆ2,28＝１５．２３１，ｐ＜０．００）及びベタイン（Ｆ2,28＝１６．５９６，ｐ＜０．００１）投与は著しい影響を有し、ケタミンとベタインとの間に著しい相関（Ｆ4,28＝４．０９３，ｐ＜０．０１）を有する。
コントロール（溶媒投与）グループの動物において、ケタミンの消耗量は分量効果を有する。
予めベタイン（１００mg/kg）投与する場合、ケタミンの０．３と０．５mg/kgのＩＶＳＡの投与回数、限界点、及びレバー押し反応が著しく低減する（図１５）。
ケタミンのＩＶＳＡが示すように、予めＤＭＧ（１００mg/kg）投与を行うと、ケタミンにより引き起こすレバー押し反応を４０％低減する（図１６）。
ＰＲ試験において、ベタイン及びＤＭＧ前投与はケタミンの自己投与を著しく低減し、ベタイン及びその代謝物ＤＭＧはケタミンの増強作用効果（efficacy）を著しく低減することを示し、ケタミンの依存症を予防または症状軽減する潜在的な効果を現すことができる。
双方向反復ＡＮＯＶＡ分析が示すように、ケタミン（Ｆ2,28＝１５．２３１，ｐ＜０．００）及びベタイン（Ｆ2,28＝１６．５９６，ｐ＜０．００１）投与は著しい影響を有し、ケタミンとベタインとの間に著しい相関（Ｆ4,28＝４．０９３，ｐ＜０．０１）を有する。
コントロール（溶媒投与）グループの動物において、ケタミンの消耗量は分量効果を有する。
予めベタイン（１００mg/kg）投与する場合、ケタミンの０．３と０．５mg/kgのＩＶＳＡの投与回数、限界点、及びレバー押し反応が著しく低減する（図１５）。
ケタミンのＩＶＳＡが示すように、予めＤＭＧ（１００mg/kg）投与を行うと、ケタミンにより引き起こすレバー押し反応を４０％低減する（図１６）。
ＰＲ試験において、ベタイン及びＤＭＧ前投与はケタミンの自己投与を著しく低減し、ベタイン及びその代謝物ＤＭＧはケタミンの増強作用効果（efficacy）を著しく低減することを示し、ケタミンの依存症を予防または症状軽減する潜在的な効果を現すことができる。
（他の実施態様）
本明細書の中に開示された全ての特徴は、いかなる形でも組み合わせることができる。
本明細書に開示されているいずれの特徴も、同じ、または、類似する目的の代替特徴により替えることができる。
よって、特別に説明された場合を除き、開示されたいずれの特徴も、一般的に等価である、または、類似する一連の特徴の実施例に過ぎない。
本明細書の中に開示された全ての特徴は、いかなる形でも組み合わせることができる。
本明細書に開示されているいずれの特徴も、同じ、または、類似する目的の代替特徴により替えることができる。
よって、特別に説明された場合を除き、開示されたいずれの特徴も、一般的に等価である、または、類似する一連の特徴の実施例に過ぎない。
上述の説明により、当業者は説明された実施例の基本特徴を容易に確認することができ、本発明の明細書に記載されている範囲を逸脱せずに、各種の改良及び修正を行い、各種の用途及び条件に適応することができる。
よって、他の実施例は特許請求の範囲内に含まれる。
よって、他の実施例は特許請求の範囲内に含まれる。
Claims (8)
- 有効量のケタミン及び少なくとも二つのメチル基を有するメチルグリシン誘導体を含む付加的抗うつ剤組成物であって、
前記メチルグリシン誘導体は、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）であり、ケタミンの依存症の副作用を減少させることが可能な付加的抗うつ剤組成物。 - 統合失調症を有し、うつ症状を呈する投与対象に投与されることを特徴とする請求項１に記載の付加的抗うつ剤組成物。
- ケタミンが誘発する精神病的副作用を呈する投与対象に投与されることを特徴とする請求項１に記載の付加的抗うつ剤組成物。
- ケタミン依存症を有する投与対象に投与されることを特徴とする請求項１に記載の付加的抗うつ剤組成物。
- 有効量のケタミン及び少なくとも二つのメチル基を有する前記メチルグリシン誘導体を含む組成物を投与対象（ヒトを除く）に投与することを特徴とする請求項１に記載の付加的抗うつ剤組成物の使用方法であって、
前記メチルグリシン誘導体は、ベタイン、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（ＤＭＧ）であり、ケタミンの依存症の副作用を減少させることが可能な付加的抗うつ剤組成物の使用方法。 - 統合失調症を有し、うつ症状を呈する投与対象（ヒトを除く）に投与することを特徴とする請求項５に記載の付加的抗うつ剤組成物の使用方法。
- 難治性のうつ病を有する投与対象（ヒトを除く）に投与することを特徴とする請求項５に記載の付加的抗うつ剤組成物の使用方法。
- ケタミン依存症を有する投与対象（ヒトを除く）に投与することを特徴とする請求項５に記載の付加的抗うつ剤組成物の使用方法。
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