CN109475500A - 用于减低氯胺酮致精神病状副作用及成瘾疾患的方法与组合物 - Google Patents
用于减低氯胺酮致精神病状副作用及成瘾疾患的方法与组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明关于一种用于减低氯胺酮的致精神病状副作用，并增强氯胺酮的抗忧郁功效的方法，其特征在于利用氯胺酮与甲基甘胺酸衍生物组合进行投药。本发明亦关于一种用于忧郁症治疗的方法，包含将氯胺酮与甲基甘胺酸衍生物组合进行投药。本发明进一步提供一种预防或治疗氯胺酮的成瘾疾患的方法，包含以甲基甘胺酸衍生物投药。
Description
相互引用的相关申请
本发明主张美国临时申请62/341278号(申请日为2016年5月25日)的优先权，其完整内容以引用文献的方式纳入本文。
技术领域
本发明关于一种通过使用甜菜碱或甜菜碱代谢物，以减低氯胺酮的致精神病状副作用及成瘾疾患的方法。更特别地，本发明关于一种忧郁症的治疗方法，包含将氯胺酮与甜菜碱或甜菜碱代谢物N,N-二甲基甘胺酸(DMG)组合进行投药。
背景技术
氯胺酮(又称K他命，Ketamine)为一种解离性麻醉剂，会对中枢神经系统产生多重作用。最近，已有许多证据显示氯胺酮具有快速且持久的抗忧郁功效(Koike等人,BehavBrain Res 224:107-11,2011；Maeng与Zarate,Curr Psychiatry Rep.9:467-74 200)，在临床研究显示，氯胺酮对于难治型忧郁症的患者，呈现明显疗效(Diamond等人,Journal ofpsychopharmacology28:536-44,2014；Kallmunzer等人,Journal of neuraltransmission123:549-52,2016；Messer等人,Journal of neuropsychiatry andclinical neurosciences22:442-4,2010；Singh等人,The American journal ofpsychiatry appiajp201616010037,2016)。此等观察结果暗示氯胺酮可通过不同的作用部位及神经回路发挥其作用。
尽管氯胺酮能够快速诱发抗忧郁效应，但是与使用氯胺酮有关的不良精神状态，包括精神病症、解离、幻觉和遗忘效应(Krystal等人,Arch Gen Psychiatry 51:199-214,1994；Perry等人,Psychopharmacology(Berl)192:253-60,2007)，以及成瘾的可能性，导致使用氯胺酮有很大的疑虑。于是，目前研究转而聚焦于开发出具有更专一、速效、抗忧郁治疗效果，但无氯胺酮的不良作用的新化合物(Browne与Lucki,Front Pharmacol4:161,2013；Burgdorf等人,Neuropsychopharmacology:official publication of theAmerican College of Neuropsychopharmacology 38:729-42,2013)。或者，考虑能促进氯胺酮治疗功效，并伴随地避免其有害作用的辅助治疗(Chiu等人,Int JNeuropsychopharmacol18:1–13,2015；Ibrahim等人,Neuropsychopharmacology:officialpublication of the American College of Neuropsychopharmacology 37:1526-33,2012)。
已有文献提出，氯胺酮的抗忧郁及精神病状-诱导作用的机制与N-甲基-D-天冬胺酸受体(NMDAR)的阻断有关。许多研究已显示，经由活化甘胺酸结合部位来增强NMDAR功能，可作为一种有希望逆转氯胺酮的精神病理作用的方法(Chan,Psychopharmacology(Berl)198:141-8,2008；Krystal等人,Psychopharmacology 179:303-9,2005；Roberts等人,Neuroreport 21:390-4,2010；Yang等人,Neurosci Lett 469:127-30,2010)。
因此，本发明评估甲基甘胺酸衍生物，即甜菜碱或其代谢物N,N-二甲基甘氨酸(DMG)，对促进氯胺酮的类-抗忧郁剂功效，而拮抗氯胺酮的致精神病状作用的效果。
发明内容
于本发明，发现一种甲基甘胺酸衍生物，甜菜碱或其代谢物N,N-二甲基甘氨酸(DMG)，能够拮抗氯胺酮的致精神病状作用，而且与氯胺酮组合可产生加成的类-抗忧郁剂功效，表示该甲基甘胺酸衍生物可能具有抗精神病药的潜力，且适合作为氯胺酮的附加疗法，用于对治疗产生抗性的忧郁症患者。
于是，本发明的一方面，关于一种加成性抗忧郁剂组合物，包含一有效量的氯胺酮及一带有至少两个甲基基团的甲基甘胺酸衍生物。
于本发明的一些具体实施例，所述的甲基甘胺酸衍生物选自甜菜碱及一甜菜碱代谢物。
于本发明的其它具体实施例，所述的甜菜碱代谢物为N,N-二甲基甘氨酸(DMG)。
于本发明的一些具体实施例，所述的组合物用于治疗精神分裂症患者的忧郁症状。
于本发明的其它具体实施例，所述的组合物用于减低氯胺酮的致精神病副作用。
较佳地，用于所述组合物中的有效量氯胺酮，低于其用于治疗忧郁症的个别剂量。进而，所述的组合物用于预防或治疗氯胺酮的成瘾症。
本发明的另一方面，关于一种治疗忧郁症患者的方法，包含将一有效量的氯胺酮与一甲基甘胺酸衍生物组合投药予有需要的患者。
于本发明的一些具体实施例，所述的患者为一带有忧郁症的精神分裂症患者。
于本发明的另一些具体实施例，所述的患者为一具有难治型忧郁症的患者。
附图说明
图1A及图1B显示，以时间-取样方法评估氯胺酮及甜菜碱对于强制游泳试验(FST)分数的剂量-依赖性影响。分别于第1天(A)及第8天(B)分析各种不同剂量的氯胺酮(3、10、15mg/kg)及甜菜碱(10、20、30mg/kg)对于FST的急性及持续性影响。所有数值皆以平均值±SEM表示。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于代表性对照组。
图2A-2D显示，甜菜碱及氯胺酮对于新奇抑制喂食试验(NSF)及出现试验的影响。将动物限制食物24小时。将甜菜碱(0、10、20及30mg/kg,i.p.)或氯胺酮(10mg/kg)在试验前1小时进行投药。于NSF试验系测量喂食的延滞时间(A)。于出现试验中，测量离开圆筒的延滞时间(B)、进入圆筒的次数(C)及在圆筒中所花费的总时间(D)。所有数值皆以平均值±SEM表示。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于食盐水组。
图3A-3C显示，氯胺酮及甜菜碱对于在强制游泳试验(FST)中不动、挣扎及游泳的持续时间的影响。此项实验包括以各种不同剂量的氯胺酮(3、10、15mg/kg)、甜菜碱(10、20、30mg/kg)处理，及在给予氯胺酮(固定剂量)之前预先以甜菜碱(10、20、30mg/kg)处理的实验组。于第1天及第7天进行试验，并记录不动(A)、挣扎(B)及游泳(C)的持续时间。所有数值皆以平均值±SEM表示。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，#p<0.05相较于食盐水/氯胺酮组。
图4A-4B显示，甜菜碱对于氯胺酮所诱发的滚轮测试中的运动不协调(A)及声音惊吓反射之前脉冲抑制(PPI)缺陷(B)的影响。将小鼠以不同剂量的甜菜碱(0、30及100mg/kg,i.p.)前处理。于投药氯胺酮(30mg/kg,i.p.)后10、15、20、25及30分钟，记录在滚轮测试中跌落的延滞时间(A)。测量声音惊吓反射之前的脉冲抑制(PPI)缺陷(B)。所有数值皆以平均值±SEM表示。*p<0.05,***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，#p<0.05,###p<0.001相较于食盐水/氯胺酮组。
图5显示，在新物体辨识试验(NORT)中甜菜碱对于氯胺酮所诱发的缺陷的影响。于投药氯胺酮(30mg/kg)前30分钟，将小鼠以食盐水或甜菜碱(0、30及100mg/kg,i.p.)前处理。经5分钟后，开始进行新物体辨识试验中的训练程序。于稍后24小时，进行学习保留课程。测量探索新物体物所花费的时间及总探索时间。所有数值皆以平均值±SEM表示。***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，#p<0.05,###p<0.001相较于食盐水/氯胺酮组。
图6显示，在交际互动试验中，甜菜碱对于氯胺酮所诱发的缺陷的影响。对于交际互动试验，将两只经过相同处理但来自不同笼子的小鼠引入试验场所中。记录每对小鼠于交际互动中所花费的总时间。所有数值皆以平均值±SEM表示。***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，#p<0.05,###p<0.001相较于食盐水/氯胺酮组。
图7A-7B显示，甜菜碱对于氯胺酮所诱发的翻正反射丧失的影响。于施予麻醉剂量的氯胺酮(100mg/kg)前30分钟，将小鼠以甜菜碱(0、300或600mg/kg)处理。于图7A及图7B，分别记录翻正反射丧失的延迟及持续时间。所有数值皆以平均值±SEM表示(n＝7)。
图8A-8D显示，于旷场试验中，甜菜碱对于运动活性及氯胺酮所诱发的动作行为过动的影响。记录自发性运动活性2小时，之后投药甜菜碱(0、30及100mg/kg,i.p.)，并记录已移动的距离(图8A)及位于中央的时间(图8B)达60分钟。通过于注射甜菜碱(0、30及100mg/kg,i.p.)30分钟后投予氯胺酮(30mg/kg)，检测甜菜碱对于氯胺酮所诱发的高运动活性的影响(图8C)。测量于投药氯胺酮后的总距离达30分钟(图8D)。所有数值皆以平均值±SEM表示。*p<0.05,**p<0.01相较于食盐水/食盐水组。
图9显示，在FST试验中氯胺酮与DMG对于不动的持续时间的影响。小鼠于第1天接受前-试验15分钟。次日，在投予食盐水或氯胺酮(10mg/kg)前30分钟，给予DMG(0、10、20或30mg/kg)。于投药氯胺酮30分钟后，对小鼠进行重复试验6分钟，并记录最后4分钟内不动的持续时间。所有数值皆以平均值±SEM表示(n＝7-8/组)。使用的小鼠数量显示于括号内。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，#p<0.05相较于食盐水/氯胺酮组。
图10显示，在滚轮测试中DMG对于氯胺酮所诱发的运动不协调的影响。小鼠预先以DMG(0、30及100mg/kg)前处理。于投药食盐水或氯胺酮(30mg/kg)后10、15、20、25及30分钟，记录在滚轮测试中的跌落延迟时间。所有数值皆以平均值±SEM表示。*p<0.05相较于食盐水/氯胺酮组。
图11显示，DMG对于氯胺酮所诱发的声音惊吓反射之前的脉冲抑制(PPI)缺陷的影响。于投药食盐水或氯胺酮(30mg/kg)前30分钟，小鼠先以DMG(0、30及100mg/kg)前处理。测量PPI。所有数值皆以平均值±SEM(n＝10-12/组)表示。*p<0.05,***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，###p<0.001相较于食盐水/氯胺酮组。
图12A-12B显示，DMG对于氯胺酮所诱发的高运动活性的影响。于图12A，记录自发性动作行为活性达2小时。于120分钟，投药DMG(0、30及100mg/kg)，并于150分钟时给予氯胺酮(30mg/kg)，并使用食盐水/食盐水组作为对照组。于图12B，测量于投药氯胺酮后30分钟的总距离。所有数值皆以平均值±SEM(n＝9/组)表示。***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，###p<0.001相较于食盐水/氯胺酮组。
图13显示，在新位置及新物体辨识试验中DMG对于氯胺酮所诱发的缺陷的影响。于给予食盐水或氯胺酮(30mg/kg)前30分钟，小鼠先以DMG(0、30及100mg/kg)前处理。在样品处理阶段后30分钟及24小时后，进行新位置及新物体辨识试验程序。测量探索新位置及新物体所花费的时间及总探索时间。所有数值皆以平均值±SEM(n＝8/组)表示。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于食盐水/食盐水组，###p<0.001相较于食盐水/氯胺酮组。
图14A-14B显示，DMG对于氯胺酮所诱发的翻正反射丧失的影响。于施予麻醉剂量的氯胺酮(100mg/kg)前30分钟，将小鼠以DMG(0、100或300mg/kg)处理。记录翻正反射丧失的延迟(图14A)及持续时间(图14B)。所有数值皆以平均值±SEM表示(n＝8/组)。
图15显示，在渐进比例(Progressive Ratio)作业计划下甜菜碱处理对于以剂量范围(0.1-0.5mg/kg)的氯胺酮自我给药(self administration)的影响。使用拉丁-方形设计。大鼠以甜菜碱(0、30及100mg/kg)前处理。记录输注次数、断点(breaking point)及压杆反应。所有数值皆以平均值±SEM表示(n＝8/组)。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001相较于载剂组。
图16显示，在PR作业计划下DMG(100mg/kg)前处理对于氯胺酮(0.3mg/kg)自我投药的影响。使用拉丁-方形设计。大鼠以DMG(0及100mg/kg)前处理。记录输液次数、断点及压杆反应。所有数值皆以平均值±SEM表示(n＝4/组)。
具体实施方式
用于本文，术语“甲基甘胺酸衍生物”是指一种带有至少两个甲基基团的甲基甘胺酸衍生物。甲基甘胺酸衍生物的实例包括甜菜碱及甜菜碱代谢物N,N-二甲基甘胺酸(DMG)。甲基甘胺酸衍生物的实例亦包括甜菜碱或N,N-二甲基甘胺酸的医药上可接受的盐类。
氯胺酮(或RS-氯胺酮)为一种含有等份的R-氯胺酮与S-氯胺酮的消旋混合物。因此，用于本文，术语“氯胺酮”是指氯胺酮或其同分异构物。术语“氯胺酮”应亦包括具有与氯胺酮相似的抗忧郁功效的医药上可接受的盐类及活性代谢物。
本发明提供一种用于治疗患者忧郁症的医药组合物，包含将一有效量的氯胺酮与一种甲基甘胺酸衍生物组合。本发明的抗忧郁剂组合物可用于减低氯胺酮的副作用、强化氯胺酮的治疗功效，及/或预防或治疗氯胺酮的成瘾疾患。
用于本文，术语“治疗”是指对一罹患忧郁症或具有氯胺酮的致精神错乱作用的患者，施用或投药一有效量的氯胺酮与/或一甲基甘胺酸衍生物，以达到治愈、挽救、缓解、减轻或改善疾病或其症状的目的。“有效量”是指需要使氯胺酮与甲基甘胺酸衍生物组合能够对该患者产生所预期功效的量。诚如本领域的普通技术人员所了解，有效量会随着投药途径、赋形剂的使用等而有所变异。
举例而言，可将氯胺酮与甲基甘胺酸衍生物投药予一具有忧郁症或氯胺酮-诱发的损伤的动物(例如，一小鼠模式)，然后分析其治疗效果。基于该等结果，亦可测定得适当的剂量范围及投药途径。所得的动物剂量不应仅通过基于体重的简单换算及外推为人类相等剂量(HED)。食品药物管理局已建议，只有通过BSA的标准化才能正确地进行动物剂量对人体剂量的外推计算，其通常以mg/m2表示。使用以下公式可更适当地计算出人的剂量当量：HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)乘以动物Km/人类Km。
本发明的其它特色及优点将于下列实施范例中被进一步举例与说明，而该实施范例仅作为辅助说明，并非用于限制本发明的范围。
材料与方法
动物
雄性ICR小鼠(8-10周龄，30–45g)是由BioLASCO Charles River Technology(中国台湾)提供，每笼豢养4-6只并施予12h光/暗周期，无限制水及食物的摄取。雄性大鼠(300–350克)由BioLASCO Charles River Technology(中国台湾)提供，用于氯胺酮静脉内自我给药试验。所有实验皆于10:00至17:00期间内进行，并根据中国台湾动物保护法(第III章：动物的科学应用)，由中国台湾慈济大学及卫生研究院的机构动物照护与使用委员会审查委员会批准。
强制游泳试验(FST)
FST连续进行两天。将小鼠放置于装有25±2℃水高度至18-20cm的Plexiglas玻璃圆筒(33.5cm高，直径20cm)中。对于第一次暴露，是将小鼠置于水中15分钟(预试验时程)，然后进行2次相隔一周的后续试验。二十四小时之后(试验时程第1天)，于给予氯胺酮(10mg/kg)或食盐水之前30分钟，投药以各种不同剂量(0、30及100mg/kg)的测试药物。然后，于注射氯胺酮30分钟后对小鼠进行试验，再次将其放入水中6分钟(试验时程)，2分钟过后。当小鼠除了将头部保持在水面以上所需的位置之外，没有观察到有额外的活动时，则标示为不动。
前脉冲抑制试验(PPI)
前脉冲抑制试验的操作如本申请发明人先前的研究所述(参见，Chen等人,2102a)。简述之，首先将动物从豢养笼子取出，秤重，然后置入SR-LAB(San Diego仪器,SanDiego,CA,USA)声音惊吓室的保定器内达30分钟令其习惯。于注射氯胺酮(30mg/kg)或食盐水前30分钟，投药测试药物(0、30及100mg/kg)。于施予氯胺酮或食盐水后，开始进行实验先给予5分钟的适应期，在此期间将动物暴露于67-dB的背景白色噪音，而在整个实验程序中持续给予此背景噪音。然后，以五次初始惊吓刺激(120dB脉冲串的白色噪音，持续时间40ms)开始下列适应期惊吓时程。经过第一次五分钟初始刺激后，小鼠接受五种不同的试验类型：脉冲单独试验(120dB脉冲串的白色噪音，持续时间40ms)；三种前脉冲和脉冲试验，其中于120dB脉冲之前先给予20ms持续时间的76、81或86dB白色噪音脉冲串(比背景高出9、14和19dB)，预脉冲开始到脉冲开始100ms；以及期间仅施予背景噪音的无刺激试验。这些试验类型各按随机顺序呈现五次。试验间隔为7–23s，且试验共持续15分钟。前脉冲抑制计算为由脉冲单独激发的惊吓振幅抑制百分比：％PPI＝(脉冲单独试验值–前脉冲+脉冲试验值/脉冲单独试验值)×100。
滚轮测试
使用自动滚动棒装置(Singa；Technology Co.,Ltd，台湾)检测运动协调性，最多6只小鼠。计算机记录跌落延迟时间(以秒计)。于二-三天训练期间，首先于设定恒定速度为20转/分钟(rpm)的滚动棒上训练小鼠，直到所有小鼠能够在滚动棒上停留至少3分钟。于注射氯胺酮(30mg/kg)或食盐水前30分钟，投药测试药物(0,30及100mg/kg)。然后在氯胺酮注射后10、15、20、25及30分钟，对小鼠进行测试。
旷场试验
为评估DMG对于氯胺酮所诱发的动作行为过动的影响，将动物从豢养笼子取出，秤重，并置入一活动笼(Columbus Auto-Track System,Version 3.0A,Columbus Institute,Columbus,OH,USA)中2小时。之后，在给予氯胺酮(30mg/kg)或食盐水前30分钟，投药测试药物(0、30及100mg/kg)。记录所历经的距离(cm)共达180分钟。在各试验之间，使用70％酒精清洁所有测试装置的内表面，以消除由之前的小鼠所留下的任何潜在干扰气味。
新奇抑制喂食试验(NSF)
NSF试验包含对小鼠夺去喂食过夜(24小时)。于试验前1小时投药测试药物(10、20及30mg/kg)、氯胺酮(10mg/kg)或食盐水。于试验时间，将单一食物粒置于新的环境(测试箱40x40x40cm)中。使用开始喂食的延迟作为测量类似忧郁或类似焦虑的行为。
出现试验
出现试验是在一个含有一沿着一面墙壁，其开口端距离转角10厘米的铝圆筒(深10cm×直径6.5cm)的测试箱(35x35x30cm)中进行。于试验前30分钟投予测试药物(0,30及100mg/kg)或氯胺酮(10mg/kg)。将小鼠置入圆筒中，进行试验10分钟，并记录三项行为参数：延迟离开圆筒的时间、进入圆筒的次数及停留在圆筒中所花费的总时间。
新位置及新物体辨识试验
新位置辨识试验(NLRT)及新物体辨识试验(NORT)是在一个位于声音减弱房间，并以20-W灯泡照亮的Plexiglas玻璃开放场箱(35×35×30cm)中进行。新位置及新目标辨识程序由适应、训练及施测所组成。适应于两个连续的每日时程中进行，期间将每只小鼠允许在没有目标物的情况下单独探索盒子20分钟。然后将动物从该场域移出，并放入其原本的豢养笼子中。于训练期，将各动物置入该箱中，并经过5分钟后，将两个相同的样本目标(A+A)同时引入两个角落。令每只动物探索该目标物5分钟。当动物的头部以头部和物体之间为大约1cm或更小的距离面对该物体，或者当牠接触或嗅探该物体时，则认为该动物为探索该目标。使用码表由一对处理条件盲目的实验者，记录探索每个目标物所花费的时间。
在训练期之后，立刻将小鼠放回其原本的豢养笼子中。于训练时程后1小时，进行新位置辨识试验。将动物回到与训练期相同的箱子中，并将该目标物其中之一置于新位置(A+A’)，以测试对于位置的辨识记忆。于24小时后，进行新物体辨识试验。令小鼠探索具有一与训练期相同物体和一新物体的开放场域，以分析新物体辨识记忆(A+B)。令动物自由地探索该箱子5分钟，并如前述记录探索每个目标物所花费的时间。于每次使用后，使用70％酒精清洁目标物体及小室。使用偏好指数(录探索原始物体或新位置/物体所花费的时间对所花费的总时间的比例)，来评估辨识记忆。在给予氯胺酮(30mg/kg)或食盐水前30分钟，投药测试药物(0,30及100mg/kg)。训练期于氯胺酮投药30分钟后进行测试。
翻正反射丧失(LORR)
于施予麻醉剂量的氯胺酮(100mg/kg)前30分钟，投药测试药物甜菜碱(0,300及600mg/kg)或DMG(0,100及300mg/kg)。然后，将小鼠置于干净的笼子，直到翻正反射丧失。之后将其置于仰卧位置直到恢复，并记录翻正反射丧失的发生及持续时间。翻正反射的恢复定义为，能够执行三次连续的翻正。
交际互动试验
此项试验是从原始的交际互动试验((Lin等人,2010；Qiao等人,2001)修改而来。一对小鼠间的交际互动，于一开放场箱(35×35×30cm)中，于正常室内照明下进行测试。将两只来自不同豢养笼子且经过相同药物处理的小鼠随机配对。在给予氯胺酮(30mg/kg)前30分钟，投药测试药物(0、100及300mg/kg)。5分钟后，将每对不熟识的小鼠置入该装置中10分钟，并由对处理条件盲目的实验者，记录每对小鼠于交际互动中所花费的总时间，及特别的交际互动行为(嗅探实验搭档、跟随、竖立及爬行在其搭档之下或之上)。
统计分析
所有数据皆以平均值±SEM表示。自滚轮试验得到的数据，PPI及新场所/新目标辨识试验的百分比值，使用分别以时间、前脉冲强度及测试阶段作为内主观因素的双向重复ANOVA进行分析。翻正反射丧失的持续时间、于强制游泳试验期间的不动时间、及动作行为活性试验的总距离得到的数据，以单向ANOVA进行分析。Student-Newman-Keuls测试用于事后比较。使用Fisher's LSD测试进行多重比较。p<0.05认为具有统计上的显著性。
实施例
实施例1.甜菜碱促进氯胺酮的类-抗忧郁剂功效
氯胺酮与甜菜碱于以时间取样方法评分的FST的剂量-依赖性影响
分别于第1天及第8天，分析各种不同剂量的氯胺酮(3、10、15mg/kg)及甜菜碱(10、20、30mg/kg)对于FST的急性及持续性影响(图1A及1B)。一项于计数不动性的混合设计的ANOVA分析证明，氯胺酮(F3,28＝13.295,p<0.001)及甜菜碱(F3,25＝11.362,p<0.001)具有显著的主要功效。对于试验时程或交互作用无显著影响。事后比较显示，氯胺酮(3、10、15mg/kg)及甜菜碱(20,30mg/kg)显著减少不动的计数。
甜菜碱于新奇抑制喂食试验的剂量-依赖性影响
检测氯胺酮(10mg/kg)及甜菜碱(10、20、30mg/kg)对于NSF的影响(图2A)。单向ANOVA分析显示处理有显著的影响(F4,35＝5.3,p<0.01)。事后比较证明，甜菜碱(30mg/kg)及氯胺酮(10mg/kg)相较于食盐水处理的小鼠，显著减少于NSF试验中的喂食延迟时间。
甜菜碱于出现试验的剂量-依赖性影响
检测氯胺酮(10mg/kg)及甜菜碱(30及100mg/kg)对于出现试验的影响(图2B-D)。单向ANOVA分析显示，在圆筒内所花费的总时间方面有显著差异(F3,30＝4.079,p<0.05)，但是在离开圆筒的延滞时间(B F3,30＝0.262,p＝0.852)及进入圆筒内的次数(F3,30＝1.592,p＝0.212)方面则无显著差异。事后比较指出，仅氯胺酮可显著减低于圆筒内所花费的总时间。
综合上述，甜菜碱可减少于NSF试验中的喂食延迟时间，此支持其具有类-抗忧郁剂功效。和氯胺酮不同，甜菜碱在出现试验中没有显现抗焦虑剂作用。此等数据证明，甜菜碱与低剂量的氯胺酮组合时，在FST试验中具有加成效果。
氯胺酮及甜菜碱对于在强制游泳试验(FST)中不动、挣扎及游泳的持续时间的影响
本实验包括一对照组及各种不同剂量的氯胺酮(3,10,15mg/kg)、甜菜碱(10,20,30mg/kg)、及在给予氯胺酮(固定剂量10mg/kg)之前以甜菜碱(10,20,30mg/kg)预处理的实验组。不动、挣扎及游泳的持续时间列示于图3。一项混合设计的ANOVA分析显示，对于不动的持续时间，有显著的主要影响(F9,75＝5.42,p<0.001)。对于试验时程或交互作用无显著影响。所有逐对进行的多重比较皆显示，氯胺酮(10及15mg/kg)、甜菜碱(20及30mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前以甜菜碱(10,20,30mg/kg)预处理，可显著减少不动的持续时间。而且，于施予氯胺酮(10mg/kg)之前先以甜菜碱(30mg/kg)处理的小鼠，相较于单独接受氯胺酮(10mg/kg)的小鼠，具有显著较短的不动持续时间。
于第1天试验时程期间，氯胺酮(3,10与15mg/kg)、甜菜碱(20与30mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前以甜菜碱(10,20,30mg/kg)预处理，相较于载剂对照组有显著减少不动的持续时间。再者，于施予氯胺酮(10mg/kg)之前先以甜菜碱(30mg/kg)处理的小鼠，相较于单独接受氯胺酮(10mg/kg)的小鼠，具有显著较短的不动持续时间。于第7天试验时程期间，在氯胺酮(15mg/kg)、甜菜碱(20与30mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前先以甜菜碱(10,20与30mg/kg)预处理的实验组中，其不动的持续时间相较于载剂对照组有显著减少(图3A)。
关于挣扎的持续时间，一项混合设计的ANOVA分析显示在处理(F9,75＝2.586,p<0.05)及试验时程(F1,75＝24.517,p<0.001)方面有显著的主要功效。所有逐对进行的多重比较皆显示，氯胺酮(15mg/kg)、甜菜碱(20及30mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前以甜菜碱(20mg/kg)预处理，可显著增加挣扎的持续时间。于第1天试验时程期间，氯胺酮(15mg/kg)及于氯胺酮(10mg/kg)之前以甜菜碱(20mg/kg)预处理，相较于对照组可显著增加挣扎的持续时间。于第7天试验时程期间，氯胺酮(15mg/kg)及甜菜碱(30mg/kg)相较于对照组可显著增加挣扎的持续时间(图3B)。
一项混合设计的ANOVA分析显示，处理(F9,75＝3.096,p<0.01)及试验时程(F1,75＝4.918,p<0.05)对于游泳的持续时间有显著的影响。所有逐对进行的多重比较皆显示，氯胺酮(10及15mg/kg)、甜菜碱(20及30mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前以甜菜碱(10、20、30mg/kg)预处理，相较于对照组可显著增加游泳的持续时间。而且，于氯胺酮(10mg/kg)之前先以甜菜碱(30mg/kg)预处理，相较于以氯胺酮(10mg/kg)处理，呈现较长的游泳持续时间。于第7天试验时程期间，给予氯胺酮(15mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前以甜菜碱(10、20与30mg/kg)预处理，相较于对照组可显著增加游泳的持续时间(图3C)。
实施例2.甜菜碱拮抗氯胺酮的致精神病状作用
甜菜碱与氯胺酮对于滚轮试验中的运动协调性的影响
于用以分析甜菜碱及氯胺酮对于运动协调性的影响的实验中，一项混合设计的ANOVA分析显示，处理(F4,205＝107.477,p<0.001)及时间(F4,205＝23.938,p<0.001)对于运动协调性有显著的主要影响，且产生显著的处理×时间交互作用(F16,205＝8.48,p<0.001)。事后比较指出，氯胺酮显著减少滞留在滚动棒上的时间，但是甜菜碱(30及100mg/kg)可显著降低氯胺酮所诱发的运动不协调(图4A)。
甜菜碱对于氯胺酮所诱发之前脉冲抑制缺陷的影响
关于前脉冲抑制(PPI)试验，双向ANOVA分析显示药物处理(F4.90＝5.338,p＝0.001)及前脉冲强度(F2.90＝27.215,p<0.001)具有主要的影响，且发现显著的处理×前脉冲强度交互作用(F8.90＝2.292,p<0.05)。单独氯胺酮处理显著减低PPI，但是于食盐水前先以甜菜碱处理的组则否。多重比较显示，以甜菜碱(100mg/kg)前处理可显著减弱氯胺酮所诱发的对于PPI的破坏(图4B)。
在新物体辨识试验中甜菜碱对于氯胺酮所诱发缺陷的影响
一项混合设计的ANOVA分析显示，药物处理(F4,29＝7.114,p<0.001)及试验时程(F1,29＝72.776,p<0.001)具有显著主要的影响，且有显著的处理×时程交互作用(F4,29＝3.684,p<0.05)。于训练时程中，处理组之间的辨识指数并无显著差异。事后测试显示，氯胺酮显著减低辨识指数，而甜菜碱(30及100mg/kg)在辨识历程中可显著逆转氯胺酮产生的辨识损害作用(图5)。
甜菜碱对于氯胺酮所诱发的社交退缩的影响
单向ANOVA分析指出，药物处理(总持续时间：F4,39＝6.608,p<0.001)具有显著的影响。事后测试显示，甜菜碱可显著减弱由氯胺酮所诱发的社交互动时间减少(图6)。
甜菜碱对于氯胺酮所诱发的翻正反射丧失的影响
氯胺酮(100mg/kg,i.p.)会产生翻正反射丧失(LORR)。单向ANOVA分析显示，以甜菜碱(300及600mg/kg)预处理不会影响氯胺酮所诱发的翻正反射丧失的起始(F2,18＝0.76,p＝0.482)及持续时间(F2,18＝0.191,p＝0.828)(图7)。
甜菜碱对于运动活性及氯胺酮所诱发的行为过动的影响
单向ANOVA分析显示，投药甜菜碱(30及100mg/kg)不会影响移动距离(F2,17＝0.862,p＝0.44)(图8A)，及停留在中央的时间(F2,17＝0.149,p＝0.863)(图8B)。经由在甜菜碱(30及100mg/kg,i.p.)注射后30分钟投药氯胺酮(30mg/kg)，来检视甜菜碱对于氯胺酮所诱发的行为过动的影响(图8C)。单向ANOVA分析证明，处理(F3,32＝5.157,p<0.01)对于氯胺酮投药后的总旅程距离有显著影响(图8D)。事后测试显示，氯胺酮会增加总移动距离，而由氯胺酮所诱发的行为过动并未受甜菜碱(30及100mg/kg)处理影响。
实施例3.DMG与氯胺酮产生加成的类-抗忧郁剂功效
氯胺酮及DMG对于在FST试验中不动持续时间的影响
不动的持续时间列示于图9。单向ANOVA分析显示，处理对于不动的持续时间具有显著主要的影响(F7,53＝8.094,p<0.001)。Student-Newman-Keuls事后测试指出，氯胺酮(10mg/kg)、DMG(0、10、20与30mg/kg)以及于氯胺酮(10mg/kg)之前以DMG(0、10、20与30mg/kg)预处理，可显著减少不动的持续时间。而且，于投药氯胺酮(10mg/kg)前先以DMG(30mg/kg)预处理的小鼠，相较于单独接受氯胺酮(10mg/kg)的小鼠，具有显著较短的不动持续时间。此等结果表示，DMG本身在强制游泳试验中即呈现类-抗忧郁剂功效，且与氯胺酮组合时可产生加成功效。
实施例4.DMG显著减弱氯胺酮所诱发的拟精神病行为反应
DMG及氯胺酮对于滚轮试验中的运动协调性的影响
在一项用以分析DMG及氯胺酮对于运动协调性的影响的实验中，双向重复ANOVA分析显示，处理(F4,140＝49.628,p<0.001)及时间(F4,140＝37.928,p<0.001)对于运动协调性有显著的主要影响，且产生处理×时间交互作用(F16,140＝6.988,p<0.001)。Student-Newman-Keuls事后测试指出，氯胺酮显著减少停留在滚动棒上的延迟时间，但是DMG(30及100mg/kg)可显著降低氯胺酮所诱发的运动不协调(图10)。
DMG对于氯胺酮所诱发之前脉冲抑制缺陷的影响
图11显示，DMG对于氯胺酮所诱发之前脉冲抑制缺陷的影响。双向ANOVA分析证明处理(F 4,106＝7.989,p<0.001)及前脉冲强度(F 2,106＝19.288,p<0.001)具有主要的影响，且有显著的处理×前脉冲强度交互作用(F8,106＝2.812,p<0.01)。Student-Newman-Keuls事后测试显示，氯胺酮会减低PPI(p<0.01)，而DMG(100mg/kg)前处理可显著减弱氯胺酮所诱发的对于PPI的破坏(p<0.001)。
DMG对于氯胺酮所诱发的行为过动的影响
侦测运动活性达180分钟(图12A)。在经过120分钟于试验箱中的习惯后，于施予氯胺酮(30mg/kg)前先给予DMG。测量于投药氯胺酮后的总移动距离达30分钟。图12B显示于投药氯胺酮后的总移动距离。单向ANOVA分析证明，药物处理具有显著的影响(F3,32＝40.53,p<0.001)。事后测试显示，氯胺酮会增加移动的距离，而经由DMG(30及100mg/kg)前处理可减低氯胺酮所诱发的行为过动。
在新位置及新物体辨识试验中DMG对于氯胺酮所诱发的辨识记忆缺陷的影响
双向重复ANOVA分析显示，药物处理(F5,84＝9.155,p<0.001)及测试阶段(F2,84＝25.106,p<0.001)具有显著的主要影响，且有显著的处理×测试阶段交互作用(F10,84＝3.331,p＝0.001)。Student-Newman-Keuls事后测试显示，在NLRT及NORT试验中DMG前处理(100mg/kg)皆可显著减弱氯胺酮所诱发的辨识记忆损害(图13)。
DMG对于氯胺酮所诱发的翻正反射丧失的影响
氯胺酮(100mg/kg,i.p.)会产生翻正反射丧失。单向ANOVA分析显示，以DMG(100and 300mg/kg)前处理不会影响氯胺酮所诱发的翻正反射丧失的起始(F2,21＝1.572,p＝0.231)及持续时间(F2,21＝0.0636,p＝0.939)(图14A,B)。
上述的结果证明，DMG呈现类-抗忧郁剂功效，且与氯胺酮组合时可产生加成功效。而且，DMG可逆转氯胺酮所诱发的类-精神病行为，却不会影响氯胺酮的麻醉作用。
结论，本发明已证实于NMDA受体的甘胺酸部位具有部分促动剂活性的甲基甘胺酸衍生物，例如甜菜碱与DMG，可呈现类-抗忧郁剂功效，且与氯胺酮组合时可产生加成功效。而且，所述的甲基甘胺酸衍生物可逆转由氯胺酮所诱发的类-精神病行为，但不会影响氯胺酮的麻醉剂作用。基于甜菜碱及DMG对于氯胺酮所诱发的行为反应效果不相同，因此甲基甘胺酸衍生物造成氯胺酮药物动力学改变的可能性相当低。显示甲基甘胺酸衍生物似乎对于由剂量浓度的氯胺酮所引发的行为反应具有不同的影响。作为营养补充剂，一般认为甜菜碱与DMG是安全且无毒性的。本发明的公开建议一种甲基甘胺酸衍生物用于治疗精神分裂症和忧郁症的新指标，特别是具有忧郁症的精神分裂症患者。此外，甲基甘胺酸衍生物可能作为一种佐剂，用来减少氯胺酮对于难治型忧郁症患者产生的致精神病症副作用。
实施例5.甜菜碱及其代谢物DMG预防或治疗氯胺酮的成瘾病症
通过静脉内自我给药(IVSA)的动物模式，于渐进比例(PR)作业计划下，评估甜菜碱及其代谢物DMG对于氯胺酮成瘾症的剂量-依赖性作用。动物进行手术，植入注满氯胺酮(0.5mg/kg/每次输注，称为训练剂量)的留置导管，进行以FR1作业计划(压杆一次得到一剂输液)每日3小时的训练。在大鼠获得对于氯胺酮的适当反应(判别准则为每只大鼠于连续三天获得的氯胺酮压杆总数的平均值小于20％偏差)后，改为FR2作业计划(压杆二次得到一剂输液)，并持续直到反应达稳定化至少3天。然后，进行PR作业计划。通过下列公式决定获得输注所需的压杆次数：5x e(输注次数x 0.2)-5(即,1、2、4、6、9、12、15、20、25、32等)。若动物在一小时内无法取得另一次输液时，便终止PR作业计划。实验以个体内的拉丁方形设计进行，分析甜菜碱(30,100mg/kg)对于自我给药各种剂量的氯胺酮(0.1-0.5mg/kg/每次输注)的剂量-依赖性作用，以及DMG(100mg/kg)对于自我给药氯胺酮(0.3mg/kg/每次输注)的影响。
结果列示于图15及图16。双向重复-测量ANOVA分析显示，氯胺酮(F2,28＝15.231,p<0.00)及甜菜碱(F2,28＝16.596,p<0.001)具有显著的主要影响，且在氯胺酮与甜菜碱之间有显著的交互作用(F4,28＝4.093,p<0.01)。于对照组(以载剂处理的)动物，氯胺酮的消耗量具有剂量效应。经由甜菜碱(100mg/kg)前处理，显著减低氯胺酮0.3和0.5mg/kg的IVSA的输液次数、断点及压杆反应(图15)。氯胺酮的IVSA亦显示，以DMG(100mg/kg)前处理可减少40％由氯胺酮引起的压杆反应(图16)。于PR作业计划下，甜菜碱与DMG的前处理可显著减低氯胺酮自我给药，表示甜菜碱及其代谢物DMG显著降低氯胺酮增强作用的效能(efficacy)，可能展现预防或治疗氯胺酮成瘾症的潜在功效。
其它实施具体例
本说明书中所公开的所有特征可以任何方式进行组合。本说明书中所揭露的任一特征可由用于相同、等同或类似目的的替代特征取代。因此，除非另有明确说明，所揭露的每一特征仅仅是一般等价或类似特征系列的实施范例。
从上述说明，本领域的技术人员能容易地确定所描述实施例的基本特征，并且可在不偏离本说明书所述范围的下对该等实施例进行各种改变及修饰，以适应各种用途和条件。因此，其它实施例亦包含在申请专利范围内。
Claims (12)
1.一种加成性抗忧郁剂组合物，其特征在于，包含一有效量的氯胺酮及一带有至少两个甲基基团的甲基甘胺酸衍生物。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该甲基甘胺酸衍生物选自甜菜碱及一甜菜碱代谢物，及其医药上可接受的盐类。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该甜菜碱代谢物为N,N-二甲基甘氨酸或其医药上可接受的盐类。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物用于治疗精神分裂症患者的忧郁症状。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物用于减低氯胺酮的致精神病状副作用。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物用于预防或治疗氯胺酮的成瘾症。
7.一种治疗忧郁症患者的方法，其特征在于，包含将一有效量的氯胺酮与一带有至少两个甲基基团的甲基甘胺酸衍生物组合投药予有需要的患者。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该甲基甘胺酸衍生物选自甜菜碱及一甜菜碱代谢物，及其医药上可接受的盐类。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该甜菜碱代谢物为N,N-二甲基甘氨酸或其医药上可接受的盐类。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该患者为一带有忧郁症的精神分裂症患者。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该患者为一具有难治型忧郁症的患者。
12.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该患者为一具有氯胺酮成瘾症的患者。
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