JPH02167277A - 新規なジアジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、強心作用を有する新規なジアジン化合物に関
する。

従来の技術 従来、式 （式中に１は酸素原子または硫黄原子を表わし、ＲＡは
低級アルキルなどである）で表わされるキナゾリン誘導
体が強心作用を持つことが知られている（特開昭６１−
２１５３８９号公報〉。

また式 で表わされるフタラジン誘導体が強心作用を持つことが
知られている（特開昭６０−１２０８７２号公報〉。

発明が解決しようとする課題 慢性心不全に対する治療として強心剤が用いられるが、
その効果の強度や持続性、心拍数の上昇との分離、安全
域においていまだ満足できるものがない。

課題を解決するための手段 本発明は式（ｒ） 〔式中、ＲおよびＲ′は、同一または異なって低級アル
キルを表わし、＾＝Ｂは、−ＣＩ＝Ｎ−またはＲ’ Ｎ＝１１ニー　　＜式中、Ｒ“は水素または低級アルキ
ルを表わす〉を表わし、Ｘは　：Ｃ＋＋−または：Ｎ−
を表わし、鏑は０．１または２を、ｎは０またはｌを智
は酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ−ＣＮまたは・Ｃ（ＣＮ）
。

を表わし、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素ま
たは低級アルキルを表わす。但し、春が酸素原子または
硫黄原子でＸがミＣＨ−の場合、ｎ−１であるかあるい
はＲ’が低級アルキルである）、って、水素または低級
アルキルを表わす）、ぐ 本発明をさらに詳細に説明する。

式（１）の各基の定義において低級アルキルとは、炭素
数１〜６の直鎮または分枝状のアルキルであり、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５
ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、５ｅｃ−
ペンチル、ヘキシル、５ｅｃ−ヘキシルなどである。

また化合物（１）において、Ｚで定義されるは同一また
は異なって、水素または低級アルキわす〕で表わされる
ジアジン化合物〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番
号の化合物についても同様である〕およびその薬理的に
許容される酸付加塩に関する。

限らず、すべてこれら互変異性体も包含される。

化合物（１）の薬理的に許容される酸付加塩としては種
々の無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、種々の有
機酸との塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、ショウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロ
パンスルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩などがあげられる。

次に化合物（１）の製法について説明する。

製法Ａ て製造できる。使用されるカルボン酸はギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸などが好ましく用いられる。

反応温度は室温ないし使用される溶媒の沸点の間で行わ
れる。

化合物（ｎ）は公知の化合物である対応するイソチオシ
アナート体にヒドラジンを反応することにより容易に製
造できる。

製法Ｂ （ＩＩ） （Ｉａ）　　　　Ｒ’ 〔式中、Ｙは−（Ｃ’Ｈ２）、−（ＮＨ）、−を表わし
、Ｒ１Ｒ’　、Ａ　、日、Ｘ　％　Ｒ’％　ｃｍおよび
ｎは前記と同義である〕 化合物（Ｉ　ａ）は式（ＩＩ）で表わされる化合物を相
当するカルボン酸で環化することによっ（式中、Ｒ４ａ
はＲ４の定義中の低級アルキルを意味し、Ｒ％Ｒ′、Ａ
　、Ｂ　、　Ｘ　、　Ｙ　＃ヨびＲ’ハ前記と同義であ
る） 化合物（Ｉ　ｂ）は化合物（Ｉ　ａ）をトリエチルアミ
ンのような適当な塩基存在下、相当するＲ４を持つアル
キル化剤と処理することによって製造できる。アルキル
化剤としてはヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸
、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルなどが使用できる。

！Ｍ法Ｃ ＲＯＯＲ’ （式中、Ｒ％Ｒ’　、Ａ　、Ｂ　、　Ｉｆ　、Ｘ　％Ｙ
　、　Ｒ”＃よびＲ３は前記と同義である） 化合物（１ｃ）は式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を適
当な環化剤と反応させることによって製造できる。環化
剤としては炭酸ハロゲン化物（ホスゲン、クロロ炭酸ア
ルキルなど）、炭酸ジエステル、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール、ジアルキルシアノジチオイミドカーボ
ネート、ジシアノケテンジチオアセタール、二硫化炭素
、チオホスゲンなどがあげられる。

反応に使用される溶媒としてはアルコール類（戸タノー
ル、エタノールナエど）、非プロトン性極性溶媒（ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）が単独
もしくは混合して用いられる。

反応は通常室温から使用した溶媒の沸点の間で１〜４８
時間行われる。

反応の際に反応の促進のために適当？、Ｎ塩基を用いて
も良い。使用される塩基としては、トリエチルアミン、
１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデカ−７−
エンなどがあげられる。

反応に使用した化合物（Ｉ［［）は公知の方法で製造で
きる。

製法り 化合物（［ｃ）のうちＷが硫黄原子である化合物（Ｉｃ
−１）は次式のようにも製造できる。

（式中、Ｒ，Ｒ’、ＡＳＢ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ″：
ま前記と同義である） 化合物（Ｉｃ−１）は、式（ｒＶ）で表わされる化合物
と適当なα−アミノ酸（Ｖ）またはアミノ酸のエステル
とを反応させることによって得られる。使用されるα−
アミノ酸としてはグリシン、バリン、イソロイシンなど
天然に存在するものおよび式（Ｖ）に含まれる非天然の
ものが使用できる。またエステルの櫨類としてはメチル
エステル、エチルエステル、ベンジルエステルなどが用
いられる。反応に使用される溶媒としてはアルコール類
（メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶
媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
）があげられる。

反応は通常室温から使用した溶媒の沸点の間で行われる
。

アミノ酸のエステルは通常エステル化する際に使用した
酸の塩として供給されるが、反応の円滑ｔ、Ｃ促進のた
めこれを中和する充分な量の塩基の存在下に反応を行う
ことがより好ましい。

またこの反応は式（ＩＶ）で表わされる化合物へのアミ
ノ酸の付加とそれに続く環化の２段階の反応であるが、
環化反応の際に反応促進のため適当な酸の存在が好まし
い場合がある。使用される酸としては塩酸、硫酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあげられ
る。

製法Ｅ （【ｄ〉 （式中、Ｒ，Ｒ’、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは前記と同義で
ある） 化合物（Ｉ　ｄ）は化合物（■）を適当な溶媒中、二硫
化炭素と反応することによって製造できる。

反応に使用される溶媒としてはアルコール類（メタノー
ル、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど〉が単独も
しくは混合して用いられる。

反応は通常室温から使用した溶媒の沸点の間で１〜４８
時間行われる。

反応の際に反応の促進のために適当な塩基を用いても良
い。使用される塩基としては、トリエチルアミン、１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
などがあげられる。

製法Ｆ Ｒ１′ （式中、Ｒ、Ｒ’　、入、ｉｔ　、　Ｘ　、　Ｙ　＃ヨ
ヒＲ’ｉ−！前記と同義である） 化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｖｌ）を適当な酸とチオシ
アン酸塩の存在下対応するアルデヒドと反応し、さらに
酸化することによって製造できる。

使用できる酸としては塩酸、硫酸、酢酸などがあげられ
る。チオシアン酸塩としてはナトリウム塩、カリウム塩
などがあげられる。アルデヒドとしてはホルムアルデヒ
ド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、２−メ
チルブロビオンアルテ′ヒト、２−メチルブチルアルテ
°ヒトなどがあげられる。

酸化剤としては酸素ガス、空気などがあげられる。

反応に使用する溶媒は、水、アルコール類（メタノール
、エタノールなど）が好ましく用いられる。

製法Ｇ （■） Ｒ′ （式中、Ｒ、Ｒ’　、＾、［３ＳＸ、Ｙ、Ｒ７およびＲ
６は前記と同義であり、Ｒ９は低級アルキルである） Ｒ９における低級アルキルは、前述した低級アルキルの
゛定義と同義である。

化合物（Ｖｌ）と対応するβ−ケトエステル（■）とを
反応することにより化合物（Ｉ「）が製造できる。

反応溶媒としては水、アルコール類（メタノール、エタ
ノールなど）、有機酸類（ギ酸、酢酸など）などが単独
もしくは混合して用いられる。

上述した製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用されるｆｉｌ製法、例えば−過、抽出
、洗浄、乾燥、ａ縮、再結晶、各種クロマトグラフィー
などに付して単離ｆｉｔ製することができる。また中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。

化合物Ｎ）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩の
形で得られる場合にはそのまま精製すればよく、また、
遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩を形
成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒の付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

なお本発明は、化合物（Ｉ）において、前述の互変異性
体に限らず、すべての可能な立体異性体およびそれらの
混合物も包含される。

各製造法によって得られる化合物（１）の具体例および
物性値を第１表に示す。なお、表中の化合物番号は後述
する実施例番号に対応している。

次に、化合物（１）の強心作用について試験例で示す。

試験例 体重８〜１５ｋｇの雌雄雉種戊犬にベンドパルビタール
のナトリウム塩を３０ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与し
、麻酔をかけた。人口呼吸下で、左総頚動脈よりカテー
テル型圧トランスデユーサ−を逆行性に左心室内に挿入
し、左心室内圧を測定した。また、大腿動脈に挿入した
カテーテルを介して圧トランスデユーサ−により末梢血
圧を測定した。心筋収縮力は左心室内圧の１次微分の最
大値（ｄρ／　ｄｔ　ｍａｘ）を指標にし、心拍数はＢ
ＣＧ波型（第■誘導）をタコメーターに導入し計測した
。測定中の麻酔の維持は、ハロタンと笑気を用いた吸入
麻酔により行った。同時に筋弛緩薬（臭化パンクロニウ
ム）を０．１ｍｇ／ｋｇ／時の割合で左前肢静脈より持
続注入した。この方法により、長時間安定した麻酔状態
を得ることができた。

試験化合物はＰＩＥＧ−４００に溶解して、右前肢静脈
（ｉｖ）より第２表に示した用量を投与した。

投与後６０分までの心筋収縮力、心拍数、末梢平均血圧
の投与前値に対する最大変化率および心筋収縮力変化の
持続時間を求めた。

結果を第２表に示す。

第２表 化合物（１）もしくはその薬理的に許容される酸付加塩
を含有する強心剤は、例えば錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、注射剤、点滴剤、坐剤などの通常適用される剤形
に調製して経口的にあるいは筋肉内注射、静脈内注射、
動脈内注射、点滴、坐剤による直腸内投与のような非経
口的投与で投与することができる。それらの経口的また
は非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知られた
方法が適用され、例えば、各種の賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤などを含有し
ていてもよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどが
あげられる。

投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などによ
り異なるが、例えば通常経口で５〜２００■／６０ｋｇ
／日が適当であり、点滴の場合は、０．１〜５ｇ／ｋｇ
／分で１日あたり経口投与量の限度をこえない範囲とす
るのが好ましい。

以下に実施例と参考例をもって本発明を説明する。

実施例り 参考例１で得られた化合物１０．　Ｑ　ｇ　（２５，６
ｍｍｏ　ｌ）をギ酸３００ｍ１に溶解し１００℃で４時
間攪拌した。濃縮後、■規定水酸化ナトリウムで中和し
、水を加えクロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮した残
渣をメタノール−水より結晶化することにより４（２−
Ｈ−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−
ピペリジニル〕エチル）−２，４−ジヒドロ−３）１−
１．２．４−　）リアゾール−３−チオン７．６ｇ（７
４％）を得た。

実）缶例２゜ 実施例１のギ酸を酢酸に変更する以外はほぼ同様の操作
により４−　＋２−　［１−（６，７−シメトキシー４
−キナゾリニル）−４−ピペリジニル〕エチル）−２，
４−ジヒドロ−５−メチル−３８−１，２，４−トリア
ゾール−３−チオン（８５％）を得た。

実施例３゜ 実施例１の出発原料を２−　［１−（６，７−ジメトキ
シ４−キナゾリニル）−４−ピペラジニル〕エチルチオ
セミカルバジドに変更する以外はほぼ同様の操作により
４−　（２−〔１−（６，７−シメトキシー４−キナゾ
リニル）−４−ピペラジニル〕エチル）−２，４−ジヒ
ドロ−３０−１，２４−）リアゾール−３−チオン（５
９％）を得た。

実施例４゜ 参考例４で得られた化合物３．　Ｏｇ　（７，３ｍｍｏ
ｌ）、■規定塩酸３０ｍ１、チオシアン酸カリウム１．
０ｇおよびイソブチルアルデヒド１．Ｏｍｌの混合物を
室温で１０分間攪拌し、メタノール５０ｍ１を加えさら
に一夜造拌を続けた。析出した結晶を戸数し、メタノー
ル２０ｍ１およびクロロホルム１０ｍ１の溶液に溶解し
、２規定水酸化ナトリウムで弱アルカリ性に調整した。

空気を３時間通じたのち濃縮し、残渣を１００ｇのシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。３．５％
メタノール−クロロホルムで溶出される画分をａ縮し、
残渣をメタノールから結晶化し、２−　［’１−（６，
７−シメトキシー４−キナゾリニル〉−４−ピペリジニ
ル：ｌ−２，４−ジヒドロ−５−イソプロピル−３１１
−１２４−トリアゾール−３−チオン１．１ｇ　（３６
％）を得た。

実施例５゜ 実施例４のイソブチルアルデヒドを２−メチルブチルア
ルデヒドに変更する以外はほぼ同様の模作で２−　［１
−（６，７−シメトキシー４−キナ゛ｌ′リニル）−４
ピペリジニル］−２，４−ジヒドロ−５−ｓｅｃ−ブチ
ル−３１１１、２，４−トリアゾール−３−チオン〈３
０％）を得た。

実施例６゜ 実施例１で得られた化合物４．０ｇ　（１０，０ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶解し、６０％
水素化ナトリウム０．６ｇ　（１５ｍｍｏｌ＞を加え室
温で１５分間心拌した。ヨウ化メチル０．６３　ｍｌ　
（１０，０ｍｍｏｌ）を加えさらに１５分間攪拌した後
、水を加え、１規定水酸化す）　ＩＪウムで中和した。

ａ縮した残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、乾燥、
濃縮した。残渣を１００ｇのシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、４−　（２−［１−（６，７〜ジ
メトキシ−４−キナゾリニル）−４〜ピペリジニル〕エ
チル）−３−メチルチオ−４１１−１，２，４−トリア
ゾール１．９ｇ（４６％）を得ｔこ。

実施例７゜ 参考例４で得られた化合物３．０ｇ　（７，３ｍｍｏり
、５０％酢ｌｌｉ１２３０ｍｌおよびトリエチルアミン
４．２　ｍｌ　（３０，０ｍｍｏｌ）の混合物中にエチ
ルイソブチリルアセテート１．３　ｍｌ　（８，０ｍｍ
ｏｌ＞を加え室温で６時間攪拌した。

２規定水酸化ナトリウムで中和し、水を加えクロロホル
ムで抽出した。乾燥、ａ縮した残渣をメタノール−ジエ
チルエーテルから結晶化することにより２−　〔１−（
６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）４−ピペリジ
ニル）−２，４−ジヒドロ−５−イソプロピル３１１−
ピラゾール−３−オン２．４ｇ　（８３％）を得た。

実施例８〜１１゜ 実鴇例７のエチルイソブチリルアセテートを次の、よう
に変更する以外はほぼ同様な操作で化合物８〜１１を得
た。

８　　　アセト酢酸エチル　　　７６ キシレート 実施例１２゜ 参考例６で得られた化合物３．１ｇ　（７，８ｍｍｏｌ
）、ＯＬ−バリンメチルエステル塩酸塩２．６ｇ　（１
５，５ｍｍｏｌ）、。

トリエチルアミン２．２ｍ　ｌ　（１５，５ｍ１Ｔｌｏ
　ｌ）およびジメチルホルムアミド３０ｍ１の混合物を
１１０℃で５時間攪拌した。ａ１ｗ３した残渣に水を加
えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
ａ縮した。

残渣を２０ｇのンリカゲルカラムクロマトグラフィーテ
ｆｉｖ製し、Ｎ−［１−（６，７−シメ）＋シー４−ｔ
−＋ソリニル）−４−ピペリジニルツー５−イソプロピ
ル−２−オキソ−・トチオキソイミダゾリジン−３−ア
ミン１．８ｇ（５２％）を得た。

実施例１３゜ 実施例１２でＯＬ−バリンメチルエステル塩酸塩をＤＬ
−イソロイシンメチルエステル塩酸塩に変更する以外は
ほぼ同様の操作でＮ−（１−（６，７−シメトキシー４
−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］　−５−ｓｅｃ
−ブチル−２−オキソ−４−チオキソイミダゾリジン−
３−アミン（４２％）を得た。

実施例１４゜ 実施例１２で得られた化合物４．５　ｇ　（９，４＋ｎ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７　ｇ　（１９，５ｍｍｏ
＋）、メタノール２０ｍ！およびクロロホルム２０ｍ１
の混合物にヨウ化メチル１、１　ｍｌ　（１７，７ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で１時間攪拌シタ。

不溶物をρ過によって除き、枦液を濃縮し、５０％酢酸
３０ｍ１を加えた。水冷下３０％過酸化水素水１．Ｏｍ
ｌを加え１時間攪拌した。亜硫酸水素す）　ＩＩウムを
反応液がヨードデンプン紙を青変させなくなるまで加え
ａ縮し、２規定水酸化す）　ＩＪウムでアルカリ性とし
、水を加えクロロホルムで抽出した。

乾燥、濃縮した残渣を１００　ｇの゛シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルより
結晶化することにより　１．４ｇ（３５％）のＮ−（１
−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニルゴー５−イソプロピル−２，４−ジオキソイ
ミダゾリジン−３−アミンを得た。

実施例１５゜ 参考例８で得られた化合物を用い、実施例１２とほぼ同
様の操作によりＮ−Ｃｌ（６，７−ジメトキシ−ｌフタ
ラジニル）−４−ピペリジニルゴー５−イソプロピル−
２−オキソ−４−チオキソイミダゾリジン−３−アミン
（１６％）を得た。

実施例１６゜ 実施例１５で用いた口し−バリンメチルエステル塩酸塩
を口し一イソロイシンメチルエステル塩酸塩に変更する
以外はほぼ同様の操作でＮ−（１−（６，７−シメトキ
シー■−７タラジニル）−４−ピペリジニル］−５−ｓ
ｅｃ−ブチル−２−才キソー４−チオキソイミダゾリジ
ン−３−アミン　（１７％）を得た。

実施例１７゜ ０Ｌ−２−アミノ−Ｎ−［１−（６，７−シメトキシー
４−キナゾリニル）−４−ピペリジニルコメチル−３−
メチルブチルアミド０．２８ｇ　（０，７ｍｍｏｌ）　
、ジメチルシアノジチオイミドカーボネートＯ，ｌＯｇ
　（０，７ｍ＋ｎｏｌ）およびジメチルホルムアミド２
０ｍ１の混合物を６０℃で一昼夜賎拌した。１．８−ジ
アザビシクロ［５，４，０）ウンデカ−７−ニン０．６
ｍｌを加え６０℃でさらに２時間攪拌した。ａ縮した残
渣を２０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーでｆ
ＪＷし、ジエチルエーテルより結晶化することにより２
−シアノイミノ−３−［１−（６，７−シメトキシー４
−キナゾリニル）−４−ピペリジニルコメチル−５−イ
ソプロピル−４−イミダゾリジノン０．１９ｇ　（６０
％）を（また。

実施例１８゜ 実施例１７の０Ｌ−２−アミノ−Ｎ−［１−（６，７−
ジフトキン−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニルコ
メチル−３−メチルブチルアミドを０Ｌ−２−アミノ−
Ｎ−ＣＩ−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）
−４−ピペリアミドコメチル−３−メチルペンチル了ミ
ドに変更する以外はほぼ同様の操作で２−シアノイミノ
−３−［１−＜６．７−シメトキシー４−キナゾリニル
）−４−ピペリジニルコメチル−５−ｓｅｃ−ブチル−
４−イミダゾリジノンを得た。

実施例１９゜ 実施例１７のジメチルシアノジチオイミドカーボネート
をジメチルジシγノケテンジ子オ了セタールに変更する
以外はほぼ同様の操作で２−ジシアノメチレン−３−［
１−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−
ピペリジニルコメチル−５−イソプロピル−４イミダゾ
リジノンを得た。

実施例２０゜ 実施例１９で用いた０Ｌ−２−アミノ−Ｎ−［：１−（
６，７−シメトキシー←キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニルコメチル−３−メチルブチルアミドをロシー２−ア
ミノ−Ｎ〜［１−（６，７−シメトキシー４−キナゾリ
ニル）−４−ピペリジニルコメチル−３−メチルペンチ
ルアミドに変更する以外はほぼ同様の操作で２−ジシア
ノメチレン−３［：１−（６，７−シメトキシー４−キ
ナゾリニル）−４−ピペリジニルコメチル−５−ｓｅｃ
−ブチル−４−イミダゾリジノンを得た。

実施例２１゜ ２−　〔１−（６，７−シメトキシー２−メチル−４−
キナゾリニル）−４−ピペラジニル］エチルイソチオシ
アナー）　　０．６ｇ、）リエチルアミン０，２２ｍＬ
　ＤＬ−バリンエチルエステル塩酸塩０．２７　ｇおよ
びジメチルホルムアミド２０ｍ１の混合物を６０℃で２
時間攪拌した。濃縮した残渣に水を加えクロロホルムで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ａｗｌした。残
渣をメタノール−ジエチルエーテルより結晶化すること
により３−　（２−〔１−（６，７−シメトキシー２−
メチル−４キナゾリニル）−４−ピペラジニル〕エチル
）　−５−４ソブロピル−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジノン０．２７ｇを得た。

実施例２２゜ −Ｌ−２〜−ミノーＮ−（２−［：１−（６，７−ジメ
トキシ−４キナゾリニル）−２−メチル−４−ピペリジ
ニル〕エチル）−３−メチルブチルアミド０．７ｇをア
セトニトリル２０ｍ１に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール０．３１ｇを加え６０℃で４時間攪拌し
た。濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を２０ｇのシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール−
ジエチルエーテルから結晶化することにより、３−　（
２−［１−（６，？−ジメトキシー２−メチルー４キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニル〕エチル）−５−イソプ
ロピル−２，４−イミダゾリジンジオン０．２９　ｇを
得た。

実施例２３゜ 実施例２１のＯＬ−バリンエチルエステル塩酸塩をし一
イソロイシンメチルエステル塩酸塩０．２９ｇに変更す
る以外はほぼ同様の操作により３−　（２−［１−＜６
゜７−シメトキシー２−メチル−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル〕エチル）−５−ｓｅｃ−ブチル−２
−チオキソ−４イミダゾリジノン０．１５ｇを得た。

実施例２４゜ 実施例１７で用いたロシー２−アミノ−Ｎ−［１−（６
，７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニルコメチル−３−メチルブチルアミドを０Ｌ−２−ア
ミノ−Ｎ−［１（６，７−シメトキシー２−メチル−４
−キナゾリニル）−４−ピペリジニルコメチル−３−メ
チルブチルアミドに変更し、はぼ同様の操作により２−
シアノイミノ−３（１−（６，７−シメトキシー２−メ
チル−４−キナゾリニル）＝４−ピペリジニルコメチル
−５−イソプロピル−４−イミダゾリジノン０．４５ｇ
を得た。

実施例２５゜ 実施例２２で用いたロＬ−２−アミノ−Ｎ−（２−（１
−（６，７−シメトキシー２−メチル−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル〕エチル）−３−メチルブチル
アミドを口Ｌ−２アミノ−〜−（１−（６，７−シメト
キシー２−メチル−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニルコメチル−３−メチルブチルアミドに変更する以外
はほぼ同様の操作で３−Ｃ１−（６，？−ジメトキシー
２−メチルー４−キナゾリニル）４−ピペリジニルコメ
チル−５−イソプロピル−２，４−イミダゾリジンジオ
ンを得た。ここで得られた化合物をクロロホルムに溶解
し、飽和塩酸−酢酸エチルで処理し塩酸塩０．２８ｇを
得た。

実施例２６゜ 実施例２１で用いた２−［１−（６，７−シメトキシー
２−メチル−４−キナゾリニル〉−４−ピペラジニル〕
エチルイソチオシアナートを［１−＜６．７−ジメトキ
シ−２メチル−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル
コメチルイソチオシアナートに変更する以外はほぼ同様
の操作により３−　［１−（６，７−シメトキシー２−
メチル４−キナゾリニル）−４−ピペリジニルコメチル
−５−イソプロピル−２−チオキソ−４−イミダゾリジ
ノン０．５４ｇを得た。

実施例２７゜ 実施例２１で用いた２−ＣＩ−（６，７−シメトキシー
２−メチル−４−キナゾリニル）−４−ピペラジニル〕
エチルイソチオシアナートを２−　（１−（６，７−ジ
メトキシ−２メチル−４−キナゾリニル）−４−ピペリ
ジニル］エチルイソチオシアナートに変更する以外はほ
ぼ同様の操作により３−　（２−〔１−（６，７−シメ
トキシー２−メチル−４−キナゾリニル〉−４−ピペリ
ジニル〕エチル）　−５−イソプロピル−２−子オキソ
ー４−イミダゾリジノン０．６７ｇを得た。

実施例２８゜ ２−　〔１−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル
〉−４−ピペラジニル〕エチルチオセミカルバジド３．
１ｇ　（８，０ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン２．２
ｍｌ　（１６ｍｍｏｌ＞、二硫化炭素０．９６ｍ１　（
１６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２０ｍ１の
混合物を室温で１．５時間攪拌し、さらに１００℃で１
５分間攪拌した。濃縮した残渣をｌｏｎｇのシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、２，６ｇの５−　
（２−［１−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル
）−４−ピペリジニル〕エチルアミン）−１，３，４−
チアジアゾール−２（３Ｈ）−子オンを得た。

実施例２９゜ 実施例２８で使用した２−［１−（６，７−ジメトキシ
−４キナゾリニル）−４−ピペリジニルメチルチオセミ
カルバジドを１−（６，７−シメトキシー４−キナゾリ
ニル）４−ピペリジニルメチルチオセミカルバジドに変
更する以外はほぼ同様の操作により５−　［１−（６，
７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ルコメチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２（
３Ｈ）−チオン１．７ｇを得た。

参考例１゜ ヒドラジンｌ水和物１００ｍ１のメタノール２００ｍ１
溶液中に２−　（１−（６，７−シメトキシー４−キナ
ゾリニル〉〜４４−ビペリジニル〕エチルンチオシアナ
ート２９．０ｇ　（８１，５ｍｍｏ１）のメタノール３
００ｍ１溶液を１５分で滴下した。濃縮した残渣に水を
加えクロロホルムで抽出し、乾燥、濃縮した。残渣をメ
タノール−イソプロピルエーテルより結晶化することに
より２８、３ｇ　（８９％〉の２−　Ｃｌ（６，７−シ
メトキシー４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］エ
チルセミチオカルバジドを得た。

融点；１８４〜１８５℃ 参考例２゜ １−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−
ピペリドン２．６ｇ　（８，９ｍｍｏｌ）　、ｔｅｒｔ
−プチルカーバゼー）　　１．２ｇ　（９，１ｍｍｏｌ
）をメタノール３０ｍ１に溶解し、室温で３０分間攪拌
した。濃縮した残渣をエーテルから結晶化することによ
り１−（６，７−ジメトキシ−４キナゾリニル〉−４−
ピペリドン−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン
３．１ｇ　（８６％〉を得た。

融点；１９４〜１９５℃ 参考例３゜ 参考例２で得られた化合物３．０ｇ　（７，５ｍｍｏｌ
）を５０％酢酸２０ｍ１に溶解し、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム０．４７ｇ　（７，５ｍｍｏｌ）を加え室温
で１５分間攪拌した。濃縮し、ｌ規定水酸化す）　ＩＪ
ウムで中和し、水を加えクロロホルムで抽出した。乾燥
、濃縮した残渣をジエチルエーテルから結晶化すること
により、Ｎ−Ｃ１−（６，７−シメトキシー４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］　−Ｎ’　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルヒドラジン２．９ｇ　（９５％）を
得た。

融点；１９２〜１９３℃ 参考例４、 参考例３で得られた化合物４．０　ｇ　（１０，０ｍｍ
ｏｌ）を濃塩酸４ｍｌと混合し、３０分間攪拌した。メ
タノール１５ｍ１を加え、析出した結晶を枦取し、３．
６ｇ（９０％）の１−（６，７−シメトキシー４−キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニルヒドラジン・３塩酸塩を
得た。

を触点；２４５℃（分解） 参考例５゜ １−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル）−４−
ピペリドン８．０　ｇ　（２７，８＋＋＋ｍｏｌ）、メ
チルヒドラジンカーポジチオニー）　　３．４ｇ　（２
８，２ｍｍｏｌ＞およびメタノール１００ｍ１の混合物
を室温で１時間攪拌した。析出した結晶を戸数、乾燥し
、メチル　１−（６，７−シメトキシー４−キナゾリニ
ル）−４−ビペリジニリデンヒドラジンカーボジチオエ
ート　８．０ｇ（７４％）を得た。

融点；１８９〜１９０℃ 参考例６゜ 参考例５で得られた化合物８．０ｇ　（２０，４ｍｍｏ
ｌ）をエタノール５０ｍ１に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム１．２ｇ　（３２，５＋ｎ１Ｔｌｏｌ）を加え４
０分間攪拌した。１規定塩酸で中和し、水を加えクロロ
ホルムで抽出した。乾燥、濃縮した残渣をジエチルエー
テルから結晶化することにより５．９ｇ（７３％）のメ
チル　ｌ（６，７−シメトキシー４−キナゾリニル〉−
４−ピペリジニルヒドラジンカーポジチオエートを得た
。

融点；１４５〜１４６℃ 参考例７゜ 参考例５で１−　（６，７−シメトキシー４−キナゾリ
ニル）４−ピペリドンを１−（６，７−シメトキシー１
−７タラジニル）−４−ピペリドンに変更する以外はほ
ぼ同様の操作によりメチル　１−（６，７−ジメトキシ
−ｌ−フタラジニル）−４−ピペリジニリテ゛ンヒドラ
ジンカーボジチオエート（７２％）を得た。

融点：１９５〜１９７℃（分解） 参考例８６ 参考例７で得られた化合物を用い、参考例６とほぼ同様
の操作によりメチル　１−（６，７−シメトキシー１−
フタラジニル）−４−ピペリジニルヒドラジンカーポジ
チオエート（８０％）を得た。

融点；１９５〜１９６℃ 発明の効果 本発明によれば化合物（＋）およびその薬理的に許容さ
れる塩は優れた強心作用を示し、強心剤として有用であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ′は、同一または異なって低級アル
   キルを表わし、Ａ＝Ｂは、−ＣＨ＝Ｎ−または▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾１は水素または
   低級アルキルを表わす）を表わし、Ｘは▲数式、化学式
   、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を表わし、ｍは０、１または２を、ｎは０または
   １をそれぞれ表わし、Ｚは、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、 Ｗは酸素原子、硫黄原子、＝Ｎ−ＣＮまたは＝Ｃ（ＣＮ
   ）＿２を表わし、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異な
   って水素または低級アルキルを表わす。但し、Ｗが酸素
   原子または硫黄原子でＸが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼の場合、ｎ＝１であるかあるいはＲ＾１が低級ア
   ルキルである）、▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なって、水素
   または低級アルキルを表わす）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中、Ｒ＾６は水素または低級アルキル
   を表わす）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なって、水素また
   は低級アルキルを表わすか、または一体となって−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿３−または−（ＣＨ＿２）＿４−を表わす）
   または▲数式、化学式、表等があります▼を表わす〕で
   表わされるジアジン化合物およびその薬理的に許容され
   る酸付加塩。