CN104193688A - 厄洛替尼中间体的合成方法 - Google Patents

厄洛替尼中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104193688A
CN104193688A CN201410446651.3A CN201410446651A CN104193688A CN 104193688 A CN104193688 A CN 104193688A CN 201410446651 A CN201410446651 A CN 201410446651A CN 104193688 A CN104193688 A CN 104193688A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
synthetic method
bis
methoxy ethoxy
ammonia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410446651.3A
Other languages
English (en)
Inventor
唐丹
孙祖广
范少龙
郑国荣
商永严
董金
赵立强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Esteve Huayi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410446651.3A priority Critical patent/CN104193688A/zh
Publication of CN104193688A publication Critical patent/CN104193688A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及厄洛替尼中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，包括在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺进行反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的过程。本发明方法具有反应选择性高、原料利用率高的优点。

Description

厄洛替尼中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体涉及厄洛替尼中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法。 
背景技术
厄洛替尼(Erlotinib)是由罗氏(Roche)、奥西(OSI)生物制药公司及基因泰克(Genentech)制药公司共同开发的一种癌症治疗药物，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。厄洛替尼是一种为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，它能够选择性地阻断人表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，从而导致细胞生长停止和凋亡，对EGFR过度表达的肿瘤细胞的磷酸化合物具有明显的抑制剂作用。 
6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是厄洛替尼的关键中间体，具有如下的结构式(Ⅲ)，其经过氯代反应及与间氨基苯乙炔反应即可得到厄洛替尼， 
  。
目前对于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法主要参考中国专利CN1066142C或其同族专利。中国专利CN1066142C的实施例105中的制备例1对6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法有详细的描述，在该方法中，2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐与甲酰胺在甲酸铵的作用下于160~165℃反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，如下文对比实施例1所示，该反应方法的反应选择性低(只有72.3%)，由此导致作为反应副产物的杂质的增加，并且原料利用率不高。 
对制药工程而言，应尽可能提高反应选择性，提高原料利用率；降低作为反应副产物的杂质含量，提高药物的安全性。因此有必要对现有技术关于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法作进一步的改进。 
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，该方法具有高反应选择性。 
本发明关于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法包括：在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。 
优选的，所述酸式盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐；更优选盐酸盐。 
优选的，所述反应的压力为0~0.30MPa；更优选0.05MPa。 
优选的，所述反应的温度为105~145℃；更优选125℃。 
与现有技术相比，本发明提供了一种6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺进行反应，该方法具有高反应选择性，进一步促使提高原料利用率；降低作为反应副产物的杂质含量，提高作为药物的最终产物的安全性。 
具体实施方式
本发明提供的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法包括：在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。 
该合成方法可表示为如下反应方程式：。 
本发明对于采用的主要原料2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐的来源并无特别要求，可以为一般市售。 
2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的酸式盐优选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐；更优选盐酸盐。 
在本发明合成方法中，甲酰胺即是一种反应物，同时也是一种反应溶剂，因而相对于2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的量是大大过量的。甲酰胺作为反应溶剂如果用量过多的话，会增加反应后处理难度，因此甲酰胺与2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的体积/质量比优选1.0~2.0 mL/g，更优选1.5 mL/g。 
在反应投料之后，优选将反应瓶中的空气置换掉。可以用氨气吹扫反应瓶中的空气并最终以氨气替换；也可以用惰性气体（如氮气，氩气，氦气）吹扫反应瓶中的空气，然后用氨气吹扫并置换掉惰性气体；或者先将反应瓶抽真空，然后充入氨气。在常压情况下，也可以不预先置换空气，而是将气体导管插入反应液面以下，反应过程中持续不断通入氨气。 
如下表1所示，相对于对比实施例1，实施例1~7在氨气存在的情况下，反应选择性显著提高。 
                                                  表1 
在本发明合成方法中，反应压力优选为0~0.30MPa；更优选0.05MPa。本发明所述的反应压力是指相对于大气压的正压，即为常压或大于大气压；如反应压力为0 MPa 即指常压，反应压力为0.05MPa即指大于大气压0.05MPa。
在本发明合成方法中，反应温度优选105~145℃，更优选125℃。高于此范围的温度，虽能进一步加快反应速率，缩短反应时间，但同时反应选择性也有所降低，进而作为反应副产物的杂质增加；低于此范围的温度，反应时间显著延长，不适合工业化过程。 
反应压力和反应温度的设定可通过如下方式或其他方式来实现：当反应瓶充满氨气之后，将反应物加热至预定温度，然后用氨气加压至预定压力。反应过程中，若反应压力大于预定值，可通过卸压阀或其他方式卸压以防止压力累积过高；若反应压力小于预定值，可通过氨气源充入氨气来加压。期间，反应温度也可通过自动调节装置维持在预定值。 
反应结束后，取微量反应液用于HPLC分析检测，并计算反应选择性和反应转化率。 
反应结束后，可选用常规方法对反应产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮进行纯化回收，如萃取、重结晶、柱层析或蒸馏等，也可参考中国专利CN1066142C的实施例105中的制备例1中的纯化回收方法。 
在本发明合成方法中，用于计算反应选择性、反应转化率及最终产品纯度的HPLC分析检测方法如下：取100μL反应液或50mg固体样品溶于甲醇并稀释至50mL，进样量为5μL；使用Sunfire C18(150mm×4.6mm，3.5μm)色谱柱，柱温25℃；紫外检测器，检测波长254nm；流动相 A为乙腈，B为10mM甲酸铵缓冲液(甲酸调pH至3.0)；梯度洗脱程序为0~10min用10%A，10~25min用20%A，25~37min用35%A，37~44min用90%A，44~50min用10%A；流速为1.0mL/min。 
实施例
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法进行详细描述。 
对比实施例1 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)、甲酸铵(1.8g，28.6mmol)及甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中，并在氮气气氛中165℃加热搅拌混合物3小时，停止反应。取微量反应液用于HPLC检测分析，结果显示反应选择性为72.3%，反应转化率为99.7%。
 向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体5.65g，总收率为67.3%，经HPLC检测纯度为99.1%。 
实施例1 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。用氨气吹扫反应瓶中的空气并置换，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至125℃，同时用氨气源维持反应压力在一个大气压。反应16小时后，停止加热，撤去氨气源。取微量反应液用于HPLC检测分析，结果显示反应选择性为99.1%，反应转化率为97.7%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体7.12g，总收率为84.8%，经HPLC检测纯度为99.5%。 
实施例2 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。用氨气吹扫反应瓶中的空气并置换，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至125℃，然后用氨气加压至0.03Mpa。反应12小时后，停止加热，撤去氨气源并恢复常压。取微量反应液用HPLC检测分析，结果显示反应选择性为99.5%，反应转化率为96.0%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体7.26g，总收率为86.4%，经HPLC检测纯度为99.3%。 
实施例3 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。用氨气吹扫反应瓶中的空气并置换，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至125℃，然后用氨气加压至0.05Mpa。反应12小时后，停止加热，撤去氨气源并恢复常压。取微量反应液用HPLC检测分析，结果显示反应选择性为99.6%，反应转化率为99.5%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体7.59g，总收率为90.4%，经HPLC检测纯度为99.7%。 
产品核磁共振氢谱数据：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H, Ar-H), 7.59 (s, 1H, Ar-H), 7.28 (s, 1H, N-H), 7.16 (s, 1H, Ar-H), 4.35 – 4.24 (m, 4H, 2CH2O), 3.85 (dt, J = 4.7, 2.9Hz, 4H, 2OCH2), 3.48 (d, J = 1.7Hz, 6H, 2OCH3)。 
实施例4 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。将反应瓶抽真空，然后充入氨气，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至125℃，然后用氨气加压至0.10Mpa。反应12小时后，停止加热，撤去氨气源并恢复常压。取微量反应液用HPLC检测分析，结果显示反应选择性为99.6%，反应转化率为99.3%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体7.31g，总收率为87.0%，经HPLC检测纯度为99.5%。 
实施例5 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。将反应瓶抽真空，然后充入氨气，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至125℃，然后用氨气加压至0.30Mpa。反应12小时后，停止加热，撤去氨气源并恢复常压。取微量反应液用HPLC检测分析，结果显示反应选择性为99.5%，反应转化率为96.5%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体7.10g，总收率为84.5%，经HPLC检测纯度为99.2%。 
实施例6 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。用氨气吹扫反应瓶中的空气并置换，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至105℃，然后用氨气加压至0.05Mpa。反应36小时后，停止加热，撤去氨气源并恢复常压。取微量反应液用HPLC检测分析，结果显示反应选择性为99.6%，反应转化率为97.1%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体7.08g，总收率为84.3%，经HPLC检测纯度为99.6%。 
实施例7 
将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(10g，28.6mmol)和甲酰胺(15mL)加入到200mL的反应瓶中。用氨气吹扫反应瓶中的空气并置换，开启搅拌，于20分钟内将反应物逐步升温至145℃，然后用氨气加压至0.05Mpa。反应8小时后，停止加热，撤去氨气源并恢复常压。取微量反应液用HPLC检测分析，结果显示反应选择性为89.3%，反应转化率为99.3%。
向反应液中加入水(50mL)，并在冷却后通过过滤回收粗产物沉淀，用冷水洗涤并真空干燥。用三氯甲烷提取滤液5次，并用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。合并残留物和粗产物沉淀，在热乙腈(60mL)中研制30分钟，冷却到20℃并用乙醚(60mL)处理。冷却到4℃后，过滤并真空干燥得白色固体6.16g，总收率为73.4%，经HPLC检测纯度为98.2%。 
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 

Claims (7)

1.6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，包括：在氨气存在下，将2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式盐与甲酰胺反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸式盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述酸式盐是盐酸盐。
4.根据权利要求1~3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应的压力为0~0.30MPa。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应的压力为0.05MPa。
6.根据权利要求1~3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为105~145℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为125℃。
CN201410446651.3A 2014-09-04 2014-09-04 厄洛替尼中间体的合成方法 Pending CN104193688A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410446651.3A CN104193688A (zh) 2014-09-04 2014-09-04 厄洛替尼中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410446651.3A CN104193688A (zh) 2014-09-04 2014-09-04 厄洛替尼中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104193688A true CN104193688A (zh) 2014-12-10

Family

ID=52079098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410446651.3A Pending CN104193688A (zh) 2014-09-04 2014-09-04 厄洛替尼中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104193688A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096136A (zh) * 2018-08-27 2018-12-28 山东金城医药化工有限公司 厄洛替尼中间体化合物及其精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
EP1330444B1 (en) * 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
CN102827086A (zh) * 2012-08-03 2012-12-19 浙江理工大学 一种4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法
CN102863395A (zh) * 2011-07-04 2013-01-09 北京六盛合医药科技有限公司 一种厄洛替尼的合成新方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1330444B1 (en) * 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
CN102863395A (zh) * 2011-07-04 2013-01-09 北京六盛合医药科技有限公司 一种厄洛替尼的合成新方法
CN102827086A (zh) * 2012-08-03 2012-12-19 浙江理工大学 一种4-氯-6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
原友志，等: "盐酸厄洛替尼合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096136A (zh) * 2018-08-27 2018-12-28 山东金城医药化工有限公司 厄洛替尼中间体化合物及其精制方法
CN109096136B (zh) * 2018-08-27 2020-11-03 山东金城医药化工有限公司 厄洛替尼中间体化合物及其精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104496983A (zh) 一种帕博西尼的制备方法
CN102924434B (zh) 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法
CN104193688A (zh) 厄洛替尼中间体的合成方法
WO2022161469A1 (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN109134430B (zh) 一种hplc法制备雷贝拉唑杂质的方法
CN103755648A (zh) 一种吉非替尼的新杂质及其制备方法
CN108203437A (zh) 两种替吡嘧啶杂质制备方法与应用
CN104910002B (zh) 一种地佐辛关键中间体的制备方法
CN105384686B (zh) 一种博舒替尼结晶方法
CN103319548B (zh) 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法
CN102050825B (zh) 制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法
CN101941971B (zh) 一种吴茱萸碱的合成方法
CN104744530B (zh) 一种天麻衍生物晶型及其制备方法、制剂与应用
CN103319422A (zh) 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
CN102731383A (zh) 一种3-甲基-6-氯-2-甲酸甲酯吡啶的合成方法
CN104177301B (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN105001166A (zh) 一种厄洛替尼的新杂质及其制备方法
CN105001197B (zh) 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用
CN104910080B (zh) 一种厄洛替尼相关物质及其制备方法
CN106632081A (zh) 一种5‑氯‑6‑(氯甲基)尿嘧啶及其制备方法
CN112457293A (zh) Tbtu在制备抗癌药物中的用途
CN111320586A (zh) 一种厄洛替尼的合成方法
CN104672243A (zh) 维格列汀降解杂质的制备方法
CN104788482B (zh) 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法
CN103450097A (zh) 一种高纯度a晶型盐酸埃罗替尼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Tang Dan

Inventor after: Sun Zuguang

Inventor after: Fan Shaolong

Inventor after: Zheng Guorong

Inventor after: Shang Yongyan

Inventor after: Dong Jin

Inventor after: Zhao Liqiang

Inventor before: Tang Dan

Inventor before: Sun Zuguang

Inventor before: Fan Shaolong

Inventor before: Zheng Guorong

Inventor before: Shang Yongyan

Inventor before: Dong Jin

Inventor before: Zhao Liqiang

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141210