JP2008506778A - 免疫抑制のためのflt3阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年7月19日に出願の米国特許仮出願第60/589,511号の優先権を主張するものであり、その全てを参照して本明細書に取り込む。
本発明は、細胞の免疫応答を抑制すること、免疫関連の疾患を予防又は治療すること、並びに免疫関連の疾患を予防又は治療するための治療剤をスクリーニングする方法に関する。本発明の治療法には、FMS関連のチロシンキナーゼ3(FLT3)阻害剤を、移植後の臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、又は狼瘡を患っているような、それを必要とする対象に投与することを包含する。免疫の疾患を治療するための治療剤をスクリーニングする方法には、FLT3受容体の活性レベルが高いマウスの使用が含まれる。
本発明者らは、ここに細胞の免疫応答を抑制する方法、免疫関連の疾患を治療する方法、並びに免疫関連の疾患及び神経系の疾患を含むFLT3疾患及びFLT3関連の疾患を治療する治療剤のスクリーニングのための方法を提供する。特に、FMS関連のチロシンキナーゼ3(FLT3)によるシグナル伝達を阻害することにより、例えば、インビボで成長する樹状細胞(DC)の数を減少させることにより、またT細胞を活性化させるそれらの能力を低下させることにより、FLT3及びFLT3関連の疾患を治療することができる。
更なる関連する態様では、小分子は、式I:
Wは、C、N又はOであってもよく;
Xは、C、N又は存在しない、であってもよく;
Yは、Cであってもよく;
Zは、C又はNであってもよく;そして
R基は、以下のR1〜R5の置換されている可変基であってもよく:
R1は、H、アルコキシ、ヒドロキシル又は複素環アルキル/アリールであってもよく;
R2は、H、F、アルコキシ又は複素環アルキル/アリールであってもよく;
R3は、H、O、アリール、ヘテロアリール又はC(O)ヘテロアリールであってもよく;
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CH−ヘテロアリール又は存在しない、であってもよく;
R5は、H、アリール、ヘテロアルキル/アリール又は存在しない、であってもよく;そして、
WX、WY、YZ、YR3及びZR4に於ける破線は、二重結合であってもよいことを示し、ここに於けるアリール、ヘテロアリール及び複素環アルキル/アリールは、置換されていてもよい)。
更に別な関連する態様では、小分子は、以下に示される化合物から選択される。
別の態様では、前記FLT3阻害剤は、FLT3依存性シグナル伝達を低下させる。
一態様では、前記FLT3阻害剤は細胞の免疫賦活能を下方制御する。
本発明のある特定の方法は、前記FLT3阻害剤と共にT細胞阻害剤を投与することを更に含むことがある。
本発明の治療法は、FLT3疾患又はFLT3関連の疾患の治療を必要とする対象を同定することを更に含み、及び/又はそれによりFLT3疾患又はFLT3関連の疾患について対象を治療する。
関連する態様では、前記免疫関連の疾患とは、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、高IgE症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡並びにその他の自己免疫疾患のうちの1つ又はそれ以上のものである。本発明の方法は、骨髄非破壊的な処置療法及びそれらを組み合わせて施術した後に骨髄生着を促進させるためにも用いられてもよい。
関連する態様では、前記神経系の疾患は、例えば軸索変性によって起こる疾患のような神経変性疾患の1つ又はそれ以上である。神経変性疾患としては、例えば、多発性硬化症;脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、急性横断性脊髄炎;及び筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症及び若年性脊髄性筋萎縮症などの運動単位の障害疾患;クロイツフェルト・ヤコブ病;又は亜急性硬化性全脳炎が挙げられる。
別の態様では、前記哺乳動物は、ヒト、霊長類、ネズミ、イヌ、ネコ又はマウスである。
一態様では、前記FLT3阻害剤は、小分子、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、抗FLT3抗体、抗FLT3抗体の抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド模倣物、ペプチドをコードする核酸、有機分子及びそれらの何れかの組合せの1つ又はそれ以上から選択される。
一態様では、前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、図9のヌクレオチド配列又はそれらの生物活性を有する断片の1つ又はそれ以上から選択される。
一態様では、前記FLT3阻害剤は、対象に於けるFLT3の自己リン酸化活性を低下させる。
一態様では、前記FLT3阻害剤は、対象に於けるFLT3依存性シグナル伝達を低下させる。
別の態様では、前記FLT3阻害剤は、対象に於ける免疫賦活能を下方制御する。
一態様では、本方法は、FLT3阻害剤と共にT細胞阻害剤を投与することを更に含む。
別の態様では、本発明は、恒常的に活性化されたFLT3受容体を有するトランスジェニック非ヒト動物を提供する。一態様では、前記トランスジェニック動物はマウスである。
別の態様では、前記トランスジェニック動物は、治療剤をテストするために、及び/又は免疫関連の疾患のモデルとして用いられる。
一態様では、免疫応答の変化はDC細胞の数の減少で示される。関連する態様では、免疫応答の変化はNK細胞の数の減少で示される。別の関連する態様では、免疫応答の変化は、DC共刺激タンパク質のレベル判定により測定して、DC共刺激タンパク質のレベルの増加が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用であることを示す。
治療剤を真核細胞へ投与する、そして細胞に於ける免疫応答の変化を測定して、細胞の免疫応答の低下が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用であることを示す、ことを含んでなる、免疫関連の疾患を治療するための治療剤をスクリーニングする方法を提供する。
別の態様では、前記DC共刺激タンパク質はB7−DCである。
別の態様では、免疫応答の変化をT細胞増殖の判定により測定して、その場合、T細胞増殖の減少が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用であることを示す。
一態様では、軸索の変化は、変性した軸索の数の減少で示される。
本発明のその他の態様を、以下に開示する。
上記のように、また下記の実施例に示すように、FLT3を阻害することが、免疫関連の疾患を治療するのに効果的であることが見出された。それらの疾患には、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、後天性免疫不全症候群、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、低ガンマグロブリン血症、高IgE症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、狼瘡及びそれらの何れかの組合せが含まれる。
「生物学的組成物」又は「生体サンプル」とは、細胞若しくは生体高分子を含有するか又はそれらに由来する組成物を示す。細胞を含有する組成物としては、例えば、哺乳動物血液、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、白血球濃縮液、血液細胞タンパク質、血漿、多血小板血漿、濃縮血漿、血漿の何れかの分画からの沈殿物、血漿の何れかの分画からの上清、血漿タンパク質画分、精製又は部分精製の血液タンパク質若しくはその他の成分、血清、精液、哺乳動物の初乳、乳、唾液、胎盤抽出物、クリオ沈殿物、クリオ上清、細胞ライセート、哺乳動物の細胞培養又は培地、発酵生成物、腹水、血液細胞に誘導されたタンパク質、及び正常細胞又は形質転換細胞により細胞培養中に(例えば、組換え型DNA又はモノクローナル抗体技術によって)生成された生成物が挙げられる。生物学的組成物は無細胞であってもよい。好ましい態様では、好適な生物学的組成物又は生体サンプルは、赤血球懸濁液である。幾つかの態様では、血液細胞懸濁液には、哺乳動物の血液細胞が含まれる。血液細胞は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ又はブタから得ることが好ましい。好ましい態様では、血液細胞懸濁液には、赤血球及び/又は血小板及び/又は白血球及び/又は骨髄細胞が含まれる。
「ジアステレオマー」という用語は、不斉中心を2つ又はそれ以上含み、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を示す。
本明細書で用いる、それを必要とする対象を同定することは、自己確認によるか、又は医療専門家の診断により実施してよい。
本明細書で用いる、それを必要とする対象とは、FLT3関連の疾患の予防的治療を必要とする対象、又はFLT3関連の疾患と診断された対象である。
「ハロゲン」という用語は、−F、−Cl、−Br又は−Iを表す。
「ヒドロキシル」という用語は、−OHを意味する。
本明細書において用いる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の全ての元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
「改良された生物学的特性」という語は、本発明の化合物がインビボでその有効性を向上させる、特有な活性の全てを示す。好ましい態様では、この用語は、毒性を軽減させる、例えば、高カルシウム血症活性を低下させるような、本発明の化合物が定性的又は定量的に改良する全ての治療特性を意味する。
「調節する」という用語は、所望の最終結果、例えば治療成果が得られるように、本発明の化合物への曝露に応答して細胞の活性を増加又は低下させること、例えば、動物における細胞の少なくとも1亜集団の増殖の阻害及び/又は分化の誘導を示す。好ましい態様では、この語句には細胞のウイルス感染を含むものとする。
本明細書で用いられる「非経口投与」及び「非経口投与した」という用語は、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これらに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。
「毒性を軽減させる」という語は、インビボで投与した場合に本発明の化合物により発現される何れかの望ましくない副作用の軽減、例えば高カルシウム血症活性を低下させることを含むよう意図される。
「スルフヒドリル」又は「チオール」という用語は、−SHを意味する。
Wは、C、N又はOであってもよく;
Xは、C、N又は存在しない、であってもよく;
Yは、Cであってもよく;
Zは、C又はNであってもよく;そして
R基は、以下のR1〜R5の置換されている可変基であってもよく:
R1は、H、アルコキシ、ヒドロキシル又は複素環アルキル/アリールであってもよく;
R2は、H、F、アルコキシ又は複素環アルキル/アリールであってもよく;
R3は、H、O、アリール、ヘテロアリール又はC(O)ヘテロアリールであってもよく;
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CH−ヘテロアリール又は存在しない、であってもよく;
R5は、H、アリール、ヘテロアルキル/アリール又は存在しない、であってもよく;そして、
WX、WY、YZ、YR3及びZR4に於ける破線は、二重結合であってもよいことを示す)
で表される化合物を含む。
式Iの置換基は、本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。
リン酸化又は非リン酸化FLT3を識別する抗体はまた、本発明のFLT3阻害剤の有効性又は細胞若しくは対象の免疫応答の抑制を測定するのに有用でありえる。例えば、リン酸化FLT3のレベルは、このような抗体を用いて、例えばウエスタンブロットによって測定することができる。
インターフェロン拮抗薬は、(IFN−αのような)I型インターフェロンとその受容体との間の相互作用を妨げ、その結果、抗原提示細胞となるDCへの単球の分化を減少させることにより、抗原提示細胞の産生の減少をもたらす。抗原提示細胞の産生の減少は、1つ又はそれ以上の異なる機構により達成されるが、それが起こる厳密な機構は本発明では重大ではない。例えば、TNF及び/又はアゴニストの抗TNF受容体抗体は、pDCのI型IFN非産生細胞への分化を促進することによりI型インターフェロン分泌を低下させることができる。
特定の態様では、本発明の方法は、免疫応答の発生を抑制すること、遅らせること、高まった免疫応答を治療すること、又は細胞の免疫応答を低下させることを提供する。
また、本発明は、対象の免疫関連の疾患を治療する方法を提供する。この方法は、対象に治療有効量のFLT3阻害剤を投与してFLT3の活性を低下させることを含む。
また、本発明は、インビボでの活性から治療剤をスクリーニングする方法を提供する。例えば、治療剤を哺乳動物へ投与し、次いでその細胞の免疫応答の低下を調べる。具体的には、FLT3受容体が恒常的に活性化されているトランスジェニックマウスが作製される。このマウスは、脾臓及びリンパ節中のDCの数が非常に増加している。FLT3遺伝子が失活しているノックアウトマウスが作製された(K. Mackarehtschian, J.D. Hardin, K.A. Moore, et al., Immunity 3, 147-61(1995))。Bリンパ球前駆体細胞についてはその数の低下が見られるが、末梢のBリンパ球は影響を受けなかった。DCについては、これらのマウスでは調べていない。
本発明を以下の実施例により更に説明するが、これら実施例は何ら本発明を限定するものではないと解釈されたい。本明細書を通じて引用される参考文献、特許及び公開された特許出願、並びに図及び配列表は、内容を参照してその全てを本明細書に取り込む。
FLT3阻害剤に暴露した場合の、DCの生存及び機能を調査した。成熟DCを、CEP701、5214及びAG1296に対する用量反応分析で、GM−CSF+/−FLの存在下でインキュベートした。DCの生存及び活性の減少が観察された。
図2a及びbで見出された阻害が、阻害剤のDCへの効果に起因するものであり、T細胞そのものによるものでないことを示すため、1×106T細胞を抗CD3被覆プレートに蒔いた。次いでT細胞を抗CD28抗体で刺激した。2日後、3Hを添加し、増殖を判定した。図で示されるように、T細胞の直接刺激の効果は観察されなかった。
BALB/cマウスを、20mg/kgのCEP701又は媒体で、1日に2回、5日間処理した後、その免疫細胞群を分析した。脾臓及びリンパ節を収集し、コラゲナーゼで消化させて間質からDCを放出させた。次いで、細胞を洗浄し、T(CD3+/DX5−)、NK(CD3−、DX5+)、B(B220+、CD11c−)又はDC(CD11c+)の存在をFACSで解析した。図4a及びbで示すように、この処理がNK及びDC細胞群の減少を導くのに対し、B細胞又はT細胞群には有意な変化が認められなかった。
FLT3阻害が、インビボで免疫応答の下方制御を導くかどうかを判定するため、インフルエンザ血球凝集素抗原(HA)のトランスジェニックであるマウス(このマウスは「137」と名付けられている)に、HAに特異的なトランスジェニックT細胞(これらのCD4+T細胞は、「6.5」と名付けられ、類似遺伝子型T細胞マーカーthy1.1を発現する)を注射した。このモデル系において、移植されたトランスジェニックT細胞は増殖し、自己免疫プロセスを誘導する(Huang CT JI 2003)。これらの実験のため、137匹のマウスを、移植前の3日間及び移植後の5日間、CEP701で上記のように処置した。5日後、T細胞の増殖についてマウスを分析した。図5に示すように、CEP701処置は、thy1.1の測定で示されるように、自己反応性T細胞の増殖の抑制を導いた。
本実施例は、FLT3に対するモノクローナル抗体を調製する方法を説明する。FLT3は、COS−7又はCV−1/EBNA−1細胞のような哺乳動物の宿主細胞で発現し、それをFLT3:Fc親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。精製されたFLT3、又は細胞外ドメイン、合成ペプチド若しくはFLT3を発現する細胞のようなその断片は、従来の技術、例えば米国特許第4,411,993号に記載の技術を用いて、FLT3に対するモノクローナル抗体を産生するのに使用することができる。簡潔に言えば、マウスを免疫原としてFLT3で免疫化するが、その場合、FLT3をアジュバント、例えば完全フロイントアジュバント中で乳化し、10〜100μgの量でマウスの皮下又は腹膜内に注射する。10〜12日後、免疫化した動物をアジュバント中で乳化した更なるFLT3で追加免疫する。その後、毎週又は隔週の免疫化スケジュールで、マウスを定期的に追加免疫する。眼窩採血又は尾の先端切除により血清サンプルを定期的に採取してドットブロット法又はELISA(酵素結合免疫吸着測定法)によりFLT3抗体をテストする。
C57BL/6マウスに、CFA中の100マイクログラムの確立された実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)誘導のペプチドMOG35−55を、400マイクログラムのヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)と一緒に注射した。免疫化当日及び48時間後に、標準プロトコールに従って、マウスに百日咳毒素を追加注入した。初期症状の1日以内に、マウスに媒体対照又はCEP−701(20mg/kg)の何れかを注射し、処置の区別を知らされていない観察者が、毎日スコアをつけた。スコアは次の通りである。0(症状無し)、0.5(尾の緊張の一部喪失)、1(尾の緊張の完全喪失)、2(歩行に影響あり)、2.5(後肢の一部麻痺)、3(後肢の完全麻痺)、4(前後肢麻痺)、5(瀕死状態)。本研究では、各群毎に10匹のマウスが処置された。図8は、CEP−701(FLT3阻害剤)で処置されたマウスのスコアが低いことを示すグラフであり、FLT3阻害剤が、EAEを回復させたことを示している。
Claims (66)
- FLT3の活性を低下させる少なくとも1つのFLT3阻害剤を細胞に接触させることを含んでなる、細胞の免疫応答を抑制する方法。
- 前記細胞が樹状細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、NK細胞、T細胞又はB細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が神経系の細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経系の細胞が、ニューロン、グリア細胞、オリゴデンドロサイト、シュワン細胞、星状細胞、ミクログリアである、請求項4に記載の方法。
- 前記ニューロンが、求心性ニューロン、遠心性ニューロン、介在ニューロン、GABA作動性ニューロン、コリン作動性ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、セロトニン作動性ニューロン、神経内分泌細胞、分裂終了ニューロン、胚性ニューロン、又は網膜の神経節細胞の1つ又はそれ以上である、請求項5に記載の方法。
- FLT3のキナーゼ活性が低下している、請求項1に記載の方法。
- FLT3の自己リン酸化活性が低下している、請求項1に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、小分子、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、抗FLT3抗体、抗FLT3抗体の抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド模倣物、ペプチドをコードする核酸、有機分子及びそれらの何れかの組合せの1つ又はそれ以上から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記小分子が、CEP701、AG1296、AG1295、CEP−5214、CEP−7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43−9006、CHIR−258、アミノ−ベンゾイミダゾール−キノロン類、Ki23819、スタウロスポリン誘導体の1つ又はそれ以上から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記小分子が、式1:
Wは、C、N又はOであってもよく;
Xは、C若しくはN、又は存在していなくてもよく;
Yは、Cであってもよく;
Zは、C又はNであってもよく;そして
R基は、以下のR1〜R5の置換されている可変基であってもよく:
R1は、H、アルコキシ、ヒドロキシル又は複素環アルキル/アリールであってもよく;
R2は、H、F、アルコキシ又は複素環アルキル/アリールであってもよく;
R3は、H、O、アリール、ヘテロアリール又はC(O)ヘテロアリールであってもよく;
R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、CH−ヘテロアリール又は存在していなくてもよく;
R5は、H、アリール、ヘテロアルキル/アリール又は存在していなくてもよく;そして、
WX、WY、YZ、YR3及びZR4に於ける破線は、二重結合であってもよいことを示し、ここに於けるアリール、ヘテロアリール及び複素環アルキル/アリールは、置換されていてもよい)
で表される化合物である、請求項9に記載の方法。 - 前記抗体が、IMC−EB10及びIMC−NC7の1つ又はそれ以上から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、霊長類化抗体及びそれらの何れかの組合せを包含する、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体が、FLT3のリン酸化型を特異的に認識する、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体が、FLT3の非リン酸化型を特異的に認識する、請求項6に記載の方法。
- 前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、図9のヌクレオチド配列又はそれらの生物活性を有する断片の1つ又はそれ以上から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、FLT3依存性のシグナル伝達を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、細胞の免疫賦活能を下方制御する、請求項1に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤と共にT細胞阻害剤を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- FLT3活性を低下させるFLT3阻害剤の治療有効量を、対象に投与することを含んでなる、対象のFLT3疾患又はFLT3関連の疾患を治療する方法。
- 前記対象が、それによりFLT3疾患又はFLT3関連の疾患を治療される、請求項21に記載の方法。
- 前記対象が、FLT3疾患又はFLT3関連の疾患の治療を要すると同定される、請求項21に記載の方法。
- 前記FLT3疾患又はFLT3関連の疾患が、免疫関連の疾患である、請求項21に記載の方法。
- 前記免疫関連の疾患が、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、高IgE症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡並びにその他の自己免疫疾患のうちの1つ又はそれ以上のものであり、
当該方法はまた、骨髄非破壊的な処置療法及びそれらを組み合わせて施術した後に骨髄生着を促進させるためにも用いられてもよいものである、請求項24に記載の方法。 - 前記FLT3疾患又はFLT3関連の疾患が、神経系の疾患である、請求項21に記載の方法。
- 前記神経系の疾患が、神経変性疾患又は軸索変性疾患のうちの1つ又はそれ以上のものである、請求項26に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項21に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、ネズミ、イヌ、ネコ又はマウスである、請求項21に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、小分子、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、抗FLT3抗体、抗FLT3抗体の抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド模倣物、ペプチドをコードする核酸、有機分子及びそれらの何れかの組合せの1つ又はそれ以上から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記小分子が、CEP701、AG1296、AG1295、CEP−5214、CEP−7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43−9006、CHIR−258、アミノ−ベンゾイミダゾール−キノロン類、Ki23819、スタウロスポリン誘導体の1つ又はそれ以上から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体が、IMC−EB10及びIMC−NC7の1つ又はそれ以上から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、霊長類化抗体及びそれらの何れかの組合せを包含する、請求項32に記載の方法。
- 前記抗体が、FLT3のリン酸化型を特異的に認識する、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体が、FLT3の非リン酸化型を特異的に認識する、請求項30に記載の方法。
- 前記アンチセンス・オリゴヌクレオチドが、図9のヌクレオチド配列又はそれらの生物活性を有する断片のうち1つ又はそれ以上のものから選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、対象におけるFLT3のキナーゼ活性を低下させるものである、請求項36に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、対象におけるFLT3の自己リン酸化活性を低下させるものである、請求項37に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、対象におけるFLT3依存性のシグナル伝達を低下させるものである、請求項21に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤が、対象の免疫賦活能を下方制御するものである、請求項21に記載の方法。
- 前記FLT3阻害剤と共にT細胞阻害剤を投与することを更に含む、請求項21に記載の方法。
- FLT3依存性のシグナル伝達を低下させるために、FLT3阻害剤の治療有効量を対象に投与することを含んでなる、対象のFLT3疾患又はFLT3関連の疾患を治療する方法。
- 恒常的に活性化されたFLT3受容体を有するトランスジェニック非ヒト動物。
- 前記動物がマウスである、請求項43に記載のトランスジェニック動物。
- 治療剤をテストするための、請求項43又は44に記載のトランスジェニック動物の使用。
- 免疫関連の疾患のモデルとしての、請求項43又は44に記載のトランスジェニック動物の使用。
- 前記免疫関連の疾患が、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、高IgE症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、狼瘡、及びそれらの組合せの1つ又はそれ以上から選択される、請求項46に記載のトランスジェニック動物の使用。
- FLT3受容体の活性レベルが高いマウスに薬剤を投与する、そして
免疫応答の変化を測定して、免疫応答の低下が免疫関連疾患の治療に前記薬剤が有用でありうることを示す、ことを含んでなる免疫関連の疾患を治療するための、治療剤をスクリーニングする方法。 - 前記免疫応答の変化が、DC細胞の数の減少で示される、請求項48に記載の方法。
- 前記免疫応答の変化が、NK細胞の数の減少で示される、請求項48に記載の方法。
- 前記免疫応答の変化を、DC共刺激タンパク質のレベルを判定することにより測定し、DC共刺激タンパク質のレベルの増加が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用でありうることを示す、請求項48に記載の方法。
- 前記DC共刺激タンパク質がB7−DCである、請求項49に記載の方法。
- 前記免疫応答の変化をT細胞の増殖アッセイにより測定し、T細胞増殖の低下が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用でありうることを示す、請求項49に記載の方法。
- 前記免疫関連の疾患が、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、高IgE症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡のうち一つ又はそれ以上から選択され、骨髄非破壊的な処置療法及びそれらを組み合わせて施術した後に骨髄生着を促進させるものである、請求項48に記載の方法。
- 治療剤を真核細胞に投与する、そして
前記細胞の免疫応答の変化を測定して、細胞の免疫応答の低下が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用であることを示す、ことを含んでなる免疫関連の疾患を治療するための、治療剤をスクリーニングする方法。 - 前記細胞が、樹状細胞、NK細胞、脾細胞、T細胞及びそれらの混合物の1つ又はそれ以上から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記細胞の免疫応答の低下を、DC共刺激タンパク質のレベル判定により測定して、DC共刺激タンパク質のレベルの増加が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用でありうることを示す、請求項55に記載の方法。
- 前記DC共刺激タンパク質がB7−DCである、請求項57に記載の方法。
- 免疫応答の変化をT細胞増殖の判定により測定して、T細胞増殖の低下が、免疫関連の疾患の治療に前記薬剤が有用でありうることを示す、請求項55に記載の方法。
- 前記免疫関連の疾患が、臓器拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、骨髄非破壊的な骨髄移植拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、糖尿病1型、移植片対宿主病、グレーブス病、溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫症、高IgE症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬及び狼瘡のうち一つ又はそれ以上から選択され、骨髄非破壊的な処置療法及びそれらを組み合わせて施術した後に骨髄生着を促進させるものである、、請求項55に記載の方法。
- MOGペプチドで免疫化したマウスに薬剤を投与する、そして
ニューロンを可視化して、軸索の調節が、神経系の疾患の治療に前記薬剤が有用であることを示す、ことを含んでなる神経系の疾患を治療するための治療剤をスクリーニングする方法。 - 軸索の変化が、変性した軸索の数の減少で示される、請求項61に記載の方法。
- 前記可視化が顕微鏡検査による、請求項61に記載の方法。
- 前記神経系の疾患が、多発性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、運動単位の障害、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症;クロイツフェルト・ヤコブ病、又は亜急性硬化性全脳炎の1つ又はそれ以上から選択される、請求項61に記載の方法。
- 治療剤をニューロン細胞に投与する、そして
細胞における変化を測定して、変性したニューロンの数の減少が、神経系の疾患の治療に前記薬剤が有用であることを示す、ことを含んでなる神経系の疾患を治療するための治療剤をスクリーニングする方法。 - 前記神経系の疾患が、神経変性疾患、軸索変性症、多発性硬化症、脱髄性疾患、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、運動単位の障害、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症;クロイツフェルト・ヤコブ病、又は亜急性硬化性全脳炎の1つ又はそれ以上から選択されるものである、請求項65に記載の方法。
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