JPWO2021127190A5 - - Google Patents
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Description
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
IRAKは、IRAK4に結合することができるIRAK結合部分であり、前記式Iの化合物は、式I-aの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
各R x は、独立して、水素、ジュウテリウム、R z 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-CFR 2 、-CF 2 R、-CF 3 、-CR 2 (OR)、-CR 2 (NR 2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(S)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、-N(R)S(O) 2 R、-N + (O - )R 2 、-OP(O)R 2 、-OP(O)(OR) 2 、-OP(O)(OR)NR 2 、-OP(O)(NR 2 ) 2 、-P(O)R 2 、-SiR 3 、-Si(OR)R 2 、もしくは
であり、または
2つのR x 基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている5~6員部分不飽和またはアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、またはC 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、または
同じ炭素または窒素上の2つのR基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、前記炭素または窒素に加えて、0~3個のヘテロ原子を有する4~7員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
各R y は、独立して、水素、ジュウテリウム、R z 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-CF 2 R、-CF 3 、-CR 2 (OR)、-CR 2 (NR 2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(S)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、-N(R)S(O) 2 R、-OP(O)R 2 、-OP(O)(OR) 2 、-OP(O)(OR)NR 2 、-OP(O)(NR 2 ) 2 、-SiR 3 、-SF 5 、もしくは
であり、
各R z は、独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和複素環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、
環Qは、ベンゾまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する縮合5~6員ヘテロアリール環から選択され、
環Tは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~11員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の炭素環式もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、環Tは、さらに必要に応じて、1~2個のオキソ基で置換されており、
L x は、共有結合、またはC 1~3 の二価の直鎖もしくは分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~2個のメチレン単位が独立して、および必要に応じて-Cy x -、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2 -、-CRF-、-CF 2 -、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-、または-S(O) 2 -で置き換えられており、-CR 2 -、-CRF-、-NR-、-N=CR-、または-CR=CR-のRが、R x またはR y と結合して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環を形成することができ、
-Cy x -は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~5員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、-Cy x -は、必要に応じて、1~2個のオキソ基で置換されており、
Xは、共有結合、またはフェニレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、4~11員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式カルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
xは、0、1、2、3または4であり、
yは、0、1、2、3または4であり、
Lは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝C 1~50 炭化水素鎖であり、Lの0~6個のメチレン単位は、独立して、-C(D)(H)-、-C(D) 2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
で置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、フェニレニル、8~10員二環式アリールエニル、4~7員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、4~7員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、8~10員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~10員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールエニルであり、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
LBMは、IMiDベースのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
前記化合物が、以下の式:
のいずれか1つから選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目3)
前記IMiDベースのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分が、以下の式:
(i)
(式中、
は、
であり、
Yは、結合であり、
Xは、C(O)またはCH 2 であり、
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、C 1 -C 4 アルキルまたはC 1 -C 4 アルコキシであり、
R 3 は、水素であり、
2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)を形成し、
R 5 は、水素またはC 1 -C 3 アルキルであり、
tは、1であり、
mは、0、1、2、3または4であり、および
nは、0である)もしくはその薬学的に許容され得る塩、
(ii)
(
は、
であり、
Yは、結合であり、
X 1 -X 2 は、C(H)=N、C(C 1 -C 4 アルキル)=N、またはC(C 1 -C 4 ハロアルキル)であり、
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、-NH 2 、-OH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、C 1 -C 6 アルコキシまたはC 1 -C 6 ハロアルコキシであり、
R 3 は、水素であり、
2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)を形成し、
R 5 は、水素またはC 1 -C 3 アルキルであり、
tは、1であり、
mは、0、1、2または3であり、および
nは、0である)、または
(iii)
(式中、
X 1 は、-C(O)-であり、
X 2 は、-C(O)-であり、
X 3 は、-CH 2 -または-C(O)-であり、
R 1 は、水素またはC 1~4 脂肪族であり、
R 2 の各々は、独立して、水素、ハロゲン、C 1~4 脂肪族または-OC 1~4 脂肪族であり、
環Aは、ベンゾであり、
mは、0、1、2、3または4である)もしくはその薬学的に許容され得る塩
のいずれか1つから選択される、項目4に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の式:
のいずれか1つから選択される、項目3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目5)
Lが、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状C 1~20 炭化水素鎖であり、Lの0~6個のメチレン単位が、独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-によって置き換えられている、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、表1に示される化合物のいずれか1つから選択される、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目7)
項目1~6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物。
(項目8)
さらなる治療薬をさらに含む、項目7に記載の医薬組成物。
(項目9)
患者または生物学的試料中のIRAK4プロテインキナーゼを分解する方法であって、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬組成物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料を項目1~6のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
(項目10)
患者におけるIRAK4媒介障害、疾患または症状を処置する方法であって、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目11)
さらなる治療薬の投与をさらに含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記IRAK4媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、IL-1駆動性障害、MyD88駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、ならびに白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および血管内大細胞型B細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記MyD88主導型障害が、ABC DLBCL、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫、および慢性リンパ性白血病から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
項目1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、それを必要とする患者におけるIRAK4媒介障害、疾患、または症状を処置するための医薬の製造における使用。
(項目15)
さらなる治療薬をさらに含む、項目14に記載の使用。
(項目16)
前記IRAK4媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、IL-1駆動性障害、MyD88駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型B細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、項目14に記載の使用。
(項目17)
前記MyD88駆動性障害は、ABC DLBCL、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病から選択される、項目16に記載の使用。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
IRAKは、IRAK4に結合することができるIRAK結合部分であり、前記式Iの化合物は、式I-aの化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
各R x は、独立して、水素、ジュウテリウム、R z 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-CFR 2 、-CF 2 R、-CF 3 、-CR 2 (OR)、-CR 2 (NR 2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(S)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、-N(R)S(O) 2 R、-N + (O - )R 2 、-OP(O)R 2 、-OP(O)(OR) 2 、-OP(O)(OR)NR 2 、-OP(O)(NR 2 ) 2 、-P(O)R 2 、-SiR 3 、-Si(OR)R 2 、もしくは
であり、または
2つのR x 基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている5~6員部分不飽和またはアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、またはC 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、または
同じ炭素または窒素上の2つのR基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、前記炭素または窒素に加えて、0~3個のヘテロ原子を有する4~7員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
各R y は、独立して、水素、ジュウテリウム、R z 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-CF 2 R、-CF 3 、-CR 2 (OR)、-CR 2 (NR 2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(S)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、-N(R)S(O) 2 R、-OP(O)R 2 、-OP(O)(OR) 2 、-OP(O)(OR)NR 2 、-OP(O)(NR 2 ) 2 、-SiR 3 、-SF 5 、もしくは
であり、
各R z は、独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和複素環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、
環Qは、ベンゾまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する縮合5~6員ヘテロアリール環から選択され、
環Tは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~11員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の炭素環式もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、環Tは、さらに必要に応じて、1~2個のオキソ基で置換されており、
L x は、共有結合、またはC 1~3 の二価の直鎖もしくは分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~2個のメチレン単位が独立して、および必要に応じて-Cy x -、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2 -、-CRF-、-CF 2 -、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-、または-S(O) 2 -で置き換えられており、-CR 2 -、-CRF-、-NR-、-N=CR-、または-CR=CR-のRが、R x またはR y と結合して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環を形成することができ、
-Cy x -は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~5員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、-Cy x -は、必要に応じて、1~2個のオキソ基で置換されており、
Xは、共有結合、またはフェニレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、4~11員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式カルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
xは、0、1、2、3または4であり、
yは、0、1、2、3または4であり、
Lは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝C 1~50 炭化水素鎖であり、Lの0~6個のメチレン単位は、独立して、-C(D)(H)-、-C(D) 2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
で置き換えられ、
各-Cy-は、独立して、フェニレニル、8~10員二環式アリールエニル、4~7員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、4~7員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、8~10員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~10員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールエニルであり、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
LBMは、IMiDベースのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
前記化合物が、以下の式:
のいずれか1つから選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目3)
前記IMiDベースのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分が、以下の式:
(i)
(式中、
は、
であり、
Yは、結合であり、
Xは、C(O)またはCH 2 であり、
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、C 1 -C 4 アルキルまたはC 1 -C 4 アルコキシであり、
R 3 は、水素であり、
2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)を形成し、
R 5 は、水素またはC 1 -C 3 アルキルであり、
tは、1であり、
mは、0、1、2、3または4であり、および
nは、0である)もしくはその薬学的に許容され得る塩、
(ii)
(
は、
であり、
Yは、結合であり、
X 1 -X 2 は、C(H)=N、C(C 1 -C 4 アルキル)=N、またはC(C 1 -C 4 ハロアルキル)であり、
各R 1 は、独立して、水素、ハロゲン、-NH 2 、-OH、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、C 1 -C 6 アルコキシまたはC 1 -C 6 ハロアルコキシであり、
R 3 は、水素であり、
2つのR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)を形成し、
R 5 は、水素またはC 1 -C 3 アルキルであり、
tは、1であり、
mは、0、1、2または3であり、および
nは、0である)、または
(iii)
(式中、
X 1 は、-C(O)-であり、
X 2 は、-C(O)-であり、
X 3 は、-CH 2 -または-C(O)-であり、
R 1 は、水素またはC 1~4 脂肪族であり、
R 2 の各々は、独立して、水素、ハロゲン、C 1~4 脂肪族または-OC 1~4 脂肪族であり、
環Aは、ベンゾであり、
mは、0、1、2、3または4である)もしくはその薬学的に許容され得る塩
のいずれか1つから選択される、項目4に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の式:
のいずれか1つから選択される、項目3に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目5)
Lが、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状C 1~20 炭化水素鎖であり、Lの0~6個のメチレン単位が、独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-N(R)S(O) 2 -、-S(O) 2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-によって置き換えられている、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、表1に示される化合物のいずれか1つから選択される、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目7)
項目1~6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物。
(項目8)
さらなる治療薬をさらに含む、項目7に記載の医薬組成物。
(項目9)
患者または生物学的試料中のIRAK4プロテインキナーゼを分解する方法であって、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬組成物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料を項目1~6のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
(項目10)
患者におけるIRAK4媒介障害、疾患または症状を処置する方法であって、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目11)
さらなる治療薬の投与をさらに含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記IRAK4媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、IL-1駆動性障害、MyD88駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、ならびに白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および血管内大細胞型B細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記MyD88主導型障害が、ABC DLBCL、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫、および慢性リンパ性白血病から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
項目1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、それを必要とする患者におけるIRAK4媒介障害、疾患、または症状を処置するための医薬の製造における使用。
(項目15)
さらなる治療薬をさらに含む、項目14に記載の使用。
(項目16)
前記IRAK4媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、IL-1駆動性障害、MyD88駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型B細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、項目14に記載の使用。
(項目17)
前記MyD88駆動性障害は、ABC DLBCL、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病から選択される、項目16に記載の使用。
Claims (17)
- 式Iの化合物:
IRAKは、IRAK4に結合することができるIRAK結合部分であり、前記式Iの化合物は、式I-aの化合物:
各Rxは、独立して、水素、ジュウテリウム、Rz、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2、もしくは
2つのRx基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている5~6員部分不飽和またはアリール縮合環を形成し、
各Rは、独立して、水素、またはC1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、または
同じ炭素または窒素上の2つのR基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、前記炭素または窒素に加えて、0~3個のヘテロ原子を有する4~7員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
各Ryは、独立して、水素、ジュウテリウム、Rz、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(S)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-SiR3、-SF5、もしくは
各Rzは、独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和複素環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、
環Qは、ベンゾまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する縮合5~6員ヘテロアリール環から選択され、
環Tは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~11員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の炭素環式もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、環Tは、さらに必要に応じて、1~2個のオキソ基で置換されており、
Lxは、共有結合、またはC1~3の二価の直鎖もしくは分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の1~2個のメチレン単位が独立して、および必要に応じて-Cyx-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-、-N=CR-、-CR=CR-、または-S(O)2-で置き換えられており、-CR2-、-CRF-、-NR-、-N=CR-、または-CR=CR-のRが、RxまたはRyと結合して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環を形成することができ、
-Cyx-は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~5員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、-Cyx-は、必要に応じて、1~2個のオキソ基で置換されており、
Xは、共有結合、またはフェニレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する、4~11員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式カルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
xは、0、1、2、3または4であり、
yは、0、1、2、3または4であり、
Lは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝C1~50炭化水素鎖であり、Lの0~6個のメチレン単位は、独立して、-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は、独立して、フェニレニル、8~10員二環式アリールエニル、4~7員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、4~7員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、8~10員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する8~10員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリールエニルであり、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、
LBMは、IMiDベースのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 前記IMiDベースのセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分が、以下の式:
(i)
Yは、結合であり、
Xは、C(O)またはCH2であり、
各R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり、
R3は、水素であり、
2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)を形成し、
R5は、水素またはC1-C3アルキルであり、
tは、1であり、
mは、0、1、2、3または4であり、および
nは、0である)もしくはその薬学的に許容され得る塩、
(ii)
Yは、結合であり、
X1-X2は、C(H)=N、C(C1-C4アルキル)=N、またはC(C1-C4ハロアルキル)であり、
各R1は、独立して、水素、ハロゲン、-NH2、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6ハロアルコキシであり、
R3は、水素であり、
2つのR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(O)を形成し、
R5は、水素またはC1-C3アルキルであり、
tは、1であり、
mは、0、1、2または3であり、および
nは、0である)、または
(iii)
X1は、-C(O)-であり、
X2は、-C(O)-であり、
X3は、-CH2-または-C(O)-であり、
R1は、水素またはC1~4脂肪族であり、
R2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、C1~4脂肪族または-OC1~4脂肪族であり、
環Aは、ベンゾであり、
mは、0、1、2、3または4である)もしくはその薬学的に許容され得る塩
のいずれか1つから選択される、請求項4に記載の化合物。 - Lが、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状C1~20炭化水素鎖であり、Lの0~6個のメチレン単位が、独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-によって置き換えられている、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1に示される化合物のいずれか1つから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物。
- さらなる治療薬をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 患者または生物学的試料中のIRAK4プロテインキナーゼを分解する方法における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、前記方法が、前記化合物もしくは前記その薬学的に許容され得る塩もしくは前記医薬組成物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料を前記化合物もしくは前記その薬学的に許容され得る塩もしくは前記医薬組成物と接触させることを含む、医薬組成物。
- 患者におけるIRAK4媒介障害、疾患または症状を処置するための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
- 前記組成物がさらなる治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
- 前記IRAK4媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、IL-1駆動性障害、MyD88駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、ならびに白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および血管内大細胞型B細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、請求項10に記載の組成物。
- 前記MyD88駆動性障害が、ABC DLBCL、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫、および慢性リンパ性白血病から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩またはその医薬組成物の、それを必要とする患者におけるIRAK4媒介障害、疾患、または症状を処置するための医薬の製造における使用。
- さらなる治療薬をさらに含む、請求項14に記載の使用。
- 前記IRAK4媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、IL-1駆動性障害、MyD88駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型B細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、請求項14に記載の使用。
- 前記MyD88駆動性障害は、ABC DLBCL、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病から選択される、請求項16に記載の使用。
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