CN108289957A

CN108289957A - 溴区结构域抑制剂和检查点阻断的组合疗法

Info

Publication number: CN108289957A
Application number: CN201680070462.8A
Authority: CN
Inventors: J·E·布拉德纳; S·J·霍格; R·W·约翰斯顿; J·肖特
Original assignee: Peter's Mccallum Dkfz; Dana Farber Cancer Institute Inc
Current assignee: Peter's Mccallum Dkfz; Peter MacCallum Cancer Institute; Dana Farber Cancer Institute Inc
Priority date: 2015-10-02
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2018-07-17
Also published as: AU2016331190A1; MA43037A; US20190192532A1; IL258212A; EP3355922A2; PE20181068A1; CA2999523A1; KR20180081507A; WO2017059319A3; CL2018000853A1; WO2017059319A2; HK1256269A1; BR112018006689A2; MX2018003824A; AR107500A1; JP2018530554A

Abstract

本公开提供溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)的组合疗法。溴区结构域抑制剂和免疫调节剂的组合可用于治疗或预防受试者的癌症。在某些实施方案中，受试者具有完整的免疫系统。预计溴区结构域抑制剂和免疫调节剂的组合是协同作用的。

Description

溴区结构域抑制剂和检查点阻断的组合疗法

相关申请

本申请要求2015年10月2日提交的62/236,280号美国临时申请的权益。上述申请的全部教导内容以引用的方式并入本文。

发明背景

含溴区结构域(Bromodomain)的蛋白质作为转录因子复合物的组分和表观遗传记忆的决定子在生物学上受到相当的关注。例如，溴区及额外末端(BET)蛋白质家族(例如，含溴区结构域的蛋白质2(BRD2)、含溴区结构域的蛋白质3(BRD3)、含溴区结构域的蛋白质4(BRD4)和溴区结构域睾丸特异性蛋白质(BRDT))共享共同的结构域架构，其特征在于表现出高水平序列保守性的两个氨基末端溴区结构域和一个更发散的羧基末端募集结构域(Filippakopoulos等人，Nature 2010，468，1067-1073)。据报道，BRD2和BRD3沿积极转录的基因与组蛋白缔合，并且可能参与促进转录延伸(Leroy等人，Mol.Cell.2008，30，51-60)。还已经报道，BRD4或BRD3可在高度恶性型上皮瘤中与睾丸中的核蛋白(NUT)融合，形成新型融合致癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人，Cancer Res.，2003，63，304-307；French等人，J.Clin.Oncol.2004，22，4135-4139)。数据表明BRD-NUT融合蛋白促使癌变(French等人，Oncogene 2008，27，2237-2242)。BRDT在睾丸和卵巢中被独特地表达。已报道所有的BET家族成员在细胞周期的控制或执行方面都具有一定的作用，并已显示在细胞分裂期间保持与染色体复合，表明在维持表观遗传记忆方面发挥作用。此外，作为病毒复制过程的一部分，一些病毒利用BET蛋白将它们的基因组束缚(tether)于宿主细胞染色质(You等人，Cell2004，117，349-360)。BRD4似乎参与募集pTEF-b复合物至诱导型基因，导致RNA聚合酶的磷酸化和转录输出增加(Hargreaves等人，Cell 2009，138，129-145)。在人类中，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT表现出相似的基因排列、结构域组织和一些功能性质(Wu等人，J.Biol.Chem.2007，282，13141-13145)。含溴区结构域的蛋白质(例如，BET蛋白)的调节可用于治疗多种病状，例如通过改变癌细胞中的某些基因的表观遗传表达来治疗癌症。

发明内容

本发明至少部分地基于如下的意外的发现，即某些溴区结构域抑制剂和某些免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)的组合对治疗患有癌症(例如血液学癌症或实体器官肿瘤)的受试者特别有效。因此，本公开涉及治疗癌症的改进方法。

在一些方面，本公开提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的溴区结构域抑制剂；和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)。

本发明的方面涉及意外的发现，即溴区结构域抑制剂需要完整的免疫系统以获得治疗癌症的最佳功效。因此，在一些实施方案中，受试者具有完整的免疫系统。在一些实施方案中，受试者是人。

在一些实施方案中，与单独的溴区结构域抑制剂或单独的免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)相比，溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)以协同作用方式治疗癌症。

在一些实施方案中，癌症是血液学癌症或实体器官肿瘤。在一些实施方案中，血液学癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。在一些实施方案中，实体器官肿瘤是肝癌、结肠癌、乳房癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、头颈癌、黑素瘤、皮肤癌、胰腺癌或脑肿瘤。

在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是肽、抗体、干扰RNA或小分子。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是小分子。

可用于本公开方法的溴区结构域抑制剂可以是本领域中已知或未来会开发的任何溴区结构域抑制剂。在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是式(I)-(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。

在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂不具有式(XII)：

在一些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q和I-R。

在一些实施方案中，式(II)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：II-A、II-B、II-C、II-D、II-E和II-F。

在一些实施方案中，式(III)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：III-A、III-B、III-C、III-D和III-E。

在一些实施方案中，式(IV)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：IV-A和IV-B。

在一些实施方案中，式(V)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：V-A、V-B、V-C、V-D、V-E、V-F、V-G、V-H和V-J。

在一些实施方案中，式(VI)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：VI-A、VI-B、VI-C和VI-D。

在一些实施方案中，式(VII)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：VII-A、VII-B和VII-C。

在一些实施方案中，式(VIII)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：VIII-A、VIII-B、VIII-C和VIII-D。

在一些实施方案中，式(IX)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F和IX-G。

在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是JQ1。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是IBET-151。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是IBET-762。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是RVX-208。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是Y803(OTX-15)。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是dBET1。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是CPI-203。

在一些实施方案中，免疫调节剂激活刺激性免疫分子的表达或活性。在一些实施方案中，刺激性免疫分子选自4-1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1和HVEM。在一些实施方案中，免疫调节剂抑制抑制性免疫分子(例如，免疫检查点分子)的表达或活性。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自以下的免疫检查点蛋白的抑制剂：CTLA-4、PD-1、PDL-1、PDL-2、TIM3、LAG3、B7-H3、B7-H4、BTLA、GAL9和A2aR。

在一些实施方案中，免疫调节剂是肽、抗体、干扰RNA或小分子。在一些实施方案中，免疫调节剂是单克隆抗体或Ig融合蛋白。在一些实施方案中，免疫调节剂是针对刺激性免疫分子(例如，4-1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1或HVEM)的激动性抗体。

在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是肽、抗体、干扰RNA或小分子。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体或Ig融合蛋白。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自以下的免疫检查点蛋白的抑制剂：CTLA-4、PD-1、PDL-1、PDL-2、TIM3、LAG3、B7-H3、B7-H4、BTLA、GAL9和A2aR。

在一些实施方案中，将溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)作为单一组合物同时施用于受试者。在一些实施方案中，对受试者分开施用溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)。在一些实施方案中，对受试者并行施用(例如，作为单独的组分同时施用)溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)。在一些实施方案中，在免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)之后对受试者施用溴区结构域抑制剂。

在一些实施方案中，在免疫调节剂之前对受试者施用溴区结构域抑制剂。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂的施用发生在免疫调节剂的施用之前至少24小时(1天)、2天、3天或4天。在一些实施方案中，将溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)共同施用(例如，同时或并行施用)于受试者。

由某些非限制性实施方案的详细描述；附图；和权利要求将显而易见本发明的其它优点、特征和用途，所述附图是示意性的，并非旨在是按比例绘制的。

附图说明

图1A-1D显示的数据表明，JQ1针对侵袭性B细胞淋巴瘤鼠模型的强力抗癌效果需要完整的宿主免疫系统。图1A-1B显示代表野生型C57BL/6小鼠和免疫受损品种的组群的卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)存活曲线；图1A显示用Eμ-Myc淋巴瘤^#4242接种并用JQ1(实线)或DMSO媒介物(虚线)处理的C57BL/6.Rag2cγ^-/-小鼠；图1B显示用Eμ-Myc淋巴瘤^#4242接种并用JQ1(实线)或DMSO媒介物(虚线)处理的C57BL/6.Rag1^-/-；图1C显示代表野生型C57BL/6小鼠和用Eμ-Myc淋巴瘤^#299接种并用JQ1(实线)或DMSO媒介物(虚线)处理的免疫受损品种C57BL/6.Rag2cγ^-/-的组群的卡普兰-梅尔存活曲线；图1D显示代表性的流式细胞术直方图，表明来自携带肿瘤的小鼠的脾T细胞表达高水平的PD-1，指示表型耗尽。(*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，对数秩)。

图2A-2I显示PD-L1是体外和体内BET抑制的直接靶标。图2A-2B通过流式细胞术显示JQ1下调PD-L1(CD274)在淋巴瘤细胞上的表达；图2A显示Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#4242上的平均荧光强度(MFI)的图示；图2B显示Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#299上的平均荧光强度(MFI)的图示；两个细胞系均过表达Bcl-2，并且是在用指定浓度的JQ1或DMSO对照体外处理24小时后测量的。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M.(****p<0.0001，学生t检验)；图2C显示代表性的直方图，表明BET抑制后的PD-L1下调是时间依赖性的；图2D显示在活GFP阳性肿瘤细胞上门控的PD-L1表达的MFI的图示；图2E显示在活GFP阳性肿瘤细胞上门控的PD-L2表达的MFI的图示；图2F显示来自携带Eμ-Myc淋巴瘤并用JQ1长期治疗的C57BL/6小鼠的外周血的循环肿瘤细胞表达较低水平的PD-L1；图2G显示Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#4242中的PD-L1mRNA水平的定量实时PCR(qPCR)分析；图2H显示Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#299中的PD-L1mRNA水平的定量实时PCR(qPCR)分析；两个细胞系均过表达Bcl-2，并且是在用1000nM JQ1或DMSO对照处理后针对指定的时间点测量的；图2I显示Eμ-Myc淋巴瘤^#299的染色质免疫沉淀-PCR，显示了在用1000nM JQ1或DMSO对照体外处理2小时后，在PD-L1基因座处BRD4的结合。

图3A-3E显示BRD4拟表型BET抑制剂处理的基因敲除。图3A显示在存在或不存在Dox的情况下体外处理16小时的表达sh.BRD4.498、sh.BRD4.500和sh.SCR的^#4242的代表性FACS图；图3B显示在用Dox体外处理16小时后的GFP⁺DsRed⁺群体上的PD-L1表达的MFI的图示。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M(*p<0.05，**p<0.01，学生t检验)；图3C显示在用指定浓度的JQ1体外处理24小时之后的霍奇金淋巴瘤细胞系L540上的PD-L1表达的MFI；图3D显示PD-L1表达的MFI和可随JQ1的共同处理而消除的IFN-γ介导的PD-L1的诱导；图3E显示在用1μM JQ1、IBET-151、IBET-762、Y803或dBET1、10μM RVX-208或DMSO对照体外处理24小时后，Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#6066上的PD-L1的MFI。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M.(***p<0.001，学生t检验)。

图4A-4B显示JQ1与检查点抑制剂或免疫刺激性抗体相组合促进治疗性抗肿瘤应答。图4A-4B显示代表用1-5x10⁵个Eμ-Myc淋巴瘤^#299细胞静脉内注射的C56BL/6的组群(每个治疗组n＝6)的卡普兰-梅尔存活曲线。图4A显示JQ1与PD-1阻断相结合针对Eμ-Myc淋巴瘤^#299的功效；图4B显示JQ1与激动性抗4-1BB(CD137)免疫刺激性抗体相结合针对Eμ-Myc淋巴瘤^#299的功效。

定义

化学术语

下面更详细地描述特定的官能团及化学术语的定义。化学元素是根据CAS版本的元素周期表(Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面)确定的，并且特定的官能团通常如其中的描述所定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于以下文献中：Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of OrganicSynthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，且因此可以各种立体异构形式存在，例如对映体和/或非对映体。例如，本文所述的化合物可呈单独的对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法由混合物分离异构体，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成及结晶；或者可通过不对称合成来制备优选的异构体。参见例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，于1972年)。本发明另外涵盖作为基本上不含其它异构体的单独异构体与或者作为各种异构体的混合物的化合物。

在化学式中，是单键，其中未指定与其直接地连接的部分的立体化学，---表示不存在或单键，且或是单键或双键。

除另有说明外，本文描述的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢由氘或氚置换、¹⁹F被¹⁸F置换或者¹²C被¹³C或¹⁴C置换外，具有本发明结构的化合物属于本公开的范围内。这类化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针。

当列出值的范围时，其旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如“C_1-6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6烷基。

术语“脂族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基团。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基团的基(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊烷基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁烷基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基的另外实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除另指出外，每种场合的烷基独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或者被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C_1-10烷基(如未取代的C_1-6烷基，例如，-CH₃(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(叔-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(仲-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基是取代的C_1-10烷基(如取代的C_1-6烷基，例如，-CF₃、Bn)。

术语“卤代烷基”是取代的烷基，其中氢原子中的一个或多个独立地被例如氟、溴、氯或碘的卤素置换。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括-CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃、-CCl₃、-CFCl₂、-CF₂Cl等。

术语“杂烷基”是指这样的烷基，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子在母链内(即，插在母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有2至6个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2-6烷基”)。除另指出外，每种场合的杂烷基独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C_1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C_1-10烷基。

术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基团的基。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括前述的C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除另指出外，每种场合的烯基独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C_2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C_2-10烯基。在烯基中，未指明立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或)可以是(E)-或(Z)-双键。

术语“杂烯基”是指这样的烯基，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子在母链内(即，插在母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂烯基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2-6烯基”)。除另指出外，每种场合的杂烯基独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基是未取代的杂C_2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基是取代的杂C_2-10烯基。

术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基团的基(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(如在2-丁炔基中)或末端的(如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的实例包括(不限于)乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括前述的C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的另外实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除另指出外，每种场合的炔基独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未取代的C_2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C_2-10炔基。

术语“杂炔基”是指这样的炔基，其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子在母链内(即，插在母链的相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置处。在某些实施方案中，杂炔基是指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2-6炔基”)。除另指出外，每种场合的杂炔基独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是未取代的杂C_2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基是取代的杂C_2-10炔基。

术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环体系中具有3至14个环碳原子(“C_3-14碳环基”)和零个杂原子的非芳族环烃基团的基。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C_3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C_4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C_5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性C_3-6碳环基包括(不限于)环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性C_3-8碳环基包括(不限于)前述的C_3-6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.1]庚烷基(C₇)、双环[2.2.2]辛烷基(C₈)等。示例性C_3-10碳环基包括(不限于)前述的C_3-8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸烷基(C₁₀)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠环、桥环或螺环体系，如双环体系(“双环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的，或者可含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括这样的环体系，其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在这类情况下，碳的数目仍旧表示碳环体系中碳的数目。除另指出外，每种场合的碳环基独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C_3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的C_3-14碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和碳环基(“C_3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C_4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3-6环烷基的实例包括前述的C_5-6环烷基以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基的实例包括前述的C_3-6环烷基以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除另指出外，每种场合的环烷基独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C_3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C_3-14环烷基。

术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在价态允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠环、桥环或螺环体系，如双环体系(“双环杂环基”)或三环体系(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的，或者可含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环体系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环体系，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环或者环体系上，其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在这类情况下，环成员的数目仍旧表示杂环基环体系中环成员的数目。除另指出外，每种场合的杂环基独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-14元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括(不限于)氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)和环硫乙烷基(thiiranyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括(不限于)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括(不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、二氢苯硫基(dihydrothiophenyl)、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括(不限于)二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括(不限于)三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括(不限于)哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括(不限于)哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括(不限于)三嗪烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括(不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括(不限于)氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基包括(不限于)吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。

术语“芳基”是指在芳族环体系中提供有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，在环阵列中共享有6、10或14个π电子)的基(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括这样的环体系，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基或点在芳基环上，并且在这类情况下，碳原子的数目仍旧表示芳基环体系中碳原子的数目。除另指出外，每种场合的芳基独立地为未取代的(“未取代的芳基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C_6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C_6-14芳基。

“芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。

术语“杂芳基”是指在芳族环体系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳族环体系(例如，在环阵列中共享有6、10或14个π电子)的基，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在价态允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环体系可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括这样的环体系，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这类情况下，环成员的数目仍旧表示杂芳基环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括这样的环体系，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这类情况下，环成员的数目表示稠合多环(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环体系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环体系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环体系中提供有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除另指出外，每种场合的杂芳基独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或者被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。

含有1个杂原子的示例性5元杂芳基包括(不限于)吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基包括(不限于)咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基包括(不限于)三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基包括(不限于)四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基包括(不限于)吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基包括(不限于)哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3个或4个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括(不限于)三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基包括(不限于)氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括(不限于)吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、异苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括(不限于)萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性的三环杂芳基包括(不限于)菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。

“杂芳烷基”是“烷基”的子集，并且是指被杂芳基取代的烷基，其中连接点在烷基部分上。

术语“不饱和键”是指双键或三键。

术语“不饱和”或“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的部分。

术语“饱和”是指不含双键或三键的部分，即该部分仅含有单键。

对基团附加后缀“亚(-ene)”表示该基团是二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。

除另有明确规定外，基团是任选取代的。术语“任选取代的”是指被取代或未被取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选取代的。“任选取代的”是指可以被取代或不被取代的基团(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或者“取代的”或“未取代的”杂芳基)。一般来说，术语“取代的”意指存在于基团上的至少一个氢被可允许的取代基置换，例如经取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如为不会诸如通过重排、环化、消除或其它反应而自发地经历转化的化合物。除另指出外，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当在任何给定结构中有不止一个位置被取代时，在每个位置上的取代基是相同或不同的。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基取代，并且包括本文所述的导致形成稳定化合物的任何取代基。本发明预期了任何及所有的这类组合，以便获得稳定的化合物。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所述满足杂原子的价态并导致形成稳定部分的任意合适的取代基。本发明不旨在以任何方式受限于本文所述的示例性取代基。

示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-是反离子；

或者碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc置换；

每种场合的R^aa独立地选自C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个R^aa基团连结形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

每种场合的R^bb独立地选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个R^bb基团连结形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-是反离子；

每种场合的R^cc独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个R^cc基团连结形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

每种场合的R^dd独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)(OR^ee)₂、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或者两个偕R^dd取代基可连结形成＝O或＝S；其中X^-是反离子；

每种场合的R^ee独立地选自C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

每种场合的R^ff独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个R^ff基团连结形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；且

每种场合的R^gg独立地为卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕R^gg取代基可连结形成＝O或＝S；其中X^-是反离子。

术语“卤基”或“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。

术语“羟基(hydroxyl/hydroxy)”是指基团-OH。术语“取代的羟基”或“取代的羟基，”引申是指这样的羟基，其中与母体分子直接连接的氧原子被除了氢以外的基团取代，并且包括选自以下的基团：-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-OC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OS(＝O)R^aa、-OSO₂R^aa、-OSi(R^aa)₃、-OP(R^cc)₂、-OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc)₂和-OP(＝O)(N(R^bb))₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。

术语“氨基”是指基团-NH₂。术语“取代的氨基，”引申是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基。

术语“单取代的氨基”是指这样的氨基，其中与母体分子直接连接的氮原子被一个氢和一个除了氢以外的基团取代，并且包括选自以下的基团：-NH(R^bb)、-NHC(＝O)R^aa、-NHCO₂R^aa、-NHC(＝O)N(R^bb)₂、-NHC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NHSO₂R^aa、-NHP(＝O)(OR^cc)₂和-NHP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，且其中基团-NH(R^bb)的R^bb不是氢。

术语“二取代的氨基”是指这样的氨基，其中与母体分子直接连接的氮原子被两个除了氢以外的基团取代，并且包括选自以下的基团：-N(R^bb)₂、-NR^bb C(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂和-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，附带条件是与母体分子直接连接的氮原子不被氢取代。

术语“三取代的氨基”是指这样的氨基，其中与母体分子直接连接的氮原子被三个基团取代，并且包括选自-N(R^bb)₃和-N(R^bb)₃ ⁺X^-的基团，其中R^bb和X^-如本文所定义。

术语“磺酰基”是指选自–SO₂N(R^bb)₂、–SO₂R^aa和–SO₂OR^aa的基团，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)R^X1、-C(＝O)OR^X1、-C(＝O)-O-C(＝O)R^X1、-C(＝O)SR^X1、-C(＝O)N(R^X1)₂、-C(＝S)R^X1、-C(＝S)N(R^X1)₂及-C(＝S)S(R^X1)、-C(＝NR^X1)R^X1、-C(＝NR^X1)OR^X1、-C(＝NR^X1)SR^X1和-C(＝NR^X1)N(R^X1)₂，其中R^X1是氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或无环取代或未取代的支链或非支链脂族基；环状或无环取代或未取代的支链或非支链杂脂族基；环状或无环取代或未取代的支链或非支链烷基；环状或无环取代或未取代的支链或非支链烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族氧基(aliphaticoxy)、杂脂族氧基(heteroaliphaticoxy)、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂族硫氧基(heteroaliphaticthioxy)、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单或二脂族氨基、单或二杂脂族氨基、单或二烷基氨基、单或二杂烷基氨基、单或二芳基氨基或单或二杂芳基氨基；或者两个R^X1基团合起来形成5至6元杂环。示例性的酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO₂H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的导致形成稳定部分的任何取代基(例如，脂族基、烷基、烯基、炔基、杂脂族基、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤基、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其每一个可以或可以不被进一步取代)。

术语“羰基”是指这样的基团，其中与母体分子直接连接的碳是sp²杂化的，并且被氧、氮或硫原子取代，例如选自以下的基团：酮(–C(＝O)R^aa)、羧酸(–CO₂H)、醛(–CHO)、酯(–CO₂R^aa、–C(＝O)SR^aa)和酰胺(–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂)，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

术语“氧代”是指基团＝O，并且术语“硫代”是指基团＝S。

在价态允许的情况下，氮原子可以被取代或不被取代，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者与N原子连接的两个R^cc基团连结形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上文所定义。

在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(在本文中也称为“氨基保护基团”)。氮保护基团包括但不限于-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。氮保护基团是本领域中公知的，并且包括在ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详述的那些，该文献以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，本文所述的氮保护基团是Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基、甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。

例如，诸如酰胺基团(例如，-C(＝O)R^aa)的氮保护基团包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基羧酰胺、N-苯甲酰苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。

诸如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR^aa)的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯酰基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基羧酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、氨基甲酸烷基二硫酯(alkyldithio carbamate)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯、氨基甲酸2,4-二氯苄酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲硫基苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苄酯、氨基甲酸对-(二羟基硼基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苄酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻-(N,N-二甲基羧酰氨基)苄酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧酰氨基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯(isoborynl carbamate)、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰酯、氨基甲酸对-(对’-甲氧基苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对-(苯基偶氮)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯。

诸如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)的氮保护基团包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。

其它氮保护基团包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苄酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(在本文中也称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包括但不限于-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。氧保护基团是本领域中公知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详述的那些，该文献以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，本文所述的氧保护基团是甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。

示例性的氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基磷基)乙酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、碳酸3,4-二甲氧基苄酯、碳酸邻硝基苄酯、碳酸对硝基苄酯、硫代碳酸S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺烷基酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)、2,4-二硝基苯基亚磺酸烷基酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

“反离子”或“阴离子反离子”是带负电荷的基团，其与带正电荷的基团关联，以便维持电中性。阴离子反离子可以是单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子反离子也可以是多价的(即，包括多于一个形式负电荷)，如二价或三价。示例性反离子包括卤离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HCO₃ ^-、HSO₄ ^–、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF₄ ^-、PF₄ ^–、PF₆ ^–、AsF₆ ^–、SbF₆ ^–、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^–、B(C₆F₅)₄ ^-、BPh₄ ^–、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^–和碳硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^–或(HCB₁₁Me₅Br₆)^–)。可以是多价的示例性反离子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。

如本文所用，“离去基团”(LG)是本领域中所理解的术语，指的是在异质键裂解中与一对电子一起离开的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。如本文所用，离去基团可以是能够被亲核试剂置换的原子或基团。参见例如Smith，March Advanced OrganicChemi stry第6版(501-502)。示例性的离去基团包括但不限于卤基(例如，氯、溴、碘)和活化的取代羟基(例如，–OC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OS(＝O)R^aa、–OSO₂R^aa、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃、–O P(＝O)₂R^aa、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)₂N(R^bb)₂和–OP(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义)。

如本文所用，短语“至少一种情况”的使用是指1种、2种、3种、4种或更多种情况，但也涵盖范围，例如1至4、1至3、1至2、2至4、2至3或3至4种情况，包括端值。

“非氢基团”是指针对不是氢的特定变量定义的任何基团。

在具体实施方式、实施例和权利要求中会更加详细地描述这些及其它示例性取代基。本发明并不旨在以任何方式受限于上面示例性列举的取代基。

其它定义

如本文所用，术语“盐”是指任何及所有的盐，并且涵盖药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人及低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的有益效果/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用的方式并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机及有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例有氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过采用本领域中已知的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。进一步的药学上可接受的盐适当时包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐的反离子形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。

术语“溶剂合物”是指化合物或其盐的通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的形式。这种物理缔合可包括氢键结合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可例如制成结晶形式，并且可以是溶剂化的。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，并且进一步包括化学计量的溶剂合物及非化学计量的溶剂合物。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物两者。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。

术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中所含的水分子的数目与水合物中化合物分子的数目有确定的比率。因此，可例如由通式R·xH₂O表示化合物的水合物，其中R是化合物，且x是大于0的数。给定的化合物可形成不止一种类型的水合物，包括例如一水合物(x是1)、低水合物(x是大于0且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x是大于1的数，例如二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O))。

术语“互变异构体”或“互变异构”是指两种或更多种可相互转化的化合物，这种相互转化起因于氢原子的至少一种形式迁移和至少一种价态变化(例如，单键到双键、三键到单键，或反之)。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可由酸或碱催化互变异构化(即，提供互变异构对的反应)。示例性的互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)互变异构化。

还要理解的是，具有相同的分子式但性质或其原子键合的顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。

彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映体”，且彼此是不可重叠的镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如其与四个不同的基团键合时，有可能有一对对映体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则来描述，或者按其中分子旋转偏振光的平面的方式描述并指定为右旋或左旋的(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映体或作为其混合物存在。含有等比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)的结晶形式。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学及电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶的速率、储存温度及其它因素可使一种晶体形式占优势。可通过在不同的条件下结晶来制备化合物的各种多晶型物。

术语“前药”是指这样的化合物，其具有可裂解基团，并且通过溶剂分解作用或在生理条件下会变成在体内具有药学活性的本文所述的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述的化合物的其它衍生物在其酸及酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下往往会提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物生物体中延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9页，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域的执业医生公知的酸衍生物，举例如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代或未取代的胺或酸酐或混合酐反应制备的酰胺。衍生自本文所述的化合物上的侧酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在一些情况下，可取的是制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述的化合物的C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、C_7-12取代的芳基和C_7-12芳基烷基酯可以是优选的。

术语“小分子”是指具有相对低分子量的分子，无论其是天然存在的还是人工生成(例如，经由化学合成)的。通常，小分子是有机化合物(即，其含有碳)。小分子可含有多个碳-碳键、立构中心及其它官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在某些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol或不超过约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol或至少约900g/mol或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol且不超过约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，小分子是治疗活性剂，如药物(例如，按美国联邦法规(C.F.R.)由美国食品和药品管理局批准的分子)。也可以使小分子与一种或多种金属原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也被称为“小有机金属分子”。优选的小分子就它们在动物、优选哺乳动物、更优选人中产生生物学效应而言具有生物学活性。小分子包括但不限于放射性核素及成像剂。在某些实施方案中，小分子是药物。优选但不一定的是，该药物已被适当的政府机关或监管机构认定为在人或动物中使用是安全有效的。例如，FDA根据21C.F.R.§§330.5、331至361和440至460列出了批准供人使用的药物，该法规以引用的方式并入本文；FDA根据21C.F.R.§§500至589列出了供兽医使用的药物，该法规以引用的方式并入本文。所有列出的药物都被认为根据本发明使用是可接受的。

“蛋白质”、“肽”或“多肽”包含通过肽键链接在一起的氨基酸残基的聚合物。该术语指任意大小、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。通常，蛋白质将有至少三个氨基酸长度。蛋白质可指个别的蛋白质或蛋白质的集合。本发明的蛋白质优选仅含有天然氨基酸，虽然可作为选择采用非天然氨基酸(即，在自然界中不存在但可以被结合到多肽链当中的化合物)和/或如本领域中已知的氨基酸类似物。另外，可修饰蛋白质中的一种或多种氨基酸，例如通过添加化学实体，如碳水化合物基团、羟基、磷酸酯基团、法呢基、异法呢基、脂肪酸基团、用于缀合或官能化或其它修饰的连接子。蛋白质也可以是单分子，或者可以是多分子复合物。蛋白质可以是天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质可以是天然存在的、重组的、合成的或这些形式的任意组合。

术语“抑制”(inhibition/inhibiting/inhibit)或“抑制剂”是指化合物相对于媒介物降低、减慢、停止和/或阻止细胞中的特定生物学过程的活性的能力。

预期对之施用的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))或非人类动物。在某些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业上相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，商业上相关的鸟，如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人类动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人类动物可以是处于任何发育阶段的雄性动物或雌性动物。非人类动物可以是转基因动物或基因工程动物。“患者”是指需要治疗疾病的人受试者。

术语“施用”(administer/administering/administration)是指在受试者中或者在受试者上植入、吸收、摄入、注射、吸入或以其它方式引入本文所述的化合物或其组合物。

术语“治疗”(treatment/treat/treating)是指逆转、缓解本文所述的疾病、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在已经显露或已经观察到疾病的一种或多种体征或症状之后施用治疗。在其它实施方案中，可以在没有疾病的体征或症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)对易受感染的受试者施用治疗。还可以在已经解决了症状之后继续进行治疗(例如)以延迟和/或预防复发。

术语“预防”(prevent/preventing/prevention)是指对现未患病且未患过病但有发病风险或者患过病、现未患病但有疾病逆行风险的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中，受试者发病的风险或疾病逆行的风险高于群体的平均健康成员。

术语“病状”、“疾病”和“病症”可互换使用。

本文所述的化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学应答的量。本文所述的化合物的有效量可根据诸如以下的因素而变化：所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病状、施用的模式以及受试者的年龄和健康状况。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是本文所述的化合物在单剂量中的量。在某些实施方案中，有效量是本文所述的化合物在多剂量中的组合量。

本文所述的化合物的“治疗有效量”是足以在病状的治疗中提供治疗有益效果或者延迟或最小化与病状相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与在病状的治疗中提供治疗有益效果的其它疗法组合的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体疗法、减少或避免病状的症状、体征或病因和/或提高另一种治疗剂的治疗功效的量。

术语“癌症”是指以异常细胞的发育为特征的一类疾病，所述异常细胞不受控制地增殖，并且能够浸润和破坏正常的身体组织。参见例如Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl编；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990。示例性癌症包括但不限于血液学恶性肿瘤。术语“血液学恶性肿瘤”是指影响血液、骨髓和/或淋巴结的肿瘤。示例性的血液学恶性肿瘤包括但不限于白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如激活B细胞(ABC)DLBCL(ABC-DLBCL)))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM，淋巴浆细胞性淋巴瘤)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(例如，原发性CNS淋巴瘤和继发性CNS淋巴瘤)；和T细胞NHL，如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结节外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病变型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；免疫赦免部位的淋巴瘤(例如，脑淋巴瘤、眼部淋巴瘤、胎盘的淋巴瘤、胎儿的淋巴瘤、睾丸淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合体；骨髓增生异常；和多发性骨髓瘤(MM)。另外的示例性癌症包括但不限于肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；肾癌(例如，肾母细胞瘤，又名威尔姆氏肿瘤、肾细胞癌)；听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳房癌、乳房髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波济氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特氏腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增殖性病症(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓化生(AMM)又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、施万细胞瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌肿瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰脏腺癌、管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、岛细胞肿瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌(small intestine cancer)；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特氏病)。

术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，指的是组织的异常肿块，其中肿块的生长超越了正常组织的生长，并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可能是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化的程度(包括形态和功能)、生长的速度、局部浸润和转移。“良性赘生物”通常分化良好，具有比恶性赘生物慢的生长特征，并且保持局限于原发部位。此外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移到远处部位的能力。示例性的良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤可能会在后来产生恶性赘生物，这可能起因于肿瘤的赘生性细胞的亚群中的另外的遗传变化，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。示例性的恶变前赘生物有畸胎瘤。相比之下，“恶性赘生物”通常分化不良(间变)，并且具有伴随渐进性浸润、侵袭及破坏周围组织的特征性快速生长。此外，恶性赘生物通常能够转移到远处部位。术语“转移(性)”(metastasis/metastatic/metastasize)是指癌细胞从原发或原始肿瘤扩散或迁移到另一器官或组织，并且通常可以通过具有原发或原始肿瘤的组织类型而不是继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团块”的存在而予以确认。例如，已经迁移到骨骼的前列腺癌被认为是转移的前列腺癌，并且包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。

具体实施方式

本公开的方面涉及意外的发现，即溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)的某些组合在一些类型的癌症(例如，血液学癌症和实体器官肿瘤)的治疗中特别有效。本发明至少部分地基于这样的认识，即施用溴区结构域抑制剂协同地增强免疫检查点抑制剂的抗癌效果。

治疗癌症的方法

在一些方面，本公开提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的溴区结构域抑制剂；和免疫检查点抑制剂。

如本文所用，“有需要的受试者”是患有或疑似患有癌症的受试者，例如受试者已经由医师诊断过(例如，采用本领域中公知的方法；参见例如Methods of CancerDiagnosis,Theapy and Prognosis,Hayat(编著)，第1-8卷，2008-2010)。诊断癌症的方法实例包括但不限于血检、尿检、组织活检、基于影像的检测(例如，磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影(CT扫描)和x射线)以及分子检测(例如，基于PCR的诊断方法)。

本公开的方面涉及意外的发现，即溴区结构域抑制剂需要完整的免疫系统以获得治疗癌症的最佳功效。如本文所用，“完整的免疫系统”是指具有能够提高对外源抗原的免疫应答的功能性免疫系统的受试者(例如，人)。因此，具有“完整的免疫系统”的受试者具有全套的免疫效应细胞(例如，T细胞、B细胞、NK细胞、树突细胞、髓系细胞)和免疫效应分子(例如，穿孔素、粒酶、死亡受体、T细胞受体、共刺激分子)。免疫应答包括例如产生分泌抗体的B细胞的能力。

本发明的方面涉及溴区结构域抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合用于治疗血液学癌症和/或实体器官肿瘤的用途。在一些实施方案中，血液学癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。血液学癌症的实例包括但不限于急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是实体器官肿瘤。实体器官肿瘤的实例包括但不限于肝、结肠、乳房、肺、前列腺、脑部、肾、头与颈、黑素瘤、皮肤、胰腺、结直肠、膀胱、肉瘤(例如，骨或肌肉的肿瘤)和黑素细胞(例如，黑素瘤)的肿瘤。

本发明的方面涉及这样的发现，即当对患有或疑似患有癌症的受试者施用溴区结构域抑制剂和免疫检查点抑制剂的某些组合时，其显示出协同的抗癌效果。如本文所用，术语“协同地”或“协同作用”是指药剂(例如，药学活性剂)的联合作用，当所述药剂被一起服用时会彼此增加效力。不希望受任何特定理论的约束，但与单独用溴区结构域抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗相比，某些溴区结构域抑制剂(例如，JQ1)下调免疫检查点蛋白(例如，PD-L1)并提高免疫检查点抑制剂(例如，抗-PD-L1抗体)的治疗功效。溴区结构域抑制剂/免疫检查点抑制剂组合的协同效果描述于实施例部分和图4中。

可通过本领域中任意合适的方法进行治疗功效的评估。例如，可通过测量肿瘤生长(例如，肿瘤生长的抑制)或肿瘤大小的缩减来评估治疗实体肿瘤的治疗功效。在另一实施例中，可通过在已经用溴区结构域抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合处理的癌细胞中测量细胞凋亡的诱导(例如，通过膜联蛋白V染色)来评估治疗血液学癌症的治疗功效。评估癌症治疗的治疗功效的另外方法公开于例如Textbook of Medical Oncology第4版，Cavalli等人(编著)，Taylor&Francis，2009中和Cell Death Techniques-A Laboratory Manual.Johnstone和Silke(编著)，Cold Spring Harbor Press，2015中。

溴区结构域抑制剂可以是肽、抗体、干扰RNA或小分子。反义化合物的实例包括但不限于干扰RNA(例如，dsRNA、siRNA、shRNA、miRNA和amiRNA)、反义寡核苷酸(ASO)和适体(例如，DNA适体和RNA适体)。在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是小分子。

在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂是选自式(I)-(XI)的溴区结构域抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。下面进一步详细描述这类溴区结构域抑制剂。

溴区结构域抑制剂

在一些方面，本发明涉及意外的发现，即某些溴区结构域抑制剂和某些免疫检查点抑制剂的组合对于治疗患有癌症的受试者特别有效。

术语溴区结构域抑制剂是指溴区结构域的抑制剂或含溴区结构域的蛋白质的抑制剂。在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是溴区结构域和额外末端(BET)蛋白质的抑制剂。在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是含溴区结构域的蛋白质2(BRD2)、含溴区结构域的蛋白质2(BRD2)、含溴区结构域的蛋白质2(BRD2)或含溴区结构域的蛋白质2(BRD2)的抑制剂。在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是(TATA盒结合蛋白)相关因子(TAF)蛋白质(例如，TAF1或TAF1L)的抑制剂。在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是CREB结合蛋白(CBP)的抑制剂。在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是E1A结合蛋白p300(EP300)的抑制剂。

在一些实施方案中，溴区结构域抑制剂不具有式(XII)：

式(I)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以下文献中公开的抑制剂：WO 2011/143669号国际PCT公布；8,981,083号美国专利；US 2013/0184264号美国专利公布；或US2015/0150885号美国专利公布，其每一者以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以下文献中公开的抑制剂：WO 2009/084693号国际PCT公布；WO 2006/310709号国际PCT 公布；8,476,260号美国专利；8,044,042号美国专利；5.712.274号美国专利；US 2010/0286127号美国专利公布；US 2013/0261109号美国专利公布；或US 2010/0041643号美国专利公布，其每一者以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(I)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：

X¹是N或CR⁵；

R⁵是氢、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；

R^B是氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或-C(＝O)O–R³，其每一个是任选取代的；

环A是芳基或杂芳基；

每个R^A独立地为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；或者与相邻原子连接的两个R^A连结形成任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；

R是烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；

R¹是–(CH₂)_n–L，其中n是0、1、2或3，且L是氢、–C(＝O)O–R³、–C(＝O)–R³、-C(＝O)–N(R³R⁴)、–S(＝O)₂–R³、–S(＝O)₂–N(R³R⁴)、–N(R³R⁴)、–N(R⁴)C(＝O)R³、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²是氢、卤素或任选取代的烷基；

每个R³独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、取代的芳基、杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、-NH₂或-N＝CR⁴R⁶；

每个出现的R₄独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、取代的芳基、杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、-NH₂或-N＝CR⁴R⁶；

或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子合起来形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基环；

R⁶是烷基、烯基、碳环基、杂环基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；

或者R⁴和R⁶与它们所连接的碳原子合起来形成任选取代的杂环基环；且

a是0、1、2或3。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-A)：

X¹是N或CR⁵；

环A是芳基或杂芳基；

R是烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；

R²是氢、卤素或任选取代的烷基；

每个R³独立地选自：

(i)氢、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；

(ii)杂环基或取代的杂环基；

(iii)C_1-8烷基、C_2-8烯基或C_2-8炔基，其每个含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子，或C_3–12碳环基，其每一个是任选取代的；和

(iv)–NH₂或–N＝CR⁴R⁶；

每个R₄独立地为氢、烷基、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；

或者R³和R⁴与它们所连接的氮原子合起来形成4至10元环；且

R⁶是烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其每一个是任选取代的；

或者R⁴和R⁶与它们所连接的碳原子合起来形成4至10元环；

a是0、1、2或3；

条件是：

(a)如果环A是噻吩基，X¹是N，R是苯基或取代的苯基，R²是氢，R^B是甲基，R¹是–(CH₂)_n–L，n是1，且L是–C(＝O)–N(R³R⁴)，则R₃和R₄不与它们所连接的氮原子合起来形成吗啉代环；

(b)如果环A是噻吩基，X¹是N，R是取代的苯基，R²是氢，R^B是甲基，R¹是–(CH₂)_n–L，n是1，L是–C(＝O)–N(R³R⁴)，且R₃和R₄之一是氢，则R³和R⁴中的另一个不是甲基、羟乙基、烷氧基、苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基；且

(c)如果环A是噻吩基，X¹是N，R是取代的苯基，R²是氢，R^B是甲基，R¹是–(CH₂)_n–L，n是1，且L是–C(＝O)O–R³，则R³不是甲基或乙基。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-B)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R^1’是氢、-C(＝O)O-R³、-C(＝O)-R³、-C(＝O)NR³R⁴、任选取代的芳基或任选取代的芳基。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-C)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-D)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-E)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R^1’是氢、-C(＝O)O-R³、-C(＝O)-R³、-C(＝O)NR³R⁴、任选取代的芳基或任选取代的芳基；Y是O、N、S或CR^A；n是0或1；且虚线圆圈表示芳族或非芳族环。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-F)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-G)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-H)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中z是1、2或3，且R²是氢、卤素或未取代的C_1-6烷基。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-J)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-K)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-L)：

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-M)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中z是1、2或3，其中z是1、2或3，且R²是氢、卤素或未取代的C_1-6烷基。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-N)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中z是1、2或3；R²是氢、卤素或未取代的C_1-6烷基；R^1’是氢、-C(＝O)O-R³、-C(＝O)-R³、-C(＝O)NR³R⁴、任选取代的芳基或任选取代的芳基；且R¹⁰是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-O)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中z是1、2或3；R²是氢、卤素或未取代的C_1-6烷基；R^1’是氢、-C(＝O)O-R³、-C(＝O)-R³、-C(＝O)NR³R⁴、任选取代的芳基或任选取代的芳基；且R¹⁰是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且R¹¹是-OMe、-CH₂OH、-CH₂NH₂或-CH₂OMe。

在某些实施方案中，式(I)的溴区结构域抑制剂具有式(I-P)：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中。

Y具有式：

其中：

R⁴是氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基团；

L¹是任选取代的亚烷基；

L⁴是支链的或取代的亚烷基；

X⁴是卤素、-OR^f、-SR^f或-N(R^f)₂；

环D是碳环或杂环，其中所述杂环刚好含有一个选自N、O或S的杂原子；

环G是双环杂环或双环杂芳基环，其中所述环刚好共享两个原子；

E是-O-、-S-、-N(R^E)-或-CH(R^E)-，其中R^E是任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个出现的R^D独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-OR^f、-SR^f、-N(R^f)₂、-NO₂或-CN，或者与相邻原子连接的两个R^D连结形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基环；

z是0、1或2；且

d是0、1、2、3或4；

R^A1是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-OR^f、-SR^f、-N(R^f)₂、-NO₂或-CN；

R^A2是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-OR^f、-SR^f、-N(R^f)₂、-NO₂或-CN；

X¹是N或CR⁵，其中R⁵是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-OR^f、-SR^f、-N(R^f)₂、-NO₂或-CN；

R^B是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、-OR^f、-SR^f、-N(R^f)₂、-NO₂或-CN；

环C是芳基或杂芳基；

每个出现的R^C独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-OR^f、-SR^f、-N(R^f)₂、-NO₂或-CN；

c是0、1、2、3或4；

n是0、1、2、3或4；

R²是氢、卤素或任选取代的烷基；且

每个出现的R^f独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、氧保护基团或氮保护基团，或者两个R^f连结形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环。

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-i)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-ii)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-iii)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-iv)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-v)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-vi)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-P-vii)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-Q)的化合物：

环C是芳基或杂芳基；

c是0、1、2、3或4；

R¹是氢、卤素、任选取代的烷基或-(CH₂)_nL，其中n是0、1、2、3或4，且L是-C(＝O)R³、-C(＝O)OR³、-C(＝O)NR³R⁴、-S(＝O)₂R³、-S(＝O)₂OR³、-S(＝O)₂NR³R⁴、-OR³、-NR³R⁴、-N(R⁴)C(＝O)R³、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R²是氢、卤素或任选取代的烷基；

R³和R⁴中的每一个独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的酰基、氧保护基团或氮保护基团，或者R³和R⁴连结形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；且

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-Q-i)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-Q-ii)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-Q-iii)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-Q-iv)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-R)的化合物：

R^M是-CN、-N(R^f)₂或-CH₂N(R^f)₂；

环C是芳基或杂芳基；

c是0、1、2、3或4；

R²是氢、卤素或任选取代的烷基；

每个R³和R⁴独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基或任选取代的酰基、氧保护基团或氮保护基团，或者R³和R⁴连结形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基环；且

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-R-i)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-R-ii)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-R-iii)的化合物：

在一些实施方案中，X不是N。在一些实施方案中，R不是取代的苯基。在一些实施方案中，R^B不是甲基。在一些实施方案中，R³不是甲基或乙基。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(II)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以下文献中公开的抑制剂：WO 2011/054846号国际PCT公布；2012/143416号国际PCT公布；8,557,984号美国专利；8,846,709号美国专利；US 2012/0232074号美国专利公布；或US 2014/045834号美国专利公布，其每一者以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(II)：

A具有式：

X是CH或N；

Y是CH或N；

Z是O或NH；

R³是氢、任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R⁴是氢或任选取代的烷基；

R⁹是氢或任选取代的烷氧基；

R¹⁰是氢、卤素、任选取代的烷基或-CN；

R⁶是氢、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基；

R^a和R^b中的每一个独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的杂环基，或者R^a和R^b连结形成任选取代的杂环基环；

R⁷是＝O或＝S；

R^2b是氢或任选取代的烷基；且

n是0、1或2。

在某些实施方案中，式(II)的溴区结构域抑制剂具有式(II-A)：

A具有式：

X是CH或N；

Y是CH或N；

Z是O或NH；

R³是C_1-6烷基、C_3-6碳环基、5至6元杂环基、芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基任选被一至三个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-NO₂、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、-C(＝O)(C_1-4烷基)、-S(＝O)₂(C_1-4烷基)、-OS(＝O)₂(C_1-4烷基)、-NHS(＝O)₂(C_1-4烷基)和被羟基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-S(＝O)₂(C_1-4烷基)；

R⁴是氢或C_1-6烷基；

R⁹是氢或C_1-6烷氧基；

R¹⁰是氢、卤素、C_1-6烷基或-CN；

R⁶是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_mCN、-(CH₂)OH、-(CH₂)(C_1-6烷氧基)、-(CH₂)(C_1-6卤代烷基)、-(CH₂)(C_1-6卤代烷氧基)、-(CH₂)C(＝O)NR^aR^b、-(CH₂)_mOCH₃、-(CHR^6a)_p(杂芳基)、-(CHR^6a)_p(杂环基)或被C_1-6烷基取代的-(CHR^6a)_p(苯基)、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基或-CN；

R^a和R^b中的每一个独立地为氢、C_1-6烷基或杂环基，或者R^a和R^b连结形成5至6元杂环基环；

R^6a是氢或C_1-6烷基；

R⁷是＝O或＝S；

R^2b是氢、C_1-6烷基、-(CH₂)(C_1-6烷氧基)、-(CH₂)_mCN、-(CH₂)OH、-(CH2)_m(苯基)或-(CHR²)_m(杂环基)；

m是1、2或3；

p是0、1或2；且

n是0、1或2。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(II-B)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(II-C)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(II-D)：

在某些实施方案中，式(II)的溴区结构域抑制剂具有式(II-E)：

R¹是氢或任选取代的烷基；

R²是氢或任选取代的烷基；

或者R¹和R²连结形成任选取代的杂环基环；

R³是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的碳环基；且

R⁴是氢或任选取代的烷基。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(II-F)：

R¹是氢或C_1-3烷基；

R²是氢、被一个或多个选自羟基、C_1-4烷氧基和-NR^aR^b的基团取代的C_1-6烷基或C_2-6烷基，其中R^a和R^b中的每一个独立地为氢或C_1-4烷基，或者R^a和R^b连结形成杂环基环；

或者R¹和R²连结形成杂环基环；

R³是氢、C_1-3烷基或-CH₂OH；且

R⁴是任选被一个或多个选自C_1-4烷基、-CF₃、卤素、羟基和C_1-4烷氧基的基团取代的苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C_3-7碳环基、-CH₂OMe和任选被一个或多个C_1-4烷基、-CF₃、卤素、羟基或C_1-4烷氧基取代的杂芳基。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(III)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以下文献中公开的抑制剂：WO 2011/054845号国际PCT公布或US 2012/0252781号美国专利公布，其每一者以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(III)：

R¹是任选取代的烷基；

R²是-NR^2aR^2a’或-OR^2b；

R^2a、R^2a’和R^2b中的每一个独立地为任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基或任选取代的碳环基，其中碳环基环上的任何两个相邻基团可连结形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；

或者R^2a和R^2a’连结形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基环；

R^2c和R^2c’中的每一个独立地为氢或任选取代的烷基；

每种场合的R³独立地为氢、羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、-NO₂、-CN或-C(＝O)OR⁵；

R⁴是羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、-NO₂、-CN、-C(＝O)OR⁵或-OS(＝O)₂(烷基)；

R⁵是任选取代的烷基；且

n是1、2、3、4或5。

在某些实施方案中，式(III)的溴区结构域抑制剂具有式(III-A)：

在某些实施方案中，式(III)的溴区结构域抑制剂具有式(III-B)：

R¹是C_1-3烷基；

R²是-NR^2aR^2a’或-OR^2b；

R^2a、R^2a’和R^2b中的每一个独立地为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、碳环基、被-NR^2cR^2c’取代的C_1-6烷基或被碳环基或杂环基取代的C_1-4烷基，其中每种场合的碳环基或杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、羰基、-C(＝O)(碳环基)、氨基、羟基、-N₃、-NO₂和-CN，其中-C(＝O)(碳环基)任选被一个或多个选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-N₃、-NO₂和-CN的基团取代；或者任意碳环基或杂环基上的两个相邻基团可连结形成含有最多2个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环；

或者R^2a和R^2a’连结形成含有最多2个独立地选自O、S或N的杂原子的4至7元碳环基或杂环基环，其中所述环任选被一个或多个选自C_1-6烷基、羟基或氨基的基团取代；

条件是当R^2a和R^2a’不连结形成环时，R^2a和R^2a’之一是氢；

R^2c和R^2c’中的每一个独立地为氢或C_1-6烷基；

每种场合的R³独立地为氢、羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(＝O)OR⁵或被-NR^2cR^2c’或-OH取代的C_1-4烷基；

R⁴是羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-NO₂、-CN、-CF₃、-OCF₃、-C(＝O)OR⁵或-OS(＝O)₂(C_1-4烷基)；

R⁵是C_1-3烷基；且

n是1、2、3、4或5。

在某些实施方案中，式(III)的溴区结构域抑制剂具有式(III-C)：

在某些实施方案中，式(III)的溴区结构域抑制剂具有式(III-D)：

在某些实施方案中，式(III)的溴区结构域抑制剂具有式(III-E)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(IV)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以下文献中公开的抑制剂：WO 2008/092231号国际PCT公布；8,053,440号美国专利；8,889,698号美国专利；2008/0188467号美国专利公布；US 2012/015905号美国专利公布；或US 2015/0072955号美国专利公布，其每一者以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(IV)：

X是CR¹¹、N或N^R11；

Y是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-；

R¹¹是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R¹和R³中的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R²是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R⁶和R⁸中的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R⁴和R⁵中的每一个独立地不存在、为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R⁹是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R⁷不存在、是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

R¹⁰是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的氨基或羟基；

或者与相邻原子连接且选自R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸和R¹⁰的两个取代基连结形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；

每个W独立地为C或N，其中如果W是N，则所连接的取代基R⁴、R⁵或R⁷不存在；且

每个独立地为单键或双键，条件是两个相邻的不都是双键。

在某些实施方案中，式(IV)的溴区结构域抑制剂具有式(IV-A)：

X是CR¹¹、N或N^R11；

Y是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-；

R¹¹是氢、未取代的烷基、未取代的烯基或未取代的炔基；

R¹和R³中的每一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基或氨基；

R²是氢、卤素、烷基、烯基、烷氧基、酰氨基或氨基；

R⁶和R⁸中的每一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基或氨基；

R⁴和R⁵中的每一个独立地不存在、为氢或卤素；

R⁹是氢或卤素；

R⁷不存在、是氢、烷基、烯基、烷氧基、酰氨基、氨基、羟基或杂烷基，其中杂原子是氧；

R¹⁰是氢或烷基；

或者与相邻原子连接且选自R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸和R¹⁰的两个取代基连结形成碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环；

每个独立地为单键或双键，条件是两个相邻的不都是双键。

在某些实施方案中，式(IV)的溴区结构域抑制剂具有式(IV-B)：

X是N或CH；

R¹和R³中的每一个独立地为氢或烷氧基；

R²是氢、卤素、烷基或烷氧基；

R⁶和R⁸中的每一个独立地为氢、氯基(chloride)、烷基、烷氧基；且

R⁷不存在、是烷氧基、氨基、羟基或被杂环基取代的烷基。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(V)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以引用的方式并入本文的WO 2015/013635号国际PCT公布中公开的抑制剂。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(V)：

X^A是C(R^D)或N；

X^B是C(R^D)或N；

X^C是C(R^D)或N；

其中X^A、X^B和X^C中不超过两个可以是N；

环A具有下式：

L是键或具有下式：

每种场合的R^A独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^A1、–N(R^A1)₂、–SR^A1、–CN、–SCN、–C(＝NR^A1)R^A1、–C(＝NR^A1)OR^A1、–C(＝NR^A1)N(R^A1)₂、–C(＝O)R^A1、–C(＝O)OR^A1、–C(＝O)N(R^A1)₂、–NO₂、–NR^A1C(＝O)R^A1、–NR^A1C(＝O)O R^A1、–NR^A1C(＝O)N(R^A1)₂、–OC(＝O)R^A1、–OC(＝O)OR^A1或–OC(＝O)N(R^A1)₂，或者约两种场合的R^A连结形成取代或未取代的碳环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基环；

每种场合的R^A1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两种场合的R^A1连结形成取代或未取代的杂环；

R^B是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝O)R^B1、–C(＝O)OR^B1、–C(＝O)N(R^B1)₂或氮保护基团，或者R^B和R^C连结形成取代或未取代的杂环；

每种场合的R^B1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团或当与氧原子连接时的氧保护基团，或者约两种场合的R^B1连结形成取代或未取代的杂环；

R^C是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝O)R^C1、–C(＝O)OR^C1、–C(＝O)N(R^C1)₂或氮保护基团，或者R^C和R^B连结形成取代或未取代的杂环；

每种场合的R^C1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团或当与氧原子连接时的氧保护基团，或者约两种场合的R^C1连结形成取代或未取代的杂环；

每种场合的R^D独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^D1、–N(R^D1)₂、–SR^D1、–CN、–SCN、–C(＝NR^D1)R^D1、–C(＝NR^D1)OR^D1、–C(＝NR^D1)N(R^D1)₂、–C(＝O)R^D1、–C(＝O)OR^D1、–C(＝O)N(R^D1)₂、–NO₂、–NR^D1C(＝O)R^D1、–NR^D1C(＝O)OR^D1、–NR^D1C(＝O)N(R^D1)₂、–OC(＝O)R^D1、–OC(＝O)OR^D1或–OC(＝O)N(R^D1)₂，或者约两种场合的R^D连结形成取代或未取代的碳环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基环；

每种场合的R^D1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两种场合的R^D1连结形成取代或未取代的杂环；

R^E是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝O)R^E1、–C(＝O)OR^E1、–C(＝O)N(R^E1)₂或氮保护基团；

每种场合的R^E1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团或当与氧原子连接时的氧保护基团，或者约两种场合的R^E1连结形成取代或未取代的杂环；

每种场合的R^F独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^F1、–N(R^F1)₂、–SR^F1、–CN、–SCN、–C(＝NR^F1)R^F1、–C(＝NR^F1)OR^F1、–C(＝NR^F1)N(R^F1)₂、–C(＝O)R^F1、–C(＝O)OR^F1、–C(＝O)N(R^F1)₂、–NO₂、–NR^F1C(＝O)R^F1、–NR^F1C(＝O)OR^F1、–NR^F1C(＝O)N(R^F1)₂、–OC(＝O)R^F1、–OC(＝O)OR^F1或–OC(＝O)N(R^F1)₂，或者约两种场合的R^F连结形成取代或未取代的碳环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基环；

每种场合的R^F1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两种场合的R^F1连结形成取代或未取代的杂环；

a是0、1、2、3、4或5；

d是0、1或2；

f是0、1、2、3或4；且

g是0、1、2或3。

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-A)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-B)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-C)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-D)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-E)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-F)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-G)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-H)：

在某些实施方案中，式(V)的化合物具有式(V-J)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(VI)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以引用的方式并入本文的WO 2015/117055号国际PCT公布中公开的抑制剂。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(VI)：

是单键或双键；

W²是–C(＝O)OR^W2、–C(＝O)N(R^W2)₂、–S(＝O)OR^W2、–S(＝O)N(R^W2)₂、–S(＝O)₂OR^W2、-S(＝O)₂N(R^W2)₂、

每种场合的R^W2独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与氮原子连接时的氮保护基团，或者两种场合的R^W2连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

R^V2是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

R^VC是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

U²是R^B2或–OR^C2；

X²是–O–、–S–、–N(R^X2)–或–C(R^X2)₂–，其中每种场合的R^X2独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-6烷基或当与氮原子连接时的氮保护基团；

Y²是N或CR^D2；

Z²是–O–、–N(R^Z2)–或–C(R^Z2)₂–，其中每种场合的R^Z2独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或当与氮原子连接时的氮保护基团，或者约两种场合的R^Z2连结形成取代或未取代的碳环或者取代或未取代的杂环；

每种场合的R^A2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^A2a、–N(R^A2a)₂、–SR^A2a、–CN、–SCN、–C(＝NR^A2a)R^A2a、–C(＝NR^A2a)OR^A2a、–C(＝NR^A2a)N(R^A2a)₂、–C(＝O)R^A2a、–C(＝O)OR^A2a、–C(＝O)N(R^A2a)₂、–NO₂、–NR^A2aC(＝O)R^A2a、–NR^A2aC(＝O)OR^A2a、–NR^A2aC(＝O)N(R^A2a)₂、–OC(＝O)R^A2a、–OC(＝O)OR^A2a或–OC(＝O)N(R^A2a)₂，其中每种场合的R^A2a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^A2a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

k是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

每种场合的R^B2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B2a、–N(R^B2a)₂、–SR^B2a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B2a)R^B2a、–C(＝NR^B2a)OR^B2a、–C(＝NR^B2a)N(R^B2a)₂、–C(＝O)R^B2a、–C(＝O)OR^B2a、–C(＝O)N(R^B2a)₂、–NO₂、–NR^B2aC(＝O)R^B2a、–NR^B2aC(＝O)OR^B2a、–NR^B2aC(＝O)N(R^B2a)₂、–OC(＝O)R^B2a、–OC(＝O)OR^B2a或–OC(＝O)N(R^B2a)₂，其中每种场合的R^B2a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^B2a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

m是0、1、2或3；

R^C2是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氧保护基团；

每种场合的R^D2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^D2a、–N(R^D2a)₂、–SR^D2a、–CN、–SCN、–C(＝NR^D2a)R^D2a、–C(＝NR^D2a)OR^D2a、–C(＝NR^D2a)N(R^D2a)₂、–C(＝O)R^D2a、–C(＝O)OR^D2a、–C(＝O)N(R^D2a)₂、–NO₂、–NR^D2aC(＝O)R^D2a、–NR^D2aC(＝O)OR^D2a、–NR^D2aC(＝O)N(R^D2a)₂、–OC(＝O)R^D2a、–OC(＝O)OR^D2a或–OC(＝O)N(R^D2a)₂，其中每种场合的R^D2a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^D2a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

n是0、1或2；

R^E2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基团；

R^F2是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基团；

R^G2是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；且

R^H2是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

或者R^G2和R^H2连结形成取代或未取代的苯基环。

在某些实施方案中，式(VI)的溴区结构域抑制剂具有式(VI-A)：

在某些实施方案中，式(VI)的溴区结构域抑制剂具有式(VI-B)：

在某些实施方案中，式(VI)的溴区结构域抑制剂具有式(VI-C)：

每种场合的R^K2独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^K2a、–N(R^K2a)₂、–SR^K2a、–CN、–SCN、–C(＝NR^K2a)R^K2a、–C(＝NR^K2a)OR^K2a、–C(＝NR^K2a)N(R^K2a)₂、–C(＝O)R^K2a、–C(＝O)OR^K2a、–C(＝O)N(R^K2a)₂、–NO₂、–NR^K2aC(＝O)R^K2a、–NR^K2aC(＝O)OR^K2a、–NR^K2aC(＝O)N(R^K2a)₂、–OC(＝O)R^K2a、–OC(＝O)OR^K2a或–OC(＝O)N(R^K2a)₂，其中每种场合的R^K2a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者两个R^K2a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；且

j是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(VI)的溴区结构域抑制剂具有式(VI-D)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(VII)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以引用的方式并入本文的WO 2015/117083号国际PCT公布中公开的抑制剂。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(VII)：

每种场合的独立地为单键或双键；

X³是–O–、–S–、–N(R^X3)–或–C(R^X3)₂–，其中每种场合的R^X3独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-6烷基或当与氮原子连接时的氮保护基团；

Y³是N或CR^Y3，其中R^Y3是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

Z³是–O–、–N(R^Z3)–或–C(R^Z3)₂–，其中每种场合的R^Z3独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或当与氮原子连接时的氮保护基团，或者约两种场合的R^Z3连结形成取代或未取代的碳环或者取代或未取代的杂环；

每种场合的R^A3独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^A3a、–N(R^A3a)₂、–SR^A3a、–CN、–SCN、–C(＝NR^A3a)R^A3a、–C(＝NR^A3a)OR^A3a、–C(＝NR^A3a)N(R^A3a)₂、–C(＝O)R^A3a、–C(＝O)OR^A3a、–C(＝O)N(R^A3a)₂、–NO₂、–NR^A3aC(＝O)R^A3a、–NR^A3aC(＝O)OR^A3a、–NR^A3aC(＝O)N(R^A3a)₂、–OC(＝O)R^A3a、–OC(＝O)OR^A3a或–OC(＝O)N(R^A3a)₂，其中每种场合的R^A3a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^A3a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

p是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

每种场合的R^B3独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B3a、–N(R^B3a)₂、–SR^B3a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B3a)R^B3a、–C(＝NR^B3a)OR^B3a、–C(＝NR^B3a)N(R^B3a)₂、–C(＝O)R^B3a、–C(＝O)OR^B3a、–C(＝O)N(R^B3a)₂、–NO₂、–NR^B3aC(＝O)R^B3a、–NR^B3aC(＝O)OR^B3a、–NR^B3aC(＝O)N(R^B3a)₂、–OC(＝O)R^B3a、–OC(＝O)OR^B3a或–OC(＝O)N(R^B3a)₂，其中每种场合的R^B3a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^B3a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

q是0、1、2或3；

R^C3是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氧保护基团；

R^D3是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^D3a、–N(R^D3a)₂、–SR^D3a、–CN、–SCN、–C(＝NR^D3a)R^D3a、–C(＝NR^D3a)OR^D3a、–C(＝NR^D3a)N(R^D3a)₂、–C(＝O)R^D3a、–C(＝O)OR^D3a、–C(＝O)N(R^D3a)₂、–NO₂、–NR^D3aC(＝O)R^D3a、–NR^D3aC(＝O)OR^D3a、–NR^D3aC(＝O)N(R^D3a)₂、–OC(＝O)R^D3a、–OC(＝O)OR^D3a或–OC(＝O)N(R^D3a)₂，其中每种场合的R^D3a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^D3a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

环A是取代或未取代的5至6元单环杂环或杂芳基环；

每种场合的R^J3独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^J3a、–N(R^J3a)₂、–SR^J3a、–CN、–SCN、–C(＝NR^J3a)R^J3a、–C(＝NR^J3a)OR^J3a、–C(＝NR^J3a)N(R^J3a)₂、–C(＝O)R^J3a、–C(＝O)OR^J3a、–C(＝O)N(R^J3a)₂、–NO₂、–NR^J3aC(＝O)R^J3a、–NR^J3aC(＝O)OR^J3a、–NR^J3aC(＝O)N(R^J3a)₂、–OC(＝O)R^J3a、–OC(＝O)OR^J3a、–OC(＝O)N(R^J3a)₂或当与氮原子连接时的氮保护基团，其中每种场合的R^J3a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^J3a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

r是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

R^F3是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基团；

R^G3是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；且

R^H3是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

或者R^G3和R^H3连结形成取代或未取代的苯基环。

在某些实施方案中，式(VII)的溴区结构域抑制剂具有式(VII-A)：

每种场合的R^K3独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^K3a、–N(R^K3a)₂、–SR^K3a、–CN、–SCN、–C(＝NR^K3a)R^K3a、–C(＝NR^K3a)OR^K3a、–C(＝NR^K3a)N(R^K3a)₂、–C(＝O)R^K3a、–C(＝O)OR^K3a、–C(＝O)N(R^K3a)₂、–NO₂、–NR^K3aC(＝O)R^K3a、–NR^K3aC(＝O)OR^K3a、–NR^K3aC(＝O)N(R^K3a)₂、–OC(＝O)R^K3a、–OC(＝O)OR^K3a或–OC(＝O)N(R^K3a)₂，其中每种场合的R^K3a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者两个R^K3a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；且

s是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，本文所述的化合物具有式(III-B)：

在某些实施方案中，本文所述的化合物具有式(III-C)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(VIII)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(VIII)：

A是＝N–或＝C(R^B4)–；

A¹是–N(R⁴)–或–C(R⁴)₂–；

R¹是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

R²和R³各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝O)R^D1、–C(＝O)OR^D1、–C(＝O)N(R^D1)₂或氮保护基团，其中每种场合的R^D1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^D1基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环或当与氮原子连接时的氮保护基团；

R⁴是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝O)R^D1、–C(＝O)OR^D1或–C(＝O)N(R^D1)₂，其中每种场合的R^D1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^D1基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环或当与氮原子连接时的氮保护基团；

每种场合的R^B1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B1a、–N(R^B1a)₂、–SR^B1a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B1a)R^B1a、–C(＝NR^B1a)OR^B1a、–C(＝NR^B1a)N(R^B1a)₂、–C(＝O)R^B1a、–C(＝O)OR^B1a、–C(＝O)N(R^B1a)₂、–NO₂、–NR^B1aC(＝O)R^B1a、–NR^B1aC(＝O)OR^B1a、–NR^B1aC(＝O)N(R^B1a)₂、–OC(＝O)R^B1a、–OC(＝O)OR^B1a或–OC(＝O)N(R^B1a)₂，其中每种场合的R^B1a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^B1a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

每种场合的R^B4独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B4a、–N(R^B4a)₂、–SR^B4a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B4a)R^B4a、–C(＝NR^B4a)OR^B4a、–C(＝NR^B4a)N(R^B4a)₂、–C(＝O)R^B4a、–C(＝O)OR^B4a、–C(＝O)N(R^B4a)₂、–NO₂、–NR^B4aC(＝O)R^B4a、–NR^B4aC(＝O)OR^B4a、–NR^B4aC(＝O)N(R^B4a)₂、–OC(＝O)R^B4a、–OC(＝O)OR^B4a或–OC(＝O)N(R^B4a)₂，其中每种场合的R^B4a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^B4a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

m是0或1与8之间的整数(包括端值)；

p是0或1与4之间的整数(包括端值)；

L¹和L²中的每一个独立地为键、

每种场合的R^a1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基团；或者如果L¹是则L¹的R^a1和与L¹邻位的一种场合的R^B1连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；且

每种场合的R^c1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^c1a、–N(R^c1a)₂、–SR^c1a、–CN、–C(＝O)R^c1a、–C(＝O)OR^c1a、–C(＝O)N(R^c1a)₂、–NR^c1aC(＝O)R^c1a、–NR^c1aC(＝O)OR^c1a、–NR^c1aC(＝O)N(R^c1a)₂、–OC(＝O)R^c1a或–OC(＝O)N(R^c1a)₂，其中每种场合的R^c1a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^c1a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环。

在某些实施方案中，式(VIII)的化合物具有式(VIII-A)：

在某些实施方案中，式(VIII)的化合物具有式(VIII-B)

在某些实施方案中，式(VIII)的化合物具有式(VIII-C：

在某些实施方案中，式(VIII)的化合物具有式(VIII-D)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(IX)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是以引用的方式并入本文的WO 2015/117053号国际PCT公布中公开的抑制剂。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(IX)：

R¹是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或当与氮原子连接时的氮保护基团；

R²是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^D1、–N(R^D1)₂、–SR^D1、–CN、–SCN、–C(＝NR^D1)R^D1、–C(＝NR^D1)OR^D1、–C(＝NR^D1)N(R^D1)₂、–C(＝O)R^D1、–C(＝O)OR^D1、–C(＝O)N(R^D1)₂、–NO₂、–NR^D1C(＝O)R^D1、–NR^D1C(＝O)OR^D1、–NR^D1C(＝O)N(R^D1)₂、–OC(＝O)R^D1、–OC(＝O)OR^D1或–OC(＝O)N(R^D1)₂，其中每种场合的R^D1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^D1基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

R³和R⁴各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基团；或者R³和R⁴基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

每种场合的R⁵独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

每种场合的R⁶独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B1a、–N(R^B1a)₂、–SR^B1a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B1a)R^B1a、–C(＝NR^B1a)OR^B1a、–C(＝NR^B1a)N(R^B1a)₂、–C(＝O)R^B1a、–C(＝O)OR^B1a、–C(＝O)N(R^B1a)₂、–NO₂、–NR^B1aC(＝O)R^B1a、–NR^B1aC(＝O)OR^B1a、–NR^B1aC(＝O)N(R^B1a)₂、–OC(＝O)R^B1a、–OC(＝O)OR^B1a或–OC(＝O)N(R^B1a)₂；

q是0、1、2、3或4；

A是＝N–或＝C(R²)–；

每种场合的R^B1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B1a、–N(R^B1a)₂、–SR^B1a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B1a)R^B1a、–C(＝NR^B1a)OR^B1a、–C(＝NR^B1a)N(R^B1a)₂、–C(＝O)R^B1a、–C(＝O)OR^B1a、–C(＝O)N(R^B1a)₂、–NO₂、–NR^B1aC(＝O)R^B1a、–NR^B1aC(＝O)OR^B1a、–NR^B1aC(＝O)N(R^B1a)₂、–OC(＝O)R^B1a、–OC(＝O)OR^B1a或–OC(＝O)N(R^B1a)₂；

每种场合的R^B1a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^B1a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

p是0或1与4之间的整数(包括端值)；

n是0、1、2、3、4、5或6；

L¹、L²和L⁴各自独立地为键、

L³是

R^a1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基团；且

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-A)：

R^Z是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^z1、–N(R^z1)₂、–SR^z1、–CN、–SCN、–C(＝NR^z1)R^z1、–C(＝NR^z1)OR^z1、–C(＝NR^z1)N(R^z1)₂、–C(＝O)R^z1、–C(＝O)OR^z1、–C(＝O)N(R^z1)₂、–NO₂、–NR^z1C(＝O)R^z1、–NR^z1C(＝O)OR^z1、–NR^z1C(＝O)N(R^z1)₂、–OC(＝O)R^z1、–OC(＝O)OR^z1或–OC(＝O)N(R^z1)₂，其中每种场合的R^z1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者两个R^z1基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环。

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-B)：

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-C)：

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-D)：

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-E)：

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-F)：

在某些实施方案中，式(IX)的化合物具有式(IX-G)：

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

式(X)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是2015年8月7日提交的PCT/US2015/44180号WIPO申请中公开的抑制剂，该申请以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(X)：

R^A是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

R^B是氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

或者R^A和R^B连结形成取代或未取代的碳环或者取代或未取代的杂环；

R^C是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

每种场合的R^D独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^a、–N(R^a)₂、–SR^a、–CN、–SCN、–C(＝NR^a)R^a、–C(＝NR^a)OR^a、–C(＝NR^a)N(R^a)₂、–C(＝O)R^a、–C(＝O)OR^a、–C(＝O)N(R^a)₂、–NO₂、–NR^aC(＝O)R^a、–NR^aC(＝O)OR^a、–NR^aC(＝O)N(R^a)₂、–OC(＝O)R^a、–OC(＝O)OR^a或–OC(＝O)N(R^a)₂；

每种场合的R^a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

m是0、1、2、3或4；

X是–O–、–S–、–N(R^X1)–或–C(R^X2)₂–，其中R^X1是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团，且其中每种场合的R^X2独立地为氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

R^E是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^a、–N(R^a)₂、–SR^a、–CN、–SCN、–C(＝NR^a)R^a、–C(＝NR^a)OR^a、–C(＝NR^a)N(R^a)₂、–C(＝O)R^a、–C(＝O)OR^a、–C(＝O)N(R^a)₂、–NO₂、–NR^aC(＝O)R^a、–NR^aC(＝O)OR^a、–NR^aC(＝O)N(R^a)₂、–OC(＝O)R^a、–OC(＝O)OR^a或–OC(＝O)N(R^a)₂；

R^F是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

R^G是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的苯基或氮保护基团；

每种场合的R^H独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^a、–N(R^a)₂、–SR^a、–CN、–SCN、–C(＝NR^a)R^a、–C(＝NR^a)OR^a、–C(＝NR^a)N(R^a)₂、–C(＝O)R^a、–C(＝O)OR^a、–C(＝O)N(R^a)₂、–NO₂、–NR^aC(＝O)R^a、–NR^aC(＝O)OR^a、–NR^aC(＝O)N(R^a)₂、–OC(＝O)R^a、–OC(＝O)OR^a或–OC(＝O)N(R^a)₂；且

n是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R^A选自表1。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R^A和R^B独立地选自表2。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中选自表3。

表1.

表2.

表3.

式(XI)的化合物

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂是2015年8月7日提交的PCT/US2015/44303号WIPO申请中公开的抑制剂，该申请以引用的方式并入本文。

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有式(XI)：

R^C是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

R²和R³各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–C(＝O)R^D1、–C(＝O)OR^D1、–C(＝O)N(R^D1)₂或氮保护基团，其中每种场合的R^D1独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^D1基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环或当与氮原子连接时的氮保护基团；每种场合的R^B1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^B1a、–N(R^B1a)₂、–SR^B1a、–CN、–SCN、–C(＝NR^B1a)R^B1a、–C(＝NR^B1a)OR^B1a、–C(＝NR^B1a)N(R^B1a)₂、–C(＝O)R^B1a、–C(＝O)OR^B1a、–C(＝O)N(R^B1a)₂、–NO₂、–NR^B1aC(＝O)R^B1a、–NR^B1aC(＝O)OR^B1a、–NR^B1aC(＝O)N(R^B1a)₂、–OC(＝O)R^B1a、–OC(＝O)OR^B1a或–OC(＝O)N(R^B1a)₂，其中每种场合的R^B1a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、当与氮原子连接时的氮保护基团、当与氧原子连接时的氧保护基团或当与硫原子连接时的硫保护基团，或者约两个R^B1a基团连结形成取代或未取代的杂环或者取代或未取代的杂芳基环；

p是0或1与4之间的整数(包括端值)；

L¹是键、

在某些实施方案中，溴区结构域抑制剂具有下式：

免疫调节剂

本发明的某些方面涉及意外的发现，即溴区结构域抑制剂和免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)的组合在治疗癌症中特别有效。在一些实施方案中，免疫调节剂激活刺激性免疫分子的表达或活性。在一些实施方案中，刺激性免疫分子选自4-1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1和疱疹病毒侵入介体(HVEM)。在一些实施方案中，免疫调节剂是肽、抗体、干扰RNA或小分子。在一些实施方案中，免疫调节剂是单克隆抗体或Ig融合蛋白。在一些实施方案中，免疫调节剂是针对刺激性免疫分子(例如，4-1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1或HVEM)的激动性抗体。

在一些实施方案中，免疫调节剂抑制抑制性免疫分子(例如，免疫检查点分子)的表达或活性。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。

如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”是指相对于媒介物降低、减慢、停止和/或阻止细胞中的免疫检查点蛋白的活性的药剂。免疫检查点蛋白是调控受试者的(例如人的)免疫系统的抑制途径、维持自身耐受性并调节生理性免疫应答的持续时间和幅度的蛋白质。通常，癌细胞(例如，肿瘤)使免疫检查点蛋白失调。不希望受任何特定理论的约束，但可用抑制剂靶向免疫检查点蛋白作为抗癌疗法，例如Pardoll等人在Nature ReviewsCancer，12：252-264，2012中所述。

免疫检查点蛋白的非限制性实例包括抑制性受体及其同源配体。抑制性受体的实例包括但不限于细胞毒性T细胞-淋巴细胞-相关抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD1)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、T细胞膜蛋白3(TIM3)和4-1BB(CD137)。作为配体的免疫检查点蛋白的实例包括但不限于PD1配体1和2(PDL-1、PDL-2)、B7-H3、B7-H4及4-1BB(CD137)配体。因此，在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自以下的免疫检查点蛋白的抑制剂：CTLA-4、PD-1、PDL-1、TIM3、LAG3、B7-H3、B7-H4和4-1BB(CD137)。

免疫检查点抑制剂可以是肽、抗体、干扰RNA或小分子。一般地，免疫检查点由免疫检查点蛋白之间的配体-受体相互作用启动。参见例如Pardoll等人，Nature ReviewsCancer，12：252-264，2012。在一些实施方案中，通过使用特异性抗体(例如，与免疫检查点蛋白或其相互作用配偶体特异性结合的抗体)、重组蛋白质配体和/或可溶性重组受体蛋白质阻断这类相互作用。因此，在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体(例如，单克隆抗体)或Ig融合蛋白。

产生抗体的方法是本领域中公知的。例如，靶蛋白(例如，免疫检查点蛋白)的表位可用于在动物中产生多克隆抗体。或者，可以产生单克隆抗体。产生单克隆及多克隆抗体的方法描述于例如Antibodies：A Laboratory Manual，Harlow和Lane，Cold Spring HarborLaboratory，New York，1988中。抗体免疫检查点抑制剂的实例包括伊匹单抗、曲美木单抗(Tremelimumab)、MDX-1106(BMS-936558)、MK3475、CT-011(匹地利珠单抗)、MDX-1105、MPDL3280A、MEDI4736和MGA271。抗体免疫检查点抑制剂的进一步实例公开于Creelan，Cancer Control，21(1)：80-89，2014中。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自：抗-PD-1抗体和抗-4-1BB抗体。

如本文所用，术语“Ig融合蛋白”是指包含与所关注的肽或蛋白质链接的免疫球蛋白(Ig)的Fc结构域的重组蛋白。一般地，Ig融合蛋白的Fc结构域增加所关注的肽或蛋白质的生物利用度和体内半衰期。在一些实施方案中，Ig融合蛋白包含作为免疫检查点蛋白(例如，免疫检查点受体，如PD1)的配体(例如，PDL-1)且因此被配置来抑制所述免疫检查点蛋白的肽或蛋白质。Ig融合蛋白免疫检查点抑制剂的实例包括AMP-224和IMP321。可通过本领域中已知的方法产生其它合适的Ig融合蛋白免疫检查点抑制剂，例如像Cannon等人，Methods Mol.Biol.，748：51-67，2011中所公开的那样。

药物组合物和施用模式

可通过药理学领域中已知的任何方法来制备本文所述的药物组合物。一般来说，这类制备方法包括使本文所述的溴区结构域抑制剂和/或免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)(即，“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种其它辅助成分结合，并且然后如果必要和/或期望的话，将产品成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。可按技术人员已知的方式制备本文提供的药物组合物，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.，New Jersey(1991)中所述。

通常以剂量单位形式配制本文提供的溴区结构域抑制剂和/或免疫调节剂以便于施用和使剂量均匀。然而将要理解的是，本文所述的组合物的总日用量将由医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；所用具体活性成分的活性；所用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间、施用的途径和所用具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。

可通过任何途径施用本文提供的溴区结构域抑制剂、免疫调节剂及组合物，包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、经直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、油膏、乳膏和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、经颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻腔喷雾剂和/或气雾剂。具体考虑的途径有口服施用、静脉内施用(例如，全身性静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供给的区域施用和/或对受影响的部位(例如，实体器官肿瘤)直接施用。一般来说，最适当的施用途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。在某些实施方案中，本文所述的溴区结构域抑制剂、免疫调节剂和药物组合物是适合对受试者的眼睛局部施用的。

达到有效量所需的溴区结构域抑制剂和免疫调节剂的确切量(例如，组合量)将随受试者不同而不同，这取决于例如受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或病症的严重程度、特定溴区结构域抑制剂的特质(identity)、特定免疫检查点抑制剂的特性、施用的模式等。有效量可包括在单剂量(例如，单次口服剂量)或多剂量(例如，多次口服剂量)中。在一些实施方案中，每一剂量是溴区结构域抑制剂和免疫调节剂的组合。在一些实施方案中，将溴区结构域抑制剂和免疫调节剂的组合作为单一组合物(例如，两种抑制剂的非均质混合物)施用。在一些实施方案中，可同时独立地施用(例如，作为单独的组合物单独地施用)或者按任何顺序在不同的时间分开施用溴区结构域抑制剂和免疫调节剂。例如，可在施用免疫调节剂之前、同时或之后施用溴区结构域抑制剂。

在某些实施方案中，施用溴区结构域抑制剂与施用免疫调节剂之间的期间为约一小时、约两小时、约六小时、约十二小时、约一天、约两天、约四天或约一周，其中溴区结构域抑制剂的施用和免疫调节剂的施用是连续的施用。在一些实施方案中，在施用免疫调节剂之前至少24小时(1天)、2天、3天或4天时进行溴区结构域抑制剂的施用。

在一些方面，本发明涉及对受试者施用治疗有效量的溴区结构域抑制剂和免疫调节剂。“有效量”是指足以引起所需生物学应答(例如，治疗癌症)的量。本领域普通技术人员将会理解的是，本文所述的化合物的有效量可根据诸如以下的因素而变化：所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病状、施用的模式以及受试者的年龄和健康状况。有效量包括但不限于减慢、减少、抑制、减轻或逆转与癌症相关的一种或多种症状所必需的量。例如，在癌症的治疗中，这类术语可指肿瘤大小的缩减。

在一些实施方案中，有效量是导致癌细胞中要被抑制的蛋白质(例如，含溴区结构域的蛋白质和/或免疫检查点蛋白)的表达和/或活性降低的药剂(例如，溴区结构域抑制剂和/或免疫调节剂)的量。由于施用有效量的溴区结构域抑制剂和/或免疫检查点抑制剂而产生的表达和/或活性的降低范围可以是约2倍至约500倍、5倍至约250倍、10倍至约150倍或约20倍至约100倍。在一些实施方案中，由于施用有效量的抑制剂(例如，溴区结构域抑制剂和/或免疫检查点抑制剂)而产生的(例如，含溴区结构域的蛋白质和/或免疫检查点蛋白的)表达和/或活性的降低范围可以是约100％至约1％、约90％至约10％、约80％至约20％、约70％至约30％、约60％至约40％。在一些实施方案中，治疗癌症的有效量导致细胞缺乏含溴区结构域的蛋白质和/或免疫检查点蛋白的表达和/或活性(例如，编码含溴区结构域的蛋白质的基因和/或编码免疫检查点蛋白的基因的完全沉默或敲除)。可通过本领域中已知的任意合适的方法来测量含溴区结构域的蛋白质和/或免疫检查点蛋白的抑制。例如，可通过蛋白质印迹(Western blot)来测量蛋白质水平，或者可通过定量PCR(qPCR)来测量基因表达水平。在另一实施例中，可通过在受试者中测定功能活性(例如，由含溴区结构域的蛋白质控制或调控的蛋白质的活性)来测量含溴区结构域的蛋白质的抑制。在另一实施例中，可通过在受试者中测定功能活性(例如，免疫细胞激活或刺激的变化)来测量免疫检查点蛋白的抑制。

化合物(例如，溴区结构域抑制剂或免疫检查点抑制剂)的有效量在一个或多个剂量施用中可为约0.001mg/kg至约1000mg/kg不等，持续一天或数天(取决于施用的模式)。在某些实施方案中，有效量为约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约0.1mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg和约10.0mg/kg至约150mg/kg不等。本领域普通技术人员将能够经验性地确定适当的治疗有效量。

在某些实施方案中，用于一天对70kg成年人施用一次或多次的化合物的有效量可包含约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg或约100mg至约1000mg的化合物/单位剂型。

在某些实施方案中，可按足以一天一次或多次递送约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg kg、优选约0.5mg kg至约30mg/kg、约0.01mg kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg且更优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平施用本文提供的化合物，以获得所需的治疗效果。

将要理解的是，如本文所述的剂量范围提供的是关于对成人施用所提供的药物组合物的指导。要对例如儿童或青少年施用的量可由执业医生或本领域技术人员确定，并且可低于或等于对成人施用的量。

实施例

材料和方法

细胞系和试剂

如先前所述[1]获得、培养并移植Eμ-Myc淋巴瘤。如先前所述[2]用鼠干细胞病毒-内部核糖体进入位点-绿色荧光蛋白(MSCV-IRES-GFP)和Bcl2(MSCV-IRES-GFP/Bcl-2)构建体进行新鲜分离的Eμ-Myc淋巴瘤的逆转录病毒转导。采用标准磷酸钙转染方案将逆转录病毒TRMPVIR Tet-shRNA表达载体转染到HEK293T Phoenix包装细胞当中。病毒上清液用于转导RetroNectin(TaKaRa，Shiga，Japan)-预涂覆6孔板(Becton Dickinson，FranklinLakes，NJ)中的Eμ-Myc淋巴瘤细胞(^#4242)。72小时后，通过流式细胞术分选GFP阳性细胞并在体外扩增。用1μg/mL多西环素(Dox，Sigma-Aldrich)在体外处理GFP阳性细胞以诱导shRNA/DsRed表达。将所有的人细胞系保持在5％CO₂下，并在补充有10％胎牛血清、青霉素(100u/mL)和链霉素(100mg/mL)的Gibco RPMI-1640中培养。重组人干扰素-γ(IFN-γ)购自BD Pharmingen(San Diego，CA)。对于体外使用，将JQ1、IBET-151、IBET-762、RVX-208、Y803、dBET1溶于二甲亚砜(DMSO)至最终浓度为10mM。

体外药物治疗

在通过流式细胞术分析PD-L1/L2表达之前在48孔板(Corning，NY)中的500μL培养基中在JQ1或DMSO存在下温育Eμ-Myc淋巴瘤细胞(5x10⁵)。在48孔板(Corning，NY)中的500μL培养基中在JQ1或DMSO媒介物存在下温育人RPMI-8226和L540细胞(5x10⁵)。另外在通过流式细胞术分析PD-L1/L2表达之前用100ng/mL IFN-γ作为单一试剂及与JQ1组合培养RPMI-8226细胞。

流式细胞术

将细胞悬浮液用冰冷的流式细胞术缓冲液(在PBS中2％FCS和0.02％NaN₃)洗涤一次，并在冰上于抗CD16/32单克隆抗体(克隆2.4G2)中再悬浮30分钟以封闭Fc受体。将细胞悬浮液用冰冷的流式细胞术缓冲液洗涤一次，并用以下缀合抗体在冰上染色30分钟：抗小鼠CD3(太平洋蓝，1:400，克隆17A2)、抗小鼠CD4(APC，1:400，克隆RM4-5)、抗小鼠CD8(PE-Cy7，1:400，克隆53-6.7)、抗小鼠PD-1(FITC，1:400，克隆J43)、抗小鼠PD-L1(PE，1:100，克隆MIH5)、抗小鼠PD-L2(生物素，1:200，克隆TY25)、抗人PD-L1(PE，1:200，克隆29E.2A3)或抗人PD-L2(生物素，1:200，克隆24F.10C12)。随后在冰上将生物素化抗体与链霉亲和素-PE-Cy7(1:1000，目录号25-4317-82)或链霉亲和素-太平洋蓝(1:1000，目录号48-4317-82)一起温育30分钟。抗亚美尼亚仓鼠IgG(FITC，1:400，目录号554011)、小鼠IgG2aκ(PE，1:100，克隆RTK2758)、大鼠IgG2aκ(生物素，1:200，克隆eBR2a)、小鼠IgG2bκ(PE，1:200，目录号559529)和小鼠IgG2aκ(生物素，1:200，克隆eBM2a)分别用作同种型对照抗体。所有的抗体均购自BioLegend(San Diego，CA)、eBiosciences(San Diego，CA)或BD Bioscience(SanDiego，CA)。将细胞悬浮液用冰冷的流式细胞术缓冲液洗涤一次，在含有7-AAD(1:1000，BDBioscience)的冰冷的流式细胞术缓冲液中再悬浮，并通过流式细胞术进行分析。将数据收集在LSR Fortessa流式细胞仪(BD Biosciences)上，并使用10.0.7版的FlowJo软件(TreeStar)进行分析。

定量实时PCR

如上所述在JQ1或DMSO存在下培养Eμ-Myc淋巴瘤细胞。按照制造商的说明书使用RNA提取试剂盒(Macherey-Nage l，Bethlehem，PA)从细胞团块提取RNA。根据制造商的说明书(Promega，Sydney，NSW)合成cDNA。用SYBR-green ROX混合物(Agilent，Mulgrave，VIC，Australia)在7900HT快速实时PCR系统(Applied Biosystems，Mulgrave，VIC，Australia)上进行样本的定量PCR分析。GAPDH用作鼠对照基因。引物序列为：小家鼠PD-L1F：TTCGTACGGGCGTTTACTATC(SEQ ID NO：1)R：TCCCGTTCTACAGGGAATCT(SEQ ID NO：2)，小家鼠GAPDH F：CCTTCATTGACCTCAACTAC(SEQ ID NO：3)R：GGAAGGCCATGCCAGTGAGC(SEQ IDNO：4)。

染色质免疫沉淀-PCR

通过添加十分之一体积的11％甲醛溶液(11％甲醛、50mM HEPES pH 7.3、100mMNaCl、1mM EDTA pH 8.0、0.5mM EGTA pH8.0)，接着用0.125M甘氨酸淬灭并用PBS洗涤两次，使用以1μM JQ1或DMSO对照处理2小时并在室温下交联10分钟的5x10⁷个肿瘤细胞进行ChIP研究。用在PBS中的0.5％BSA(w/v)封闭五十μl的Dynal蛋白6磁珠(Sigma)。磁珠与10μg抗BRD4抗体(Bethyl实验室#A301-985A)结合。将交联的细胞用裂解缓冲液1(50mM HEPES-KOHpH 7.5、140mM NaCl、1mM EDTA pH 8.0、10％甘油、0.5％NP-40和0.25％Triton X-100)裂解，并用裂解缓冲液2(10mM Tris-HCl pH 8.0、200mM NaCl、1mM EDTA pH 8.0和0.5mMEGTA pH 8.0)洗涤。将细胞再悬浮，并在裂解缓冲液3(50mM HEPES-KOH pH 7.5、140mMNaCl、1mM EDTA pH 8.0、1mM EGTA pH 8.0、1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸钠和1％SDS)中进行4次10分钟循环的声处理，开启/关闭循环为30秒，使用的是功率设置为HIGH(高)的Bioruptor声波发生器。将经声处理的裂解物清除，用稀释缓冲液(50mM HEPES-KOH pH7.5、140mM NaCl、1mM EDTA pH 8.0、1mM EGTA pH 8.0、1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸钠)进行1:10稀释，并在4℃下与同抗体结合的磁珠一起温育过夜。将珠用裂解缓冲液3洗涤两次，用高盐洗液(50mM HEPES-KOH pH 7.5、500mM NaCl、1mM EDTA pH 8.0、1mM EGTA pH8.0、1％Triton X-100、0.1％脱氧胆酸钠和0.1％SDS)洗涤一次，用LiCl洗涤缓冲液(20mMTris-HCl pH 8.0、1mM EDTA pH 8.0、250mM LiCl、0.5％NP-40、0.5％脱氧胆酸钠)洗涤一次，并用TE缓冲液(10mM Tris-HCl pH 8.0、1mM EDTA pH 8.0)洗涤一次。将蛋白酶抑制剂(Roche Complete)添加到所有裂解和洗涤缓冲液中。将结合的复合物在65℃下在洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl pH 8.0、10mM EDTA pH 8.0、1％SDS)中进行两次15分钟的洗脱，偶尔涡旋。在65℃下使交联反向过夜。分别使用RNA酶A和蛋白酶K消化RNA和蛋白质，并用酚氯仿提取和乙醇沉淀来纯化DNA。设计引物以扩增鼠PD-L1基因座的区域：启动子位点1(正向)5’-TCGACAGCCTCTCAGTAGCA-3’(SEQ ID NO：5)和(反向)5’-TGACACACGCCTTAATTCCA-3’(SEQ IDNO：6)；增强子位点1(正向)5’-ACCGGTTTCATGGAAGAATG-3’(SEQ ID NO：7)和(反向)5’-TTCACTCGGCAAACACTGAG-3’(SEQ ID NO：8)；增强子位点2(正向)5’-GGTCCTTGGCTGAGTTTGAA-3’(SEQ ID NO：9)和(反向)5’-GCCATGTAGAACCAAGTGGAA-3’(SEQ ID NO：10)；增强子位点3(正向)5’-CTCGGTTCTCCCTTTCACAG-3’(SEQ ID NO：11)和(反向)5’-CCAGCAGGACGTTCTTTCTC-3’(SEQ ID NO：12)；增强子位点4(正向)5’-CGCAGAGTGGATTTGAAACA-3’(SEQ ID NO：13)和(反向)5’-CAGCCAGGGAGAAAAGTGAC-3’(SEQ ID NO：14)；增强子位点5(正向)5’-TGCTTGGTCTTCATCGTCAG-3’(SEQ ID NO：15)和(反向)5’-ATACCCCACCTGGCCTACTC-3’(SEQID NO：16)；增强子位点6(正向)5’-TGACAATGGTACAGAGAGATCACA-3’(SEQ ID NO：17)和(反向)5’-GCTCTGGGTTCTTGCTGATG-3’(SEQ ID NO：18)；增强子位点7(正向)5’-GGGAGCAAAATGCAGTAAGAA-3’(SEQ ID NO：19)和(反向)5’-ATCGATGTGCGTAGCTTTCA-3’(SEQID NO：20)；阴性对照区1(正向)5’-CACTGCAACTGCCAGAGAAA-3’(SEQ ID NO：21)和(反向)5’-TCCAGACTCTTGGGGTATTCA-3’(SEQ ID NO：22)；阴性对照区2(正向)5’-CCCGTCTATGAAAGCAGGAG-3’(SEQ ID NO：23)和(反向)5’-CACGGGGATTGTTTAAATGC-3’(SEQID NO：24)。通过计算每个样本的输入DNA的免疫沉淀DNA百分比并标准化为阴性对照区富集来分析富集数据。

体内分析

购买雌性C57BL/6小鼠。在家中饲养C57BL/6.Rag2cγ^-/-小鼠。购买C57BL/6.Rag1^-/-小鼠。为了体内移植Eμ-Myc淋巴瘤，经由尾静脉注射用1-4x10⁵个Eμ-Myc淋巴瘤细胞接种六至八周龄同基因小鼠的组群。用在1份DMSO中重构至9份在无菌水或DMSO媒介物对照中的10％(w/v)羟丙基-β-环糊精(HPBCD；Cyclodextrin Technologies DevelopmentInc.，Gainesville，FL)中的50mg/kg JQ1处理小鼠。静脉内接种后三天时开始，经由腹膜内(i.p.)注射每天一次(5天/周)对小鼠给药，总共治疗5周或直到治疗失败。经由i.p.注射用以下的单克隆抗体处理携带肿瘤的C57BL/6小鼠：抗4-1-BB(抗CD137，100μg，3H3；BioXCell)、抗PD-1(100μg，RPMI-14；BioXCell)或对照免疫球蛋白(cIg，大鼠IgG2a，2A3，100μg；BioXCell)。在肿瘤移植后第5、10、15和20天用抗PD-1mAb给药。在肿瘤移植后第5、8和11天用抗4-1BB mAb给药。

统计分析

使用6.0c版的GraphPad Prism软件(La Jolla，CA)进行统计分析。

JQ1针对侵袭性B细胞淋巴瘤鼠模型的强力抗癌效果需要完整的宿主免疫系统

在经由i.p.注射用JQ1(50mg/kg)或DMSO媒介物开始每日给药之前，用1-5x10⁵个Eμ-Myc淋巴瘤细胞静脉内注射C57BL/6背景的小鼠组群(每个治疗组n＝10)。图1A和1B显示代表野生型C57BL/6小鼠和免疫受损品种的组群的卡普兰-梅尔存活曲线。图1A显示C57BL/6.Rag2cγ^-/-小鼠，且图1B显示C57BL/6.Rag1^-/-。两组小鼠均用Eμ-Myc淋巴瘤^#4242接种，并用JQ1或DMSO媒介物处理。图1C显示代表野生型C57BL/6小鼠和用Eμ-Myc淋巴瘤^#299接种并用JQ1(实线)或DMSO媒介物(虚线)处理的免疫受损品种C57BL/6.Rag2cγ^-/-的组群的卡普兰-梅尔存活曲线。

在所有的治疗实验中，JQ1对携带确定的Eμ-Myc淋巴瘤的免疫充足型(competent)和免疫缺陷型小鼠均传递了显著的存活优势。然而，免疫缺陷型小鼠(C57BL/6.Rag2cγ^-/-和C57BL/6.Rag1^-/-)尽管经JQ1治疗也显著地早于携带肿瘤的野生型小鼠死于疾病。

来自携带肿瘤的小鼠的脾T细胞表达高水平的PD-1，指示表型耗尽。在终末期自携带确定的Eμ-Myc淋巴瘤(^#299)的野生型C57BL/6小鼠收获脾脏，并通过流式细胞术分析脾CD3⁺CD4⁺和CD3⁺CD8⁺细胞的PD-1表达。结果示于图1D中。

PD-L1是体外和体内BET抑制的直接靶标。

如图2A和2B中所描述的那样，通过流式细胞术分析确定，JQ1下调PD-L1(CD274)在淋巴瘤细胞上的表达。提供了显示在用指定浓度的JQ1或DMSO对照体外处理24小时后过表达Bcl-2的Eμ-Myc淋巴瘤细胞系(图2A)^#4242和(图2B)^#299上的PD-L1的平均荧光强度(MFI)的图示。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M.(****p<0.0001，学生t检验)。

BET抑制后的PD-L1下调是时间依赖性的。在用500nM JQ1或DMSO对照体外处理后针对指定的时间点进行Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#6066上的PD-L1表达的流式细胞术分析。代表性数据示于图2C中。

携带确定的Eμ-Myc淋巴瘤的C57BL/6小鼠中的急性剂量的JQ1快速下调肿瘤细胞上的PD-L1和PD-L2(CD273)两者。用1-5x10⁵个Eμ-Myc淋巴瘤^#4242细胞静脉内注射小鼠的组群并搁置12天以形成大块结节疾病。在单剂量的JQ1(50mg/kg)或DMSO媒介物(每个治疗组n＝3)后16小时收获外周淋巴结，并通过流式细胞术进行评估。图示显示了在活GFP阳性肿瘤细胞上门控的(图2D)PD-L1和(图2E)PD-L2表达的MFI。数据呈现为来自3只个别小鼠的平均MFI±S.E.M.(*p<0.05，**p<0.01，学生t检验)。

来自携带Eμ-Myc淋巴瘤并用JQ1长期治疗的C57BL/6小鼠的外周血的循环肿瘤细胞表达较低水平的PD-L1。用1-5x10⁵个Eμ-Myc淋巴瘤^#4242/Bcl-2细胞静脉内注射小鼠的组群，并且每天用JQ1(50mg/kg)或DMSO媒介物处理(每个治疗组n＝5)。在第18天，获取外周血并通过流式细胞术评估肿瘤细胞。图2F显示在活GFP阳性肿瘤细胞上门控的PD-L1表达的MFI。数据呈现为来自5只个别小鼠的平均MFI±S.E.M.(**p<0.01，学生t检验)。

JQ1在体外快速下调PD-L1转录物。在用1000nM JQ1或DMSO对照处理后在指定的时间点进行过表达Bcl-2的Eμ-Myc淋巴瘤细胞系(图2G)^#4242和(图2H)^#299中的PD-L1mRNA水平的定量实时PCR(qPCR)分析。转录物水平呈现为与DMSO相比的倍数变化。数据呈现为来自3个独立实验的平均倍数变化±S.E.M.(**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001，学生t检验)。

图2I提供Eμ-Myc淋巴瘤^#299的染色质免疫沉淀-PCR的数据，并且显示在用1000nMJQ1或DMSO对照体外处理2小时后，在PD-L1基因座处BRD4的结合。

BRD4拟表型BET抑制剂处理的基因敲除。

用靶向BRD4(sh.BRD4.498和sh.BRD4.500)或加扰对照(sh.SCR)的多西环素(Dox)-诱导型TRMPVIR shRNA表达载体转导Eμ-Myc淋巴瘤细胞(^#4242)。PGK启动子驱动逆转录病毒感染的Eμ-Myc淋巴瘤细胞中的组成型GFP表达，并且添加Dox诱导rtTA3活性以激活TRE启动子和DsRed-shRNA基因盒。图3A显示在存在或不存在Dox的情况下体外处理16小时的表达sh.BRD4.498、sh.BRD4.500和sh.SCR的^#4242的代表性FACS图。

通过GFP⁺DsRed⁺细胞对表达指定的shRNA的经逆转录病毒感染且经Dox处理的Eμ-Myc淋巴瘤细胞进行门控。图3B显示在用Dox体外处理16小时后的GFP⁺DsRed⁺群体上的PD-L1表达的MFI。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M(*p<0.05，**p<0.01，学生t检验)。

JQ1处理下调人淋巴瘤细胞系上的PD-L1的组成型表达。在用流式细胞术分析之前，将具有含PD-L1基因座的选择性9p24.1扩增的霍奇金淋巴瘤细胞系L540用指定浓度的JQ1体外处理24小时。图3C显示PD-L1表达的MFI。

JQ1处理下调人骨髓瘤细胞系上的PD-L1的IFN-γ-诱导型表达。在通过流式细胞术分析之前，将人Ig-cMYC易位的多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226用单一试剂或100ng/mLIFN-γ和500nM JQ1的组合或DMSO媒介物处理24小时。图3D显示PD-L1表达的MFI和可随JQ1的共同处理而消除的IFN-γ介导的PD-L1的诱导。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M.(*p<0.05，学生t检验)。

如通过流式细胞术所示，化学上不同的溴区结构域抑制剂下调PD-L1(CD274)在淋巴瘤细胞上的表达。图3E显示在用1μM JQ1、IBET-151、IBET-762、Y803或dBET1、10μM RVX-208或DMSO对照体外处理24小时后，Eμ-Myc淋巴瘤细胞系^#6066上的PD-L1的平均荧光强度(MFI)。代表性数据呈现为按一式三份培养和分析的细胞的平均MFI±S.E.M.(***p<0.001，学生t检验)。

JQ1与检查点抑制剂或免疫刺激性抗体相组合促进治疗性抗肿瘤应答。

图4A和4B显示代表用1-5x10⁵个Eμ-Myc淋巴瘤^#299细胞静脉内注射的C56BL/6的组群(每个治疗组n＝6)的卡普兰-梅尔存活曲线。图4A显示JQ1与PD-1阻断相结合针对Eμ-Myc淋巴瘤^#299的功效。在移植后第3天开始，小鼠经由i.p.注射接受JQ1(50mg/kg)或DMSO媒介物，总共25个剂量。在移植后第5、10、15和20天，小鼠经由i.p.注射接受100μg抗PD-1(克隆RPMI-14)或大鼠IgG同种型抗体。

图4B显示JQ1与激动性抗4-1BB(CD137)免疫刺激性抗体相组合针对Eμ-Myc淋巴瘤^#299的功效。从移植后第3天，小鼠经由i.p.注射接受JQ1(50mg/kg)或DMSO媒介物，总共25个剂量。在移植后第5、8和11天，小鼠经由i.p.注射接受100μg抗4-1BB(克隆3H3)或大鼠IgG同种型抗体。

参考文献

1.Whitecross，K.F.等人，Defining the target specificity of ABT-737andsynergistic antitumor activities in combination with histone deacetylaseinhibitors.Blood，2009.113(9):p.1982-1991。

2.Shortt，J.等人，Combined inhibition of PI3K-related DNA damageresponse kinases and mTORC1induces apoptosis in MYC-driven B-celllymphomas.Blood，2013.121(15):p.2964-2974。

本文提及的所有出版物、专利和序列数据库条目(包括上文列出的那些项目)据此以引用的方式全文并入，如同具体和单独地指示每个单独的出版物或专利以引用的方式并入。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。

等效方案和范围

本领域技术人员将会认识到或仅采用常规实验就能够确定出本文所述的本发明的具体实施方案的许多等效方案。本发明的范围并不旨在限于上文的描述，而是如所附权利要求所陈述。

在权利要求中，除有相反的指示或另外由上下文显而易见外，诸如“一个(种)”(a/an)和“所述(该)”(the)的冠词可意指一个(种)或超过一个(种)。除有相反的指示或另外由上下文显而易见外，在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被视为满足假设一个、超过一个或所有的组成员存在于、用于给定的产品或过程中或者以其它方式与给定的产品或过程相关。本发明包括其中刚好一个组的成员存在于、用于给定的产品或过程中或者以其它方式与给定的产品或过程相关的实施方案。本发明还包括其中超过一个或所有的组成员存在于、用于给定的产品或过程中或者以其它方式与给定的产品或过程相关的实施方案。

此外，要理解的是，本发明涵盖其中将来自一项或多项权利要求或来自说明书的相关部分的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等引入另一项权利要求的所有变化、组合及排列。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以被修改成包括见于从属于相同的基础权利要求的任何其它权利要求的一项或多项限制。此外，在权利要求列举组合物的情况下，要理解的是，出于本文公开的任何目的使用所述组合物的方法是包括在内的，并且根据本文公开的任何制备方法或本领域中已知的其它方法制备所述组合物的方法是包括在内的，除非另有说明或者除非本领域的普通技术人员显而易见会出现矛盾或不一致的情况。

在按列表(例如以马库什组格式)提供要素的情况下，要理解的是，要素的每个子组也被公开，并且可以从组中去掉任何要素。还要注意的是，术语“包含”旨在为开放性的，并且允许包括另外的要素或步骤。应该理解的是，一般来说，在提到本发明或本发明的方面包含特定的要素、特征、步骤等的情况下，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这类要素、特征、步骤等组成或基本上由这类要素、特征、步骤等组成。为了简单起见，在本文中没有逐句地具体陈述这些实施方案。因此对于包含一个或多个要素、特征、步骤等的本发明的每个实施方案，本发明还提供了由这些要素、特征、步骤等组成或基本上由这些要素、特征、步骤等组成的实施方案。

在给出范围的情况下，端点是包括在内的。此外，要理解的是，除另有说明或从上下文和/或本领域普通技术人员的理解中显而易见不同外，在本发明的不同实施方案中以范围表示的值可取所述范围内的任何具体值，精确到该范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。还要理解的是，除另有说明或从上下文和/或本领域普通技术人员的理解中显而易见不同外，以范围表示的值可取给定范围内的任何子范围，其中子范围的端点表示成达到与所述范围的下限的单位的十分之一相同的精确度。

此外，要理解的是，可以从任一项或多项权利要求中明确地排除任何特定的实施方案。在给出范围的情况下，可以从任一项或多项权利要求中明确地排除所述范围内的任何值。可以从任一项或多项权利要求中排除本发明的组合物和/或方法的任何实施方案、要素、特征、应用或方面。为了简洁起见，本文未明确陈述其中一个或多个要素、特征、目的或方面被排除的所有实施方案。

Claims

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的：

溴区结构域抑制剂；和，

免疫调节剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是肽、抗体、干扰RNA或小分子。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是小分子。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是选自式(I)-(XI)的溴区结构域抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂不具有式(XII)：

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症或实体器官肿瘤。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述血液学癌症是淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述实体器官肿瘤是肝癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、头颈癌、黑素瘤、皮肤癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌或脑肿瘤。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(I)：

X¹是N或CR⁵；

环A是芳基或杂芳基；

R²是氢、卤素或任选取代的烷基；

a是0、1、2或3。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述式(I)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q和I-R。

11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是JQ1：

12.如权利要求9或10所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是Y803：

13.如权利要求9或10所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是CPI-203：

14.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是dBET1：

15.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(II)：

A具有下式：

X是CH或N；

Y是CH或N；

Z是O或NH；

R⁴是氢或任选取代的烷基；

R⁹是氢或任选取代的烷氧基；

R¹⁰是氢、卤素、任选取代的烷基或-CN；

R⁶是氢、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基；

R⁷是＝O或＝S；

R^2b是氢或任选取代的烷基；且

n是0、1或2。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述式(II)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：II-A、II-B、II-C、II-D、II-E和II-F。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是IBET-151：

18.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(III)：

R¹是任选取代的烷基；

R²是-NR^2aR^2a’或-OR^2b；

R^2c和R^2c’中的每一个独立地为氢或任选取代的烷基；

R⁵是任选取代的烷基；且

n是1、2、3、4或5。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述式(III)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：III-A、III-B、III-C、III-D和III-E。

20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是IBET-762：

21.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(IV)：

X是CR¹¹、N或N^R11；

Y是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)₂-；

每个独立地为单键或双键，条件是两个相邻的不都是双键。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述式(IV)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：IV-A和IV-B。

23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂是RVX-208：

24.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(V)：

X^A是C(R^D)或N；

X^B是C(R^D)或N；

X^C是C(R^D)或N；

其中X^A、X^B和X^C中不超过两个可以是N；

环A具有下式：

L是键或具有下式：

每种场合的R^A独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^A1、–N(R^A1)₂、–SR^A1、–CN、–SCN、–C(＝NR^A1)R^A1、–C(＝NR^A1)OR^A1、–C(＝NR^A1)N(R^A1)₂、–C(＝O)R^A1、–C(＝O)OR^A1、–C(＝O)N(R^A1)₂、–NO₂、–NR^A1C(＝O)R^A1、–NR^A1C(＝O)OR^A1、–NR^A1C(＝O)N(R^A1)₂、–OC(＝O)R^A1、–OC(＝O)OR^A1或–OC(＝O)N(R^A1)₂，或者约两种场合的R^A连结形成取代或未取代的碳环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基环；

a是0、1、2、3、4或5；

d是0、1或2；

f是0、1、2、3或4；且

g是0、1、2或3，

25.如权利要求24所述的方法，其中所述式(V)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：V-A、V-B、V-C、V-D、V-E、V-F、V-G、V-H和V-J。

26.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(VI)：

是单键或双键；

R^V2是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

R^VC是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

U²是R^B2或–OR^C2；

Y²是N或CR^D2；

k是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；

m是0、1、2或3；

n是0、1或2；

R^G2是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；且

R^H2是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

或者R^G2和R^H2连结形成取代或未取代的苯基环。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述式(VI)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：VI-A、VI-B、VI-C和VI-D。

28.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(VII)：

每种场合的独立地为单键或双键；

p是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

q是0、1、2或3；

环A是取代或未取代的5至6元单环杂环或杂芳基环；

r是0、1、2、3、4、5、6、7或8；

R^G3是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；且

R^H3是氢、卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基；

或者R^G3和R^H3连结形成取代或未取代的苯基环。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述式(VII)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：VII-A、VII-B和VII-C。

30.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(VIII)：

A是＝N–或＝C(R^B4)–；

A¹是–N(R⁴)–或–C(R⁴)₂–；

m是0或1与8之间的整数(包括端值)；

p是0或1与4之间的整数(包括端值)；

L¹和L²中的每一个独立地为键、

31.如权利要求30所述的方法，其中所述式(VIII)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：VIII-A、VIII-B、VIII-C和VIII-D。

32.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(IX)：

q是0、1、2、3或4；

A是＝N–或＝C(R²)–；

p是0或1与4之间的整数(包括端值)；

L¹、L²和L⁴各自独立地为键、

L³是

33.如权利要求32所述的方法，其中所述式(IX)的溴区结构域抑制剂是具有选自下式的溴区结构域抑制剂：IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F和IX-G。

34.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(X)：

R^C是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

m是0、1、2、3或4；

R^F是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

n是0、1、2、3或4。

35.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂具有式(XI)：

R^C是氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；

p是0或1与4之间的整数(包括端值)；

L¹是键、

36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂调控刺激性免疫信号传导分子的活性。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述刺激性免疫分子选自4-1BB(CD137)、CD137L、OX40、OX40L、ICOS、CD40、CD40L、CD70、CD27、CD28、CD80、CD86、B7RP1和HVEM。

38.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。

39.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自以下的免疫检查点蛋白的抑制剂：CTLA-4、PD-1、PDL-1、TIM3、LAG3、B7-H3、B7-H4、BTLA、GAL9和A2aR。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。

41.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。

42.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PDL-1的抑制剂。

43.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。

44.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。

45.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是B7-H3的抑制剂。

46.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是B7-H4的抑制剂。

47.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是BTLA的抑制剂。

48.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是GAL9的抑制剂。

49.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是A2aR的抑制剂。

50.如权利要求49所述的方法，其中所述免疫调节剂是肽、抗体、干扰RNA或小分子。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述免疫调节剂是单克隆抗体或Ig融合蛋白。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗-4-1BB抗体。

53.如权利要求51所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗-PD-1抗体。

54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中将所述溴区结构域抑制剂和所述免疫调节剂作为单一组合物同时施用于所述受试者。

55.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中对所述受试者分开施用所述溴区结构域抑制剂和所述免疫调节剂。

56.如权利要求53所述的方法，其中对所述受试者并行施用所述溴区结构域抑制剂和所述免疫调节剂。

57.如权利要求56所述的方法，其中在所述免疫调节剂之后对所述受试者施用所述溴区结构域抑制剂。

58.如权利要求56所述的方法，其中在所述免疫调节剂之前对所述受试者施用所述溴区结构域抑制剂。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述溴区结构域抑制剂的施用发生在所述免疫调节剂的施用之前至少24小时(1天)、2天、3天或4天。

60.如权利要求1至59中任一项所述的方法，其中与单独的所述溴区结构域抑制剂或单独的所述免疫调节剂相比，所述溴区结构域抑制剂和所述免疫调节剂以协同作用方式治疗癌症。

61.如权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述受试者具有完整的免疫系统。

62.如权利要求1至61中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。