TW200821315A - Benzofuro-and benzothienopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor - Google Patents

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TW200821315A
TW200821315A TW096124984A TW96124984A TW200821315A TW 200821315 A TW200821315 A TW 200821315A TW 096124984 A TW096124984 A TW 096124984A TW 96124984 A TW96124984 A TW 96124984A TW 200821315 A TW200821315 A TW 200821315A
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Michael P Curtis
James P Edwards
Laurent Gomez
Cheryl A Grice
Aaron M Kearney
Brad M Savall
Anne E Fitzgerald
Jing Liu
Neelakandha S Mani
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200821315 九、發明說明： 【相關申請案之交互參考】 - 本申請案係主張在2〇〇6年7月11曰提出的美國臨時專 利申請案60/830，192號之優先權，其整份併於本文供炎考。 5 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些苯并呋喃并-及苯并噻吩并定化合 物，含彼之醫藥組成物，及使用其用於治療經由h4受體二 性仲介的疾病狀態、障礙及病情的方法。 10 【先前技術】 組織胺H4受體(H4R)是最近剛被鑑定為組織胺的受體 (回顧見：Fung-Leung，W.-P·，et al·，Curr· Opin· Invest· Drugs 2004，5(11)，1174_1183; de Esch，I.J.P·，et al·，Trends 15 Pharmacol· Sci. 2005, 26(9)，462-469)。此受體是在骨髓及脾 中發現且表達在嗜伊紅白血球、嗜鹼白血球、肥大細胞(Liu， C·，et al·，Mol· Pharmacol· 2001，59(3)，420-426; Morse，K.L·， et al·，J· Pharmacol· Exp. Ther· 2001，296(3)，1058-1066; Hofstra，C.L·，et al·，J· Pharmacol. Exp· Ther· 2003，305(3)， 20 1212-1221; Lippert, U.5 et al.? J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1)，116-123; Voehringer，D·，et al·，Immunity 2004, 20(3)， 267-277)、CD8+ T 細胞（Gantner，F·，et al·，J· Pharmacol· Exp· Ther. 2002, 303(1)，300-307)、樹突狀細胞、及從類風濕性關 節炎病人的人類滑膜細胞（Ikawa，Y·，et al·, Biol· Pharm· Bull· 5 200821315 2005, 28(10)，2016-2018)。但是，表達在嗜中性白血球及單 核細胞定義較不完整(Ling, P·，et al,，Br. J· Pharmacol. 2004, • M^1)，161_171)。受體表達是至少一部份被多種發炎刺激物 控制（Coge，F·，et al·，Biochem· Biophys· Res· Commun· 2001, 5 284(2)，301_309; Morse，et al·，2001)，據此證明 h4 受體活化 作用衫響發炎反應。因為其偏好表達在免疫活性細胞，h4 受體在免疫反應過程中是與組織胺的調節功能密切相關。 組織胺在免疫學及自發免疫疾病中的生物活性是與過 敏反應及其對身心有害的效應密切相關，例如發炎。引起發 10 炎反應的事件包括身體刺激（包括創傷）、化學刺激、感染、 及外來物體的侵入。發炎反應的特徵是疼痛、增溫、發熱、 腫脹、降低功能或照些的組合。 肥大細胞脫粒（胞外分泌）釋出組織胺並導致發炎反應其 可最初經由組織胺調節的風疹塊及展開反應鑑定。多種免疫 15 學的刺激物（例如過敏原或抗體）及非免疫學（例如化學）刺激 物可造成肥大細胞的活化、補充、及脫粒。肥大細胞活化引 起過敏性發炎反應，其隨後造成其他效應體細胞的補充而進 一步導致發炎反應。經證明組織胺誘發小鼠肥大細胞的趨藥 性(Hofstra，et al·，2003)。在使用衍生自H4受體擊昏小鼠的 20 肥大細胞不會發生趨藥性。而且，該反應是經由H4-專一性 结抗劑抑制’而不是Hi、Η〗或H3受體拮抗劑(Hofstra，et al·， 2003; Thurmond，R.L·，et al·，J· Pharmacol· Exp· Ther· 2004, 309(1)，404-413)。肥大細胞的活體内移動至組織胺也經研究 並證明是H4受體相關性(Thurmond，et al.，2004)。肥大細胞 6 200821315 之移動參與過敏性鼻炎及過敏並發現肥大細胞數量增加 (Kirby，J.G” et al·，Am· Rev· Respir· Dis· 1987，136(2)， . 379-383; Crimi，E·，et al·，Am· Rev· Respir· Dis· 1991，144(6)， 1282-1286; Amin，K·，et al·，Am· J· Resp· Crit· Care Med· 2000, 5 162(6)，2295-2301 ; Gauvreau，G.M·，et al·，Am· J· Resp· Crit·
Care Med· 2000, 161(5)，1473-1478; Kassel，O·，et al·，Clin· Exp· Allergy 2001，31(9)，1432-1440)。此外，已知對過敏原 的反應中，肥大細胞再度分布至鼻黏膜的上皮(Fokkens, W.J., et al.? Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7)5 701-710; Slater, A.? et ίο al” J· Laryngol· Otol· 1996, 110, 929-933)。這些結果顯示肥 大細胞之趨藥性反應是經由組織胺H4受體仲介影響。 經證實嗜伊紅白血球對組織胺有趨藥性(O’Reilly，M.，et al.? J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland，K.F·，et al·，Br· J. Pharmacol· 2003，140(6)， 15 1117-1127 ; Ling et al·，2004)。使用 H4 選擇性配體，經證明 嗜伊紅白血球之組織胺誘發的趨藥性是經由H4受體仲介影 響（Buckland，et al·，2003; Ling et al·，2004)。經組織胺處理 後，增加黏著分子 CDllb/CD18 (LFA-1)及 CD54 (ICAM-1) 在嗜伊紅白血球上的細胞表面表達(Ling，et al·，2004)。此增 20 加是經由H4受體拮抗劑抑制，而不是％、H2或H3受體拮 抗劑。 HA也參與樹突狀細胞及τ細胞。在人類單核細胞衍生 的樹突狀細胞中，H4R刺激壓制IL-12p70生產並驅動組織胺 仲介的趨藥性（Gutzmer，R·，et al.，J. Immunol. 2005, 174(9)， 7 200821315 5224-5232)。H4受體在CD8+ T細胞中的角色也經報導。 Gantner，et al.，_(2002)證實Η4及Η2受體控制組織胺誘發的 . IL-16從人類CD8+T細胞釋出。IL-16是在過敏原-或組織胺 -刺激的氣喘患者之支氣管肺泡液中發現(Mashikian, V.M·，et 5 al·，J· Allergy Clin· Immunol· 1998，101 (6, Part 1)，786,792; Krug，N” et al·，Am· J· Resp. Crit· Care Med· 2000，162(1)， 105-111)且被認為在CD4+細胞移動中很重要。受體在這些細 胞種類中的活性指示在適應的免疫反應中的重要角色例如 在免疫疾病中具有活性者。 10 活體内H4受體拮抗劑在酵母多醣誘發的腹膜炎或胸膜 炎模式中可以抑制嗜中性白血球（Takeshita，K·，et al.，J. Pharmacol· Exp· Ther· 2003, 307(3)，1072-1078; Thurmond，et * al·，2004)。此外，H4受體拮抗劑在廣泛使用且完善鑑定的結 腸炎模式中具有活性（Varga，C·，et al·，Eur. J. Pharmacol, is 2005, 522(1-3)，130-138)。這些結果支持H4受體拮抗劑有能 力在活體内抑制發炎的結論。 組織胺的另一種生理角色是作為瘙瘆的仲介體且Hi受 體拮抗劑在臨床上不完全有效。最近，H4受體也涉及小鼠中 組織胺誘發的抓傷（Bell，J.K·，et al·，Br. J. Pharmacol, 2004, 2〇 142(2)，374-380)。組織胺的效應可經由H4拮抗劑抑制。這 些結果支持Η#受體涉及組織胺誘發的瘙癢之假設且％受體 括抗劑將因此在治療痕癢中具有正面的效應。 HU受體之調節控制發炎仲介體之釋出並抑制白血球補 充，因此提供能力以預防及/或治療H4仲介的疾病及病情， 8 200821315 包括過敏反應對身心有害的反應例如發炎。根據本發明之化 合物具有h4受體調節性質。根據本發明之化合物具有白血 . 球補充抑制興致。根據本發明之化合物具有抗發炎性質。 關於發炎的參考書實例包括：l)Gallin，J.I.;Snyderman， 5 R.? Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadephia5 1992; 2) Stvrtinova, V.5 et al.? Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook of ίο Mei/k/從，18th ed·; W.B. Saunders Co” 1988;及 4) Stedman’s Medical Dictionary o 發炎及與發炎相關的病情之背景及回顧文獻可以在例 ' 如下面的文件中發現：Nathan，C·，Nature 2002, 420(6917)， 846_852; Tracey，KJ·，Nature 2002，420(6917)，853-859; 15 Coussens，L.M·，et al·，Nature 2002，420(6917)，860-867; Libby，P·，Nature 2002，420，868-874; Benoist，C·，et al·， Nature 2002, 420(6917)，875-878; Weiner，BLL·，et al·，Nature 2002, 420(6917)，879-884; Cohen，J·，Nature 2002, 420(6917)， 885-891，Steinberg，D·，Nature Med· 2002, 8(11)，1211-1217。 20 據此，根據本發明之小分子組織胺H4受體調節劑控制 發炎仲介體之釋出並抑制白血球補充，且可以用於治療多種 原因的發炎，包括下面的病情及疾病··發炎障礙、過敏性障 礙、皮膚障礙、自發免疫症、淋巴障礙、瘙癢及免疫缺陷障 礙。組織胺H4受體活性仲介的疾病、障礙及醫學病情包括 9 200821315 本文所提到者。 稠合的嘧啶化合物經揭示在：美國專利編號us 3,706,747及US 3,755,583、美國專利申請出版編號 US2005/0153989及US2006/0111416、國際專利申請出版品 W02005/042500、國際專利申請出版品W02006/050965、及 JP06220059。但是，仍然有需求具有所要的藥學性質之有價 值的組織胺H4受體調節劑。在本文中發現的某些苯并呋喃 并-及苯并噻吩并嘧啶衍生物具有組織胺H4受體調節活性。 10 【發明内容】 發明概述 本發明的一個方面是關於選自下面式（I)化合物之化學 實體：
15 其中 20 R1及R2各獨立地是Η、Cl、F、Br、曱基、乙基、曱氧基、 N02 或 CF3 ; R5 是Η、甲氧基、a、F、Br或CF3 ; A 是N或CRa ; 其中Ra是Η或Cl ; 200821315 先決條件是R1、R2、R5及Μ中至少兩個是η· χ 是ο或S; ’ -n(r3)r4是下面其中一個基團··
其中q是0或1 ; 15 r3及r4是一起或分別經由各該基團定義；
Rb、Re及Rd各獨立地是Η或Cl 3烷基；且 各R取代基是甲基或兩個Re取代基一起形成亞甲基或 伸乙基橋； R6 是Η或甲基； 20 R7是Η，未經取代或經-OH、-SCH3或-ΝΗ2取代之c1-4烷 基；_丙基；或環丙基； 及式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式⑴化合物之藥學上 可接受的前樂、及式（I)之藥學活性代謝物。 在某些具體實施例中，式⑴化合物是選自在下面詳細說 11 200821315 月中所敘述或舉例的化合物。 5 10 15 20 式(以Γ面’本發明係關於各含有效量的至少-種選自 物之式⑴化合物之藥學上可接受的㈣、式⑴化合 實體的前藥、及式(1)之藥學活性™^ 由紐她另—個方面，本發明係關於一種治療罹患或診斷有經 Η4受體活性仲介的疾病、障礙或1學病情的受治 式m之方法，其包括將有效量的至少一種選自式⑴化合物、 接灸化合物之藥學上可接受的鹽類、式⑴化合物之藥學上可 =的珂藥、及式(I)之藥學活性代謝物的化學實體投藥至需 要此治療之受治療者。 ^本發明方法的某些較佳具體實施例中，該疾病、障礙 2商學病情是發炎。發炎在此係指組織胺釋放的結果所發展 叙反應，其依次係經由至少一種刺激物所造成。此刺激物之 汽例是免疫性刺激物及非免疫性刺激物。 ^ 在另一個方面，本發明係關於一種用於調節組織胺h4 文體活性之方法，其包括將組織胺h4受體暴露至有效量的 至少〜種選自式(I)化合物、及式(I)化合物之藥學上可接受的 鹽類的化學實體。 如本發明之一個目的是克服或改善傳統方法及/或先前技 藝的至少其中一種缺點，或提供其有用的替代方案。 從下面的詳細說明及經由本發明之實施，將可了解本發 曰月之其他具體實施例、特性、及優點。 12 200821315
為I簡潔之目的’在本朗書巾提_包括專利之出版 品之揭示，是併於本文供參考。 在本文中使㈣，「包括(ineluding)」、「包含(_taining)」 5 ，「含有（c〇mprising)」一詞是在其開放、非限制性的意義在 本文中使用。 烷基 、 -一列係知在鏈中含有從1至12個碳原子之直 鏈或支鏈絲。烧基之實例包括T&(Me 10 15 =吉構性地描述）、乙基⑽、正丙基、異丙基、丁基、$ f其第二丁基、第三丁基_)、戊基、異戊基、第三戊基、 指？1:2基：且由於此項技藝中的一般技巧及本文提供的 曰「土團將視為任何一個上述實例之同等物。 之約基」—詞制旨每個碳環含有從3至12個碳原子 之飽和或部份飽和的單環、稠合原子 燒基之說明實例包括在適當鍵結的實體 <X>. 0〇. CO. θα, c〇, co. 〇〇 Cx>,〇>.o. /b, Aand^. 的環=環絲」i係指單環、或稠合、橋接、或螺多環 個選自 份飽和且每個環結構含有從3至12 子 夕二個選自氮、氧及硫的雜原子之環原 13 200821315 子。该環結構在碳 ^ 基。在適當鍵貝上可以隨意地含有至多兩個酮 、、口的只肢形式之說明實體包括·· 10
雜矛基 •一」一殉係指單環、稠合的— 狀芳族雜環(環結構含有選二=—衣、或稠合的多 及硫的雜原子之環原子），每個至f四個選自氮、 于雜方基之巩明貫例包括在適 春 實體： 、田鍵結的貫體形式之下面 20 ⑺， ’
,and
N
N
N
.N
N 14 200821315 基、2此項技蟄者將了解上面列出或舉例的雜芳基、環燒 他種類也可以選擇。 氣w「s基」-詞代表 基。「未:=!」—詞係指特定的基或基團帶有-或多個取代 經取代」、、i 定的基沒帶有取代基。「隨意地 基取代。者「二二二疋土疋未經取代或經由一或多個取代 取代作用 結構以及具有經由結構式描述的 任何化學式之化人物=之化合物。具體地說，本文提供的 15 20 的對掌異構物形式該 異構物及其混人物視A = 〇务之全部光學異構物及立體 供的任何化^是H献學式之内。據此，本文提 式、'J二Γ二外二物、-或多種對掌異構物形 形式、及其混合物。而且=、—或多種旋轉對映異構物 (也就是順及反显槿物彳，某些結構可以存在為幾何異構物 此外，本文提供的任二以:、或旋轉對映異構物。 劑化物、及多晶形物、及;=表此化合物之水合物、溶 授與「約」一〜，本 曰只供的值，且其也係指根據此 15 200821315
項技藝中的一般技巧所合理推論的此給定值之大約值，包括 因為此給定值之實驗及/或測量條件之同等值及大約值。當產 里疋以百分比提供時，此產量係指該產量是在特定的化學計 里條件下所得到的最大量之相同實體所提供的實體量。以百 分比提供的濃度係指質量比例，除非不同地指明。 本文提到的化學實體代表任何一個：（a)此化學實體實際 15 20 上敛述的形式’及(b)此化學實體在當指名時該化合物被考慮 的媒介中的任何形式。例如，本文提到的化合物例如 R-COOH時，包括任何—個例如R c刪⑷、R c〇 及R-c〇〇-(sol)。在此實例中，R_c〇〇H⑷係指固態化合物， ΐ厂R1二:Η如在上或某些其他固態醫藥組成物或製劑 中，-〇Η㈣偏日化合物在溶射之未解離的形 =00㈣係指化合物在溶财之解離的形式，例^ 在水性環境中之解離的形式，不論 口物 R-COOH、從其鹽、或胸離在被考慮的二：：從 =〇〇之任何其他實體衍生。在另一個實例+，例2生 恭露至式R-COOH化合物」之表達係指將此每 °只體 物R-COOH在發生此暴露的介質中存在的形^體暴路至化合 如果此實體是例如在水性環境中，當然化人物關於此點， 此相同介質中，且因此該實體是暴露至物^ R-c〇〇ii是在 及/或R-C〇〇-(aq)’其中下標「（aq)」根據其^^C0〇H(aq) 學中的傳統意義是代表「水性」。在這些予及生物化 個羧酸官能基，但是此選擇不是要作為'限P實例中選擇— 。當然類似的實例可以在其他官能美 彳而僅是作 項目下提供， 個 明 包括 16 200821315 但不限於經基、驗性氮成員例如 中 物的介質中根據已知方法相互作用或=及在含該化合 5 10 15 20 包括水解、溶劑合包括水合、質子化心’合鈉刀解 中相互作用及轉化是任何-個在此項技藝 ，、本文斤已知，關於此點不再提供其他實例。 及同相去嫂:、、壬何化學式也代表化合物之未標示的形式 二’、不不的形式。同位素標示的化合物具有本文提供的 二i所描ΐ之結構’除了—或多個原子是被具有選擇的原 貝里或質量數之原子所取代。可以摻混至本發明化合物中 的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、^碘之 同位素’例如分別是 2H、3H、uc、13C、14C、15ν、18〇、17〇、 Ρ、2ρ、35S、18F、36C1、125ι。此同位素標示的化合物可以 用在代謝研究（較宜用14〇、反應動力學研究（用例如2η或 3 ^ Η)、债測或造影技術[例如正子斷層造影(PET)或單正子電腦 斷層造影（SPECT)]包括藥劑或作用物組織分布測試法、或在 病人之放射性治療。具體地說，18f或llc標示的化合物特別 較宜用於PET或SPECT研究。而立，用較重的同位素例如 氘(也就是2H)取代，因為有較大的代謝安定性而可得到某些 醫療優點，例如增加活體内半衰期或降低劑量需求。本發明 同位素標示的化合物及其前藥通常 <經由進行在圖示中或 在下面敘述的實例及製備中揭示的方法，經由用容易取得的 同位素標示試劑替代非同位素標示試劑而製備。 當提到本文提供的任何化學式時，從用於特定變數的可 17 200821315 名單中選擇的特定基團，不是要去定義此變數在其他 ，方出，的物種之相同選擇。換句話說，當—個變數出現— 广’物種攸特定名單的選擇是與化學式中其他地方的 相同受數的物種之騎彼_立，除㈣外說明。 ，於取代基術語的第—個實例，如果取代基sl _是其 一固SJ S2 ’且取代基S2㈣是其中一個&及&，則這 ^指定係指根據選擇匕岐\且s2㈣是&、y㈣是& ^ S實例是S4、S1實例是s2a S2實例是S3、sl實例是^且s2 10 15 20 ^及各此選擇的同等物所提供之本發明的具體實施例。更 簡短的術語「S1㈣是其中一個心及心，且s2㈣是其中—個 S3及S4」據此是基於簡潔而在本文中說明，並非作為限制。 關於取代基術語的上述第一個實例，其係在一般術語下陳 述，係用於說明本文陳述的不同取代基指定。本文提供用於 取代基的上述慣例在可行時延伸至成員例如R1·7、A、X、 R&3及q，及本文使用的任何其他一般取代基符號。 而且，當一個以上的指定是提供用於任何成員或取代基 時，本發明之具體實施例包括可以從上列指定獨立地產生之 不同族群、及其同等物。關於取代基術語的第二個實例，如 果文中描述取代基S㈣是其中一個S1、S2及’此名早係 指其中S實例是Si、S實例是S2、s實例是s3、s實例疋其中一個 Si及S2、S實例是其中一個S3、S實例是其中一個s2及s2、 S實例是其中一個Si、S2及s3、及S實例是各這些選擇的同等 物之本發明的具體實施例。更簡短的術語「s實例疋其中一個 Si、S2及s3」據此是基於簡潔而在本文中說明’並非作為限 18 200821315 制。關於取代基術語的第二個實例，其係在一般術語下陳 述，係用於說明本文陳述的不同取代基指定。本文提供用於 取代基的上述慣例在可行時延伸至成員例如rN7、a、x、 Ra_e及q，及本文使用的任何其他一般取代基符號。 5 名稱「CH」其中J>i，當在本文中應用至一種取代基時， 係指本發明之具體實施例其中各個及每一個碳成員之數 量，從i至j包括i及j，是彼此獨立地實現。例如Ci_3 —詞 獨立地係指含一個碳成員之具體實施例（Q)、含兩一個碳成 員之具體實施例（C2)、及含三個碳成員之具體實施例（C3)。 10 Cn_m烷基一詞係指脂族鏈，不論是直鏈或支鏈，在鏈中 含有總數N的碳成員其滿足nSNSm其中m>n。 本文中提到的任何取代基係指包括不同的連接可能性 * 當一個以上的此可能性容許時。例如，關於二取代基-A-B-其中ΑΘΒ，文中係指此二取代基中的A連接至第一個經取代 15 的成員且B連接至第二個經取代的成員，其也係指此二取代 基中的A連接至第二個經取代的成員且B連接至第一個經 取代的成員。 根據上述關於指定及命名的解釋考量，當然其明確地在 文中言及一組暗示，其化學上有意義且除非另外說明，獨立 20 地言及此組之具體實施例，並言及各個及每一個明確言及的 組之子集的可能具體實施例。 在式(I)的部份具體實施例中，R1是H、甲氧基、C卜Br、 F 或 CF3 〇 在部份具體實施例中，R2是Η。 19 200821315 在部份具體實施例中 在部份具體實施例中 A 是 CRa 〇 在部份具體實施例中 在部份具體實施例中 X是S。 在部份具體實施例中 I N、r R5 是 Η 或 CF3。 A是N。在其他具體實施例中
Ra 是 Η。 X是0。在其他具體實施例中 -N(R3)R4 是：
甘；其中q是〇且Rb及Re是如同先前之定 義。在其他具體實施例中，-N(R3)R4是： 15 fN、 N-Ra ;其中Rd是如同先前之定 體實施例中，-N(R3)R4是： XN^ 丨 /N、Rd ·朴 I nd 在又其他具 ;其中Ra是如同先前之定義 體實施例中，-N(R3)R4是： 在又其他具 -卜N N—R( d
fNX XN ;or
20 其中Rd是如同先前之定義。在又其他具體實施例中， -N(R3)R4 是：
20 200821315 Ϊ中-n(rC是R疋如同先所之定義。在又其他具體實施例
,Rb
Rd 卜卜〇〇;0「卜0^
Rb f I Rc. Ϊ中S(R;4及是R疋如同先前之定義。在又其他具體實施例
Rb I q、rc V· Η
N-Rd ；or 1
N-Rd 同先前之定義
Rd_
A
.RD 15 之定義 ;其中q、Rb、1^及Rd是如 在又其他具體實施例中，-N(R3)R4是：KRd ί心女;or R A^)q ，其中q及Rd是如同先前 、N Rc
基 在部份具體實施例中，Rb、RC& Rd各獨立地是h或甲 7曰在部份具體實施例中，R7是Η。在其他具體實施例中， R疋甲基、2-羥基乙基、2-甲基硫烷基乙基或2_胺基乙基。 本赉明也包括式⑴代表的化合物之藥學上可接受的 鹽，較宜是上面敘述的化合物及本文舉例的特定化合物，及 使用此鹽治療之方法。 「藥學上可接受的鹽」係指式⑴代表的化合物之自由太 酸或鹼之鹽，其係無毒、生物上可耐受、或生物上合適投藥 21 200821315 至受治療者。見 S.M· Berge，et al·，“Pharmaceutical Salts’’，J· Pharm. Sci.5 1977, 66:1-19 A Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth5 Eds.? 5 10 15 20
Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。較佳的藥學上可接受 的鹽是藥理上有效且合適與病人組織接觸而沒有不當的毒 性、刺激或過敏反應者。式⑴化合物可含有足夠的酸性基、 足夠的驗性基、或兩種官能基，且據此與一定數量的無機或 有機驗、及無機或有機酸反應，形成藥學上可接受的鹽。藥 學上可接受的鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、偏硫酸鹽、 亞硫酸鹽、偏亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、 偏石薛^鹽焦確酸鹽、氯化物、溴化物、硪化物、醋酸鹽、 丙-文I 六酉夂鹽、辛酸鹽、丙稀酸鹽、曱酸鹽、昱丁酸鵾、 己酸鹽、庚酴脇 , " - <、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥轴酸鹽、 辛二酸醆、夕又一 孤 一 | 六二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔_i，4_二酸 :己炔丨’^二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯曱酸 :鹽甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞 苯基丁酸鹽：苯雜鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、 酒石酸臨、甲r冡酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、 及扁桃嘴酸鹽、丙石黃酸鹽、萘續酸鹽、萘·2·續酸鹽、 豳可以铖化合物含一個鹼性氮，所要的藥學上可接受的 :態驗；無機2藝中現有任何合適的方法製備’例如將自 磺酸、硝酸、硼Γ理，例如用氳氯酸、氫溴酸、硫酸、胺基 切酸、磷酸等，或用有機酸處理，例如用醋酸、 22 200821315 苯基醋酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基 馬來酸、羥乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙 . 酮酸、草酸、乙醇酸、水揚酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡 喃武酸例如葡糖甙酸或半乳糖武酸、阿發-羥基酸例如扁桃 5 酸、檸檬酸或酒石酸、胺基酸例如天冬胺酸或谷胺酸、芳族 酸例如苯曱酸、2-乙醯氧基苯曱酸、萘酸或肉桂酸、磺酸例 如月桂基磺酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、本文提供作 為實例的酸之任何相容的混合物，及根據此項技藝中的一般 程度技巧視為同等物或可接受的替代物之任何其他酸及其 10 混合物。 如果式（I)化合物是一種酸，例如缓酸或續酸，所要的藥 學上可接受的鹽可以經由任何合適的方法製備，例如將自由 態酸用無機或有機驗處理，例如用胺（一級、二級或三級）、 驗金屬氫氧化物、驗土金屬氫氧化物、驗例如本文提供作為 15 實例者之任何相容的混合物、及根據此項技藝中的一般程度 技巧視為同等物或可接受的替代物之任何其他鹼及其混合 物。合適的鹽類之說明實例包括衍生自胺基酸例如甘胺酸及 精胺酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺、及 環狀胺例如辛基胺、11比洛咬、六氫σ比咬、嗎福咐及六氳°比。井 20 的有機鹽類，及衍生自納、妈、鉀、鎂、I孟、鐵、銅、鋅、 鋁及鋰之無機鹽類。 本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的前藥，及使 用此藥學上可接受的前藥之治療方法。「前藥」一詞係指指 定的化合物之前驅物，其投藥至受治療者後，經由化學或生 23 200821315 理過程例如溶劑解離或酵素分解或在生理條件下（例如前藥 帶至生理pH後轉化成式（I)化合物）在活體内產生該化合 物。「藥學上可接受的前藥」是一種無毒、生物可耐受或者 是生物性合適投藥至受治療者的前藥。用於選擇及製備合適 5 的前藥衍生物之舉例說明方法是揭示在例如“Design 〇f Prodrugs”，ed· Η· Bundgaard，Elsevier，1985。 前藥的實例包括含有胺基酸殘留物的化合物，或二或多 個（例如二、三或四）胺基酸殘留物的多肽，經由醯胺或酯鍵 共價連接至式（I)化合物之自由態胺基、經基或叛酸基。胺基 10 酸殘留物的實例包括二十種天然的胺基酸，通常用三個字母 符號命名’以及4-經基脯胺酸、經基賴胺酸、地莫素 (demosine)、異地莫素（isodemosine)、3-甲基組胺酸、戊胺酸、 貝它-丙胺酸、伽瑪-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲 胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸砜。 15 其他種類的前藥可以例如經由將式（I)結構之自由態羧 基衍生化成醯胺或烷基酯而製備。醯胺的實例包括衍生自 氨、一級Cw烷基胺及二級二(Ci_6烷基）胺者。二級胺包括 5-或6-員雜環炫基或雒芳基環基團。醯胺的實例包括衍生自 氨、Cw烧基-級胺、胺、及二(Ci2燒基)胺者。本發明醋類 20的貫例包括Cl-7烷基、C%7環烷基、苯基及苯基(Ci 6烷基） 醋類。較佳的酉旨類包括甲酯。根據例如在杨·〜叹触㈣ &ν· 1996, 79, 115之揭示，經由使用基團包括半細酸醋、 磷酸酯、二曱胺基醋酸酯，經由衍生化自由態羥基也可以製 備前藥。羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物也可得到前藥。羥 24 200821315 基之碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯也可得到前藥。經基衍 —生化成（醯氧基）曱酯及(酿氧基）乙酯，其中醯基可以是烧基 酯，隨意地經一或多個醚、胺或羧酸官能基取代，或其中醯 基是如上述之胺基酸酯，也可以用於得到前藥。此種前藥可 5 以根據义MW· CTzem· 1996, 39, 10之揭示製備。自由態胺類 也可以衍生化成酸胺、續酸胺或磷隨胺。全部這些前藥基團 可以摻混包括醚、胺及羧酸官能基之基團。 本發明也包括式(I)化合物之藥學活性代謝物，及此代謝 物在本發明方法中的用途。「藥學活性代謝物」係指式⑴化 ίο 合物或其鹽在體内代謝之藥學活性產物。化合物之前藥及活 性代謝物可以使用此項技藝中已知或現有的例行技術測 定，見例如 Bertolini，et al·，/· CTzem. 1997,仰，2011-2016;
Shan, et al.? J. Pharm. Sci. 1997? 86(7)^ 165-161 \ Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34^ 220-230; Bodor, yii/v. Drug Res. 1984, 15 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985);及 Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen，et al·，eds·， Harwood Academic Publishers，1991)。 本發明式（I)化合物及其藥學上可接受的鹽類、藥學上可 20 接受的前藥、及藥學活性代謝物（統稱「活性劑」）是在本發 明方法中有價值的組織胺h4受體調節劑。該活性劑可以在 本發明方法中用於治療或預防經由組織胺H4受體之調節作 用仲介的醫學病情、疾病或障礙，例如本文所揭示者。症狀 或疾病狀態是包括在「醫學病情、疾病或障礙」之範圍内。 25 200821315 據此’本發明係關於使用本文揭示的活性劑在受治療者 中治療經診斷有或罹患經由組織胺KU受體活性仲介的疾 • 病、p早礙或病情的方法，例如發炎。根據本發明之活性劑據 此可作為抗發炎劑使用。 5 、在σ卩彳刀具體實施例中，本發明之活性劑是投藥用於治療 發炎。發炎是與多種疾病、障礙或病情相關，例如發炎障礙、 早域、皮膚障礙、自發免疫疾病、淋巴障礙及免疫缺 f 礙，包括下面提供之更具體的病情及疾病。關於發炎、
Ik疾病或與發炎相關的疾病或病情之開始及進化，包括但 10不限於急性發炎、過敏性發炎及慢性發炎。 . 可以用根據本發明的組織胺Η4受體調節劑治療的發炎 2明種類包括由於任何—翻情引起的發炎，例如過敏、 氣％、、k性阻塞性肺病（c〇PD)、動脈粥樣硬化症 、類風濕性 關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾（包括結腸炎、cr〇hn氏 15症及潰瘍性結腸炎）、牛皮癬、瘙癢、皮膚癢、異位性皮膚 炎、蓴麻疹（皮疹）、眼睛發炎（例如手術後的眼睛發炎）、結 膜炎、乾眼、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻子癢、硬皮症、自發 免疫曱狀腺病、免疫仲介的（也稱為第1種)糖尿病及狼齋， 其特徵是在疾病的部份階段過度或長時間發炎。導致發炎的 20其他自發免疫疾病包括重症肌無力、自發免疫神經病變例如 Guillain-BarM、自發免疫葡萄膜炎、自發免疫溶血性貧血、 惡性貧血、自發免疫血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂體徵 候群、血管炎例如Wegener，s肉芽腫病、齡⑽^症、痕疹 狀皮炎、尋常性天疱瘡、白瘢風、原發性膽汁性肝硬變、自 26 200821315 發免疫肝炎、自發免疫卵巢炎及睪丸炎、腎上腺之自發免疫 疾病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病例如強直性脊椎炎及 Sjogren’s 徵候群。 可以用根據本發明的組織胺H4受體調節劑治療的瘙癢 5 包括其是過敏性皮膚病（例如異位性皮膚炎及蓴麻疹)及其他 代謝障礙(例如慢性腎衰竭、肝膽汁鬱滯及糖尿病）之症狀者。 在其他具體實施例中，本發明之活性劑是投藥用於治療 過敏、氣喘、自發免疫疾病或瘙癢。 據此，該活性劑可以用於在受治療者中治療經診斷有或 10 罹患經由組織胺h4受體活性仲介的疾病、障礙或病情。本 文中使用的「治療（treat)」或「治療（treating)」一詞係指投 藥本發明之活性劑或組成物至受治療者經由組織胺H4受體 ‘ 活性之調節作用而得到醫療或預防利益之目的。治療包括逆 轉、消除、減輕、抑制進行、降低嚴重度、或防止經由組織 15 胺H4受體活性的調節而仲介的疾病、障礙或病情、或此疾 病、障礙或病情的一或多種症狀。「受治療者」一詞係指需 要此治療之哺乳類病患，例如人。「調節劑」一詞包括抑制 劑及活化劑，其中「抑制劑」一詞係指降低、防止、減活化、 去敏化或向下調節組織胺H4受體表達或活性之化合物，且 20 「活化劑」一詞係指增加、活化、促進、敏化或向上調節組 織胺H4受體表達或活性之化合物。 在根據本發明之治療方法中，有效量的至少一種根據本 發明之活性劑是投藥至罹患或診斷有此疾病、障礙或病情之 受治療者。「醫療有效量」或「有效量」及文法上相關的名 27 200821315 詞係指活性化合物或醫療劑的量在試管内系統、組織系統、 動物或人類中可以釋出研究員、獸醫、醫生或其他臨床者所 - 要尋求的生物或醫學反應，其中該醫學反應包括但不限於減 輕被治療的疾病或障礙之症狀。本發明活性劑之有效量或劑 5 量可以經由例行的方法決定，例如模式、劑量漸增研究或臨 床試驗，並考量例行的因子，例如投藥或藥劑輸送的模式或 路徑、藥劑的藥物動力學、疾病、障礙或病情的嚴重度及進 程、受治療者先前或持續的醫療、受治療者的健康狀態及對 藥劑的反應、及治療醫生的評斷。一個舉例劑量是每公斤受 ίο 治療者體重每天在從約0.001至約200毫克活性劑之範圍， 較宜約0.05至100毫克/公斤/天，或約1至35毫克/公斤/天， 或約0.1至10毫克/公斤/天在單一或分開的給藥單元(例如 BID、TID、QID)。對於一個70公斤的人，合適的給藥量之 一個說明範圍是從約0.05至約7克/天，或約0.2至約2.5克 15 /天。 當病人的疾病、障礙或病情出現改善時，劑量可以調整 用於預防或維持治療。例如，投藥的劑量或頻率或兩者可以 根據症狀對維持所要的醫療或預防效應的量之函數而降 低。當然，如果症狀經減輕至合適的程度，可以停止治療。 20 但是，長時間基準下出現任何症狀時，病人可能需要間斷治 療。 此外，在治療上述病情時，本發明之活性劑可以與其他 活性藥劑結合使用。該其他活性藥劑可以與式（I)之活性劑分 開或在根據本發明的醫藥組成物中包含此藥劑而共同投 28 200821315 藥。在一個舉例的具體實施例中，其他活性成份是已知或發 _現是有效可治療經由組織胺h4受體活性仲介的病情、障礙 . 或疾病者，例如其他組織胺h4受體調節劑或活性對抗與特 定病情、障礙或疾病相關的目標之化合物。此組合可作為增 5 加功效（例如經由在組合中包括增強根據本發明的藥劑之功 效或效應的化合物）、減少一或多種副作用、或減低根據本 發明的活性劑之所需劑量。 當提到調節標的受體時，「有效量」係指足以影響此受 體的活性之量。測量標的受體的活性可以經由例行的分析方 10 法進行。標的受體調節作用可以在多種設定下使用，包括測 試。 本發明之活性劑可以單獨或結合一或多種其他活性成 份使用，用以調製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成 物含有效量的至少一種根據本發明之活性劑。在部份具體實 15 施例中，根據本發明之醫藥組成物還含有藥學上可接受的賦 形劑。 「藥學上可接受的賦形劑」係指無毒、生物上可财受， 且或者是生物上合適投藥至受治療者之物質，例如惰性物 質，添加至醫藥組成物或作為媒劑、載劑或稀釋劑使用以促 20 進藥劑之投藥且與藥劑相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、石粦 酸鈣、不同的糖類及多種澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物 油及聚乙二醇類。 含一或多種活性劑的給藥單元之輸送形式可以使用合 適的藥學賦形劑及從事此項技藝者已知或可用的混合技術 29 200821315 /沪我 製備。組成物在本發明方法中可以經由合適的輸送旅#漆 藥，例如口服、不經腸道、直腸、局部、或眼睛途徑，參 由吸入。 ， 該組成物可以是片劑、膠囊劑、囊劑、糖衣片、,^濟 5 粒劑、鍵劑、供再重組的粉劑、液體製劑或栓劑。該辨声 較宜調配供靜脈輸注、局部投藥或口服投藥。 t 供口服投藥時，本發明之活性劑可以在片劑或膠囊齊^， 形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液。製備口服組成# 該活性劑可以調配而得到例如從約〇·〇5至約50毫克/公斤· ίο 天，或從約0.05至約20毫克/公斤每天，或從約〇」裏約 毫克/公斤每天之劑量。 口服片劑可包含活性成份並混合相容的藥學上<操受 的賦形劑例如稀釋劑、分解劑、黏著劑、潤滑劑、甜化劑、 調味劑、染色劑及防腐劑。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉及 15 碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基 纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇等。舉例的液體口服 賦形劑包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯基_吡咯_ 澱粉經基醋酸納、微晶纖維素、及藻酸是舉例的分解U 著劑包括澱粉及明膠。潤滑劑如果存在時，可以是：脂： 20鎂、硬脂酸或滑石。如果需要時，片劑可以塗覆物 硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯以延遲在胃腸道 收，或塗覆腸溶性的塗料。 口服投藥的膠囊劑包括硬質及軟質明膠轉劑。 質明膠膠囊劑時，活性成份可以與固體、半固體或液=稀釋 30 200821315 劑混合。軟質明膠膠囊劑可以經由混合活性成份與水、油例 如花生油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單及二甘油酯 的混合物、聚乙二醇400或丙二醇而製備。 口服投藥的液體可以是在懸浮液、溶液、乳液或漿劑之 5 形式，或可以冷凍乾燥或存在為乾燥產品供在使用前用水或 其他合適的媒劑再重組。此液體組成物可以隨意地含：藥學 上可接受的賦形劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇、甲基纖維 素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸 、 鋁膠等）；非水性媒劑例如油（例如杏仁油或分餾的椰子油）、 10 聚乙二醇、乙醇或水；防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙 酯或山梨酸）；溼化劑例如卵磷脂；且如果需要時，調味劑 或染色劑。 • 本發明之活性劑也可以經由非口服途徑投藥。例如，組 成物可以調配成栓劑供直腸投藥。對於不經腸道使用，包括 15 靜脈内、肌肉内、腹膜内、或皮下途徑，本發明之藥劑可以 在無菌水性溶液或懸浮液中提供，緩衝至適當的pH及等滲 性或在不經腸道可接受的油中。合適的水性媒劑包括 Ringer’s溶液及等滲性氯化鈉。這些形式可以存在為單元給 藥形式例如瓿劑或拋棄式注射裝置，多重給藥形式例如小瓶 20 並從其中抽取適當的劑量，或在固體形式或預濃縮劑其可用 於製備注射調配物。舉例的輸注劑量範圍從約1至1000微 克/公斤/分鐘之藥劑混合藥學載劑歷經從數分鐘至數天。 對於局部投藥，該藥劑可以在約0.1%至約10%的藥劑對 媒劑之濃度與藥學載劑混合。本發明藥劑的另一種投藥模式 31 200821315 是利用貼劑調配物以進行經皮輸送。 活性齊i在本發明的方法中也可以經由鼻子或口途徑藉 由吸入投藥，例如在也含有合適的載劑之喷霧調配物中。 現在將經由參照下面的說明合成圖示描述可用於本發 •5 明方法中的舉例化學實體之一般製備及後續的特定實例。星 號係指為了得到本文的不同化合物，起始物質可以適當地選 擇，使得最終所要的取代基將在適當地有或無保護下進行反 應圖示而得到所要的產物。或者是，在最後所要的保護基之 處，可能需要或想要使用合適的基團，其可以進行反應圖示 10 並用所要的取代基適當地取代。除非另外說明，變數是根據 上面式（I)之定義。 15
(V)
圖示A
20 HN〆
X NR3r4 (XIII)
nr3r4 32 200821315 式(I)化合物可以根據圖示A製備。經取代的腈(V)，其 中LG是OH (Va)或F (Vb)，是商業化供應或使用此項技藝 • 中已知的方法產生。對於腈(Va)，在溶劑例如丙酮中，在合 適的驗例如ΚΑ〇3、Na2C03或NaH存在下，與鹵基醋酸酯 5 (Alk是ci-3烧基)例如溴醋酸乙酯反應，得到醚(VI)。在溶劑 例如DMF或DME或其混合物中，在合適的鹼例如k2C03 存在下’加熱醚(VI)而得到酯（VII)。在溶劑例如DMF或DME 或其混合物中，在合適的鹼例如k2c〇3存在下，在加熱下使 氟腈(Vb)與羥基-或巯基_醋酸醋（Alk是Cl_3烷基)反應而直接 1〇 轉化成酯（VII)。在溶劑例如苯或曱苯或其混合物中，在加熱 下使化合物(VII)與氯曱酸(Aik)酯（Alk是Cu烷基)例如氯甲 酸乙酯反應而得到胺基曱酸酯（VIII)。在溶劑例如乙醇或異 丙醇或其混合物中，使胺基甲酸酯（VIII)與胼反應而得到胺 基-鳴咬二酮（IX)，其在溶劑例如醋酸或水或其混合物中，用 15 NaN〇2去胺基化而得到嘧唆-二酮（X)。使用標準的方法氯 化，例如P0C13在溶劑例如二乙基苯胺或二曱基苯胺中，在 加熱下得到二氯嘧啶(XI)。在溶劑例如乙醇、異丙醇或第三 丁醇或其混合物中，在合適的鹼例如K2C03或Na2C03存在 下，完成用胺HN(R3)R4取代4-氯取代基而得到胺(XII)。從 20 事此項技藝者將知道二胺HN(R3)R4可以適當地保護，並在 後續將保護基移除。在溶劑例如吡啶中，加熱並隨意地使用 微波照射，2-氯取代基之取代是用經保護的胺HN(R6)PG進 行’其中PG是R7或烷基保護基(較宜是苄基或對甲氧基苄 基），得到二胺(χΠΙ)。隨後使用此項技藝中的已知方法去除 33 200821315 保護PG (以及在二胺-N(R3)R4上的任何保護基例如Boc 基），得到式⑴化合物。 圖示Β
式（I)化合物也可以根據圖示B製備。在溶劑例如DMF * 或DME或其混合物中，在合適的鹼例如KOtBu、NaOtBu 或NaH存在下，使氟腈(Va)與硫乙醇酸(Aik)酯（Aik是Cm 15 烷基)例如硫乙醇酸甲酯反應，在一個步驟中得到苯并噻吩或 苯并呋喃（XIV)。在高沸點溶劑例如二甘醇二甲醚中，在加 熱下與氯曱胨鹽酸鹽縮合，得到羥基-嘧啶(XV)之鹽酸鹽。 在溶劑例如二曱基苯胺或二乙基苯胺中，在加熱下用試劑例 如P0C13氣化，得到胺基-嘧啶(XVI)。在溶劑例如EtOH或 2〇 吡啶中，用胺HN(R3)R4完成4-氯取代基之替代，得到式（I) 化合物。烷基化或還原性胺基化方法得到式（I)化合物其中 R7不是Η。 34 200821315 圖示c
(XX) 10 部份式（I)化合物其中X是Ο且A是CH也可以根據圖 示C製備。在鈀觸媒存在下，使商業化供應的2,4,5,6-四氣_ 嘧啶(XVII)與式（XVIII)之硼酸或其經適當保護的衍生物反 應，得到式（XIX)化合物。合適的保護基包括此項技藝中已 知者，且較佳的保護基包括曱基、曱氧基曱基、三烷基矽垸 15 基、苄基、對曱氧基苄基等。在一個較佳的具體實施例中， 反應條件包括在極性溶劑例如CH3CN/H20混合物中，用|巴 觸媒例如Pd(OAc)2、配體例如pph3及鹼例如K3P〇4處理。 當式（XIX)之適當保護的化合物形成時，在此項技藝中已知 的條件下去除保護後得到酚之化合物（XIX)。例如，在化合 20 物是用曱基保護時，去除保護可以在CHWl2中用BBr3進 行。Ullman型分子内環化反應將式(ΧΙχ)化合物轉化成式(χχ) 之二氯-嘧啶化合物。較宜，此反應是在銅⑴觸媒（例如噻吩 -2-羧酸銅(l)(CuTC))存在下，有或沒有加入鹼，在溶劑例如 N-甲基吡咯啶中進行。化合物(χχ)是根據圖示a之說明轉化 35 200821315 成式（I)化合物。從事此項技藝者將知道式(XX)化合物也是式 (XI)化合物。在一個特定妁具體實施例中，式(XX)化合物是 2,4,8-三氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。 使用此項技藝中揭示的方法，可以將式(I)化合物轉化成 5 其對應的鹽類。例如，式（I)之胺可以在溶劑例如Et20、 CH2C12、THF及MeOH中用三氟醋酸、HC1或擰檬酸處理， 得到對應的鹽形式。 根據上述圖示製備的化合物，經由對掌、非對掌或配向 專一性合成，或經由解離，可以得到為單獨的對掌異構物、 10 非對掌異構物、或配向異構物。根據上述圖示製備的化合 物，另外可得到為外消旋性（1:1)或非消旋性（不是1:1)混合物 或非對掌異構物或配向異構物之混合物。當得到是對掌異構 ' 物之外消旋性及非外消旋性混合物時，可以使用從事此項技 藝者已知的傳統分離方法分離成單一的對掌異構物，例如對 15 掌性層析法、再結晶法、非對掌異構性鹽形成、衍生化成非 對掌異構性加成物、生物轉化或酵素轉化。當得到是配向異 構物或非對掌異構性混合物時，可以使用傳統的方法例如層 析法或結晶法分離成單一的異構物。 提供下面的特定實例進一步說明本發明及不同的較佳 20 具體實施例。 實例 【實施方式】 化學： 36 200821315 在得到下面實例中說明的化合物及對應的分析數據 時_，是使用下面的實驗及分析方法，除非另外指出。 • 除非另外說明，反應混合物是在室溫(rt)下磁鐵攪拌。當 洛液疋「乾燥」時，其通常是經由乾燥劑例如Na2S04或 5 MgS〇4乾燥。當混合物、溶液及萃取液是r濃縮」時，其通 常是在減壓下的旋轉蒸發器内濃縮。 正相快速管柱層析法（FCC)是在矽膠（Si02)上用在 MeOH/DCM中的2M NH3洗提進行，除非另外指出。 三氟醋酸鹽是在酸性條件下經由逆相HPLC純化粗產物 ίο 而獲得。逆相HPLC (酸性條件）是經由：1) Hewlett Packard HPLC 糸列 11〇〇’ 配備 phenomenex Luna C18 (5 微米，4·6χ150 毫米）管柱，在λ=230、254及280毫微米偵測，且梯度是ι〇
• 至99%乙腈/水(〇·〇5%三氟醋酸）歷經5.0分鐘，流速是1毫 升/分鐘；或 2) Shimadzu LC-8A，配備 YMC Pack ODS 250 X 15 30毫米管柱，梯度是1〇至50% TFA在乙腈及〇·〇5%在水中 歷時15分鐘，流速是7 0毫升/分鐘進行。 或者是，經由逆相HPLC (鹼性條件）純化而得到自由態 驗。逆相HPLC (驗性條件）是在Dionex APS2000 LC/MS配 備 Phenomenex Gemini C18 (5 微米，30x100 毫微米）管柱， 2〇 且梯度是5至100%乙腈/水(20毫莫耳濃度NH40H)歷經16.3 分鐘，流速是30毫升/分鐘進行。 擰檬酸鹽是經由下面的步驟從對應的自由態鹼獲得··將 自由態鹼(1當量)在MeOH中的溶液(〇·〇35莫耳濃度）用檸檬 酸(〇·1莫耳濃度在MeOH中，1·0當量）處理。將所得的溶液 37 200821315 在室溫攪拌2小時並濃縮後得到所要的鹽。 鹽酸鹽是經由將自由態鹼在CHC13中的溶液用HC1 (1 莫耳濃度在EbO中）處理而製備。反應混合物濃縮後得到鹽 酸鹽。 5 質譜(MS)是在Angilent系列1100 MSD使用電子喷霧游 離(ESI)在正模式獲得，除非另外指出。MS數據是以發現的 分子離子之m/z(通常是[M+H]+)表示。 核磁共振(NMR)圖譜是在Bruker DRX模式光譜儀上獲 得。下面4 NMR數據的格式是··相對於四曱基矽烷在ppm 1〇 下移的化學位移（多裂性，在Hz之偶合常數J，積分）。 化學命名是使用 ChemDraw Version 6.0.2 (CambridgeSoft，Cambridge，ΜΑ)或 ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development，Toronto, Ontario, Canada) 產生。 實例1 : 8_氯-4-(4-曱基-六氤吡畊-1-某V茉并51呋喃并 「3,2-dl嘧啶-2-某胺
步驟A : (4-氯-2-氰基-苯氣某払酷醯Λ酷.在5-氯_2-經 基腈(10克，65.0毫莫耳)於丙酮毫升）之溶液中依序 加入溴酷酸乙酯（11克，71·4毫莫耳）及k2C〇3 (19·7克，I43 38 200821315 宅莫耳）。在迴流下加熱10小時後，將混合物過濾並將過濾 液濃縮後得到所要的產物（15·3克），其不再純化而用在下一 個步驟。 1H NMR (CDCI3)： 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.〇Hz1H), 4.78 (s, 2H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J=^7.1 Hz, 3H). •胺基-5_氮-苯开哇α南-2-魏酸乙酷/在(4-氯-2-
步I B - | — * '- 胃》τ - |_·鳴 1 丨 氰基-苯氧基)-醋酸乙酯（15·3克，64·0毫莫耳)於DMF (150 10 15 20 毫升)之溶液中加入K2C〇3(14.1克，102毫莫耳）。在迴流下 加熱ίο小時後，將反應混合物倒入冰水中。粗產物經2過 濾收集成棕色固體（14.37克，92%)。 1HNMR(CDCI3): 7.54 (s, 1H), 7.41-7 97 / 2H), 4.94 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ’ ⑼， 氣-2-乙氧基羰基胺基·冬开^ 在3-胺基-5-氯-苯并呋喃_2_羧酸乙酯（2.8克，117毫莫 於苯(35毫升）之溶液中依序加入氯曱酸乙酯（ι·3毫^，、 Γί 及K2C〇3 (4·5克，351笔莫耳）。在迴流下加埶14 ^後，將混合物過渡，用苯清洗。將、液濃縮後得到 要的產物（1G0%)，其不再純化而用在下—個步驟。1η_ (CDCb): 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 4.48 (q, j =： lA Hz ^ ^ = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (t,J= 7.1 Hz, 3H), 1.35 (t,J = 7.1 Hz, 3H). ，），30 (a
D 1H- '4, 39 200821315
F 在 ίο 氣Η本并[4,5]π夫喃并定-2,4_二_〇 〇克，4·2毫莫 耳)於PC13 (2·5毫升)之溶液中加人二乙基苯胺(G 25毫升）。 在100°C經12小時後，將反應混合物倒入冰水中。粗產物經 由過濾收集成棕色固體（1克，87%)且不再純化而用在下一個 步驟。 步驟G : 2·8_二氣_4·〔4-甲篡井小基V基並 15 直并『3,2-dl嘧啶.在2,4,8_三氯-苳并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 (1.0克，4.8毫莫耳)於乙醇（15毫井）之溶液中依序加入K2C〇3 (1.3克，9.6毫莫耳)及N_甲基六氫吡_(〇.532毫升，4.8毫 莫耳）。經2小時後’將反應混合物用INNaOH (30毫升)豨 釋並用CH2C12 (3x20毫升）萃取。將合併的有機層用1NNa〇H 20 (20毫升）清洗，乾燥，並濃縮後得到所要的產物（1·们克， 77〇/〇) ° 1H NMR (CDCI3): 8.10 (s, 1H), 7.55-7-49 (m> 2H)· 4.13-4.11 (m, 4H), 2.59 2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). 步驟H.在2,8-二氯-4-(4-甲基-六氩吡哨小基）_苯开 200821315 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶(1·3克，3·0毫莫耳)於吡啶(4毫升)之 溶液中加入4-曱氧基苄基胺(4毫升，30毫莫耳）。在2〇〇它 之微波爐中加熱1小時後，將所得的混合物濃縮並將殘留物 經由FCC (CI^Ch/MeOH)純化後得到[8-氯-4_(4-甲基a氣 5 吼畊_1_基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶基]-(夂曱氣夷、^ 基)-胺。然後將中間物溶解在TFA (7毫升）並在 小時。將混合物用CH2C12 (20毫升)及H20 (20亳升）稀釋、。 將產物用CK^Cl2 (2x20毫升）萃取。將合併的有機層用工汉 NaOH (20宅升）清洗，乾燥，並濃縮。將殘留物經由逆相居 ίο 析法純化後得到所要的產物（523毫克，55%)。 ^ MS: 318.1. 1H NMR (CDCI3): 7.99 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.48^7.47 (m 2H), 4.76 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 4H), 2.57-2.55 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). ’ 也間物1 : 2,4,8_三氣-茉莽「〇4岣并f'2-dl嘧晗 15 20 免驟A : 2,4,5-三氮-6-(5-氣-2-甲氣基-苯基Vt在配 備脫氣管及溫度探針的250毫升三頸燒瓶中，將乙腈(1〇〇袁 升）及水(25毫升）用N2脫氣30分鐘並攪拌。加入2,4,5,6、啤 氣嘧啶(8.77克，0.0402莫耳，1.5當量）及三苯基膦（〇·7〇克， 2·ό宅莫耳’ 〇·1當1)並將所得的混合物脫氣15分鐘。力口人 5-氯-2-甲氧基-苯基石朋酸(5·〇〇克，0.0268莫耳，1·0當量）、 Κ3Ρ04 (11.39克，0.0536莫耳，2.0當量）及醋酸鈀(301亳克， 1.3毫莫耳，0.05當量）並將所得的混合物脫氣5分鐘。在室 溫經2小時後，將反應混合物倒入CHWI2 (250毫升）並用水 (125毫升）清洗兩次。將有機層乾燥並濃縮。將粗產物經由 41 200821315 FCC純化後得到白色固體（5.97克，69%)。MS (ESI+): 理論值 322·9; m/z 實驗值 323.0 [M+H+]。 1H NMR (CDCI3): 7.45 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 5 步驟B_· 4-氯-2_(2,5,6-三氣-p密唆-4-基)-紛.在配借橡膠隔 板、溫度探針及添加漏斗之250毫升2-頸燒瓶中加入2,4,5-三氯_6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)嘧啶(5.97克，18.54毫莫耳）及 … CI^Cl2 (90毫升）並保持在n2氣壓下。經由添加漏斗緩慢加 入BBr3 (11V[在CH2C12中，37.1毫升，37.1毫莫耳，2當量) ίο 使得溫度從不超過25°C。經1小時後，加入水(90毫升）並將 混合物授拌約30分鐘。將有機層用飽和的NaHC03水溶液 清洗’乾燥並濃縮後得到黃色粉末(5.6克，98%)。MS (ESI+): Ci〇H5C14N2〇 理論值 3〇8·9; m/z 實驗值 308.9 [M+H+]。 1H NMR (CDCb)： 9.76 (s, 1H), 8.00 (d, J 15 = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H). 产生麗^L2,4,8-三氯-茉莽「4,51咭喃葬「3.2_dl嘧嘧-在N2 氣壓下在10毫升燒瓶内加入4-氯-2-(2,5,6-三氯密咬-4-基)-酚（75耄克’ 〇·24毫莫耳）及N-甲基吡咯啶酮（3.0毫升）。將 =液用％沖提10分鐘。加入噻吩_2_羧酸銅⑴（6〇毫克，〇·32 20 莫耳u甚夏）並將混合物在100°C加熱2小時。使反應混 合物冷卻至室溫並緩慢加入HC1水溶液(0·1Μ，6·〇毫升）並 ，拌j5分鐘。再度加入HC1水溶液(〇·1Μ，3·0毫升）並將混 口，物授。拌20分鐘。將所得的固體經由過濾收集，用水清洗， 並乾丈木後得到褐色固體（55毫克，83%)。GC-MS (CI): 42 200821315 C10H3Cl3N2O 理論值 271.9; m/z 實驗值 272.0。 1hnmr (CDCb)： 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H). 在實例2_38中的化合物是使用類似於實例1說明的方法 5 製備。 實例2:6,8-二氮-4彳八氣_吡咯并「3,4-131吡啶-6-某）-茉并 「4,51呋喃并『3,2-dl嘧啶-2-基胺三氤醋酸鹽
MS: 378.1. 1H NMR (CD3OD): 8.02 (df J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63-4.47 (m, 1.5H), 4.27-4.00 (m, 3.5H), 3.84-377 (m, 0.5H), 3.47-3.33 (m, 1.5H), 3.17-2.86 (m, 2H), 2.08-1.87 (m, 4H). 15 實例3 : 8-氯」士(4-異丙基二氤雜環庚烷-1-基V芏并 「4,51呋喃并「3,2-(11嘧啶-2-基胺三氤醋酸鹽
MS: 360.2. 1HNMR(CD3OD): 8.07-8.06 (m, 1 Η), 7.76-7.72 (m, 2H), 4.71-4.09 (m, 4H), 3.82-3.34 (m, 5H), 2.42-2.28 (m, 2H), 137 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 20 實例4 : 4-(3遣.基-吡咯啶_1_某ν6·8-二氮-苯并[~4·514今并 「3,2_dl^g定-2-基胺三氤醋酸轉 43 200821315 NH,
MS: 338.1. 1H NMR(CD3OD): 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.62-3.97 (m, 5H), 2.64-2.13 (m, 2H). 實例5 · 二孔-4-(3-曱基胺基-口比洛唆-1-基)-笨升 [毛_51呋喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
10 MS: 352.1. ^ NMR (CD3OD): 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H)f 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.65-3.88 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.64-2.23 (m, 2H). 15 f例6 : (RV4-(3-甲基胺某-吡略嘧_i_基茉并喃养 H，_2 - dl嘧啶_2 -基胺檸檬酸鹽 NH〇
MS. 284.2. 1H NMR (DMS0-d6)： 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H) 7.39 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.18-3.82 (m, 5H), 2.6Φ2.56 (m, 7H) 2 42 2.16 (m, 2H). ， ，· 貫例7 ·· 8-氣-4-Π，41二氮雜璋庚烧-i-基-笨并「4,5~|t2央喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋醅噻 44 200821315
MS: 318.1. 1H NMR (CD3OD): 8·07_8.06 (m, 1H)，7.75-7.72 (m, 2H), 4.61-4.08 (m, 4H), 3.62-3.41 (m, 4H), 2.34-2.26 (m, 2H). f例8 : 8-氣-4-(八氫吡啶并「1.2-al吡畊-2_基茉#「4.^^ 并『3,2-dh密咬-2-基胺
MS: 358.1. 1H NMR(CDCI3)： 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1 Η), 7.49-7.45 (m, 2H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 2.91-2.88 (m,
2H), 2.35-Z34 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 3H), 1,36^ I 1.34 (m, 2H). ’ ! 15 實例9 : 8-氯-4-(八氫-吡咯并「3,4-bl吡啶-6-某V茉#Γ4.5141 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺
MS: 344.1· 1HNMR(CDCI3): 7.94(d，J = l,9Hz,1H), 7.42-7.41 (m,2H), 4.11· 3.97 (m, 2H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.82-1.53 (m, 4H). 置例i〇 1...8-氣_4_(4_甲基氢J隹環庚烧-1-基)_笨共 45 200821315 I^LIM喃 #「3,2-dl嘧啶-2-某胺
MS: 332.1. 1H NMR (CDCI3)： 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.11^.08 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H). ：£Ail : 二氮雜-二環「2.2.11庚-2-基V茉# 喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺
N H MS: 316.1. 1H NMR (CDCI3)： 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1 Η), 7.45-7.40 (m, 2H), 4.87-4.84 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H). I例12 : 8-氯-4-(3-曱基胺基-咐^各唆-i-基茉并「4,5i岐喘并 H,2-d>密唆-2-基胺
MS: 318.1，1HNMR(CD3OD): 7.99(d，J = 2.5Hz，1H), 7.47-7.41 (m,2H), 4.78-4.75 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.82-3.81 (m> 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H). ’ ’ 46 200821315 貫例13.〇4-(3-胺基-六氫峨唆_1-基)_8-氮_策并「4,51咬喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 318.1· A NMR (CD3OD): 7.99 (d, J = 2,5 Hz，1H)，7.47-7.41 (m, 2H)， 4.99-4.97 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H). io 貫例14 · 8-氣-4-六氮p比吨-1-基-笨开「4,51p夫喃开f3,2_dlp密喷 -2·基胺三氟醋酸鹽
MS: 304.1. 1H NMR (CD3OD): 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 4H). 貫例15 · 8-氣-4-(3-二曱基胺基-口比洛17定-1 -基笨开「4,51 口夫省 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 332.1. 1H NMR (CD3OD): 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.79-3J6 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.60-2.51 (m, 2H). . 47 200821315 實例.16: 4-(3-胺棊_π比哈啶-1-基)_8·氯-策莽「4.514喃共 口密唆-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 304.1. 1H NMR(CD3OD): 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1 Η), 7.75-7.70 (m, 2H), 4.44.4.05 (m, 5H), 2.68-2.61 (m, 2H). 實例17: (S)-8-氯-4-(3-曱基胺基-吡咯啶小基茉并「4,51峰1 10 并「3,2-dl嘧啶-2-某胺
MS: 318.1. 1H NMR(CDCI3)： 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1 Η), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.78-15 4.75 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H). 膏例18 : (RV8_氮-4-(3-甲基胺基-吡略噔-1-基茉并K51咗 咗#「3.2-dl嘧啶-2-基胺
H MS: 318.1. 1H NMR (CDCI3): 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.93-189 (m, 1H). 48 200821315 19 : 臭:4-(3-甲某胺某-吡略啶-1_其^^ 直并「3,2_dJ瘦。定·2-基胺三孝.醋醯藤
MS: 363.1. 1H NMR (CDCI3)： 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0| 1 g 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41-3.93 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2J2-2.64 (m, 2H) 2, f例20 ·· 8•益U六氫_吡口各共「12-al吡畊-2-某 墙开f3,2-dl嘴咬_2_基胺三氣醋酸鹽
MS: 388.1. 1H NMR (CDCI3): 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.9> 9>〇 Hz 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92-3.50 (m, 9H), 2.39-1.95 (m, 4H). ’ 15 實例21: 4_(3-胺基^比略咬-i-基茉共「〇夬喃并『3.2_吓密！ -2-基胺三氟醋酸鹽
20 MS: 270.1 1H NMR (CD3OD): 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 4.62-4.38 (m, 2H), 4.24-3.93 (m, 3H), 2.68-2.20 (m, 2H). 實例22 : (R)-4-(3-二甲基胺基-吼來π定-i-基)_茉并「4,51吱喃并 49 ,200821315 「3之41嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 298.2. 1H NMR(CD3OD): 8.04 (d, J =： 7,8 Hz, 1 Η), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.60-3.81 (m, 5H), 3.04 (s, 6H), 2.73-2.31 (m, 2H), 堂.，例23 : 4-六氫吡啡-1-基-苯并「4·51呋喃莽f3,2-dl嘧啶_2-% 胺三氟醋酸鹽
10 MS: 270.1. 1H NMR (CD3OD): 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 4.54^.43 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 4H). ’ ’ 15 f例24: (R)-8-氮-4-(3-二甲基胺某-g比咏喷-i_基笨并 喃并密咬-2-基胺三氤醋酸_
20 MS: 332.1· 1HNMR(CD3OD): 8.02 (s，1H)，7.72-7.65 (m，2H), 4.58-3.76 (m 5H), 3.04 (s, 6H), 2.76-2.28 (m, 2H). ’ 實例25:(1〇-4-(3.21安_基二吼咯啶-1_基)-8-氪-茉并「4,514味并 50 200821315 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 304.1. 1HNMR(CD3OD): 8.06-8.05 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 4.60-3.88 (m, 5H), 2.68-2.18 (m,2H). 實例26: 胺基甲基-吡咯啶-1-基V8-氮-菜并「4,51咭喃 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 318.1. 1H NMR(CD3OD): 8.03 (s, 1 Η), 7.75-7.68 (m, 2H), 4.58-4.36 (m, 1H), 4.22-4.01 (m, 1.5H), 3.94-3.72 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 0.5H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 1H), 2.04-1.81 (m, 1H). 貫例27 · 8-氣-4-(六氮-口比洛开「3,4-cl口比略-2-基笨并「4,51 口夫 喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 330.1 51 200821315 f 胺基_ a i_以_8_# _茉并「4处夫喘共 「3,2:d]：f咬-2-基胺三氟醋
、'nh2 MS: 318.1 二1-基)-8-氣-苯开「4,51 南并 2gJ.K3-胺基甲某_PUj [~3,2-dl^ 基胺三氣醋
MS: 318.1 實i列.30 : (Ι〇^4-(3-胺某甲某-吡咯啶-1-基:)-8-_氯，笨并r4j]^ 喃并|"3,2_dl豐咬_2_基胺三氤醋酸鹽
MS: 318.1 實例31 ·· 6,匕二氣-4-六<j.吡畊小某_茉并1"4,5丄吱喃并 52 200821315 g密咬·2-基胺三氟酷酸鹽
MS: 338.1 貫-例_·._32 6,8-二氯環麼烷小基_笨共「4,51呋喃 开基胺三氟醋酿農^
MS: 352.1 實魁_.33_:._乜，8)-4-(2,5-二氮雜_二環『2.2.11庚-2-某、_笑并「4,1^ 喃并|~3,2-dl嘧啶-2-某脸s氟醋酸鹽
Η MS: 282.1 實例-34 : 丙基_六氫吡畊小某、 53 200821315 基胺三氟醋醴鹽
MS: 346.2 二曱基胺某 基胺三氟醋酸鹽
10 MS: 366.1 15 136 : 并「^^咄 n2_dl嘧啶胺三氡醋酸驂 nh2 20
N C〇 MS: 324.2 」gj 37 :么_8-二氮_4〆八 2比咬#「l，2_al 口比。并-2_基 54 200821315 L^，外夫喃「3,2_41_喷淀-2-基胺三怠
MS: 392.1 二氯 _4_ζχ^1ιΞ^ 雖^瑷「2.2.11 庵-2-基)-喃并『3,2-dl嘧啶-2-某雙I氣鍾酸鹽
MS: 350.1 怎)-8-氟-4-(3-1基胺基某)_ 茉养「4_51 呋 嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹱
生邏^_A · 3_胺基-5-氟_笨并口夬口南_2_絲醜j^JL·在2,5_二氟 一年腈(10克，？2·0毫莫耳)於DMF (2〇〇毫升)之溶液中依序加 入經基醋酸乙酯（8.6毫升，86.4毫莫耳）及K2C〇3 (43·7克， 55 200821315
316毫莫耳）。在100°C經24小時後，將反應混合物用IN
NaOH(200毫升)稀釋並用CH2C12(3x150毫升）萃取。將合併 的有機層用INNaOH (100毫升）清洗，乾燥，並濃縮後得到
所要的產物（3·35克，21%)。 1HNMR 5 (CDCI3)： 7.39 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 步驟B ：標題化合物是使用類似於實例1步驟C-H說明 的方法從3-胺基-5-氟-苯并呋喃-2-羧酸乙酯製備。 MS: 302.2. 1H NMR(CDCI3)： 7.76-7.73 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1 Η), 4.43-l〇 3.93 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 2H). 在實例40-43中的化合物是使用類似於實例39說明的方 法製備。 實例40 : 8-氟-4-(六氫-吡咯并iX2-al吡畊-2-基茉#「4,51咭 15 喃并「3，2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 328.1. 1H NMR (CDCI3)： 7.76-7.73 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 3.92-3.50 (m, 9H), 2.39-1.95 (m, 4H). 實例41 : 8-氟-N4-甲基-Ν4-Π-甲基-吡咯啶-3-基)-茉并「4,51咹 喃并「3，2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 56 200821315
MS: 316.2 實例42 : (RV8U3-甲基胺某-吡咯啶-1-某V9-氣雜-1,5J-
三氮雜-茜-6·基胺 MS: 285.2. 1H NMR (CDCI3): 8.50 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.30-3.38 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H). 實例43 : 8-(八氫·吡咯并「3.4-bl吡啶-6-基V9-氣雜_1，5,7-三氮 15 雜勿-6-基月安
MS: 311.2. Ή NMR (CDCI3)： 8.50 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 1.8, 20 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.23-4.04 (m, 2H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.54- 3.42 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 4H). 實例44 : 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-某V茉并[4,51呋喃并「3,2-dl 嘧啶-2-基胺 57 200821315
盘遵胺基-笨并「bl噻吩-2_羧酸甲酷j 2-氟苄腈(9.0 克，74.3毫莫耳）及硫乙醇酸甲酯（13 3毫升，ι48·6毫莫耳) 於DMF (50毫升)在〇。〇的溶液中逐滴加入第三丁醇鉀（16.7 克，149毫莫耳)歷時15分鐘並激烈攪拌。使橙色溶液溫熱 至至溫並擾拌1小時後倒入700毫升激烈攪拌的冰水中。將 沈澱物過濾並空氣乾燥後得到乳黃色固體（13·6克，88%)其 不再純化而使用。1Η 瞧(CD_: 8.16_8.12(m,1H),7.85^^ 7.54-7.49 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). ’ 15 20 卫二?·胺基-苯并『4,51噻吩井嘧嘧-4_蟀聲里^ 將3-胺基-苯并[b]噻吩_2_羧酸曱酯〇 〇3克，5 〇毫莫耳)及1 甲脒鹽酸鹽（800毫克，7·0毫莫耳)於二甘醇二甲醚(8亳^) 中的懸浮液在160°C加熱1小時。使所得的懸浮液冷卻至室 溫並過濾，並將收集的固體吸氣乾燥後得到標題化合物（1 Μ 克，90%)。 1hnmr (DMSO-de): 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.47 (m, 2H) 7 45. 7·39 (m，1H), 7.38-7.33 (m，1H), 7.18 (s，0.6H),7O5(S,〇.6H), 6.92 (s,0.6H)· ， · 4-氱.-苯并「4,51噻吩生^12^^^^^1 2_ 胺基-苯并[4,5]噻吩并[3,2-(1]嘧啶-4-醇鹽酸鹽（179毫克，〇7 毫莫耳）、POCl3 (1.5毫升）及N,N-二甲基苯胺(〇15亳升）之 58 200821315
的懸浮液逐滴添加至0它之NH4〇H水溶液（19克/升；3〇毫 - 升）。將懸浮液過濾並將收集的固體乾燥後得到87毫克(52%) 之粗固體，其不再純化而立即使用。 5 兔驟—卫·將粗4-氯-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]痛啶-2-基胺(30 宅克’ 0.13毫莫耳）及N-曱基六氫σ比u井(〇·〇3毫升，〇·27毫莫 耳)在EtOH中的溶液在7〇°C加熱1小時。使混合物冷卻至 室溫並濃縮’將粗殘留物經由FCC純化後得到白色固體（9.8 宅克 ’ 26%)。 MS: 300.4. 1HNMR(CDCI3): 10 8.34-8.27 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.56 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H). 在實例45-83中的化合物是使用類似於先前實例說明的 方法製備，並註記其修改處。 15 實倒__45 : 8_凑^(八氫-吡咯莽4_hl吡啶_6•基茉并「4,51嚓 吩并「3,2-d>密唆_2_某胺驂g参鹱
MS: 405.1. 1H NMR(DMSO-d6): 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7J1 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.06-3.49 (m, 4H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.80-160 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H). ...7-邊^士(八氫-吡咯并「3本131吡啶-6-基）-苯并「4,51唼 59 200821315 吩并『3,2_dl嘧咬二基胺三氟醋酸鹽
5 步驟A · 遊基:ι2ι1^_ιη-笨并「4·5Ί喧吩#「Hd>密咱：-4-ft·標題化合物是使用類似於實例44步驟A及B說明的方法 製備。 1〇 1H NMR (DMSO-d6): 8.4Φ8.42 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 1.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.29 (s, 0.5H), 7.17 (s, 0.5H). 免驟B : (7_渴dAi苯并M,51噻吩并「3.2-d]嘧啶-2-基)-膣基石粦酸·將2_胺基溴-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-15 酮（864毫克，3·〇毫莫耳）、P0C13 (2·5毫升）及N，N-二曱基苯 胺(765微升，6.0毫莫耳）之懸浮液在n(rc加熱3小時，冷 部至0C ’並倒入冰水、乙腈及3〇% nh4〇H水溶液之1:1:1 混合物中並激烈攪拌。將混合物過濾並將收集的固體空氣乾 爍後得到淡綠色固體，其不再純化而使用（11〇克，92%)。 2〇 生麗』·在(7K氯-苯并[4,5]喧吩并[3,2♦密务2_基)_ 月女基石森酸(100毫克，〇·25毫莫耳)於Et〇H (ι·3毫升）的混合 物中七入八氮吨咯W3,4_b]吼咬小綾酸第三丁醋（乃毫克， 〇士33笔莫耳）及u比唆(41微升，〇·51毫莫耳）。在75°C經2小 打後，使洛液冷部至室溫並用12n hci (〇·3毫升）處理。將 200821315 混合物在75°C加熱1小時，然後冷卻至0°C。將混合物用 NaHC03飽和水溶液稀釋並用CH2C12(3x15毫升）萃取。將合 併的有機層乾燥並濃縮。將殘留物經由逆相HPLC純化後得
MS: 404.3. ]HNMR 到標題化合物（20毫克，20%)。 (DMSO-de)： 9.35-9.17 (s, 1H), 8.82-8.59 (s, 1H), 8.56-8.40 (s, 1H), 8.33-8.15 (m, 1H), 7.85-7.70 (m, 1H), 4.45-3.78 (m, 6H), 3.06-2.75 (m, 3H), 1.94-1.62 (m, 4H). 實例47: 溴-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基V苯并「4,5Ί噻吩 并「3,2-(1>密淀-2-基胺鹽酸鹽
MS: 378.0. 1H NMR(CDCI3)： 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 Η), 7.67-7.55 (m, 2H), 4.79 (br s, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 373-3.64 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.21 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 13.1,6.0 Hz, 1H). 15 貫例48 · (1〇-8->臭-4-(3-曱基胺基-。比洛咬-1-基笨开「4,5Ί口塞 吩并["3,2-dl嘧啶-2-基胺鹽酸鹽
MS: 378.0. 1H NMR(CDCb): 8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 Η), 7.67-7.55 (m, 2H), 4.79 (brs, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.21 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 13.1, 6.0 Hz, 1H). 實例49:(85)-8-溴-4_(2,5-二氮雜-二環「2.2.11庚-2-基）-茉# 「4,51噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-基胺鹽酸鹽 61 200821315
N Η MS: 376·0· 1H NMR (CDCb): 8·42 (d，J = 1.5 Hz, 1H)，7.66-7.56 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.80-370 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 1.92 (q, J =9.9 Hz, 2H). 實倒_j0 : 8-溴-4-Γ4-甲某-六氫吡畊-1-基）-茉并「4,51噻吩并 『3,2-(11嘧啶_2-某胺鹽醢鹽
MS: 379.0. 1H NMR(CDCI3)： 8.42-8.40 (m, 1 Η), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). 15 貫例乏1 · (SV4-(3-曱基胺基-u比略咬-1-基)-7-三氟甲基-笨并 「4,51噻吩并「3.2-(11嘧啶-2-基胺三氟酷醯驂
MS: 368.1. 1H NMR(DMSO-d6): 9.14-8.88 (m, 2H), 8.79-8.68 (m, 1 Η), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.41 (br m, 1H), 4.35-3.88 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.48-2,40 (m, 1H)，2,39-2.27 (m, 1H). f (RV4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-7_三氟甲基-茉并 「4,51畫吩并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 62 200821315
MS: 368.1 1H NMR (DMSO-d6): 9.14-8.88 (mf 2H), 8.79-8.68 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.41 (br m, 1H), 4.35-3.88 (m, 6H), 2.69 (s，3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H). 實例 53 : 二氤雜-二環「2.2.11 庚_2-基V7-三氟甲 基-茉#「4,51噻吩并『3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 NH，
MS: 366.1· 1HNMR(DMSO-d6): 9.47 (brs,1H)，8.83(brs，1H)，8,72(s，1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.27 (brm, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.25-4.03 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.28 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H). 15 實例54:4-(4-甲基-六氮1?比0井-1-基>)">7_二乱曱基-笨升[4,51口塞 吩# Π .2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 368.1. 1H NMR(CD3〇D): 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (dd, J =8.6, 1.2 Hz, 1H), 4.76-4.11 (m, 4H), 3.61-3.45 (m, 4H), 3.00 (st 3H). 實例55 ·· 7-淳-4-(4-甲基-六氮吨1?并-1-基V笨开[4,51p塞吩莽 63 200821315 JX2-dl嘧基胺三氤酷醅驂
MS: 379.0. 1H NMR (DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.24-672 (m, 2H), 4.80-4.56 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 4H), 2.94-2.78 (m, 4H)· f例56_: (R)_7-溴-4-(3-甲基胺基-口比口各咬-1-某V茉莽『4 51。室 1〇 吩并f 3，2-dl嘧啶-2-某胺三氟醋酸鹽
MS: 379.0. 1H NMR (DMSO-de): 8.97-8.76 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22-3.89 (m, 6H), 2.72-2.63 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H). f例57: (S)-7-溴-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基>-茉#「4.51唼哈 #「3上dl嘧啶-2-某胺三氟醋酸鹽 ΝΗο
MS: 379.0. 1H NMR (DMS0-d6): 8.97-8.76 (m，1 Η), 8.51 (s,1H〉，8.25 (d，J= | 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.22-3.89 (m, 6H), 2.72-2.63 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H). 64 200821315 f,例$8 ·· 4-(八氫-吡咯并「3.4_bl吡啶_6-基)-7-三惫·甲其-节并 £1，5J噻吩并「3,2-d>密咬-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 394.1. 1HNMR(DMSO-d6): 9.25 (br s, 1 Η), 9.02^8.62 (br m, 2H), 8.50 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.42 (m, 1H), 4.43-3.44 (m, 5H), 3 29-3.14 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 166 (s, 1H). 實例59 ·· 7-氯_4-(八氫._吡咯#「3.4七1吡啶-6-基VI并C4,51噻 咬并f3,2_dl嘧啶_2_基胺三氟醋醢驂
MS: 360.1. 1H NMR(CD3OD): 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.46-3.98 (m, 5H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H). 實例60 : (RV7-氢-4-(3-甲某胺基-吡咯啶-1-基:)-7-三氤甲某- 笨并[~4,51噻吩并[3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 334.1. 1HNMR(CD3OD): 6.77 (d, J= 8.7 Hzt 1H), 6.60 (d, J= 17 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 2.92-2.65 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 3H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.04-0.89 (m, 1H). 65 200821315 實例61 : (SK7-氯-4-(3-甲基胺基-吼-某V7-三氟甲基- 笨开[4，^ΐρ基吩开mdi^g定·2_基胺三氧醋酸轉 NH〇
Η MS: 334.1. 1HNMR(CD30D): 6.77 (d, J =： 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d,J=1.7Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 2.92-2.65 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 3H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.04-0.89 (m, 1H). i〇 實例 62 : (S,SV7-氣-4-(2.5-二氮雜-二環「2.2.11 廢-2-基茉# 「4,51噻吩#「3,2-dl嘧啶-2-某胺三氟醋醢鹽
MS: 332.1. 1H NMR(CD30D): 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H). 實例63 : 7-氦-4-(4-甲基-六氤吡畊-1-基V笨并噻吩并 2〇 「3,2-dl嘧啶-2-某胺三氟醋酸鹽
MS: 334.1. 1H NMR(CD30D): 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 1.8 Hz 1H), 6.33 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.35-2.51 (m, 4H), 2.20 (s, 4H), 1.68 (s, 3H). 66 200821315 實例64 : 8'氣-4-(八i._吡略莽「3,4-bl吡啶-6-基)-茉并Γ4·5~|4 吩并「3.2-dl嘧啶_2_某胺三氤醋酸鹽
MS: 360.1. 1H NMR(CD3OD): 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.50-3.93 (m, 5H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H). 實例65 · (SV8-氮-4-(3-甲基胺基-吼恭咬-1-基笨共『4,5V塞口分 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS. 334.1. 1H NMR (CD3OD): 8 32 (d. ^ = 2.0 Hz, 1 Η), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J - 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.14 (m, 4H), 4.11-4.01 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H). 實例66 : (R)-8-氣-4-(3-甲基胺基-听尊咬-；[_基)_笑并『4 51口塞 吩并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氤醋醢鹱 67 200821315 N=(
MS: 334.1. 1HNMR(CD3OD): 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz 5 1H),7.68(dd, J=8.8,2.0Hz, 1H), 4.39-4.14 (m, 4H), 4.11-4.01 (m, 1H) 2.84 ^ ^ 2.71-2.57 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H). * 實例67 : 8-氣-4-(4-曱基-六氫口比口井-1-基)-茉# Γ4·51嗔。命并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 334.01. 1H NMR(CD3OD): 8.35 (d, J= 1.8 Hz, 1 Η), 8.00 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.70-3.86 (m, 4H), 3.53 (s, 4H), 2.99 (s, 3H). 實例 68 ·· (S.SV8-氯-4-(2.5-二氮雜-二環「2.2.11 庚-2-基V茉并 「4,51噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-某胺三氟醋酸鹽
Η MS: 332.0. 1H NMR (CD3OD): 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.36-4.14 (m 2H), 3.66-3.50 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H). 68 200821315 實例69 : 8-氣-4-(六氳-吡咯并「1,2-al吡畊-2-基V茉#「4,51咭 喃并『3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 344.1 實例70 : 8-氟-4-(4-甲基·六氫吡畊-1-基茉并「4,51噻吩并 ίο 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS: 318.0 實例71 : 8-氟-4-(六氫-吡咯#l~3,4-bl吡咯-5-基V苯并「4,5Ί呋 喃并「3，2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 314.2 69 200821315 實例72 .(S)-8 -亂-4·(3-乙基胺基-六Μι 口比口定-1 -基)-笨开「4,51 口夫 喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 346.2. 1H NMR (CD3OD): 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 4.62-3.86 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.68-2.35 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 10 實例73:(R)-8-氣-4-(3-乙基胺基-六氫吡啶-1_基>茉#f4,514 喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS: 332.1. 1H NMR (CD3OD): 8.04 (d, J= 1.8 Hz, 1 Η), 7.72-7.68 (m, 2H), 4.62-3.86 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.68-2.35 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 貫例74· (S)-8 -亂-4-(3-曱基胺基-六Mi 口比口定-1 -基)-笨开「4,51 口夫 喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺檸檬酸鹽 20 NH〇
'Η MS: 332.1 70 200821315 實例75 : (S)-8-氣-4-Π-二甲基胺基-六氫吡啶-1-基茉# 「4,51呋喃# 嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 346.2 實例76 : 氟-4-Π-甲基胺基-吡咯啶-1-基茉并「4,514 1〇 喃并l"3,2-dlg密唆-2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS: 318.0 實例 77 : (S，SV7-溴-4-(2,5-二氮雜-二環|~2.2.11庚-2-基）-茉并 『4,51噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 377.3 71 200821315
NH2 MS: 316.1 10 f例79 : iR)-4_(2-胺基甲某-吡吹 淹并「3,2-d>密咬-2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS: 318.1 14^]^ 貫例80 · 8_氣-4-(六鼠比略升「3.笼幵 喃并|~3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS: 330.1. 1H NMR(CD3OD): 8.05 (s, 1 Η), 7.75-7.62 (m, 2H), 4.58-3.93 (m, 5H), 3.55-3.33 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H). 72 200821315 81 : 二氮雜-二瑷「2.2.η庚-2-基V茉# L4^1呋喃并「3,2-d上蜜啶-2-基胺三氟醋醅鹱
Η MS: 316.1 f_例82 · 八氫-π比吸并『ubia比咬-6-基)-茉# 10 ίϋΐ吱喃升「3,2-dV密吩-2-某脸檸檬酸鹽
15 MS: 344.1 實例83 ·· 8-氯二^洛并「3 4_bl吡啶-6_某)_苯并「4 51 口去 喃开「3,2-dl^咬-2-基胺擦模醅鹽
KILJ
MS: 344.1 73 200821315 在實例 的方法製備 84-163中的化合物是使用類似於先 前實例說明 甲基-茉#
N Η 10 MS (ESI): C16H16F3N5O 理論值 351.1; rn/z 實驗值 352.3 [M+H]+。 … NMR (CDCI3): 7.70 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.17-3.60 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.98^1.88 (m, 1H). 實例 85 : (S,S)_4-(2,5-二氮雜-二環「2·2·11 庚-2-某V9-甲氣基-15 苯并「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2_基胺三氟醋酸驂
MS (ESI): C16H17N502 理論值 311.1; m/z 實驗值 312.2
H NMR
[M+H]+。 (CDCI3): 7.78-7.68 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.77 (s, 0.5H), 5.50 (m, 0.5H), 4.73-469 (m, 1H), 4.42 and 4.33 (AB, JAB = 12.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 and 3.99 (AB, Jab = 13.3 Hz, 1H), 3.74-3.44 (m, 2H), 2.48-2.20 (m, 2H). 74 200821315 實例86 : 9-甲氣基-4_六i.吡畊-1-基-茉并「4,51呋喃并f3,2-dl 嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H17N502 理論值 299.1; m/z 實驗值 300.2
1H NMR
[M+H]+。 10 (CDCI3): 7.73 (t,J = 8.36 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 4.57-4.38 (m, 4H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 4H). f例87: (S)_4-(3-胺基-六氤吡啶-1-基V9_甲氧基-苯并「4,5]^ 喃#f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氤醋酸鹽
MS (ESI): C16H19N502 理論值 313.1; m/z 實驗值 314.2 20 [M+H]+。
1H NMR (CDCb): 7.72 (t, J = 8.36 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H). 75 200821315 實例88 : 9-甲氫某-4-(4-甲某-六氫吡畊-1-基VI并「4^^ 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H19N502 理論值 313.1; m/z 實驗值 314 2 [M+H]+。 ，
H NMR (CDCb): 7.74 (t, J = 8.35 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.22 Hz, 1H) 4.81 (s, 3H), 4.13 (s, 4H), 3.79-3.43 (m, 4H), 3.01 (s, 3H). ’ 貫例89 · 8 -曱乳基-4-(4-甲基-六JL 0比口井-1_基采开 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 NH〇
20 MS (ESI): C16H19N502 理論值 313.1; m/z 實驗值 314.2 [M+H]+。 ,
H NMR (CDCb)： 7.58 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.22, 2.63 Hz, 1H), 4.83 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.58-3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 3H). 實例90 : 4-六氫吡畊-1-某-9-三氟甲基-茉#「4,51呋喃并f3.2-dl 76 200821315 嘧啶-2-某胺檸檬酸鹽
nh2 f 〇
V^NH MS (ESI): CisHhFsNsO 理論值 337.1; m/z 實驗值 338 [M+H]+ 〇
1H NMR (CDCI3)： 7.72 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 7.59 (t, J =： 7>91 7.91 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.07-2.98 (m, 4H). ’ 貫你J 91 · 4-(4-曱基-六氣口比口井-1-基）-9-二乱甲基-笨开「4.5 喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺檸檬酸鹽
MS (ESI): C16H16F3N50 理論值 351.1; m/z 實驗值 352.2 20 [M+H]+。
1H NMR (CDCI3): 7.72 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.94, 7.94 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 實例92 : (S)-4_(3-胺基-六氧吡啶，1-基V9_三氟.里.基-苯并 77 200821315 「4,51呋喃并「3,241嘧嘧-2-某胺檸檬酸鹽
MS (ESI): C16H16F3N50 理論值 351·1; m/z 實驗值 352.2 [M+H]+。 NMR (CDCI3)： 7.73 (d, J =： 8.30 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.73^.68 (m, 1H), 4.61 (d, J = 13.26 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), Z12-2.03 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H). 貫例93.(8)-4_(3-胺某-六乳口比唆-1-基）-8,9-二氣-笨开「4.51口去 喃并「3,2-dl嘧啶-2_某胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H15C12N50 理論值 352.1; m/z 實驗值 353.1 2〇 [M+H]+ NMR (CD3OD): 7.90 (dd, J = 8.99, 3.64 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.01, 3.58 Hz, 1H), 4.83-4J4 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H). f 例 94 : (S.SV4-(2,5_二氮雜-二環「2.2.11庚-2-基)_9-三氤甲 78 200821315 基-笨并|~4,5丄吱喃并「3.2-(11嘧啶-2-某胺撺檨§1^
(S)
MS (ESI): C15H15C12N50 理論值 349.1; m/z 實驗值 350.2 [m+h]+。 1|H NMR(CDCI3)： 7.71 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 1H). 實例95 :(順V8-氣-4-(六氫-吡咯并f3,4-bl吡咯-1-某V芏# 「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H16C1N50 理論值 329.1; m/z 實驗值 330.1 [M+H]+ 〇 1η 20 NMR (CD30D): 8.02-7.97 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.48-4.12 (m, 2H), 3.89-3.69 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 1H). ’ 實例96 : N4-(2-胺基-乙基V8-氮-N4-甲基-茉并「4,51呋喃并 「3,2-dl嘧啶-2.4-二胺三氟醋酸鹽 79 200821315
nh2 MS (ESI): C13H14C1N50 理論值 292.1; m/z 實驗值 292·2
5 [M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 8.06 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.87 Hz, 2H). 實例97 : 8-氮-4-(3,8-二氮雜-二環Π.2.1Ί辛-3-基)-9•三氤甲基 1〇 -茉并「4,51呋喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氤醋酸鹽
15 MS (ESI): C16H16C1N50 理論值 329.1; m/z 實驗值 330.1 [M+Hf。 1h NMR (CD3OD): 8.11-8.10 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 5.07 (d, J = 13.50 Hz, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H). 20 實例 98 : (S，S)-8,9-二氦·4-(2,5_二氮雜-二環「2.2.11 庚-2-某V 茉并「4,51呋喃并["3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
80 200821315 MS (ESI): C15H13C12N50 理論值 349·1; m/z 實驗值 351.1 [M+H]+。 ιΗ NMR (CD3OD): 7.90 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 5.88-5.38 (m, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 4.55-3.91 (m, 2H), 3.75-3.49 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.33-2.18 貫例99 · (R)-8,9-二:iL-4-(3-甲基胺基-口比略口定_ 1麵基)-笨开 「4,51呋喃并|·3,2-(Γ|嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H15C12N50 理論值 352.1; m/z 實驗值 353.1 [μ+ηΓ。 1(Η NMR (CD3OD): 7.87 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 4.67-3.83 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.76-2.27 (m, 2H). 實例100 : 曱氣基-4-(3-甲基胺基-吼咯啶-1-基V茉# 「4,51呋喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H19N502 理論值 313.1; m/z 實驗值 314.1 [M+H]+。 81 200821315 (CD3OD): 7.70 (t, j = 8.37 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.15 Hz, 1H) 4.62-4.25 (m, 2H), 4.21-3.92 (m, 6H), 2.88-2.81 (m, 3H), 2.73-2.27 (m, 2H). ’ 101 二氣_4-(4-甲某-六氤吡畊-1-某V茉#r4,51i^ 5 并「3,2-dl嘧啶-2-某胺三氟醋酸鹽
1〇 MS (ESI)·· C15H15C12N50 理論值 351.1; m/z 實驗值 353.1 [M+H]+。 … NMR (CD3OD): 7.89 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.37-3.26 (m, 4H), 3.01 (s, 3H). i例102 : (RV8-甲氣某-4-Γ3-甲基胺基-吡咯啶-1-基茉# 15 [毛51呋喃并|~3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
20 MS (ESI): C16H19N502 理論值 313.1; m/z 實驗值 314.2 [M+H]+。
1HNMR (CDsOD): 7.57 (d,J = 9.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.23, 2.66 Hz. 1H), 4.5Φ4.16 (m, 2H), 4.15-3.88 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.64-2.43 (m, 1H), 2.41-2.16 (m, 1H). 82 200821315 實例103 · 4-(3-胺基甲基-订丫丁口定-1-基)-8-氣-笨开「4,51 口夫喃升 「3，2-dl 口密口定-2-基胺三氟酷酸鹽
MS (ESI): C14H14C1N50 理論值 303.1; m/z 實驗值 304.1 [M+H]+ 〇 • 1Η NMR (CD3OD): 8.06-8.01 (m, 1Η), 7.72-7.69 (m, 2H), 4.68-4.39 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, l〇 1H), 3.40 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H). 實例104 : 8,9-二氯-4-六氫吡畊-1_基-茉并「4,51呋喃#f3,2-dl 嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C14H13C12N50 理論值 337.1; m/z 實驗值 339.1 [M+H]+。 … NMR (CD3OD): 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 4H). 實例105 :(順）-8-甲氣基-4-(八氫-吡咯并「3,4-bl吡啶-6-基）-苯并「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 83 200821315
5 MS (ESI): C18H21N502 理論值 339·1; m/z 實驗值 340·1
1H NMR
[M+H]+。 (CD3OD): 7.70-7.61 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H)? 7.39-7.32 (m, 1H), 4.66-4.38 (m, 1H), 4.27-3.98 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.21-2.83 (m, 3H), 2.09-1.84 (m, 4H). 貫例 106 · (S,S)-8-亂-4-(5-曱基-2,5-二 ML雜-二极「2·2· 11庚-2-基和苯#「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H16C1N50 理論值 329.1; m/z 實驗值 330.1 [M+H]+ 〇 1Η NMR (CD3OD): 8.06 (s, 1Η), 7.81-7.67 (m, 2H), 5.79-5.71 (m, 0.5H), 5.54-5.43 (m, 0.5H), 4.69^.49 (m7 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.25-3.94 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.70-2 35 (m, 3H). ’ 貫例107 · (S)-4-(3-月安基-六乳口比口定-1 -基)-8-曱氧基-笨开 「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 84 200821315 10 15 20
MS (ESI): C16H19N502 理論值 313.1; m/z 實驗值 314·1 [M+H]+ 〇
1HNMR (CD3OD): 7.67 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 9.21, 2.64 Hz, 1H) 4.65-4.50 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 5H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H). 實例108 : (R)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-8-甲氣基-笨并「4,51呋 喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺 MS (ESI): [M+H]、
C14H15N50 理論值 269.1; m/z 實驗值 270·2 1Η NMR (DMSO): 7.89 (d, J = 7.75 Hz, 1Η), 7.63 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 3H), 2.13-199 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H). 實例109 : (R)-3-氣-8-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-9-氣雜 -1,5,7-二雜-勿-6-基月安 85 200821315
5 MS (ESI): C14H15C1N60 理論值 318.1; m/z 實驗值 319.1
[M+H]+。 1fH NMR (CD3OD): 8.56 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 4.52-3.85 (m, 5H), 2.75 (sT 3H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 1H). 10 實例110 : N4-吖丁啶-3-基甲基-8-氮-茉#Μ·.5Ί咗咗养「3.2-dl 嘧啶-2,4-二胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C14H14C1N50 理論值 303.1; m/z 實驗值 304·1 [Μ+Η]+。 1η NMR (CD3OD): 8.05 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 4.19 (t, J = 10.09 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.92 (d, J =6.49 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H). 實例111 : N4·吖丁啶-3-某-8-氢-茉呋喃并「3,2-dl嘧啶 -2,4-二胺三氟醋酸鹽 86 200821315
MS (ESI): C13H12C1N50 理論值 289·1; m/z 實驗值 290.1 5 [M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 8.09-8.04 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 4H). 實例112:N4-(2-胺基-乙基）-8-氯茉并「4,51呋喃并「3,2-(11嘧啶 ίο -2,4-二胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C12H12C1N50 理論值 277.1; m/z 實驗值 278.1 15 [M+H]+。 ιΗ NMR (CD3OD): 8.09-8.05 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H). 實例 113 : 5-二氮雜-二環「2.2.11 庚-2-基）-8-甲氣基 20 -茉并「4,51呋喃并嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
87 200821315 MS (ESI): C16H17N502 理論值 311·1; m/z 實驗值 312.1 [M+H]+。 (CD3OD): 7.71-7.60 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7,39-7.32 (m, 1H), 5.86-5.70 (m, 1H), 5.57-5.39 (m, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 1H), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.72-3.50 (m, 2H), 2.51-2.16 (m,2H). 實例114 :(順）-4-(六氫比略#「3,4-bl口比味_5-基)_8-甲氣基-笨并「4,51吱喃并|"3,24>密咬-2-基胺三氤醋醢鳝
MS (ESI)·· C17H19N502 理論值 325.1; m/z 實驗值 326.2 [M+H]+。
1HNMR (CD30D): 7.65 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.60-3.37 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 1H). ’ ’ 實例—丨15 : 2-[~8-氯-4-(4-尤―基-六氫吼u井_1-某V茉并『4,51峡响并 20 「3,2-dlp密咬-2-基胺基1_乙醇
88 200821315 MS (ESI): C17H20ClN5O2 理論值 361·8; m/z 實驗值 362·1 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD): 7.97 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.23 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.61-2.50 (mf 4H), 2.36 (s, 3H). 實例116 · 2-「4-(4-甲基-六氮口比g并-1 -基)-笨共『4,51p夫喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺基1-乙醇
MS (ESI)·· C17H21N502 理論值 327.4; m/z 實驗值 328·2 [Μ+Η]+ 〇
1Η NMR 15 (CD3OD): 8Ό1 (d, J = 7.68 Hz, 1Η), 7.56-7.48 (m, 2Η), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.27 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 4H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, x 4H), 2.38 (s, 3H). 實例U7.:(順）-2-『8ϋ(八氫』比咯并「3.4_bl吡啶-6-基)-笨 2〇 并「4,51呋喃并「3,2-(11嘧啶-2-基胺某1-匕_
89 200821315 MS (ESI): C19H22C1N502 理論值 387·8; m/z 實驗值 388·2 [M+H]+。 NMR (CDCI3)： 7.97-7.94 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.18-3.96 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.81-3.55 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.48-2.27 (m, 1H), 1.93-1.47 (m, 5H). 貫例118 · 2-f8-曱乳基-4-(4-甲基-六乳p比口井-1 基)-笨开「4,51 口夫 喃并r3,2-dl嘧啶_2_基胺基1-乙醇
MS (ESI): C18H23N503 理論值 357.4; m/z 實驗值 358·2
1H NMR
[M+H]+。 15 (CDCI3)： 7.42-7.37 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.92-3.86 (m, 5H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 實例119 ·「8-氣-4-(4-曱基-六乳口比口井-1_基)-笨升「4,51口夫口南开 「3,2-dl嘧啶-2-基胺基1-乙醇
MS (ESI): C18H2〇C1N50 理論值 357.8; m/z 實驗值 358.1 90 200821315 [M+H]+。 1h NMR (CDCI3)： 8.02 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 4.12-3.97 (m, 4H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.57-0.52 (m, 2H). 5 實例120 :「8-氦-4-(4-甲某-六氤吡畊-1-基苯#『4,514喃# 「3,2-dl 口密口定-2-基1两異丁基-胺
MS (ESI): C19H24C1N50 理論值 373.8; m/z 實驗值 374.2
[M+H]+。 1H NMR (CDCb): 8.03 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.71 Hz, 6H)· 實例121 :煉丙基-「8-氣-4-(4-甲基-六氫吨12井-1-基)-苯开 Γ4,51咭喃共「3,2-dl嘧啶-2_基1-胺_
MS (ESI): C18H2GC1N50 理論值 357·8; m/z 實驗值 358.2 [M+H]+ 〇 ιΗ NMR (CDCI3)： 8.02 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.03-5.92 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 91 200821315 實例122 · Ν1-^-氣-4-(4-曱基-六氮口比口井_1_某)-笨莽「4,51 口夫喃 #「3,2-dl 嘧啶-2-基 1-丙 _1，3-二胺
MS (ESI): Ci7H2iClN60 理論值 360.8; m/z 實驗值 361.2 ίο [M+H]+。 ιΗ NMR (CDCb)： 8.00 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.49-7.40 (mt 2H), 5.09 (t, J = 5.91 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 11.90, 5.97 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). 實例123 :「8-氮-4-(4-曱基-六氮^^-1·基)-策并[4,5117夫喃并 15 r3,2-dl 口密口定-2-基1-(2-曱基石荒烧基-乙基）-胺
20 MS (ESI): C18H22C1N50S 理論值 391.9; m/z 實驗值 392.2 1Η [M+H]+ 〇 NMR (CDCI3)： 8.02 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). 92 200821315 實例124 : f8-氯-4-(4_甲某·六虹吼基V苯并[~4·5Ί畔喃并 「3,2-dl^ ρ定-2-基 甲某脸
MS (ESI): C16H18C1N50 理論值 331.8; m/z 實驗值 332.1 [M+H]+。
1H NMR (CDCb): 8.01 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 4H), 3.02 (d, J = 5.07 Hz, 3H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). 實例 125 : (S,S)-2-「8-氮_4-ί2·5-二氮雜-二璟「2.2.11 庵_2H 笨并「4,51呋喃并「3,2-(11嘧啶-2-某胺基1-乙醇
MS (ESI): C17H18ClN5〇2 理論值 359.8; m/z 實驗值 360·1 [Μ+Η]+。 1Η 20 NMR (CDCb)： 7.98 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.30-5.25 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H). ’ 實例126 : 2-[8-氣-4-(3-甲基胺基-p比吸咬_；[-基笨并「4jk 喃升「3,2細dl 口密口定-2-基月安基1-乙醉 93 200821315
5 MS (ESI): C17H2〇C1N502 理論值 361·8; m/z 實驗值 362·1 [M+H]+。 ιΗ NMR (CDCb)： 7.97 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 5.29-5.24 (m, 1H), 3.92- 3.84 (m, 3H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.72-1.48 (m, 2H). io 實例127 : 2-「8-氯-4-(4-甲基-「Ml二氮雜環庚烷-1-基V茉并 「4,51呋喃#l~3,2-dl嘧啶-2-基胺基1-乙醇
MS (ESI): C18H22C1N502 理論值 375.8; m/z 實驗值 376.2 [M+H]、
1H NMR (CDCI3): 7.97 (d, J = 1.69 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 5.22 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 20 4.17-3.92 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H). 實例128 : 8-氣-4-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基）-笨并「4,51呋喃 并T3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 94 200821315
標題化合物是製備成順-及反-立體異構物之混合物。MS (ESI): C16H18N5C10 理論值 331.8; m/z 實驗值 332·2 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD): 7.98 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.65 (dt, J ^ 9.00, 5.48 Hz, 2 H), 5.16 (dd, J = 14.43, 2.11 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 11.47, 6.67, 3.50 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.56 Hz, 6H). 10 15 20 貫例129 · 4-(3-月安基-口丫丁口定-1-基)-8-亂-笨升「4,51峡喃开 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
nh2 MS (ESI): C13H12N5C10 理論值 289.7; m/z 實驗值 290.1
[M+H]+。 1H NMR (DMSO-de): 9.11-8.51 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.95 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =8.96, 1.61 Hz, 1H), 7.39-7.03 (m, 1H), 4.78-4.54 (m, 2H), 4.51-4.34 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H). 實例130 : (2S，5R)-8-氦-4-(2,5-二甲基-六氫吡畊-1-基茉并 「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 95 200821315
5 MS (ESI): C16H18N5C10 理論值 331.8; m/z 實驗值 332.2
[M+H]+。 iH NMR (CD3OD): 8.00-7.96 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 5.40-5.28 (m, 1H), 3.97-3.70 (m, 2H), 3.59 (dd, J= 13.59, 5.24 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 138 (d, J = 6.91 Hz, 1H). 10 實例131 : (SV8-氯-4-(2•甲某-六氤吡畊-1_基苯并 '并l~3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS (ESI): C15H16N5C10 理論值 317.8; m/z 實驗值 318.1 [M+H]+ 〇
1H NMR (CD3OD): 8.13-8.03 (m, 1H), 7.83-7.64 (m, 2H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.22^5.14 (m 20 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.12Hz, 3H). 膏例132 : 甲某-六氫批畊小基V苯并IUJ呋喃 #「3,2-dl嘧嘧-2-某胺三氟醋酸_1 96 200821315
5 MS (ESI)·· C15H16N5C10 理論值 317.8; m/z 實驗值 318.1
[M+H]+。 iH NMR (CD3OD): 8.03-7.93 (m, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 5.53-5.37 (m, 1H), 5.16-5.03 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 12.83 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 148 (d, J = 7.12Hz, 3H). 10 實例133 : (SV8-氪-4V5-甲某-六氤吡畊-1-基茉#「4,51咭嚙 ， 并「3,2-d>密唆-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H16N5C10 理論值 317.8; m/z 實驗值 318.1
[M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 8.10-8.02 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 5.11 (t, J = 13.80 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 12.98, 12.88, 3.29 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.42 Hz, 3H). 實_盤L?4 : (R)_8-氯-4-(5-甲某-六氤吡畊-1-某V茉#「4,51呋喃 并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氤酷醅睡 97 200821315
5 MS (ESI): C15H16N5C10 理論值 317·8; m/z 實驗值 318.1 [M+H]+。 1h NMR (CD3OD): 8.12-8.03 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 5.22-5.05 (m, 2H), 3.91-370 (m, 1H), 3.69-3.47 (m, 3H), 3.44-3.32 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.16 Hz, 1H). 實例135 · 9-甲基-六氮口比口井-1-某V笨开f4,51p夫喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H16N5FO 理論值 301.3; m/z 實驗值 302.2 20 (CD3OD): 7.68 (td, J = 8.38, 5.51 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.61-3.28 (m, 4H)，2.90 (s, 3H). 1H NMR 8.27 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H) 實例136 : (R)-9-氟甲基胺基啶-1_基)_芨并^^ 喃并|~3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸_ 98 200821315
MS (ESI): C15H16N5FO 理論值 301.3; m/z 實驗值 302·2
1HNMR
[M+H]+ 〇 (CD3OD): 7.66 (td,J = 8.31, 5.54 Hz, 1H),7.51 (d, J = 8.57Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 1H), 4.61-3.68 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.67-2.15 (m, 2H). 10 實例137 : 9-氟-4-六氫吡畊-1-基-茉并「4,51呋喃并f3,2-dl嘧啶 -2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS (ESI): C14H14N5FO 理論值 287.3; m/z 實驗值 288·2
1Η NMR
[Μ+Η]+。 (CD3OD): 776 (dt, J = 8.37, 5.50 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 4.64-4.29 (m, 4H), 3.53-3.38 (m, 3H). 實例138 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基V9-氤-茉并[4,51呋喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 99 ,200821315
5 MS (ESI): C13H12N5FO 理論值 273.3; m/z 實驗值 374·1
1H NMR
[M+H]+。 (CD3OD): 7.79-7.71 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H)，7.33-7.24 (m，1H)，5.08-4.85 (m, 2H)， 4.73-4.50 (m, 2H), 4.5CM.35 (m, 1H)· io 實例139: 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基V8-三氤甲基_茉#「4,5>夬 喃并「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H16F3N50 理論值 351.3; m/z 實驗值 352·1 [Μ+Η]+。 1[Η NMR (CD3OD): 8.36 (s, 1 Η), 7.95 (dd, J = 8.96, 1.77 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 3.59-3.30 (m,4H), 2.91 (s, 3H). 20 實例140 : (10-4-(3-甲基胺基-吨咯啶-1-基）-8-三氟甲基-茉并 「4,51呋喃并n，2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 100 200821315
5 MS (ESI): C16H16N5F30 理論值 351.1; m/z 實驗值 352·1 [M+H]+。 ιΗ NMR (CD3〇D): 8.35 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.99, 1.69 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 4.59-3.73 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.65-2.08 (m, 2H). 10 實例141: 胺基-六氫吡啶-1-基）-8-三氟甲基-茉# 「4,51呋喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
15 MS (ESI): C16H16N5F30 理論值 351.3; m/z 實驗值 352.1
[m+h]+。 1H NMR (CD3OD): 8.46 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.94, 1.62 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 13.56, 8.28 Hz, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.38-2.16 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H). 實例142 : 4-六氫吡畊-1-基-8-三氤曱基·笨并「4,51呋喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 101 200821315
MS (ESI): C15H14N5F30 理論值 337·3; m/z 實驗值 338·2
[M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 8.47 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 9.02, 1.71 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 4H), 3.57-3.39 (m, 4H). 10 實例 143 : 二氮雜-二環「2.2.1Ί庚-2-基V8-三氟甲 基茉并「4,51呋喃并「3,2-dl嘧啶-2·基胺檸檬酸鹽
MS (ESI): C16H14N5F30 理論值 349·3; m/z 實驗值 350.1 [M+H]+。 lH NMR (CDCb): 8.35 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.72, 1.31 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 5.47-5.04 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.80-3.45 (m, 1H), 3.31-3.02 (m, 2H), 2.10-1.79 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 3H). 實例144: 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-8-三氟甲基-茉并「4,51呋喃 #「3,2-dl嘧啶-2-基胺 102 200821315
NH2 5 MS (ESI): C14H12N5F30 理論值 323·3; m/z 實驗值 324.1
1H
[M+H]+。 NMR (CD3OD): 8.43 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 5.00-4.87 (m, 2H), 4.71-4.52 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H). 10 實例145 · 8,9-二乱-4-(4-曱基-六胤口比口井-1-基)-笨开「4,51 口夫喃 并「3，2-dl嘧啶_2_基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H15N5F20 理論值 319.3; m/z 實驗值 320.2 [M+H]+ 〇 1Η NMR (CD3OD): 7.63-7.55 (m, 1Η), 7.31-7.16 (m, 1H), 3.87-3.35 (m, 4H), 3.00 (s, 3H). 實例146 : 8,9-二氟-4-六氫吡畊-1-基-茉并「4,51呋喃并「3,2-dl 嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 103 200821315
MS (ESI): C14H13N5F20 理論值 305.3; m/z 實驗值 306.2 [M+H]+。
1H NMR(CD3OD): 7.61-7.52 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 8.99, 2.79 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 4H), 3.57-3.39 (m, 4H). io 實例147 : (S)-4-(3_月安基-六乳口比唆-1 -基)-8,9-二就-笨开 Γ4,51呋喃#f3,2-dl嘧啶-2_基胺三氟醋酸鹽
NH2 15 MS (ESI): C15H15N5F20 理論值 319·2; m/z 實驗值 320.2 [M+H]+ 〇 ιΗ NMR (CD3〇D): 7.67-7.48 (m, 1Η), 7.32-7.17 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.56 (td, J = 11.95, 3.91 Hz, 1H), 2.36-2.15 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H). 貫例148 · (R)-8,9-二乱-4-(3-甲基月安基-口比洛口定-1-:¾)-笨开 「4,51呋喃并l~3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 104 200821315
MS (ESI): C15H15N5F20 理論值 319.3; m/z 實驗值 320.2
[M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 7.66-7.45 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 8.97, 2.77 Hz, 1H), 4.73-3.83 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.73-2.19 (m, 2H). 10 實例 149 : (S.SV4-Q二氡雜-二環「2·2·11 庚-2二基二氟-装#「4.51呋喃并「3.2-dl嘧啶-2-某胺三氟醋酸鹽
15 MS (ESI): C15H13N5F20 理論值 317.3; m/z 實驗值 318.2 [M+H]+。
1H NMR (CD3OD); 7.63-7.48 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 8.97, 2.72 Hz, 1H), 5.84-5.33 (m, 1H)f 4,70 (s, 1H), 4.60-3.81 (m, 2H), 3.85-3.37 (m, 2H), 2.54-2· 11 (m, 2H)· 20 膏例150 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基V8,9-二氟-笨并呋喃其 「3.2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 105 200821315
5 MS (ESI): CuHuNsFW 理論值 291.3; m/z 實驗值 292.1
1H
[M+H]+。 NMR (CD3OD): 7.67-7.46 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 8.97, 2.76 Hz, 1H), 5.16-4.86 (m, 2H), 4.75-4.53 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 1H). 10 實例151 : 9-氯-4-(4·甲基-六氫吡畊-1-基V茉并「4,51呋喃# f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C15H16N6C10 理論值 317.8; m/z 實驗值 318.1 [M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 7.74-7.58 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 3.72-3.29 (m, 4H), 2.90 (s, 3H). 20 實例152 : (R)-9-氣-4·(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-茉并「4,514 喃并「3,2-dl嘧啶_2_基胺三氟醋酸鹽
106 200821315 MS (ESI): C15H16N5C10 理論值 317·8; m/z 實驗值 318·1
1H
[M+H]+ 〇 NMR (CD3OD): 7.86-7.75 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 4.72-4.35 (m, 2H), 4.33-3.95 (m, 3H), 2.93 (s, 2H). 5 實例153 : 9-氦-4-六氫吡畊-1-基-茉#「4,51呋喃并l~3,2-dl嘧啶 -2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C14H14N5C10 理論值 303.8; m/z 實驗值 304·1 [Μ+Η]+。 1Η NMR (CD3OD): 7.64-7.49 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 8.99, 2.79 Hz, 1H), 4.57-4.29 (m, 4H), 3.63-3.36 (m, 4H). 實例154 : (SV4-H-胺基-六氫吡啶-1-基）-9-氣-茉#R,514喃 并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI)·· C15H16N5C10 理論值 317.8; m/z 實驗值 318.1 [M+H]+ 〇 107 200821315 NMR (CD3OD): 7.80-7.69 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 13.53, 8.30 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H). 實例 155: 氢-4-(2,5-二氮雜-二環「2.2.11 庚_2-基V茉# 「4,51呋喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
ίο MS (ESI): C15H14N5C10 理論值 315.8; m/z 實驗值 316.1 [M+H]+。 1h - NMR (CD3OD): 7.83-7.62 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 1H), 5.95-5.24 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.51-3.88 (m, 2H), 3.79-3.46 (m, 2H), 2.51-2.11 (m, 2H). 15 實例156 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基V9-氮-茉并「4,51呋喃并 「3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽 20
NH2 MS (ESI): C13H12N5C10 理論值 289.7; m/z 實驗值 290.1 [M+H]+。 108 200821315
1H NMR (CD3OD): 7.75-7.64 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 4.72-4.55 (m, 2H), 4.52-4.30 (m, 1H). 實例157 : (RV7-甲氧基-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-茉并 5 「4,51呋喃#^，241嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
1〇 MS (ESI): C16H19N5OS 理論值 329.4; m/z 實驗值 330.0 [M+H]+。 1h NMR(CD3OD): 8.15 (d,J = 9.03 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.02, 2.28 Hz, 1H), 4.38-4.12 (m, 4H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.69-2.56 • (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H). 15 實例158 : (SV7-甲氣基-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-苯# 「4,51呋喃并「3,241嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H19N5OS 理論值 329.4; m/z 實驗值 330.0 [M+H]+ 〇 ΐ(Η NMR (CD3OD): 8.15 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.04, 2.28 Hz, 1H), 4.38-4.12 (m, 4H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H). 109 200821315 實例159: 7-甲氣基-4_(4-甲基-六氫吡畊-1-基装#「4,51呋喃 并f3,2-dl嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽
MS (ESI): C16H19N5OS 理論值 329·4; m/z 實驗值 330.0 [M+H]+ 〇 ιΗ NMR(CD3OD): 8.21 (01^ = 9.01 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.03, 2.27 Hz, 1H), 4.74-4.06 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.42 (m, 4H), 2.98 (s, 3H). 實例160 : 2-(8-氣-4-六氫吡畊-1-基-苯并「4,51呋喃并「3,2-dl 口密口定_ 2 _基月安基）-乙醇
15 MS (ESI): C16H18C1N502 理論值 347·8; m/z 實驗值 348.1
1H
[M+H]+。 20 NMR (CD3OD): 8.12-8.07 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 4H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H). 貫例161 · (SV2-「4-(3-胺基-六乳α比咬-1-基）-8 -氣-笨开「4,51 口夫 喃并f3,2-dl嘧啶-2-基胺基1-乙醇 110 200821315
5 MS (ESI): C17H2〇C1N502 理論值 361.8; m/z 實驗值 362.1
1HNMR
[M+H]+ 〇 (CD3OD): 8.12 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 5.14-4.98 (m, 2H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.85-3.72 (m, 3H), 3.67-3.53 (m, 5H), 3.10-2.97 (m, 2H). 10 貫例162 · 2-f4-(3-胺基-口丫丁口定-1 -基V8-氣-笨开「4,51 口夫喃开 「3,2_dl 口密口定_2_基月安基乙醇
MS (ESI): C15H16C1N502 理論值 333·8; m/z 實驗值 334.1
[M+H]+。 1H NMR (CD3OD): 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.87-4.85 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 2H), 4.47-4.32 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.57 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.57 Hz, 2H). 實例163 :「8-氯-4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-茉并「4,51咭喃# 「3,2-dl嘧啶-2-基1-二甲基-胺 111 200821315
MS (ESI): C17H20CIN5O2 理論值 345·8; m/z 實驗值 346·1 [Μ+Η] +
1HNMR 3'1 "s (m，1 Η)，7·73'7·70 (m> 2Η)，3·54·3·47 (m·4Η)'3·34·3·31 (m· 9Η)· 10 生物測試： 在再重組的人類組織，胺η4受體上的結合測試 • 將SK_N_MC細胞或COS7細胞暫時轉染pH4R並在150 平方公分的組織培養盤中生長。將細胞用鹽水溶液清洗，用 細胞刮勺刮取並經由離心（1 〇〇〇 rpm，5分鐘）收集。經由在 15 2〇毫莫耳濃度Tris_HCl中用組織乳化均質機在高速下經1〇 秒將細胞丸粒均質化而製備細胞膜。將均質物在1〇〇〇 rpm及 4°C離心5分鐘。然後收集上清液並在2〇,〇〇〇 X g及4。〇離心 25分鐘。將最後的丸粒再度懸浮在5〇毫莫耳濃度Tris_HC1 中。將細胞膜與3H-組織胺（5-70毫微莫耳濃度)在有或無過 20 量組織胺〇〇,〇〇〇毫微莫耳濃度)存在下培養。在室溫進行培 養經45分鐘。經由Whatman GF/C濾紙快速過濾將膜收集並 .用冰冷的50毫莫耳濃度Tris_HC1清洗4次。然後將過^液 乾餘’與閃爍劑混合並計數放射性。經由在不同濃度待測試 的抑制劑或化合物存在下培養上述反應’使用表達人類組織 112 200821315 胺H4受體之SK-N-MC或COS7細胞測量結合其他化合物之 親和力及其替換3H-配體結合之能力。對於使用3H-組織胺之 競爭結合研究，根據 Y.-C· Cheng and W.H· Prusoff(Biochem· Pharmacol· 1973, 22(23):3099-3108)從實驗上測定的 5 毫微莫 5 耳濃度之KD值與5毫微莫耳濃度之配體濃度計算&值： 1^=(1€：5〇)/( 1+([L]/(KD)))。測試的化合物在此測試法中的結果 是以所得結果之平均列在表1。 表1 實例 Ki(Nm) 實例 Ki(Nm) 1 0.14 83 47 2 7.1 84 >10000 3 76 85 >10000 4 31 86 47 5 1.9 87 >10000 6 3.4 88 30 7 1.1 89 12 8 16 90 120 9 2.1 91 50 10 0.74 92 >10000 11 25 93 >10000 12 0.86 94 880 13 9.6 95 140 14 1.1 96 2.8 15 6.2 97 42 16 2.3 98 >10000 17 2.1 99 10 18 0.42 100 20 19 0.74 101 7.8 20 4.7 102 12 113 200821315 21 5.7 103 3.4 22 12 104 61 23 21 105 14 24 5.5 106 11 25 2.4 107 360 26 90 108 2.6 27 110 109 260 28 110 110 1820 29 140 111 330 30 140 112 41 31 140 113 420 32 160 114 91 33 200 115 4.3 34 240 116 68 35 380 117 930 36 680 118 200 37 790 119 350 38 >10000 120 3330 39 2.3 121 220 40 44 122 300 41 110 123 520 42 71 124 97 43 87 125 580 44 29 126 210 45 4.8 127 260 46 28 128 >10000 47 100 129 19 48 2.1 130 140 49 350 131 60 50 1.0 132 120 51 >10000 133 5.7 52 120 134 50 53 >10000 135 21 114 200821315 54 440 136 10 55 43 137 150 56 25 138 >10000 57 150 139 0.8 58 300 140 1.0 59 NT 141 43 60 5.2 142 13 61 33 143 270 62 880 144 >10000 63 19 145 160 64 5.0 146 1280 65 100 147 >10000 66 1.0 148 39 67 14 149 >10000 68 840 150 5380 69 15 151 74 70 18.9 152 87 71 7.8 153 1030 72 343 154 >10000 73 75 155 460 74 216 156 >10000 75 650 157 160 76 32 158 250 77 3230 159 180 78 22 160 >10000 79 >10000 161 >10000 80 3.6 162 >10000 81 100 163 718 82 21 雖然本發明經由參照實例說明，本發明當然不受限於上 面的細節敘述。 115

Claims (1)

  1. 200821315 十、申請專利範圍： 1· 一種選自下面式（I)化合物之化學實體：
    其中 R1及R2各獨立地是Η、Cl、F、Br、甲基、乙基、曱氧 基、N02 或 CF3 ; 10 15 R5 是Η、甲氧基、a、F、Br或CF3 ; A 是N或CRa ; 其中Ra是Η或Cl ; 先決條件是R1、R2、R5及Ra中至少兩個是Η ; X 是Ο或s ; -N(R3)R4是下面其中一個基團： 20
    Rc. ) Rc ; Rd
    116 200821315 其中q是〇或1 ; 5 10 2· 3· 4· 15 5. R3及R4是一起或分別經由各該基團定義； Rb、1^及Rd各獨立地是Η或3烷基；且 各Re取代基是甲基或兩個]^取代基一起形成亞甲基 或伸乙基橋； R6是Η或甲基； R疋Η ,未經取代或經-OH、_SCH3或-NH2取代之Cm 烷基；烯丙基；或環丙基，· 及式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式（1)化合物之藥 予上可接文的鈾樂、及式⑴之藥學活性代謝物。 ，據申請專利範圍第i項之化學實體，其中“是H、曱 氧基、Cl、Br、F 或 CF3。 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R2是Η。 f據申請專利範圍第2項之化學實體，其中R2是Η。 艮據申睛專利範圍帛j項之化學實體，其中“是Η或 〇 20 圍第1項之化學實體，其中八是… 8栌月專乾圍第1項之化學實體’其中Α是CRa。 9㈣I請專利範圍第7項之化學實體，其中R1H。 ίο才=1請專利範圍第1項之化學實體，其中X是〇。 請專利範圍第1項之化學實體，其中X是S。 康申請專利範圍第1項之化學實體，其中-N(的R4是
    117 200821315 其中q是0。 12·根據申請專利範圍第丨項之化學實體 十 N^~^N 一 Rd 、- 5 13·根據申請專利範圍第1項之化學實體 乂 N， 、 Η·根據申請專利範圍第丨項之化學實體， 其中-N(R3)R4是： 其中-N(R3)R4是： 其中-N(R3)R4是： 15 20
    1 5·根據申凊專利範圍第1項之化學實體， Rd丨-C0 其中-N(R3)R4是： Rb ’N^N^N、rc 或
    •根據申请專利範圍第1項之化學實 1——Rb
    Rc. Η Rd
    Rb 體 其中-N(R3)R4是： 17·根據巾請專利範圍第丨項之化學實 其中-N(R3)R4是：
    Rb 、RC ; KXXRd < N - Rd ，或
    18·根據申請專利範圍第丨項之化學實體 其中-N(R3)R4是： 118 200821315
    Rc ；
    5 10 15 20 19·根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中Rb、RC&Rd 各獨立地是Η或甲基。 20·根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R7是Η。 21·根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R7是甲基、 2-經基乙基、2-甲硫烧基乙基或2-胺基乙基。 22· —種化學實體，其係選自： :定六氯钟i基)_笨并[4测 6:8-二氯_4_(八氫“比洛并[认外比咳冬基卜苯并⑽咬喃 并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 8,氯4-(4-異丙基-[ι，4]二氮雜環庚垸⑻泣叩岭卜基）苯 弁[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶-2-基胺· 基)从二氣:料[4，物并_ (&) 4_(3_甲基胺基-口比略口定_ι其、 ㈣m基)·本开[4,5]吱喃开[3,2_d] 鼠4 (八氯-吼咬并[1，2_小比°井-2-基）-苯并[4,5]吱喃并 119 200821315 [3,2-d]嘴咬-2-基胺； 8 -氣_4-(八虱- η比洛并[3,4-b]11比唆-6_基）-苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]喷咬-2-基胺； 8-氯-4-(4-f基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)_苯并[4,5]呋喃并 5 [3,2-d]喷咬-2-基胺； ' (S，S)-8_ 氯-4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)-苯并[4,5]呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(3-甲基胺基-吼略咬小基)_苯并[4,5]吱痛并[3,2_d] 嘧啶-2-基胺； 10 ⑻邻-胺基，六氫錢]·基)_8_氯-苯并[4,5]吱喃并[3,2_d] 痛唆-2-基胺； • 8-氯-4-六氫^井小基-苯并[4,5]咬喃并[3,2脅密咬_2_基 -基）-苯并[4,5]呋喃并 8-氯-4-(3-二甲基胺基-α比略唆 15 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基^比咯啶_1_基)-8-氯--2-基胺； 本并[4,5]吱味并[3,2_d]喷咬 -基）_苯并[4,5]呋喃并 •基）-苯并[4,5]呋喃并 _基）-苯并[4,5]呋喃并 _基）_苯并[4,5]呋喃并 (S)_8-氯-4-(3-甲基胺基-吼口各唆 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 20 (R)_8_鼠-4-(3-甲基胺基-吼口各咬1 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8- >臭-4-(3-甲基胺基-吼嚷唆1 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8->臭-4-(六氮-U比咯弁[1，2-a]n比σ井q 120 200821315 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3_胺基-吼口各π定小基贫 胺； 开[4,5]吱喃并[3,2-d]喷咬_2-基 (R)-4-(3-二甲基胺基_口比咯 嘧咬-2-基胺； ·-基)-苯并[4,5]吱喃并[3,2-d] [3,2-d]嘧口定-2-基胺；土 "疋1基>苯并[4,5]吱喃并 (R) -4_(3-胺基“比u各π定小其、^ 嘧咬-2·基胺，· " 本并[4,5]吱靖并[3,2_d] (S) _4-(3_胺基甲基_吼咯啶 、， [3,2-(!]嘧口定_2_基胺； 土…乳_苯并[4,5]吱喃并 8-氯_4_(六氫-口比嘻并[3,4_c]吼咯_2_ 、， [3,2_d]嘧啶冬基胺； 土开[，]咬喃并 15 20 (R)_4_(3_胺基-六氫吡啶小 [3,2-d]射_2_基胺；1基）·8·^苯并[Ο㈣并 ^)二(3胺基甲基’洛咬基)_8_ [3,2_d]嘧啶-2_基胺； l，j穴肉开 6基8胺1氯·4·六氫钟丨·基·苯并[4,5H喃并_]嘧咬1 ===:環Μ.1】庚.2.射卿㈣并 121 200821315 8-氣-4-(4-異丙基-六氫吡畊美 射-2-基胺； 旬-本开[4,5]吱喃并[3,2-d] 6,8-—氯-4·(3-二甲基胺基-吼吃a Γ3 2 H1 ^ ^ , 匕各口疋基)_苯并[4,5]呋喃并 L3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4_(八氫-口比啶并[l，2-a]吡畊、贫 • -2-基胺； 基)_本开K5]吱喃并[3,2-d] 氯姊\氫咖并[1，2外冰2·基)·苯并[4,5]七南 开[3,2-d]嘧啶-2-基胺； =，S)-6,8_二氯冰(2,5_二氮雜·二環[22 幻苯 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2_基胺； 氟_4_(3_甲基胺基-吼略咬_ 1 _基）_苯并[Μ]咬喃并 l_3,2-d]嘴咬-2-基胺； L3,2-d]嘧啶-2-基胺； 15 20 =-n4·甲基_N4_(1_m㈣冬基)_苯并[〇夫 ΙΛ24]嘧啶-2-基胺； (R>8-氟-(3-甲基胺基-吡咯啶基）_9_氧雜—三气 一芴基胺； 大亦 8二(八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶_6_基）_9_氧雜_丨，5,7_三氮雜 _芴-6-基胺； 冬(夂曱基-六氫吡畊-1-基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧 基胺； - L溴-4-(八氫_吡咯并[3,4_b]吡啶_6_基）_苯并[4,5]噻吩并 [Hd]嘧啶-2-基胺； 122 200821315 7- 溴冰（八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； ⑻各溴Ί(3_曱基胺基-吼咯啶小基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2-基胺； 5 (R)_8-溴_4-(3_曱基胺基-吼咯啶小基）-苯并[4,5]噻吩并 • [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S，S)·8·溴-4_(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2_基)-苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8- 溴1(4-甲基-六氫吡畊+基苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 1〇 咬-2_基胺； (S)-4-(3_甲基胺基-吡咯啶-1-基K7-三氟曱基-苯并[4,5]噻 . 吩并[3,2-d]喂咬-2-基胺； (R)-4-(3-甲基胺基-吡咯啶基)_7_三氟甲基_苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 15 (S，S>4^2,5-二氮雜·二環[2·2·1]庚-2-基)-7-三氟甲基-苯并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊基）_7_三氟甲基-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 7_漠_4_(4_曱基-六氫吼苯并[CM吩并[Μ♦密 20 °定-2-基胺， (R)_7· >臭_4_(3_曱基胺基_π比咯啶小基苯并[七5]喧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻_7_溴_4_(3_曱基胺基，咯啶小基苯并[4,外塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 123 200821315 4-W氫“比咯并[3,4_bbb啶各基)冬三氟曱基苯并[4,5]嚷 吩并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 7_氯冰（八氫-吼咯并[3,4_b]吡啶-6-基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2_d]嘧啶_2-基胺； 5 (R)-7_氯_4_(3_甲基胺基-吼咯啶-1_基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S)_7_氣_4_(3•曱基胺基4咯啶小基> 苯并[4,5]噻吩并 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； 0，8)-7_氯|(2,5_二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)_苯并[4,5]噻 1〇 吩并[3,2_d]嘧啶-2-基胺； 7H(4_甲基-六氫吼畊小基)·苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 咬-2-基胺； 8-氯冰(八氫-吼咯并[3，4_b]吡啶_6_基）·苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 15 ⑻冬氣_4_(3-曱基胺基_吼咯啶小基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； ‘ (R)-8·氯-4-(3-甲基胺基-u比咯啶小基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8一氣-4-(4-甲基-六氫吡畊小基)-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 20 啶-2-基胺； (S，S)_8·氯-4-(2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 8-氯-4·(六氫_吡咯并吡畊_2_基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 124 200821315 8-氟-4-(4-曱基-六氫吼啡小基)·苯并[4,5]喧吩并[3,2 d㈣ 咬-2-基胺； 8-氟-4-(六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 (S)-8-虱乙基胺基-六氫吼咬-1-基)-苯并[4,5]吱喃并 ' [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R) -8-氯_4-(3-乙基胺基-六氫吡啶-1-基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S) -8-氯_4-(3_曱基胺基-六氫吡啶-1-基)-苯并[4,5]呋喃并 ίο [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-8-氣-4-(3-二曱基胺基-六氫吡啶小基)-苯并[4,5]吱喃 • 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； _ (R)-8-氟-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1 -基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d>密唆-2-基胺； 15 (8,8)-7_>臭-4·(2,5-二氮雜-二壞[2·2.1]庚-2-基)-苯弁[4,5]嗔 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(6-胺基-3 -氮雜-二環[3·1·0]己-3-基)-8 -氯-苯并[4,5]吹喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)_4-(2-胺基曱基比哈咬-1-基）-8-氣-苯并[4,5]咬喃并 20 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(六氫-π比咯并[3,4-bp比咯-5-基）_苯并[4,5]味喃并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (R，R)| 氯 _4_(2,5-二氮雜-二環 t2·2·1]庚 _2-基 > 笨并 [4,5]吱嗔并[3,2-d]哺咬-2-基胺， 125 200821315 (R，R)-8-氯冰(八氫·吼咯并[3,4_b]吼啶冬基>苯并[4,5]吱 喃并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 8_氯-4_(八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 (R)-4_(3-甲基胺基-吼咯啶-1-基)冬三氟曱基苯并[4,5]吱 喃并[3,2_d]嘧咬_2_基胺； (S，S)-4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)冬曱氧基-笨并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-甲氧基-4-六氫吡畊小基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶： 1〇 基胺； (S)-4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基)_9_甲氧基-苯并[4,5]呋喃并 . [3,2-d]嘧啶-2-基胺； • 9_甲氧基-4-(4-甲基-六氳吼畊-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 15 8-曱氧基-4_(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基冬三氟甲基·苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘴唆 -2-基胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-9•三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并 2〇 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； (S)_4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基)-9-三氟曱基-苯并[4,5]吱π南 弁[3,2-dp密ϋ定-2-基胺， (S)-4-(3_胺基-六氫吡啶-1-基)-8,9-二氯-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 126 200821315 (順）-8_氯-4_(六氫·吼略并[3,4-b]n比洛] 并[3,2_d]嘧啶-2-基胺； -基)_苯并[4,5]呋喃 N -(2_胺基-乙基)_8-氯_ 嘧啶-2,4-二胺； N4-甲基-笨并[4,5]吱嗔并[3,2^ 10 8-氯邻，8_二氮雜.二環[3.2.1] + _3_基)冬三氟甲基 [4.5] 呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 承开 (S，S)-8,9_ 二氯 _4-(2,5·二氮雜-二環[2 2]]庚 | 基、， [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 开 (=『=甲胺基胺基，咬-1·基)_苯并㈣ (R)-9_甲氧基_4_(3_甲基胺基_σ比咯啶小基)_苯并[4 并[3,2-d]喷咬-2-基胺； 15 8,9-二氯_4_(4_曱基_六氫吡畊小基）_苯并[4,5]呋喃 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； 并 (R)-8-甲氧基-4-(3-甲基胺基-吡π各咬基)_苯并[4,5] 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 20 M3-胺基曱基-P丫丁咬小基)_8_氯_苯并[4,5]咬味并[3， 嘧啶-2-基胺； ’」 8,9-二氯-4-六氫吡畊-1_基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 基胺； (順）-8-甲氧基-4-(八氫-吡咯并[3,4_b]吡啶_6_基）_笨并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 127 200821315 (s，S)-8-氯 _4-(5-曱基-2,5_二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)_ 笨 并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氳吡啶-1-基)_8-曱氧基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 10 15 20 (R)-4-(3_胺基j比咯啶-1-基）_8_曱氧基·苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧咬-2-基胺； (R)-H8_(3_曱基胺基-吼咯啶小基）斗氧雜]，5,7_三氮 雜-芴-6-基胺； N4-吖丁啶-3-基曱基各氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 _2,4-二胺； N4^丫丁咬_3_基_8_氯_苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶_2,4_二 胺； N -(2-胺基-乙基）_8_氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2_引嘧啶_2,4_ 二胺； ’ (S，S：M_(2,5_:氮雜-二環[2 21]庚_2_基)_8_甲氧基_苯并 [4.5] 吱喃并[3,2_d]哺唆《2-基胺； (順）冰（六氫_吼咯并[3,4帅比咯_5_基）冬甲氧基_苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 2='氯_4_(4-甲基，六氫_小基)_苯并[4,5]吱喃并[3，^ 嘴°疋-2-基胺基]-乙醇； -基)-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 2-[4_(4-甲基·六氫吡啡^ -2-基胺基]-乙醇； (順(八氫♦各并[3,4_吵比$ _6•基）_苯并 [4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶-2_基胺基]_乙醇； 128 200821315 2 [8曱氧基冰(4-曱基-六氳吼啡七基)一苯并[〇夫喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； [=氯-4_(4_甲基-六氫吼，井+基)·苯并[4,5]吱喃并似幻哺 咬_2_基胺基]_乙醇； [8-氯邻-甲基·六氳D比畊]_基)_苯并[4,5]咬喃并[3 啶-2-基]·異丁基_胺； = fH4_(4·甲基_六氫料1部苯并[切吱喃并 [3,2-d]嘧啶 _2_基]-胺； #[8-氯-4-(4-甲基-六氳対基）_苯并 10 15 20 [3,2-d]嘧啶_2_基]_丙_1，3_二胺； 陶开 [=-氯邻-甲基-六氫如井+基)苯并[4,5]吱喃并[3,2青密 咬_2_基]-〇甲基硫烷基乙基)_胺； [8-氯-4-(4-曱基-六氳♦井小基)_苯并[4,5]吱 啶-2-基]-曱基-胺； (S，S)-2-|> 氯-4-(2,5-二氮雜-二環[2 2 庚 _2_ 基）-苯 [4,5]吱喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]_乙醇； 2-[8-氯-4-(4-曱基_[M]二氮雜環庚m)_苯并 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； ， ⑷例)_料[4,5]咬喃并 4-(3-胺基--2-基胺， 吖丁咬小基)-8备苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]嘧啶 129 200821315 六氳吡畊基l·苯并[4,5]呋 1-基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2d] •1-基)-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d] (2S，5R)-8-氯-4-(2,5-二甲基 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-8-氯-4-(2_曱基-六氫吡畊q 嘧啶-2-基胺； (R)-8-氯冰(2-曱基·六氫吡畊小 嘧啶-2-基胺；
    嘴咬-2-基胺； (R)m(5_甲基·六氳如井：基)_苯并[4,5]吱喃并[3 嘧啶-2-基胺； 9-氟-4-(4甲基-六氫♦井小基)_苯并[4,5]吱喃并[3,2♦密 ' σ定基胺； • (R)_9_氟-4_(3_曱基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-<1]嘴唆-2-基胺； 15 9_氟六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2-基 胺； ^ 4_(3·胺基4丫丁啶_1_基)冬氟—苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧咬 -2-基胺； 4-(4-甲基·六氫咕畊-1-基）_8_三氟甲基-苯并[4,5]呋喃并 2〇 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R) -4-(3-甲基胺基-吼咯啶-1-基)冬三氟曱基-苯并[4,5]咬 喃并[3,2-d],咬-2-基胺； (S) -4-(3-胺基·六氮吡啶-1-基)_8_三氟甲基-苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 130 200821315 4-六氫吼σ井-1_基-8-三氟曱基-苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]喷π定 -2-基胺； (S，S)_4-(2,5_二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)各三氟甲基_苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 4_(3_胺基-吖丁啶-1-基）-8-三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8.9- 二氟-4-(4-曱基-六氳吡畊小基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d>密咬-2-基胺； 8.9- 二氟-4-六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 10 基胺； (S)-4-(3_胺基-六氫吼啶-1-基)-8,9-二氟-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8,9-二氣-4-(3 -曱基胺基比嘻咬-1-基）-苯并[4,5]咬喃 并[3,2-d]嘧咬-2-基胺； 15 (S，SM-(2,5-二氮雜·二環[2·2·1]庚-2_基）-8,9-二氟-笨并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基^丫丁啶-1-基)_8,9_二氟-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2·基胺； 9-氯-4_(4-甲基-六氬吼。井-1-基)_苯并[4,5]吱喃并[3,2-d]口密 20 啶-2-基胺； ^ (R)冬氯-4-(3-曱基胺基-咕咯啶-1-基）_苯并[4,5]呋u南并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-氯-4-六氩吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 胺； & 131 200821315 (S)-4-(3-胺基-六氳吡啶-1-基)_9_氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2_dj 嘧啶-2-基胺； (S，S)_9_ 氯冰(2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基)-苯并[4,5]π夫 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-9-氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 -2-基胺； (R) -7-甲氧基-4-(3-曱基胺基比咯啶小基)_苯并[4 51唼 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S) -7-甲氧基-4-(3-曱基胺基比咯a定-1-基)_苯并[4,5]π夫喃 ίο 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 7-甲氧基_4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯并[4,5]呋 [3,2-d]嘧啶-2-基胺，· - (S)-2-[4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基）-8-氯-苯并[4,5]呋喃并 [3,2_d]%、咬-2_基胺基]-乙醇； 15 2-(8-氯-4-六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧 基胺基)_乙醇； 2_[4-(3-胺基丫丁唆小基)冬氣_苯并[4,5]吱喃并[32個 咬_2_基胺基]-乙醇； [8'氯_4-(4_曱基-六氳批苯并[4,5]吱喃并[3,2部密 20 啶_2,基]，二甲基-胺； 山 及其藥學上可接受的鹽類。 23·根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中該化學實體是 式（I)化合物或該式（I)化合物之藥學上可接受的鹽。、疋 24· -種用於治療經由組_ &受體活性仲介的^、障礙 132 200821315 或醫學病情之醫藥組成物，其含有效量至少一種選自式( 化合物、式（I)化合物之樂學上可接受的鹽、式⑴化合物 之藥學上可接受的前藥、及式（I)化合物之藥學活性二謝 物之化學實體：
    (I) 15 其中 R1及R2各獨立地是Η、Cl、F、Br、甲基、乙基、 基、no2 或 cf3 ; R5 是 Η、甲氧基、ci、F、Br 或 CF3 ; A 是N或CRa ; 其中Ra是Η或Cl ; 先決條件是Rl、R2、R5及Ra中至少兩個是H ; X 是0或s; ’ -N(R3)R4是下面其中一 甲氧 Rd 20 ,Ν'
    N'Rb A-rvv 1 Rc ； Rd/N ,Rb 、N Rc fN: 個基團： Rd Rb ^ %N、rC ·
    Rb I N、 Rc· Rd
    VRd Λ :NHR。
    Rd Κ>Λ。; h〇〇 :
    Rc Rb I N、 :N-Rd
    N) LARd;或 Rd )q . 133 200821315 其中q是0或1 ; R3及R4是一起或分別經由各該基團定義； 5 15 20 Rb、Re及Rd各獨立地是Η或Cw烷基；且 各Re取代基是甲基或兩個Re取代基一起形成亞甲基 或伸乙基橋； R6是Η或甲基； R7 是Η ;未經取代或經_011、-SCH3或-ΝΗ2取代之c 1-4 烧基’缔丙基；或環丙基。 25·根據申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該化學實 體是選自： Λ 8备4-(4-甲基_六氫吡，井小基)_苯并[4,5]咬喃并[3，资 啶-2-基胺； & 6,8-二氯-4-(八氫-吡咯并[3,4_b]吡啶-心基)_苯并[4， 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯_4-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烧小基)_苯并 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 雨 4-(3-胺基比略咬-1-基)_6,8_二氯_苯并 嘧咬-2-基胺； j (R)-6,8-二氯邻甲基胺基+各 并[3,2♦密咬-2-基胺； 本开[4,5>夫％ ⑻彿甲基胺基·鱗⑹都苯 嘧啶-2-基胺； 两开LUd] 8-氯-4-[l，4]二氮雜環庚炫小基_苯 啶-2-基胺； J大南开〖3,2_d>密 134 200821315 8-氯-4-(八氫-吡啶并[i，2_a]吡畊_2_基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8_氯-4-(八氫_吡咯并[3,4_b]吡啶基 > 苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 8_氯_4_(4-甲基_Π，4]二氮雜環庚烷-1-基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]喷啶-2-基胺； (8,3)-8_氯_4-(2,5-二氮雜-二環[221]庚_2_基>苯并[4,5]咬 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8'氯-4-(3-甲基胺基』比略唆+基)_苯并[4,5]吱喃并[m] ίο 嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氳錢小基)_8备苯并[4,5]吱喃并[3,2_幻 • 痛唆-2-基胺； 8·氯-4-六氫吡，井小基_苯并[4,5]吱喃并[3,2_幻嘧啶_2_基 胺； 15 氯冰(3_二甲基胺基_吡咯啶小基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3_胺基“比略咬小基氯-苯并[4,5]咬喃并[3,2脅密啶 -2-基胺； (S)-8-«l_4_(3-曱基胺基_唯咯啶小基）_苯并[4,5]呋喃并 2〇 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8-氯-4-(3-甲基胺基-咄咯啶^_基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8- >臭-4_(3-曱基胺基^比咯啶_丨_基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶《2-基胺； 135 200821315 8溴4-(六氫-吡咯并[Ha]吡畊_2_基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 4 (3胺基“比洛.定+基)苯并[4，小夫喃并即^]嘴唆-胺； (f)l4^(3_—甲基胺基_十各咬·1·基)_苯并[4,5]吱喃并[3,24] 嘧啶-2-基胺； L，U| 4 ’、氫:比u井小基-苯并[切吱口南并[m]射_2_基胺； [3,2-d]唧啶_2-基胺； (34;(3|胺基-吡咯啶_1_基)-8-氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d] 嘧啶_2-基胺； l 15 20 (R)-4-(3-胺基-六氫„比啶小基）_8_氯_苯并[4， [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 南开 (R)-4-(3-胺基曱基^比咯啶 …购冬基胺；疋1_基)_1 2 3★苯并[4,5]吱喃并 136 1 基3胺1氯冰六氫料L基·苯并[4,5]吱喃并[3,2,^ 6,8-二氯_4·[1，4]二氮雜環庚烷· 2 [3,2♦密唆-2-基胺； 基本开[4,5]^南并 3 (S，S)-4-(2,5_二氮雜-二環[221]庚1基)_苯并叫夫喃并 200821315 [3,2-d]嘧啶2-基胺； 嘧啶-2:】丙基”、虱吡畊七基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2-d] 卿，取喃并 娜，5]偏[獅 =1，二七'風-°比唆并[1，2帅终2_基)-苯并[4,5]吱喃 开L3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 15 20 (8,8)_6,8_二氣-4彳2 5，—条；^ r/l C1 , 虱 1， 虱__ 二環[2·2·1]庚-2-基）-苯并 [4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； =|4_(3_ f基胺基咬小基)_苯并[4,5]咬味并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8氟_4-(六氫-吼咯并[以+比❹-基^苯并^习咬喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8i_N4_曱基_n4-(1-曱基+各咬冬基)_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8备(3-曱基胺基-π比略唆+基)冬氧雜三氮雜 -芴-6-基胺； 8-（八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶<·基）_9_氧雜三氮雜 _芴-6-基胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊-丨—基)·笨并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺； 8-溴冬(八氫_吼咯并[3,4七]吼啶_6_基）_苯并[4,5]噻吩并 137 200821315 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 7-溴-4_(八氫-吼咯并[3,4-b]吡啶-6_基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-8-溴-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1 -基）_苯并[4,5]噻吩并 5 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R) -8-溴-4-(3_甲基胺基-吼咯啶小基苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)_8-溴-4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)-苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 8_溴_4_(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 0定-2-基胺； (S) _4-(3-甲基胺基_吡咯啶“―基^^三氟甲基-苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘴唆-2-基胺； (r)_4-(3-甲基胺基_吡咯啶基)_7_三氟甲基-苯并[4,5]噻 15 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)-4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·ι]庚_2_基)_7•三氟曱基-苯并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(‘甲基-六氫吡畊-丨-基）_7_三氟甲基_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 2〇 7·漠冰(4_甲基-六氫吼畊小基)_苯并[4,5]喧吩并[3,2_d] 口密 σ定-2-基胺； (R) -7-溴-4-(3-曱基胺基_吡咯啶_丨_基苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S) _7- >臭-4_(3·曱基胺基_σ比咯啶小基苯并[4,5]噻吩并 138 200821315 [3,2-d]喷咬_2_基胺； 4_(八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-7-三氟曱基-苯并[4,5]噻 吩弁[3,2-d]喷咬-2-基胺； 7·氯-4-(八氫_吡咯并[3,4_b]吡啶-6-基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (R) _7_氯+(3-曱基胺基-吼咯啶小基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； (S) -7-氯_4_(3-甲基胺基-吡咯啶-1_基> 苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S，S)-7'氯_4_(2,5_二氮雜-二環苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 7- 氯-4·(4-甲基-六氫吡畊“·基苯并[4,5]噻吩并[3,2_d]嘧 唆-2-基胺； 8ϋ(八氫·ϋ比咯并[3，4_b]吡啶各基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2_d]喷啶·2-基胺； (S)_8-氯甲基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2-基胺； (1〇-8_氯_4-(3_曱基胺基_吼略咬小基）·苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 8- 氣-4-(4-甲基-六氫吡畊―丨-基)·苯并[4,5]噻吩并[^幻嘧 啶-2-基胺； (S，S)-8-氯_4_(2,5-二氮雜_二環[2 21]庚_2_基)_苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯六氫比咯并基分苯并[4,5]呋喃并 139 200821315 [3,2-d]嘧啶基胺； 8-乳-4-(4-甲基-六氫吼口井小基)_苯#[4,5]喧吩并[3,2_d]喷 啶-2-基胺； 8-氟-4-(六氫-吡咯并[3,4_b]吡咯_5_基）_苯并[4,5]呋喃并 5 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻冬氯-4办乙基胺基.六氫吼咬小基)_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (R) _8_氯乙基胺基六氫吡啶-1-基)-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶基胺； 10 (8)_8_氯-4-(3-甲基胺基-六氫吡啶-1-基)-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-(1]¾、唆-2-基胺； (S) -8-氯-4-(3-二曱基胺基_六氫吡啶4_基）_苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； (R>8_氟•甲基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 15 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； (SJ)-7-溴-4-(2,5_二氮雜-二環[2 21]庚_2_基)_苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 4-(6-胺基-3·氮雜_二環[31〇]己-3-基)_8_氯_苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 20 (R)-4-(2e胺基甲基-吡咯啶-1-基）-8-氯_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8_氯_4_(六氫-吼咯并[3,4-b]吡咯-5-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R，R>8-氣"·4-(2,5_ 二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)-苯并[4,5]呋 140 200821315 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 8_氯_4_(八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； -基）-苯并[4,5]呋喃并 ⑻邻-甲基胺基-吼.定]•基)冬三氟甲基_苯并[4,5]咬 喃并[3,2-d]嘴唆-2-基胺； (S，S)-4-(2,5-二氮雜-二環[2 21]庚_2_基)冬甲氧基苯并 [4,5]吱喃并[3,2-d]喷咬_2_基胺； 10 15 20 9-曱氧基-4-六氫吡畊―:^基―苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_ 基胺； (S)-4-(3-胺基-六氫吡啶_；μ基)_9_曱氧基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9甲氧基-4-(4-曱基-六氫σ比u井-1-基）_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-甲氧基-4·(4-甲基-六氫吼α井-1-基）-苯并[4,5]吱π南并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基-9-三氟甲基_苯并[4,5]呋喃并[3，d]喷咬 -2-基胺； 4-(4-曱基-六氳吡畊小基）-9-三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氮u比咬- I»•基）-9-二氣曱基-苯弁[4,5]吱喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基六氫吡啶-1-基）-8,9-二氯-苯并[4,5]呋嗔并 141 200821315 [3,2-d>密唆-2-基胺； (s，s)-4-(2,5_二氮雜-二環[2.2.lm|基 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； —鼠甲基-本并 (順）-8-氯_4_(六氫-吡口各并[3,4_b]吡哈q其+、 5 10 并[3,2·2·基胺； ·基)·本冲，5]七南 基)待^基.笨_咖咖, 氯-4-(3,8-二氮雜-二環[3·2·1]辛_3_基卜9 一气 ΓΑ C1 x y_二鼠甲基-笨祗 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 开 (8,8)_8,9_二氯-4-(2,5-二氮雜-二環[2 2 11庵9装、* [4,5]吱喃并[3,2_d]痛啶_2_基胺；·.]庚…基）_本并 _基)-苯并[4,5]吱喃 (R)-859-一氣-4-(3-曱基胺基比洛咬_ 1 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 15 甲氧基_4_(3_曱基胺基-吡咯啶 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； -1-基)-苯并[4,5]呋喃 8’9·—氣-4-(4·曱基-六氫。比τι井_ι ϋ密啶-2-基胺； -基)-苯并[4,5]呋喃并[3,2_dJ 20 甲氧基-4-(3-曱基胺基-吡咯啶基苯并[4,5]呋喃 并[352-d]嘧啶-2-基胺； ’ 4_(3-胺基甲基-吖丁啶-1-基）_8-氯_苯并[4,5]呋喃并[3,2_ 嘧啶-2-基胺； 8,9_二氯-4-六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺； (川員>8-甲氧基-4-(八氫_吡咯并[3,4-b]吼啶-6-基）-苯并 142 200821315 [4.5] 呋喃并[3,2_d]嘧啶1基胺； (S’S)-8'氯 _4-(5-甲基 _2,5_ 二氮雜·二環[2·2·1]庚-2-基)-苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶基胺； 0)-4_(3_胺基-六氫吡啶_丨_基)_8_曱氧基_苯并[4,5]呋喃并 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； (R)_4-(3-胺基-吡咯啶_丨_基）_8_曱氧基_苯并[4,5]呋喃并 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； (R)_3-氯-8-(3-曱基胺基_吡咯啶_1β基）_9_氧雜」，5,7_三氮 雜-芴-6-基胺； Ίντ4 -吖丁啶-3-基甲基_8_氯_苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 _2,4_ 二胺； -苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-- 丫丁啶各基_8-氯_ 胺； -苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2,4-二 n4_(2-胺基-乙基）_8'氯 胺； ，’SM-(2,5-二氮雜·二環[2 21]庚_2_基)冬曱氧基- [4.5] 呋喃并[3,2-d]喷咬_2_基胺； [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_基胺；
    ^丨貝）_4心、氯』比略并[Hbp比咯_5_基）_8_曱氧基_笨 143 200821315 σ南弁[3，2-d]密咬-2-基胺基]-乙醇； 2-[8-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吼呼+基)_苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； [8-氯邻-甲基-六氫D㈣小基)_苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]哺 12定-2-基胺基]-乙醇； [8-氯-4-(4-甲基-六氫σ终苯并[4,5]吱喃并[3,2♦密 σ定-2-基]-異丁基-胺； 稀丙基-[8·氯-4-(4-甲基-六氫吼畊小基)_苯并[4,5]吱喊并 [3,2-d]嘧啶-2-基]-胺； #-[8-氯-4-(4-曱基-六氳対小基卜苯并[4,5]吱喃并[3,2_d] 嘧咬-2-基]-丙-i，3-二胺； [8-氯-4-(4-甲基-六氫♦井小基)_苯并[4,5]吱喃并[3,2♦密 咬-2-基]-(2-甲基硫烧基·乙基)_胺； 15 20 [8'氣·4·(4·Τ基-六氫咖井·苯并[4,5]咬喃并[3 啶-2-基]-甲基-胺； (S，S)-2-[8-,氯 _4_(2,5-二氮雜-二環[2·21]庚 _2_ 基）_ 苯并 [4,5]吱喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]_乙醇； 2-[8-氯-4-(3-曱基胺基_π比咯啶小基）_苯并[4,5]呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 2-[8-氯-4-(4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烧基)苯并[4,5] 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 8-氯-4-(3,5-二甲基-六氫対+基).苯并[4,5]吱喃并 嘧啶-2-基胺； ’ 4-(3-胺基-P丫丁咬小基)_8'氯_苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]喷啶 144 200821315 基t^ 梅并[4，咐 (:：^2;，·丨叫1舟卿，物并叫 (R) 8-氣_4_(2_甲基-六氬口比口井 嘧啶_2_基胺； 土卜本开^^习呋喃并口』·^] (S) -8-氯-4_(5_曱基-六氫吡 嘧啶-2-基胺； 基）_本开[4,5]呋喃并[3,2-d] 10 15 .¾ 20 (尺)-8_氯-扣(5-甲基-六氫吡 嘧咬_2_基胺； 。本开⑷狀喃并似呐 9-氟-4-(4-甲基_六氳吡畊_丨_基 咬_2_基胺； 4本开[4,5]吱喃弁[3,2_d]嘧 (R)-9- a-4 (3. ^ ^ ^ ^ ^ # [4j5]〇a [3,2-d]噹咬-2-基胺； 开 9-氟-4-六氫吡畊-丨_基_苯并[七5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 胺； & 4-(3-胺基丫丁咬+基)冬氟-笨并[4,5]吱喊并[3,2外 -2-基胺； 4-(4-甲基_六氫π比畊-μ基）-8-三氟甲基_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R>4-(3_曱基胺基-吡咯啶_1-基)·8-三氟曱基-苯并[4,5]呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基)-8-三氟曱基_苯并[4,5]呋喃 145 200821315 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基-8-三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧一 -2-基胺； 山疋 (8’8)4-(2,5-一氮雜_一％[2.2.1]庚_2_基)_8-三氟曱基_笨并 5 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基_吖丁啶+基）_8_三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8,9-二氟-4_(4-曱基-六氫吡啡-1-基)_苯并[4,5]呋喃并[nd] 嘧啶-2-基胺； 10 8,9_二氟六氳吡啡-1·基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺； (S)_4_(3-胺基-六氳u比啶_1_基）_8,9_二氟_苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8,9-二氟-4-(3-曱基胺基·吼咯啶小基)_苯并[4,5]吱喃 15 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)-4-(2,5-二氮雜-二環[2·2· 1]庚-2-基）-8,9-二氟-笨并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-8,9-二氟-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-基胺； 20 9-氯冰(4-曱基-六氳吡口井-1-基)-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧 咬-2-基胺； (R)-9-氣-4_(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-氯-4-六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 146 200821315 胺； (S)-4-(3·胺基-六氫吡啶-1-基)冬氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-基胺；
    10 15 20 (S，S)_9_ 氯-4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2_ 基)-苯并[4,5]吱 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-9-氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]喷咬 "2-基胺； (R) -7-甲氧基-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-苯并[4,5]吱喃 并[3,2-d]哺咬-2-基胺； (S) -7_甲氧基_4-(3-曱基胺基_吼洛咬_1_基)_苯并[4,5]吱喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 7-甲氧基-4-(4-曱基_六氫吡基 > 苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-2-[4-(3-胺基-六氫吡啶+基）_8_氯_苯并[4,5]呋喃并 [3,2_d]嘧啶-2-基胺基;μ乙醇； 2-(8_氯-4-六氫料小基_苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]哺唆_2_ 基胺基）_乙醇； 2-[4-(3-胺基一口丫 丁口定小基） 咬-2-基胺基]-乙醇；）氣-本开[4,5]吱喃并[3,2♦密 [8-氯-4_(4-甲基-六氫u比4 咬-2-基]-二甲基-胺；-基)_笨并[4,5]吱喃并[3,2♦密 及其藥學上可接受的鹽類。 一種用於治療罹患或診斷 的疾病、障礙或醫學病^f、由組織胺&受體活性仲介 S的文治療者之醫藥組成物，其含 147 26. 200821315 有效量至少一種選自式⑴化合物、式⑴化合物之藥學上 可接受的鹽、式⑴化合物之藥學上可接受的前藥、及式⑴ 化合物之藥學活性代謝物之化學實體：
    其中 R1及R2各獨立地是H、Cn、F、Br、甲基、乙基、曱氧基、 10 no2 或 cf3 ; 土 R5是Η、甲氧基、c卜F、Br或CF3 ; A 是N或CRa ; 其中Ra是Η或Cl ; 先決條件是R1、R2、R5及Ra中至少兩. 15 X 是 0 或 S ; ’ -N(R3)R4是下面其中一個基團：
    148 200821315 其中q是〇或1 ; R3及R4是一起或分別經由各該基團定義； Rb、Re及Rd各獨立地是丑或。“烷基；且 5 10 15 20 各1^取代基是曱基或兩個Re取代基一起形成亞甲基 或伸乙基橋； A R6是Η或曱基； R7是Η ;未經取代或經_〇H、-SCH3 4-ΝΗ2取代之q 烷基；烯丙基；或環丙基。 4 27·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該化學每 體是選自： Λ 8_氯-4-(4-曱基-六氫咖井小基)_苯并[4,5]吱嚼并[3痛 咬-2-基胺； 6,8-二氯-4-(八氫“比咯并[3,4帅比咬各基)_苯并[ 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； =基^ t Μ)·跑㈣并[认 =:4;]二氮雜環庚燒]基_苯并[4,物 149 200821315 8-氯-4-(八氫』比啶并[l，2-a]♦井_2_基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(八氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氣-4-(4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烷苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (8,8)-8_氯-4_(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚 _2_基)-苯并[4,5]呋 喃并[3,2-dp密唆-2-基胺； 10 15 20 8-氯-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2_幻 嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氳吡啶-1-基)_8_氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2_幻 ，咬-2-基胺； 8-氯-4-六氫吡畊_i _基_苯并[4,5]呋喃并[3，2_d]嘧啶_2_基 胺； & 8_氯-4-(3-二曱基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃养 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-咣咯啶4_基)_8_氣-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]* -2-基胺； (S)_8_氯_4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶—2-基胺； (R)-8_氯-4_(3_甲基胺基·吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)_8_溴_4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 150 200821315 8-廣_4-(六氫-吼略并[1，2今比„井_2_基)_苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]u密咬-2_基胺； 4-(3-胺基_吼洛咬·4)·苯并[4,5]吱喃并[3,2_d]㈣_2_基 胺； 5 叫4-(3-二甲基胺基-麵…舟苯并⑽吹喃并[3,2_幻 嘧啶_2_基胺； 4-六氫t井小基苯并[4,5]吱0南并[3,2_d]哺咬_2_基胺； (R) -8-氯-4-(3-二曱基胺基“比略咬基)_苯并[4，习咬喊并 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； 10 (RH_(3·胺基轉咬小基)_8·氯-苯并[4,5]吱喃并[3,2_d] 嘧啶-2-基胺； (S) -4-(3-胺基曱基·吼咯啶小基）_8_氯_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧咬_2_基胺； 氯_4_(六氫-吼咯并pa] π比咯冬基）_苯并[ο]咬喃 15 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-4-(3-胺基-六氫吡啶小基）_8_氯_苯并[4,5]呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻-4-(3-胺基甲基，咯啶小基）各氯_苯并[4,5]呋喃 [3,2-d]嘧咬-2-基胺； 20 6,8_二氯_4_六氫吡°井_1_基-苯并[4,5]吱喃并[3,2-d]嘧啶 基胺； 6,8-二氯-4-[1，4]二氮雜環庚烷小基苯并[4,5]呋 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ^ (S，S)-4-(2,5-二氮雜_二環[2 21]庚-2_基)_苯并[4,5]呋喃并 151 200821315 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； 8-氯冰⑷異丙基-六氫,比,井七基苯并[4,习咬喃并[3以] 嘧啶-2-基胺； 二氯-4-(3-二曱基胺基-咄咯啶一—基)—苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧唆_2_基胺； 4_(八氫-吡啶并[丨义^吡畊_2-基）_苯并[4,5]呋喃并[3,2 d] 嘧啶-2-基胺； 6,，8-二氯-4_(八氫_吡啶并[1，24]吡畊_2_基)_苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S，S)-6,8-二氯-4-(2,5-二氮雜 _ 二環[2·2·1]庚-2-基）-笨并 [4,5]吱喃并[3,2_(j]0密咬-2-基胺； ⑻冬氟冰(3-甲基胺基比咯啶小基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氟-4-(六氫-吡咯并[y-a]吡畊_2_基）_苯并[4,习呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氣-N4_甲基_#_(1-曱基-吼咯啶_3·基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)_8-氟-(3-甲基胺基—η比咯啶小基卜9_氧雜_ι，5,7-三氮雜 _芴-6-基胺； Η八氫_吼咯并[3,4_b]吡啶_6_基）_9_氧雜]，5,7_三氮雜 -芴-6-基胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊小基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺； 8-溴冬（八氫·吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基）_苯并[4,5]噻吩并 152 200821315 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 7· /臭_4-(八氫-吡咯并[：3,4-b]吡啶_6_基 并 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； 力开 (S)-8-溴_4_(3_曱基胺基-吡咯啶4_基苯并[4,习噻 5 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； (R) _8_溴_4_(3-曱基胺基_吡咯啶_丨_基苯并[4,习噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (’、,）’臭-4-(2,5-一 氮雜-一孩[2.2.1]庚_2-基)-苯并[4,5]口塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 1〇 8 /臭4 (4-甲基-六氫咐π井-1-基)_苯并[4,5]嗔吩并[3,24]喷 咬-2-基胺； (S) -4-(3-甲基胺基-"比咯啶-卜基）-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d] . 嘧啶-2-基胺； ， (R>4-(3•甲基胺基-吡咯啶"^基)-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d] 15 嘧啶-2-基胺； (S，S)-4-(2,5_二氮雜·二環[2·2·1]庚-2-基)-7-三氟曱基-笨并 [4,5]噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 4-(4-甲基-六氫吡畊」·基）_7-三氟曱基_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 20 孓溴4_(4-曱基-六氫吡畊-1·基)_苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺； (R) -7-漠-4-(3-曱基胺基-吼咯啶+基苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S) -7-溴-4-(3-曱基胺基·吼咯啶_基苯并[4,5]噻吩并 153 200821315 [3,2♦密变1基胺； 料[3,4_1>]终6_基三氟甲基_苯并[4,5]嗔 勿开L，2_d]嘧啶_2_基胺； 二，4_(八氫_吡咯并[3,4 b]吡啶_6_基苯 [3,2青密心.基胺； 开 (R) -7-氯_4_(3-甲基胺基-吡咯啶_1 _基）-苯并[4,5]噻吩舁 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S) -7-氯_4-(3_甲基胺基^比咯啶·；μ基 > 苯并[4 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 开 10 15 20 (，）氣 4-(2,5-一 氮雜-二壤[2.2.1]庚-2-基)-苯并[4,5]口夷 吩并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 土 氯-4-(4-甲基_六氫吡畊“-基)·苯并[4,5]噻吩并[3,2_ 啶-2-基胺； 山 8-氯冬(八氫“比咯并[3,4-b]吡啶_6_基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧咬-2-基胺； (S)-8_氯-4-(3_曱基胺基-吡咯啶基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻各氯1(3_曱基胺基』比咯啶_1_基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(4-曱基_六氫口比口井_ι_基)_苯并[4,5]嗔吩并[3,2-(|]口密 17定-2-基胺， (S，S)_84-4-(2,5·二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)-苯并[4,5]口塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡畊-2-基）-苯并[4,5]呋喃并 154 200821315 [3,2-d]嘧啶_2-基胺； 8-氟-4-(4-曱基_六氫吡畊苯并[4,5]噻吩并[3,2_引嘧 咬-2-基胺； 8-氟_4-(六氫-吡咯并[3,4_b]吡咯_5_基）_苯并[4,5]呋喃 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S)-8-氯_4_(3_乙基胺基-六氳吡啶-；^基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶基胺； (R) -8-氯-4-(3-乙基胺基-六氫吡啶基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]哺咬-2-基胺； (S) -8-氯-4-(3-甲基胺基-六氫吡啶4_基)_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶《2-基胺； (S)-8-氯-4-(3-二曱基胺基-六氫吡啶^ —基兴苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 15 20 (R)-8-氟-4-(3-甲基胺基-吡咯啶基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)_7•溴-4-(2,5-二氮雜-二環[221]庚-2_基)_苯并[4,5]嗔 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 土 4-(6-胺基-3-說雜二環[no]己_3_基)_8_氯_苯并[4,5]咬喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-4-(2-胺基曱基-吡咯啶基氯_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(六氫-咐^咯并[3,4七；|吡咯_5_基苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R，R)_8_ 氯-4-(2,5-二氮雜 _ 二環[2·21]庚 1 基笨并 155 ‘200821315 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R，R)I氯_4_(八氫比咯并[3,4_b]吡啶各基)_苯并μ，5]吱 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； • 氣+(八氳_咐咯并[3,4-b]吼啶-6-基)-苯并[4,5]呋喃并 .5 [3,2-d]嘧啶 _2_ 基胺； (R) _4-(3-曱基胺基-u比咯啶_；[•基)冬三氟曱基·苯并[4,5]吱 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)冰(2,5-二氮雜二環[2·2·1]庚-2-基）_9_曱氧基-苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 9-甲氧基-4-六氳咐^井-1-基-苯并[4,5]咬喃并[3,2-d]喷唆_2- 基胺； (S) -4-(3-胺基-六氮u比淀-1-基)-9-曱氧基-苯弁[4,5]咬喃并 ， [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-曱氧基-4-(4-曱基-六氬咐畊-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 15 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-甲氧基-4-(4-曱基-六氮。比11 井-1-基）-苯弁[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氮1:7比呼-l-基-9-二亂曱基-本弁[4,5]11夫喃弁[3，2-d]哺α定 -2-基胺； 2〇 4-(4-曱基-六氬吡畊-1-基）-9-三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-(1]^σ定 _2_ 基胺， (S)_4-(3_胺基-六氳吡啶小基)-9_三氟甲基-苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3 -胺基-六乱基）_8,9-二鼠-本弁[4,5]吹喃并 156 200821315 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S，S)冰(2,5_二氮雜-二環[2.2.1]庚_2·基)冬三氟甲基_苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (順）-8•氯_4_(六氫_吼咯并[3,4-b]吡咯小基)-苯并[七习咬口南 并[3,2-d]哺咬_2_基胺； n4_(2-胺基-乙基)_8_氣_ N4-甲基-苯并[4,5]呋喃并[3,2 嘧啶-2,4-二胺； ’ 8-氯_4_(3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)_9_三氟甲基_苯并 [4.5] 呋喃并[3,2_d]嘧啶-2-基胺； 10 [5.5] _8,9- _ 氣-4-(2,5_ 二氮雜·二環[2·2· 1]庚-2-基）_ 笨并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8,9-二氣_4_(3_甲基胺基_吼咯啶小基）_苯并[4,5]吹 并P，2-d]嘧啶-2-基胺； 基苯并[4,5]呋嗝 (R)-9-甲氧基-4-(3-甲基胺基-吡咯啶4 — 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8,9·"二氯1(4-曱基·六氫吡啡_1-基）-苯并[4,5]呋喃、, [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 开 ⑻-8-曱氧基-4-(3-甲基胺基-u比咯啶小基苯并[4,5 并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； ’ % 4-(3-胺基曱基4丫丁咬_1_基)_8_氯_苯并[4,5]呋喃并[3 2 嘧啶-2-基胺； ’ ~ J 8,9-二氯-4-六氫吡畊·1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d], 基胺； (順）-8-曱氧基-4-(八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶_6_基）_笨并 157 20 200821315 [4.5] 吱喃并[3,2-d]喷唆_2_基胺； (S，S)_8-氯-4-(5-甲基_2,5_二氮雜-二環[2·2 η庚基）_苯 并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； (幻_4-(3_胺基-六氫吡啶-；1_基)_8_曱氧基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-4-(3-胺基-吡咯啶_i_基>8_甲氧基_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-3-氯-8-(3-曱基胺基-吡咯啶_le基>9_氧雜三氮 雜_芴-6_基胺； N ^丫丁咬-3-基甲基_8_氯_苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 -2,4-二胺； N4w丫丁咬基_8_氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺； N4-(2-胺基·乙基）_8_氯_苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶_2,4一 —•胺， (S，S)-4-(2,5_二氮雜_二環[2 21]庚-2_基）_8_曱氧基_苯并 [4.5] 吱喃并[3,2_d]喷咬—2-基胺； (順(六氫^比咯并[3,4_b]吡咯_5_基>8_曱氧基-苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 2-[8-氯-4-(4-曱基-六氬吡畊-卜基)-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d] 嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 2_[4气4-曱基-六氫吡畊_1_基)_笨并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 -2-基胺基]-乙醇； (順）-2-[8-氯-4_(八氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基）-苯并 158 200821315 [4,5]呋喃并[3,2-d>密啶-2·基胺基]•乙醇，· 基邻-甲基-六氯师L基)_苯并[4,5]吱喃并 LUd]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 5 10 15 20 曱基_六氫朴i舟苯并[4,5]咬 欠-2-基胺基]_乙醇； " 1-基)-苯并[4,5]呋喃并[3,2_引嘧 [8-氣-4-(4-曱基-六氳吼啡_ °定I基l·異丁基-胺； =基-[8_氯_4_(4_曱基-六氫吡畊基)_苯并险夫喃并 IA2_d]嘧啶-2-基]-胺； 仏[8_氯冰(4_曱基_六氫咖井小基）_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基]-丙 _1，3_ 二胺； 氯-4-(4•甲基·六氳対]-基)_苯并[4,5]吱味并[3,2_d]喷 σ疋-2-基]-(2-甲基硫烧基_乙基)-胺； [8_氯-4-(4·甲基-六氳吼苯并[4,5]吱喃并[3,2.密 σ定-2-基]-甲基-賤； (S，S)_2-[8_ 氯-4-(2,5_ 二氮雜 _ 二環[2·2·丨]庚士基）_ 苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]_乙醇； 2-[8-氯-4-(3-甲基胺基-吡咯啶小基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 2-[8-氯-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷―卜基)—苯并[4,5]呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 8-氯-4-(3,5-二甲基_六氫吡σ井小基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶基)_8_氯_苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 159 200821315 基胺； (2S，5R)-8·氯-4-(2,5-二¥基_六氫如井小基)_苯 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻_8_氯_4_(2_甲基-六氫„比呼小基)苯并[Ο]咬喃 嘧啶-2-基胺； 》* ’」 (RH_氯·4_(2_曱基·六氫D㈣小基)_苯并[4,咐 嘧啶-2-基胺； 」 (s)_8_氯_4_(5·甲基_六氫吼畔+基)_苯并[(π夫喃 嘧啶-2-基胺； J ⑻-8|4·(5_曱基-六氫师丨_基)_苯并[4,5]吱 嘧啶-2-基胺； J 9二t:甲基-六氫”小基)_苯并[4,5]吱喃并啊 ⑻冬氣-4-(3-甲基胺基，略唆小 15 20 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 」八陶开 9-氟-4-六氳料1-基-苯并[4,5㈣并[3,2_射 胺； I 4_(3_胺基-吖丁啶小基）_9_蠡# , 一2_A胺· 氣·'本开[4,5]吱喃弁[3,2-d]嘧啶 4-(4-曱基-六氳吡畊其、 ^ ^ , 砂物定·2·基胺；从三氣曱基-苯并[4,5]°夫喃并 =4_(3_甲基胺基-吼咯啶七基)各三氟甲基-苯 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； L 5 J天 (S)-4-(3-胺基-六氮吼吩1 μ G疋-l-基)-8-三氟曱基-苯并[4,5]呋喃 160 200821315 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-l_基_8_三氟曱基-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶 基胺； (S，S)_4_(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚_2_基)-8_三氟曱基_苯并 5 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4_(3_胺基-吖丁啶氟曱基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8,9-二氟-4-(4-曱基_六氫吡畊-1-基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ίο 8,9_二氟-4_六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺； (S)-4-(3-胺基_六氳吼啶_1_基)-8,9_二氟-苯并[4,5]吱喃并 • [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8,9-二氟-4-(3 -甲基胺基-σ比嘻咬_1_基)_苯并[4,5]吱喃 15 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)-4-(2,5_ 二氮雜-二環[2·2·1]庚 _2_ 基）-8,9-二氟 _ 苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-8,9-二氟-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d] 嘧咬-2-基胺； 20 氯-4-(4_曱基_六氫吡畊-1-基)_苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧 α定-2-基胺； (R)-9-氯-4-(3-曱基胺基-吡洛咬-1-基）_苯并[4,5^π南并 [3,2-d>密咬-2-基胺； 9-氯-4-六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 161 200821315 胺； (8)-4_(3_胺基-六氫吡啶-1—基)_9_氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2 嘧啶-2-基胺； ’ (3,3)-9-氯_4-(2,5_二氮雜_二環[2.2.1]庚-2-基)_苯并[4,5]味 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4_(3-胺基-u丫丁啶-n)_9·氯—苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]哺咬 "2-基胺； (R) -7-甲氧基-4-(3-曱基胺基-吡咯咬-1-基)-苯并[4,5]咬喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S) -7-曱氧基-4_(3-曱基胺基-吼略唆-1-基)_苯并[4,5]吱喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 7-甲氧基-4-(4-曱基-六氫吡π井_1_基）_苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-2-[4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基）_8_氯·苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 2_(8·氯-4-六氫吡畊小基_笨并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_ 基胺基)-乙醇； 2-[4-(3-胺基-吖丁啶_ι_基)_8_氣·苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧 ϋ疋-2_基胺基]_乙醇； [8-氯-4-(4-甲基-六氳吼4小基)_苯并[4,5]咬喃并[3,2_d]嘧 咬-2-基]-二甲基_胺； 及其藥學上可接受的鹽類。 28·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該疾病、 障礙或醫學病情是發炎。 162 200821315 29·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該疾病、 障礙或醫學病情是選自包括：發炎障礙、過敏性障礙、皮 膚障礙、自發免疫症、淋巴障礙、瘙癢及免疫缺陷障礙。 30·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該疾病、 障礙或醫學病情是選自：過敏、氣喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發性硬 化症、發炎性腸疾、結腸炎、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、 牛皮癬、瘙癢、皮膚癢、異位性皮膚炎、蓴麻疹、皮疹、 眼睛發炎、結膜炎、乾眼、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻子癢、 硬皮症、自發免疫曱狀腺病、免疫仲介的糖尿病、狼瘡、 重症肌無力、自發免疫神經病變、Guillain-Barr0、自發免 疫匍萄膜乂、自發免疫溶金性貧血、惡性貧血、自發免疫 血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂體徵候群、血管炎、 Wegener’s肉芽腫病、Behcet，s症、疱疹狀皮炎、尋常性 天疮瘡、白瘢風、原發性膽汁性肝硬變、自發免疫肝炎、 自發免疫卵巢炎及睪丸炎、腎上腺之自發免疫疾病、多肌 炎、皮肌炎、脊椎關節病例如強直性脊椎炎及Sjogren，s 徵候群。 31·=據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該疾病、 P章礙或醫學病情是選自包括：過敏、氣喘、自發免疫疾病 及痿癢。 32· 一種用於調節組織胺H4受體活性之方法，其包括將組織 胺&文體暴露至有效量至少一種選自式⑴化合物及式⑴ 化合物之藥學上可接受的鹽之化學實體： 163 200821315
    其中 R1及R2各獨立地是H、a、F、Br、甲基、乙基、曱氧基、 no2 或 CF3 ; R5 是Η、甲氧基、a、F、Br或CF3 ; ίο A 是 N 或 CRa ; 其中Ra是Η或Cl ; 先決條件是R1、R2、R5及Ra中至少兩個是Η ; X 是Ο或s ; -N(R3)R4是下面其中一個基團：
    164 200821315 其中q是〇或l ; R1 2及R3 4是一起或分別經由各該基團定義； Rb\Re及Rd各獨立地是H4Ci_3烷基；且 各Re取代基是甲基或兩個尺6取代基一起形成亞甲基 或伸乙基橋； R5 R6 是Η或甲基； 是Η ;未經取代或經_〇H、取代之 烧基’沐丙基；或環丙基。 33.根據申請專利範圍第32項之方法，其中該至少一種化學 實體是至少一種的： 8:氯_4_(4_甲基_六氫料〗舞苯并[4,5]吱喃 啶-2-基胺； ^ 二氯·4·(人氫·轉并[3,4姊⑷6舟 开[3,2-d]嘧啶_2-基胺； _ 15 20 165 1 W舟I娜，物并吻 2 =妙二氯_4_(3_¥基胺基♦终i舟料 开[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 夫南 3 (’4-(3_f基絲鱗基)笨 4 %、啶-2-基胺； 人两开IA厶d] 5 8-虱_3_[1，3]二氮雜環庚烧小基-苯 6 啶基胺； J大南开IA2-d]嘧 200821315 8-氯-4-(八氫·吡啶并[ny吡畊_2_基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-氯-4-(八氫-吡咯并[3,4_b]吡啶_6_基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2_d]嘧啶_2_基胺； 8-氯-4-(4-曱基-[1，4]二氮雜環庚烷4 _基 > 苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 似)_8_氯-4_(2,5_二氮雜_二環[2 2收士基)-苯并[4,5]咬 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 15 20 8-氯冰(3·甲基胺基4㈣]舟苯并[4,5]。夫喃并[3,2_d] 嘧啶-2-基胺； ⑻_4_(3_胺基_六氫錢+基)_8_氯_苯并[Μ]吱喃并似幻 嘧咬-2-基胺； 8-氯-4-六氫!备苯并[Μ]吱喃并[3,2_d] 胺； 8氯_4_(3_二曱基胺基·吼洛咬小 [3,2_d]嘧啶_2-基胺； L，」人南开 基苯并[4,5]吱喃并[3,2鲁定 (S)-8-氯-4-(3-曱基胺基_吡咯喷 [3,2.唆-2_基胺；各疋七基）_苯弁[4冲夫喃并 (R)-8_氯_4-(3_甲基胺基·吡咯 [352-d] 口密啶么基胺； 土）_本弁[4,5]吱嚼并 (R)-8-溴-4-(3-甲基胺基-吡咯喷 [3,2♦密咬-2_基胺；各疋七基)_苯并阶夫喃并 166 200821315 8-溴_4-(六氫-吡咯并[i 2 w [3,2-d]射-2-基胺；&]比°井1基）-苯并[4冲夫喃并 4-(3-胺基-σ比卩各咬-1_基）_装放 胺； 开[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 (R)-4-(3_二甲基胺基-口比口各哈 做冬基胺； g基)·苯并[4,5]吱喃并[3,2-d] 二氮:::;-基3[4,5]°夫喃并[3,2,咬·2·基胺； (R)_8_虱·4_(3_一甲基胺基、吼咯 [3,2-d]嘧咬-2-基胺； 土）本开[，]吱味弁 (R)-4-(3-胺基-吡咯啶_；μ基、 # , 嘧咬_2_基胺； -乳_本开[4,5]吱喃并[3,2_d] ⑻_4_(3_胺基曱基⑽咬小基 [3,2_d]喷咬-2_基胺； ♦开L，J天南开 8-氯六氫⑭并[3,4_e] π比 15 [3,2♦密咬-2-基胺； ’丰开L，J夫南开 (R)-4-(3_胺基-六氫吼吩^ [3,2-特定-2-基胺；疋+基）-8-氣苯并[4,5]吱口南并 (R)_4-(3-胺基甲基驾^_基)冬氯 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； L，J天南开 6,8-二氯_4_六氫口比口井_ι_其贫故 基胺； 开1基-本开[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ M-二氯·4·Π，4]二氮雜環庚烷_卜基 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； l，j天南开 (S，S)-4-(2,5-二氮雜_二環[2 21]庚_2_基)_苯并夫喃并 167 200821315 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 8_氣冰(4-異丙基_六氫吡畊七 嘧咬士基胺； 土）本开[4,5]吱喃并[Ud] =氣=4[1，2刪-2—基)娜⑽帽叫 6并氣基:蝴1 ^^:氣.4_(2’5.^:環[221]庚_ [4,5]呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 开 柳糊并 15 20 并[1⑽苯并阶夫味并 :二二:基-N4_(1_甲基-吡咯啶I基)_苯并[4,5]呋喃并 L3,2-d]%、唆-2-基胺； 基胺基-料咬小基冰氧雜切_三氮雜 灵(胺甲基〃氮σ比畊-1_基>苯并[4,5]咬°南并[3,2脅密唆-2_ 8·填邻v氫斗各并[3,4帅比心基)_苯并[4,5]喧吩并 168 200821315 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 7-溴-4-(八氫-吡咯并[3,4_b]吡啶_6•基 > 苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； • 溴_4-(3_曱基胺基-吡咯啶-1-基）-苯并[4,5]噻吩并 5 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； (R) -8-溴_4-(3_甲基胺基-吡咯啶基苯并[4，习噻吩并 [3,2-d]喷咬-2-基胺； (S，S)-8-溴-4-(2,5_二氮雜-二環[2 2 苯并[4,习噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 8_漠冰(4·甲基-六氫吡啡小基)·苯并[4,5]0塞吩并[3,2_d]鳴 啶-2-基胺； (S) -4-(3-甲基胺基_吡咯啶_1β基)_7_三氟甲基-苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]哺唆-2-基胺； (R)-4-(3-甲基胺基-吡咯啶基-三氟曱基-苯并[4,5]噻 15 吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)_4-(2,5_二氮雜·二環[2 21]庚_2_基)_7_三氟曱基_苯并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-六氳吼喷+基）-'三氟曱基_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d>密咬-2-基胺； 20 7_溴-4-(‘曱基-六氫吡畊_1-基)-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 12定-2-基胺， (R) -7-溴-4-(3-曱基胺基_吡咯啶基）_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S) -7-溴-4-(3-曱基胺基_吡咯啶基）_苯并[4,5]噻吩并 169 200821315 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(八氫_吼咯并[3,4-b]口比啶·6_基)·7_三氟甲基_苯并[4,5]噻 吩并[3,2_d]嘧啶-2-基胺； 7_氯_4_(八氫比咯并[3,4_b]吡啶-6-基）-苯并[4,5]噻吩并 5 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-7_氣_4_(3_曱基胺基·吼咯啶-1-基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻氣曱基胺基·吼咯啶小基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 (S，SK7_氯4气2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基)-苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶—2-基胺； • 、氯-4气4_甲基-六氫吡啡-1-基)-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 咬-2-基胺； 8_氯八氫-吼咯并[3,4-b]吡啶各基）-苯并[4,5]噻吩并 15 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； 氯_4_(3_甲基胺基-吡咯啶-1_基）-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (R) 8氯-4_(3-甲基胺基比洛咬小基）_苯并[4,5]嗔吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 20 氣_4_(4>"甲基-六氫吡畊基)-苯并[4,5]噻吩并[3,2_d]嘧 啶-2-基胺； (SJ)-8-氯_4_(2,5-二氮雜-二環[2 2…庚^-基)苯并[4,5]噻 吩并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 8_氯-4_(六氫-吼咯并[1，2-a]吡畊-2-基）-苯并[4,5]呋喃并 170 200821315 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 仏甲基，六氫口比σ井苯并[4,5]喧吩并阳♦密 咬-2-基胺； 氫· ^各并[3,4姻洛_5·基)_苯并[4,5]吱嗔并 [3,2-d]%、啶 _2_ 基胺； (s)-8k(3_乙基胺基_六氫吡啶小基)_苯并[4，习咬喃 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； =f(3_乙基胺基·六氫錢基)_苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]%、啶 _2_ 基胺； (糾-氯|(3_甲基胺基-六^比唆小基)_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S)-8-氯-4_(3二曱基胺基_六氫吡啶小基)_苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]喷咬_2_基胺； 15 20 (R)·8'氟_4_(3_甲基胺基_吡咯啶]_基苯并Η，5]呋喃 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； (S，幻-7备4_(2,5-二氮雜_二環[221]庚-2_基)_苯并[4,5]嗔 吩并[3,2_d]口密咬-2·基胺； 土 4-(6-胺基|氮雜二環[3.1()]己_3基)冬氯-苯并[4,5] 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)_4_(2_胺基曱基-吡咯啶小基)各氯-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8_氯-Μ六氫-口比嘻并[3,4_b]吼略_5_基)_苯并[4,5]吱喃 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R，R)-8-氯-4-(2,5-二氮雜 _ 二環[2·21]庚 _2_ 基）_ 笨并 171 200821315 [4.5] 吱喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R，R)-8-氯_4-(八氫-吡咯并[3,4七]吡啶-6_基>苯并[4,5]呋 喃并[3,2-d]嘧咬-2-基胺； . 氯_‘(八氫_吼咯并[3,4-b]吨啶-6_基）-苯并[4,5]呋喃并 5 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ⑻冰(3-曱基胺基_吼咯啶]基)冬三氟甲基苯并[4，习吱 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)-4-(2,5_二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基）-9_ 曱氧基-苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 、曱氧基_4_六氫吡畊小基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺； - (S)_4-(3_胺基-六氩咐唆-1-基)-9-曱氧基-苯并[4,5]吱π南并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-曱氧基-4-(4-曱基_六氫吡畊小基）-苯并[4,5]呋喃并 15 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-甲氧基-4-(4-曱基-六氬σ比σ井-1-基）-苯并[4,5]吹喃并 [3,2-d]唯唆-2-基胺； 4-六氮吼^井-1 -基-9-三氣甲基-苯弁[4,5]咬喃弁[3,2-d]。密π定 -2_基胺; 20 4-(4-甲基-六氩吼畊-1-基）-9-三氟曱基-苯并[4,5]呋π南并 [3,2-(1]^σ定-2_ 基胺， (S)_4-(3-胺基_六氫吡啶小基)冬三氟甲基·苯并[4,5>夫喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氳°比。定小基)-8,9-二氯-苯并[4,5]吹π南并 172 200821315 [3,2_d]嘧啶-2-基胺； [5.5] -4-(2,5-二氮雜-一％[2.2.1]庚_2_基)_9_三氟甲基_苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (順氯-4-(六氫-吼咯并[3,4-b]吼略苯并[4,习咬喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； N -(2-胺基-乙基)-8-氯_ N4-甲基-苯并[4,5]呋喃并[3,2_ ，啶-2,4-二胺； 5 8鼠4_(3,8_一氣雜-一％[3.2.1]辛_3_基)-9-三氟甲基_苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)-8,9-二氯 _4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·1]庚-2-基）_ 笨并 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)_8,9-二氯_4-(3-甲基胺基-吼略咬小基)_苯并[4,5]咬喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 曱氧基-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-:^基卜苯并[4,5]呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8,9_二氯-4-(4-甲基-六氫吼畊-；[_基苯并[4,5]呋喃并 [Hd]嘧啶-2-基胺； (R)-8-甲氧基-4-(3-曱基胺基-π比π各唆_1_基)_苯并[4,5]。夫喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 冬(3-胺基曱基—吖丁啶-丨-基分^氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2、 嘧啶-2-基胺； 8,9·二氯六氳吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶、2 基胺； 、 (順）-8-曱氧基-4-(八氫·吡咯并[3,4_b]吡啶-6-基）-笨并 173 200821315 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)’8-氣_4_(5_甲基_2,5_二氮雜_二環[2 21]庚_2·基广苯 开[4,5]吱喃并[3,2-d]哺咬-2、基胺； =)_4办胺基_六氳批啶小基)_8_曱氧基_苯并[4，习咬喃并 |_3,2-d]嘧啶基胺； =)1(3-胺基-D比錢小基)_8_甲氧基苯并[4,5]咬喃并 IA2_d]嘧啶_2_基胺； (Κ)·3ί8-(3-曱基胺基“比，各 於· ，，一乳 10 Ν4-吖丁啶-3-基曱基·8-2,4-二胺； -氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶 15 i 20 N _(2_胺基-乙基)_8'氯_苯并[4,5]咬喃并♦密啶心* 二胺； ’ (S，S)-4-(2,5-二氮雜-二環[2·21]庚士基)冬曱氧基-苯并 [4.5] 呋喃并[3,2-(1>密咬-2-基胺； (順）冬（六氫_吼洛并[3,4_b]吼咯士基）I甲氧基-苯并 [4.5] 吱喊并[3,2-d]嘴咬-2-基胺； 2-[8_氯_4_(4·甲基-六氫°终1_基)·苯并[4,5]吱味并[3,2_d] p密咬-2-基胺基]-乙醇； 2_[4_(4•甲基氫料丨鲁笨并μ技喃祁,2♦密咬 -2-基胺基]-乙鮮； (順）_2_[8·氯_4_(八氫“㈣并[3,4_b风m)_苯并 174 200821315 [4.5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺基]·乙醇； 氧基邻·曱基·六氫钟u私苯并[4,5]咬喃并 L3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； [，_4_(4_曱基-六氳u㈣小基)_苯并[4,5]吱喃并[3,2命密 欠_2-基胺基]-乙醇； [='氯邻·甲基·六氫♦井小基)_苯并[4,5]吱味并[3,2__ °疋_2-基l·異丁基-胺； 10 15 20 =丙基-[8_氯_4_(4_曱基_六氫対+基)_苯并⑽咬喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基]-胺； f[8-氣-4-(4-甲基-六氫吼0井小基）_苯并[4,5]咬喃并 [3,2-d]嘧啶 _2-基]_丙_1，3_二胺； [=氯冰(4_曱基·六氳㈣小基)_苯并[4,5]吱喃并[na] 口密 唆-2-基;μ(2-曱基硫烷基_乙基)_胺； 氯-4-(4-甲基-六氩吼畊小基)_苯并[4,5]吱痛并[3,2哥密 σ疋-2-基]'甲基·胺； (S，S)-2_[8-氯 _4-(2,5-二氮雜-二環[2·2·丨]庚 _2_ 基）_ 笨并 [4.5] 呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_基胺基]_乙醇； 2H氣-4_(3_甲基胺基-吼咯啶小基）_苯并[ο]呋喃 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 厶〇氯-4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環庚烷^-基）—苯并[4 喃并[3,2_d]务定·2_基胺基]_乙醇； L，]夫 8'氣-4-(3,5-二甲基-六氫吡,井小基）_苯并[ [3，ld]嘧啶-2-基胺； 开 4仆胺基^丫丁咬小基)冬氯·苯并[4,5]吱喃并[3,2部密啶 175 200821315 -2_基胺； 氫吼畊-1 -基)-苯并[4,5]呋 (2S，5R)-8-氯-4-(2,5-二曱基-六 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 5 (S)-8-氯-4-(2-曱基-六氳吡畊q 嘧啶-2-基胺； _基> 苯并[4,5]呋喃并[3,2_d] (R)_8_氯_4_(2_曱基-六氫吼口井+基)苯并[4,5]咬味并[3 嘧啶-2-基胺； ⑻冬氯_4-(5-甲基-六氩+井+基)-苯并[Μ]咬喃并[3 嘧啶-2-基胺； 10 15 20 ⑻各氯-4·(5·甲基-六氮如井]-基苯并[4,5]吱喃并[3,2·^ 嘧啶-2-基胺； 9-氟-4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_苯并[4,5]呋喃并[^^嘧 啶-2-基胺； ⑻冬氟-4-(3-甲基胺基-π比略σ定小基）_苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-氟-4_六氳吡基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 胺； 4_(3-胺基4丫丁啶小基)冬氟-苯并[4,5]呋喃并[3,2_d]嘧咬 -2-基胺； 4_(4_甲基-六氫吡畊小基）_8_三氟甲基一苯并[4,5]呋喃并 [3,2_d]^σ定·2_基胺； (RM-(3-甲基胺基-吼咯啶_1_基)-8-三氟甲基-苯并[4,5]吱 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基）_8_三氟甲基-苯并[4,5]呋喃 176 200821315 弁[3,2-(1]¾、唆-2-基胺； 4，、氫比口井-1_基_8-三i甲基-苯并[4,5]咬喃并[3,2♦密咬 -2-基胺； (S，S)-4-(2,5-二氮雜_二環[2 2]]庚_2_基)_8三氣甲基苯并 5 [4,5]呋喃并[Hd]嘧啶_2_基胺； 4-(3-胺基-P丫丁啶+基）_8_三氟甲基-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8,9-二氟-4-(4-曱基_六氫吡啡+基）_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； ίο 8,9_二氟六氫吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基胺； - (S)_4_(3_胺基-六氫吡啶-1·基）-8,9_二氟-苯并[4,5]呋喃并 . [3,2-d]嘧啶-2-基胺； (R)-8,9_二氟-4-(3-甲基胺基-吡咯啶小基兴苯并[4,5]吱喃 15 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； (S，S)_4-(2,5_二氮雜-二環[2·2·1]庚 _2_基）_8,9_ 二氟-苯并 [4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； ‘(3-胺基^丫丁啶-1-基)-8,9-二氟-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1] 嘧啶_2-基胺； 20 氯甲基-六氫峨。井-1_基)-苯并[4,5]吱喃并[3,2-d>密 啶-2-基胺； (R)-9-氯-4-(3-甲基胺基-17比嘻咬-1-基）-苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 9-氯-4_六氳吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 177 200821315 胺； (S)-4_(3-胺基-六氳口比11定_1_基)冬氯-苯并[4,5]吱喃并[3 2 喊咬-2-基胺； _ (8,8)冬氯_4-(2,5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2_基)-苯并[4,5]0夫 5 喃并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基^丫丁咬-1-基)-9-氯-苯并[4,5]吱喃并[3,2-d],唆 2_基胺y (R) _7-甲氧基-4-(3-甲基胺基_吼咯啶小基)_苯并[4,5]吹喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 10 (S)-7-曱氧基-4-(3-曱基胺基-11比咯咬-1-基)_苯并[4,5]吹喃 并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； ‘ 7_甲氧基-4-(4-曱基-六氳吡畊-1-基）-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； « (S) -2-[4-(3-胺基-六氫吡啶-1·基）_8•氯-苯并[4,5]呋喃并 15 [3,2-d]嘧啶-2-基胺基]-乙醇； 2-(8-氯-4-六氬吡畊-1-基-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_ 基胺基)-乙醇； 2-[4_(3-胺基4丫丁咬-1-基)冬氯苯并[4,5]吱喃并[Μ部密 啶-2-基胺基]-乙醇； 20 [8-氯-4_(4_曱基-六氫，比啡_^基)·苯并[4,5]咬喃#[3,2命密 啶-2-基]-二甲基-胺； 及其鹽類。 34· —種製備式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽之方法： 178 200821315
    其包括使式(XII)化合物
    10 15 與式HN(R6)R7之胺反應而形成式（I)化合物，其中 1^及112各獨立地是11、01、卩、甲基、乙基、曱氧基、 N02 或 CF3 ; R5 是Η、曱氧基、α、F或CF3 ; A 是 CRa ; 其中Ra是Η或Cl ; 先決條件是R1、R2、R5及Ra中至少兩個是Η ; X 是Ο ; _N(R3)R4是下面其中一個基團：
    20 179 200821315
    其中q是〇或1 ; *έ 5 R3及R4是一起或分別經由各該基團之結構定義； ’ Rb、Re及Rd各獨立地是Η或Cw烷基；且 各Re取代基是曱基或兩個Re取代基一起形成亞甲基 或伸乙基橋； R6是Η或甲基； ίο R7 是Η ;未經取代或經-OH、-SCH3或-ΝΗ2取代之Cw 烷基；烯丙基；或環丙基。 ， 35.根據申請專利範圍第34項之方法，還包括使式(XX)化合 物
    與式HN(R3)R4之胺反應而形成式(XII)化合物。 36.根據申請專利範圍第35項之方法，其中該式(XX)化合物 是2,4,8-三氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧啶。 2〇 37.根據申請專利範圍第34項之方法，還包括使式(XIX)化合 物
    180 200821315 在銅(I)觸媒存在下反應而形成式(XX)化合物。 38. 根據申請專利範圍第37項之方法，其中該式(XX)化合物 是2,4,8-三氯-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶。 39. 根據申請專利範圍第34項之方法，還包括使2,4,5,6-四氯 5 嘧啶與式(XVIII)之硼酸或其經保護的衍生物 R5 r1、A^b(oh)2 。1 /丄 （XVIII) r2>^oh 在鈀觸媒存在下反應而形成式(XIX)化合物。 ίο 40.根據申請專利範圍第39項之方法，其中該式(XVIII)之硼 酸或其經保護的衍生物是5-氯-2-甲氧基-苯基硼酸。 181 200821315 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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