TW202136263A - 新穎 egfr 抑制劑 - Google Patents
新穎 egfr 抑制劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202136263A TW202136263A TW109145007A TW109145007A TW202136263A TW 202136263 A TW202136263 A TW 202136263A TW 109145007 A TW109145007 A TW 109145007A TW 109145007 A TW109145007 A TW 109145007A TW 202136263 A TW202136263 A TW 202136263A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- egfr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本發明提供一種具有通式 (I) 的新穎化合物
Description
本發明提供一種化合物,其為含 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S 之 EGFR 突變體的選擇性異位抑制劑,提供其之製造、包含其之醫藥組成物及其作為治療活性物質的用途。
無
HER 家族受體酪胺酸激酶是細胞生長、分化及存活的介質。該受體家族包括四個不同的成員,即上皮生長因子受體 (EGFR、ErbBl 或 HER1)、HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3) 及 HER4 (ErbB4)。當配體結合時,受體形成同源及異源二聚體,內在酪胺酸激酶活性的後續活化導致受體自身磷酸化及下游信號傳遞分子的活化 (Yarden, Y., Sliwkowski, MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37)。藉由過表現或突變的 EGFR 失調已牽連許多類型的人類癌症,包括大腸直腸癌、胰腺癌、神經膠質瘤、頭頸癌及肺癌,尤其是非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC),且經過多年已研發出數種 EGFR 標靶藥劑 (Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008).EGFR antagonists in cancer treatment.The New England journal of medicine 358, 1160-1174)。一種 EGFR 酪胺酸激酶的可逆抑制劑厄洛替尼 (Erlotinib) (Tarceva®
) 已在許多國家被核准用於治療復發性 NSCLC。
在一部分 NSCLC 病患的腫瘤帶有體激酶結構域突變的情況下,觀察到 EGFR 酪胺酸激酶抑製劑的令人印象深刻的單一藥劑活性,而在野生型 EGFR 病患中的臨床獲益則大大降低 (Paez, J.等人
(2004).EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy.Science (New York, NY 304, 1497-1500)。EGFR 最常見的體細胞突變為外顯子 19 的缺失,其中 δ 746-750 是最普遍的突變,以及外顯子 21 胺基酸的取代,其中 L858R 是最常見的突變 (Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81)。
治療抗藥性經常出現,通常是由於受體的 ATP 位點內發生繼發性 T790M 突變。一些已研發的突變體選擇性不可逆抑制劑對 T790M 突變體具有高度活性,但其功效可因 C797S 的獲得性突變而受損,即與之形成關鍵共價鍵的半胱胺酸殘基 (Thress, K. S. 等人,Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat. Med. 21, 560–562 (2015))。Wang 進一步報導 C797S 突變是一種對靶向 T790M 的 EGFR 抑制劑產生抗藥性的主要機制 (Wang等人, EGFR
C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol.2016; 9: 59)。Yang 描述了引起對奧希替尼 (Osimertinib) 抗藥性的其他突變,例如 L718Q (Yang等人
,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non–Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)。Lu等人
(Targeting EGFRL858R/T790M
and EGFRL858R/T790M/C797S
resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32) 在一篇回顧性文章中報導了 NSCLC 治療中靶向 EGFRL858R/T790M
及 EGFRL858R/T790M/C797S
抗藥性突變。
由於大多數可用的 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑靶向激酶的 ATP 位點,因此需要例如經由靶向抗藥性 EGFR 突變體而發揮不同作用的新的治療藥劑。
最近的研究表明,目的性地靶向異位點 (allosteric site) 可能會導致突變體選擇性抑制劑 (Jia等人
,Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132)。
僅需要產生及用於治療及/或預防性治療癌症的選擇性分子,特異性地抑制含 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S 的 EGFR 突變體,特別是含 T790M 及 C797S 的 EGFR 突變體。
本文所述的式 (I) 化合物確實對含 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S 的 EGFR 突變體,特別是含 T790M 及 C797S 的 EGFR 突變體具有增強的 EGFR 效能及選擇性,並改善了物化性質。
術語「醫藥上可接受之鹽」意指式 (I) 化合物的保有游離鹼或游離酸的生物有效性及特性,且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、特別是鹽酸的無機酸形成,和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸及類似者之有機酸形成。此外,這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺,包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂,諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式 (I) 化合物的特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽及檸檬酸鹽。
縮寫 uM 表示微莫耳,等同於符號 µM。
縮寫 uL 表示微升,等同於符號 µL。
縮寫 ug 表示微克,等同於符號 µg。
本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心,且可以光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物的形式存在,諸如外消旋物、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物等。
根據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則,非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
再者,本發明的實施例為根據本文所述的式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽,特別是根據本文所述的式 (I) 化合物。
再者,本發明的實施例為根據本文所述的式 (I) 化合物。
再者,本發明的實施例是根據本文所述的式 (I) 化合物,其中該化合物為 2-[4-氯-6-[2-[4-[[4-(羥甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺。
偶合可合宜地在溶劑中進行。溶劑可例如為 DMF。
在偶合中,鹼可例如為三甲胺、三乙胺、二甲胺、二乙胺或二異丙基乙胺。合宜地,鹼為三乙胺。
在偶合中,催化劑為具有合適配體的 Pd (II) 及 Cu (I)。合宜的配體為 TPP。
偶合的合宜條件可在約 20℃ 至約 120℃ 之間,特別是在約 40℃ 至約 100℃ 之間,更特別地在約 60℃ 至約 90℃ 之間。
偶合的較佳條件是在 DMF 中在約 80℃ 下使用三乙胺約 1 小時至約 24 小時之間,特別是在約 2 小時至約 5 小時之間。
製造本文所述的式 (I) 化合物的方法亦為本發明的目的。
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或會聚合成途徑進行。本發明之合成顯示於以下一般流程中。用於進行所產生之產物的反應及純化所需的技術為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。
更詳細地,式 (I) 化合物可藉由以下給定之方法、藉由實例中所給定之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。反應順序不限於流程 1 中所呈顯示之順序,然而,依據起始物質及其相應反應性而定,反應步驟之順序可自由改變。起始原料是可商購的,或可藉由類似於下列給定之方法的方法、藉由說明書或實例中所引用的參考文獻中描述的方法或藉由本技術領域中已知的方法製備。
式 (I) 化合物的獲得可例如藉由以經適當取代的式2
之 2-(溴甲基)苯甲酸甲酯將先前製備的胺基酯1
進行環的環化,產生所需的異吲哚啉酯3
。皂化並用偶合劑 (諸如 HATU) 偶合醯胺與經適當取代的式4
胺,產生所需的式5
醯胺化合物。5
與經適當取代的式6
乙炔的薗頭偶合反應 (Sonogashira coupling) 產生所需的式 (I) 異吲哚啉化合物 (流程 1)。
一般而言,在某些情況下,亦可改變用於合成式 (I) 化合物的步驟順序並進一步官能化。
在實例中沒有描述其製備的範圍內,式 (I) 化合物及所有中間產物可根據類似的方法或根據本文闡述的方法來製備。起始原料為可商購的、本技術領域已知的或可藉由本技術領域中已知的方法或與類似方法製備。
應當理解,本發明中的通式 (I) 化合物可在官能基上衍生化以提供能夠在活體內
轉化回母體化合物的衍生物。
本發明的某些實施例涉及用作治療活性物質的本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的某些實施例涉及用於治療及/或預防性治療癌症,特別是非小細胞肺癌的本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的某些實施例涉及用於治療及/或預防性治療非小細胞肺癌的本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的某些實施例涉及用於製造藥物的本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽,該藥物用於治療及/或預防性治療癌症,特別是非小細胞癌。
本發明某些實施例涉及一種醫藥組成物,其包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明某些實施例涉及用於藉由將本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽投予病患來治療及/或預防性治療癌症的方法,特別是用於非小細胞肺癌。
本發明亦特別涉及:
用作治療活性物質的式 (I) 化合物;
包含式 (I) 化合物及治療上惰性之載體的醫藥組成物;
用於治療或預防癌症的式 (I) 化合物;
用於治療或預防非小細胞肺癌的式 (I) 化合物;
式 (I) 化合物用於治療或預防癌症的用途;
式 (I) 化合物用於治療或預防癌症的用途,用於治療或預防非小細胞肺癌;
式 (I) 化合物用於製備供治療或預防癌症的藥物的用途;
式 (I) 化合物用於製備供治療或預防非小細胞肺癌的藥物的用途;
用於治療或預防癌症之方法,該方法包含向有此需要之患者投予有效量的式 (I) 化合物;及
用於治療或預防非小細胞肺癌之方法,該方法包含向有此需要之患者投予有效量的式 (I) 化合物。
本發明的某些實施例涉及本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用作治療及/或預防性治療病患的藥物,該病患具有 EGFR 活化突變而罹患癌症,特別是非小細胞肺癌,包括確定所述病患的 EGFR 活化突變狀態,然後向所述病患投予本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的某些實施例涉及本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用作治療及/或預防性治療病患的藥物,該病患具有 T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R 及/或 L858R/C797S 的 EGFR 突變而罹患癌症,特別是非小細胞肺癌,包括確定所述病患中的 EGFR 活化突變狀態,然後向所述病患投予本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的某些實施例涉及本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用作治療及/或預防性治療病患的藥物,該病患以 cobas® EGFR Mutation Test v2 確定具有 EGFR 活化突變而罹患癌症,特別是非小細胞肺癌,包括確定所述病患中的 EGFR 活化突變狀態,然後向所述病患投予本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
此外,在適用的情況下,本發明包括式 (I) 化合物在其對應的氘化形式下的所有取代物。
此外,在適用的情況下,本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物,即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其溶劑化物。
式 (I) 化合物可包含一個或多個不對稱中心,因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構物混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質,可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物,且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本技術領域中已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的 x 射線晶體學測定,如果需要,用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要,可分離化合物的外消旋混合物,從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本技術領域中已知的方法進行分離,諸如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物,然後藉由標準方法,諸如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。
在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中,光學上純的鏡像異構物意指化合物包含重量 > 90 % 的所需異構物,特別是重量 > 95 % 的所需異構物,或更特別是重量 > 99 % 的所需異構物,該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適合之中間體上進行。
再者,當根據所述的任何一種方法製造時,本發明的實施例為如本文所述之式 (I) 化合物。
測定程序
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值的藥理性質。根據下文提供的試驗研究該化合物。
HTRF Phospho EGFR TMLRCS
測定
(
細胞
)
細胞株及培養基
BaF3-TMLRCS 細胞株獲自 Crownbio (San Diego, CA, USA)。
將細胞維持在 37℃,5% CO2
下於 RPMI ATCC (Gibco 31870) + 2 mM 麩醯胺酸 + 0.5 μg/ml 補充有 10% 胎牛血清 (FBS) (Gibco) 的嘌呤黴素中。
步驟準則
在滴定盤中預填充 12.5 nl 待測化合物的 DMSO 溶液 (劑量反應) 或僅 DMSO 之後,以含 20000 個細胞/孔之 12.5 μl 生長培養基/孔將細胞如上所述轉移至 Greiner Bio-One,Nr.784-08 微滴定盤。將滴定盤以 300 x g 旋轉 30 秒後,將細胞在 37°C,5% CO2,95% 濕度下孵育 4 小時。藉由將 4 μl/孔的補充裂解緩衝液 (Cis-bio,Phospho-EGFR HTRF 套組,64EG1PEH) 添加至化合物混合物中以裂解細胞,然後在室溫下振盪 (400 rpm) 孵育 30 分鐘。然後將滴定盤冷凍並在 -80℃ 下儲存隔夜。次日,在將滴定盤解凍後,在每個孔中添加 4 μl 在所提供的檢測緩衝液中製備的抗 Phospho-EGFR 穴狀化合物 (Cryptate) 及抗 Phospho-EGFR-d2 抗體溶液的混合物。然後將加蓋的滴定盤在室溫下孵育 4 小時,然後使用 Envision 讀取機 (Perkin Elmer) 讀取 616 nm 及 665 nm 處的螢光輻射。使用乘以 10000 的 665 : 616 信號的歸一比率,以如上述類似的方式分析數據。結果顯示於表 1 中。
測試 | 結構 | IC50 (BaF3 TMLRCS) |
1 | 2-[4-氯-6-[2-[4-[[4-(羥甲基)-1-哌啶基]甲基]苯基]乙炔基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺 | 3nM |
表 1: BaF3 細胞的 HTRF Phospho EGFR TMLRCS 測定數據
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥物 (例如以醫藥製劑的形式)。醫藥製劑可經內部投予,諸如經口 (例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式)、經鼻 (例如以鼻噴霧劑的形式)、經直腸 (例如以栓劑的形式) 或經眼部局部 (例如以溶液、軟膏、凝膠或水溶性聚合物插入物的形式)。然而,投予亦可以腸胃道外實行,諸如肌肉內、靜脈內或眼內 (例如以無菌注射溶液的形式)。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工,用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物,可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之此類佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。
此外,藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言,在口服投予的情況下,每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg,較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下,調配物可包含按 0.001 % 重量至 15 % 重量的藥物,且可在 0.1 至 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予,或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予,或每週多劑量投予,然而,顯而易見的是,當表明有指示時,可以超過本文給定的上限或下限。
藥物組成物
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作治療活性物質,例如,以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可經口投予,例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而,投予亦可經直腸實行,例如以栓劑的形式,或經非胃腸道實行,例如以注射溶液的形式。
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機載體一起加工用於製造醫藥製劑。可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載體。軟質明膠膠囊之適合載體為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而,依據活性物質的性質,在軟質明膠膠囊的情況下,通常不需要載體。用於產生溶液及糖漿之適合載體為例如水、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑之適合載體為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。
此外,醫藥製劑可包含醫藥上可接受之輔助物質,諸如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
本發明亦提供包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性之載體的藥物,以及其等之製造方法,包括促使一種或多種式 (I) 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽,如果需要的話,與一種或
多種其他有治療價值的物質和一種或多種治療上惰性的載體一起形成蓋倫 (galenical ) 投予形式。
劑量可在較寬界限內改變,且當然在各種情況下都必需根據個體需要而調整。在口服給藥的情況下,成人的劑量可在每天約 0.01 mg 至約 1000 mg 通式 (I) 化合物或其對應量的醫藥上可接受之鹽之間變化。
每日劑量可以按單一劑量或均分劑量投予,此外,當發現有指示時,亦可超過上限。
以下實例舉例說明本發明而非限制本發明,而僅作為其代表。醫藥製劑合宜地含有約 1-500 mg,特別是 1-100 mg 的式 (I) 化合物。根據本發明的組成物的實例為:
實例
A
以下組成物的錠劑以通常方法製造:
成分 | mg/錠劑 | |||
5 | 25 | 100 | 500 | |
式 (I) 化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
無水乳糖 DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 60 |
微晶纖維素 | 30 | 30 | 30 | 450 |
硬脂酸鎂 | 1 | 1 | 1 | 1 |
總計 | 167 | 167 | 167 | 831 |
表 2:可能的錠劑組成物
製造程序
1. 混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4,並以純水製粒。
2. 在 50℃ 乾燥顆粒。
3. 使顆粒通過適合的研磨設備。
4. 加入成分 5 並混合三分鐘;在適合的加壓機上壓縮。
實例
B-1
製造以下組成物的膠囊:
成分 | mg/膠囊 | |||
5 | 25 | 100 | 500 | |
式 (I) 化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | - |
玉米澱粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
硬脂酸鎂 | 1 | 2 | 2 | 5 |
總計 | 200 | 200 | 300 | 600 |
表 3:可能的膠囊成分組成物
製造程序
1. 在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。
2. 添加成分 4 及成分 5,並混合 3 分鐘。
3. 充填入適合的膠囊中。
首先將式 (I) 化合物、乳糖及玉米澱粉在混合器中混合,然後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器;添加滑石於其中並充分混合。將混合物藉由機器充填至適合的膠囊中,例如硬質明膠膠囊。
實例
B-2
製造以下組成物的軟質明膠膠囊:
成分 | mg/膠囊 |
式 (I) 化合物 | 5 |
黃蠟 | 8 |
氫化大豆油 | 8 |
部分氫化植物油 | 34 |
大豆油 | 110 |
總計 | 165 |
表 4:可能的軟質明膠膠囊成分組成物
成分 | mg/膠囊 |
明膠 | 75 |
甘油 85% | 32 |
Karion 83 | 8 (乾物質) |
二氧化鈦 | 0.4 |
氧化鐵黃 | 1.1 |
總計 | 116.5 |
表 5:可能的軟質明膠膠囊組成物
製造程序
將式 (I) 化合物溶於其他成分的溫熔融物中,並將混合物充填至適當大小的軟質明膠膠囊中。根據通常程序處理經充填的軟質明膠膠囊。
實例
C
製造以下組成物的栓劑:
成分 | mg/栓劑 |
式 (I) 化合物 | 15 |
栓劑質量 | 1285 |
總計 | 1300 |
表 6:可能的栓劑組成物
製造程序
將栓劑在玻璃或鋼製容器中融化,充分混合並冷卻至 45℃,隨後,添加經細粉化的式 (I) 化合物並攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適合大小的栓劑模具中,待冷卻,然後將栓劑從模具中移出並獨立包裝於蠟紙或金屬箔中。
實例
D
製造以下組成物的注射溶液:
成分 | mg/注射溶液。 |
式 (I) 化合物 | 3 |
聚乙二醇 400 | 150 |
乙酸 | q.s. ad pH 5.0 |
注射用水 | ad 1.0 ml |
表 7:可能的注射溶液組成物
製造程序
將式 (I) 化合物溶於聚乙二醇 400 及注射用水 (部分) 的混合物中。藉由乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液,使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。
實例
E
製造以下組成物的小藥囊 (sachet):
成分 | mg/小藥囊 |
式 (I) 化合物 | 50 |
乳糖,細粉 | 1015 |
微晶纖維素 (AVICEL PH 102) | 1400 |
羧甲基纖維素鈉 | 14 |
聚乙烯吡咯啶酮 K 30 | 10 |
硬脂酸鎂 | 10 |
調味添加劑 | 1 |
總計 | 2500 |
表8:可能的小藥囊組成物
製造程序
將式 (I) 化合物與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合,並與含聚乙烯吡咯啶酮之水的混合物製粒。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合,並充填入小藥囊中。
實例
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍,而僅為其等的代表。
縮寫:
AcOH = 乙酸;DCM = 二氯甲烷;DIPEA = 二異丙基乙胺;DMAP = 二甲基胺基吡啶;DMF = 二甲基甲醯胺;DMSO = 二甲基亞碸;ESI = 電噴灑游離;EtOAc = 乙酸乙酯;EtOH = 乙醇;GTP =鳥苷三磷酸;HATU = 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基鈾;HPLC = 高效液相層析;MeOH = 甲醇;MS = 質譜;NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮;NMR = 核磁共振;RT = 室溫;THF = 四氫呋喃;TPP = 三苯基膦;TRIS = 三(羥甲基)胺基甲烷。
實例
1
(2RS)-2-[4-
氯
-6-[2-[4-[[4-(
羥甲基
)-1-
哌啶基
]
甲基
]
苯基
]
乙炔基
]-1-
側氧基
-
異吲哚啉
-2-
基
]-2-(6,7-
二氫
-5H-
吡咯并
[1,2-c]
咪唑
-1-
基
)-N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
在溶於 200 ml 1,4-二㗁烷的 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯 (20.0 g,102.97 mmol) 的溶液中添加二氧化硒 (22.85 g,205.94 mmol,2 當量)。將反應混合物在 80℃ 下攪拌 5 小時。將反應混合物在真空中濃縮,得到殘餘物。粗產物藉由快速層析法純化,在矽凝膠管柱上以石油醚:乙酸乙酯 2:1 至乙酸乙酯:乙醇 10:1 的梯度溶析,獲得呈淺棕色油狀物的所需之 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-乙酸乙酯 (定量產率),MS:m/e = 209.1 (M+H+
)。
在溶於 145 ml 乙醇的 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-側氧基-乙酸乙酯( 實例 1 ,步驟 1)
(17.5 g,84.05 mmol) 的溶液中,於室溫添加羥胺鹽酸鹽 (6.42 g,92.45 mmol,1.1 當量) 及乙酸鈉 (13.79 g,168.1 mmol,2 當量)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 3.5 小時。濃縮反應混合物並以水萃取及以乙醇/THF/乙酸乙酯 1:1:8 的混合物萃取五次。將有機層濃縮至乾燥。獲得呈黃色固體的所需之2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羥基亞胺基-乙酸乙酯 (15 g,80% 產率),MS:m/e = 224.1 (M+H+
),並直接於下一步使用。
在溶於 225 ml 乙醇及 120 ml THF 的 2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-2-羥基亞胺基-乙酸乙酯( 實例 1 ,步驟 2)
(15.0 g,67.2 mmol) 的溶液中,於室溫添加 Pd/C (30.0 g,67.2 mmol,1 eq,10%)。將混合物在 45℃ 以 H2
氫化 24 小時。過濾反應混合物並將濾液在真空下濃縮。獲得呈棕色油狀物的所需之 (2RS
)-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯 (定量產率),MS:m/e = 210.1 (M+H+
),並直接於下一步使用。
將含 (2RS
)-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ,步驟 3)
(15.0 g,82.79 mmol) 的 HCl/EtOH (300 ml,1200 mmol,14.5 當量,2.5 mol/L) 溶液於 25℃ 攪拌 36 小時。將反應混合物在低於 25℃ 的真空下濃縮,得到呈棕色油狀物的殘餘物。添加 150 ml 乙腈至殘餘物中,並收集沉澱的黃色固體,並在低於 25℃ 的真空下乾燥,得到呈黃色固體的所需之 (2RS
)-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽 (定量產率),MS:m/e = 210.1 (M+H+
)。
將 3-氯-5-碘-2-乙基-苯甲酸酯 (57.3 g,176 mmol) 溶於 400 ml 四氯乙烯,並於室溫添加 N-溴琥珀醯亞胺 (46.9 g,265 mmol,1.5 當量) 及 AIBN (13.4 g,88.3 mmol,0.5 當量)。將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮至乾燥。粗產物藉由快速層析法純化,在矽凝膠管柱上,以 1:0 至 10:1 的石油醚:乙酸乙酯梯度溶析,獲得呈粉紅色固體的所需產物 (56 g,76% 產率)。
將 (2RS
)-2-胺基-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽( 實例 1 ,步驟 4)
(12 g,48.8 mmol,1 當量) 溶於 120 ml 二㗁烷及 20 ml DMF 中。於室溫添加 2-(溴甲基)-3-氯-5-碘-苯甲酸乙酯( 實例 1 ,步驟 5)
(19.7 g,48.8 mmol) 及二異丙基乙胺 (34 ml,195 mmol,4 當量)。將混合物在室溫攪拌 30 分鐘,並在 60℃ 攪拌 2 小時。以水萃取反應混合物,並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以鹽水萃取,在硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾燥。粗產物藉由快速層析法純化,在矽凝膠管柱上以乙酸乙酯:甲醇 100:0 至 90:10 的梯度溶析,獲得呈淺紅色固體的所需產物 (14.5 g,55% 產率),MS:m/e = 486.2 (M+H+
)。
步驟
7
:
(2RS)-2-(4-
氯
-6-
碘
-1-
側氧基
-
異吲哚啉
-2-
基
)-2-(6,7-
二氫
-5H-
吡咯并
[1,2-c]
咪唑
-1-
基
)-N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
將 (2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)乙酸乙酯( 實例 1 ,步驟 6)
(14.5 g, 29.9 mmol) 溶於 70 ml 甲醇及 70 ml THF 中。在室溫添加 LiOH (1M 於水中) (32.8 ml,32.8 mmol,1.1 當量)。將混合物在室溫攪拌 30 分鐘。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥,並將殘餘物溶於 140 ml DMF中。在室溫添加噻唑-2-胺 (3.1 g,31.3 mmol,1.05 當量),亨尼格鹼 (Hunig’s base) (15.6 ml,89.6 mmol,3 當量) 及 HATU (13.6 g,35.8 mmol,1.2 當量)。將混合物在室溫攪拌 90 分鐘。以水萃取反應混合物,並以乙酸乙酯萃取兩次。以水萃取有機層,在硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾燥。粗產物藉由快速層析法純化,在矽凝膠管柱上,以二氯甲烷:甲醇 100:0 至 90:10 的梯度溶析,獲得呈淺棕色固體的所需產物 (10.5 g,59% 產率),MS:m/e = 540.1 (M+H+
)。
將 4-乙炔基苯甲醛 (500 mg,3.84 mmol) 溶於 3 ml 二氯甲烷中。在室溫添加哌啶-4-基甲醇 (490 mg,4.23 mmol,1.1 當量) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.3 g,6.15 mmol,1.6 當量)。混合物於室溫攪拌 1.5 小時。以水萃取混合物,並以二氯甲烷萃取兩次。有機層以鹽水萃取,在硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾燥。粗產物藉由快速層析法純化,在矽凝膠管柱上,以二氯甲烷:甲醇 100:0 至 90:10 的梯度溶析,獲得呈橘色油狀物的所需產物 (900 mg,94% 產率),MS:m/e = 230.2 (M+H+
)。
步驟
9
:
(2RS)-2-[4-
氯
-6-[2-[4-[[4-(
羥甲基
)-1-
哌啶基
]
甲基
]
苯基
]
乙炔基
]-1-
側氧基
-
異吲哚啉
-2-
基
]-2-(6,7-
二氫
-5H-
吡咯并
[1,2-c]
咪唑
-1-
基
)-N-
噻唑
-2-
基
-
乙醯胺
將 (2RS)-2-(4-氯-6-碘-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-2-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1-基)-N-噻唑-2-基-乙醯胺( 實例 1 ,步驟 7)
(70 mg,0.13 mmol) 及 [1-[(4-乙炔基苯基)甲基]-4-哌啶基]甲醇( 實例 1 ,步驟 8)
(39 mg,0.17 mmol,1.3 當量) 溶於 1 ml DMF 中。添加三乙胺 (0.05 ml,0.39 mmol,3 當量)、雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II) (4.6 mg,0.007 mmol,0.05 當量)、三苯膦 (3.4 mg,0.013 mmol,0.1 當量) 及碘化銅(I) (1 mg,0.007 mmol,0.05 當量),並將混合物在 80℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物以水萃取,並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以鹽水萃取,在硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾燥。粗產物藉由快速層析法純化,在矽凝膠管柱上,以二氯甲烷:甲醇 100:0 至 90:10 的梯度溶析,獲得呈白色固體的所需產物 (26 mg,30% 產率),MS:m/e = 641.4 (M+H+
)。
Claims (10)
- 如請求項1之化合物,其中該化合物為式(I)化合物。
- 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其根據請求項3之方法製造。
- 如請求項1或2之化合物或醫藥上可接受之鹽,其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組成物,其包含如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性之載體。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療或預防癌症。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療或預防非小細胞肺癌。
- 一種如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備供治療或預防癌症之藥物的用途。
- 一種如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備供治療或預防非小細胞肺癌之藥物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19218403.4 | 2019-12-20 | ||
EP19218403 | 2019-12-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202136263A true TW202136263A (zh) | 2021-10-01 |
Family
ID=69411052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109145007A TW202136263A (zh) | 2019-12-20 | 2020-12-18 | 新穎 egfr 抑制劑 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230034696A1 (zh) |
EP (1) | EP4076664B1 (zh) |
JP (1) | JP2023506809A (zh) |
KR (1) | KR20220118426A (zh) |
CN (1) | CN114867531B (zh) |
AR (1) | AR120799A1 (zh) |
AU (1) | AU2020405326A1 (zh) |
BR (1) | BR112022011690A2 (zh) |
CA (1) | CA3160534A1 (zh) |
CL (1) | CL2022001353A1 (zh) |
CO (1) | CO2022006965A2 (zh) |
CR (1) | CR20220255A (zh) |
IL (1) | IL292104A (zh) |
MX (1) | MX2022007634A (zh) |
PE (1) | PE20221768A1 (zh) |
TW (1) | TW202136263A (zh) |
WO (1) | WO2021123084A1 (zh) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015095807A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Cancer treatments using combinations of egfr and erk inhibitors |
WO2017004383A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of egfr and methods of use thereof |
FR3041640B1 (fr) * | 2015-09-30 | 2019-05-17 | Les Laboratoires Servier | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPRATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
GB201519644D0 (en) * | 2015-11-06 | 2015-12-23 | Univ Southampton | Therapy and pharmaceutical composition |
EP3528798A4 (en) * | 2016-10-19 | 2020-10-21 | United States Government as Represented by The Department of Veterans Affairs | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER |
TW201834651A (zh) * | 2016-12-22 | 2018-10-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 化合物 |
AR113299A1 (es) * | 2017-06-02 | 2020-04-08 | Hoffmann La Roche | Compuestos de isoindolina |
TW201945357A (zh) * | 2018-02-05 | 2019-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 化合物 |
WO2019183523A1 (en) * | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Genentech, Inc. | Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl) |
-
2020
- 2020-12-17 AR ARP200103529A patent/AR120799A1/es unknown
- 2020-12-18 BR BR112022011690A patent/BR112022011690A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-12-18 JP JP2022536526A patent/JP2023506809A/ja active Pending
- 2020-12-18 US US17/786,958 patent/US20230034696A1/en active Pending
- 2020-12-18 PE PE2022000816A patent/PE20221768A1/es unknown
- 2020-12-18 KR KR1020227020637A patent/KR20220118426A/ko unknown
- 2020-12-18 CA CA3160534A patent/CA3160534A1/en active Pending
- 2020-12-18 EP EP20833855.8A patent/EP4076664B1/en active Active
- 2020-12-18 TW TW109145007A patent/TW202136263A/zh unknown
- 2020-12-18 CN CN202080086933.0A patent/CN114867531B/zh active Active
- 2020-12-18 MX MX2022007634A patent/MX2022007634A/es unknown
- 2020-12-18 AU AU2020405326A patent/AU2020405326A1/en active Pending
- 2020-12-18 CR CR20220255A patent/CR20220255A/es unknown
- 2020-12-18 WO PCT/EP2020/086914 patent/WO2021123084A1/en unknown
-
2022
- 2022-04-10 IL IL292104A patent/IL292104A/en unknown
- 2022-05-24 CL CL2022001353A patent/CL2022001353A1/es unknown
- 2022-05-25 CO CONC2022/0006965A patent/CO2022006965A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CR20220255A (es) | 2022-07-11 |
BR112022011690A2 (pt) | 2022-09-06 |
CA3160534A1 (en) | 2021-06-24 |
AU2020405326A1 (en) | 2022-05-12 |
CN114867531B (zh) | 2024-03-22 |
CN114867531A (zh) | 2022-08-05 |
EP4076664A1 (en) | 2022-10-26 |
WO2021123084A1 (en) | 2021-06-24 |
EP4076664B1 (en) | 2023-08-30 |
EP4076664C0 (en) | 2023-08-30 |
JP2023506809A (ja) | 2023-02-20 |
KR20220118426A (ko) | 2022-08-25 |
CO2022006965A2 (es) | 2022-06-10 |
PE20221768A1 (es) | 2022-11-11 |
MX2022007634A (es) | 2022-07-19 |
AR120799A1 (es) | 2022-03-16 |
IL292104A (en) | 2022-06-01 |
CL2022001353A1 (es) | 2023-02-17 |
US20230034696A1 (en) | 2023-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3986897B1 (en) | Egfr inhibitor for the treatment of cancer | |
EP4076664B1 (en) | Egfr inhibitors | |
EP3986567B1 (en) | New egfr inhibitors | |
EP3986565B1 (en) | New egfr inhibitors | |
EP4076665B1 (en) | Egfr inhibitors | |
RU2818677C2 (ru) | Ингибитор egfr для лечения рака |