KR20180099450A

KR20180099450A - 알긴산 및/또는 알긴산염을 포함하는 고형 제제

Info

Publication number: KR20180099450A
Application number: KR1020170176707A
Authority: KR
Inventors: 이준엽; 채지만; 김범길
Original assignee: 주식회사태준제약
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2018-09-05

Abstract

본 발명은 위산 환경의 조건에서도 붕해되는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제에 관한 것이다.

Description

알긴산 및/또는 알긴산염을 포함하는 고형 제제{Solid formulation comprising alginic acid and/or alginate}

본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제에 관한 것이다.

알긴산나트륨은 고유한 특성에 의해 pH 5.8 이상의 수용성 용매에 존재하는 경우 투명한 형태로 천천히 용해되며, pH 5.8 이하의 수용액상에서는 팽윤이 일어나 겔화된다. 따라서, 알긴산나트륨을 경구 복용시 위장에 도달하여 산성의 위액과 만나면 즉시 겔화된다. 이러한 특성을 활용하여, 알긴산나트륨은 위장 내 점막의 출혈, 위산의 역류 등으로 인한 식도의 손상 등을 보호하기 위해 의약적 용도로 활용된다.

그러나, 일반적인 정제의 제조기술로부터 제조되는 알긴산나트륨 정제는 산성조건에서 붕해시 정제의 바깥쪽에 점착성의 겔층이 형성된다. 겔층은 정제의 중심으로 수분이 습윤되는 것을 방해하여 붕해를 지연시킨다. 또한, 붕해되지 않고 뭉쳐있는 겔덩어리는 붕해된 제품에 비해 표면적이 작고 위장 내에 넓게 분포되기 어려워 역류성식도염의 자각증상개선 등 목적하는 약리활성을 기대하기 어려운 문제점이 있다.

이러한 문제점을 해결하기 위해서 알긴산나트륨은 pH 5.8 이상의 조건을 유지하는 액상기제에 충분히 팽윤시킨 제형의 형태로 제공되었다. 하지만, 액상의 제형으로 복용시 약리활성성분의 특유의 맛이 있어 복용이 불편하고, 환자가 복용할 약을 이동 및 보관하는데 불편한 점이 있는 등 유통, 취급 및 보관이 어렵고 제조비용이 높다. 또한, 액상 제제의 경우 장기간 보관을 위해 보존제를 포함하는데, 보존제는 인체에 투여할 경우 알레르기, 위장장애 등의 부작용을 일으킬 수 있는 단점이 있다.

한편, 국내등록특허 제10-1307293호에서는 알긴산나트륨의 액상 제제의 문제점을 해결하고자 과립형의 조성물을 제공하고 있으나, 알긴산나트륨 제제의 붕해 개선에 대한 연구는 여전히 필요한 실정이다.

이에, 본 발명자들은 위장관 내의 환경에서도 우수한 붕해도를 나타내는 알긴산나트륨 제제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 붕해제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 알긴산나트륨 제제의 붕해도가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

국내등록특허 제10-1307293호

본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 위산과다, 위식도 역류 증상, 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 위 궤양, 십이지장 궤양, 소화성 궤양, 출혈 또는 이와 관련된 소화기관 질환의 예방 또는 치료를 위한 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 pH 1.6 이하의 조건에서 붕해되는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 pH가 약 1.2인 조건에서 붕해되는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 위의 산성 조건에서 붕해되는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 위에서 붕해되는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위산과다, 위식도 역류 증상, 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 위 궤양, 십이지장 궤양, 소화성 궤양, 출혈 또는 이와 관련된 소화기관 질환의 예방 또는 치료를 위한 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 pH 1.6 이하의 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 pH가 약 1.2인 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위의 산성 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제로, 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법의 시험액 제1액 또는 미국약전의 Test Solutions 중 인공 위액(simulated gastric fluid TS)에서 붕해시켰을 때 정제(나정)는 30분 이내에 붕해되고, 코팅정제는 60분 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 고형제제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제를 제공한다.

또한 본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 위산과다, 위식도 역류 증상, 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 위 궤양, 십이지장 궤양, 소화성 궤양, 출혈 또는 이와 관련된 소화기관 질환의 예방 또는 치료를 위한 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 pH 1.6 이하의 조건에서 붕해되는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 pH가 약 1.2인 조건에서 붕해되는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 위의 산성 조건에서 붕해되는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하며 위에서 붕해되는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위산과다, 위식도 역류 증상, 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 위 궤양, 십이지장 궤양, 소화성 궤양, 출혈 또는 이와 관련된 소화기관 질환의 예방 또는 치료를 위한 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공한다.

또한 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 pH 1.6 이하의 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 pH가 약 1.2인 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위의 산성 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcelluloe, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제로, 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법의 시험액 제1액 또는 미국약전의 Test Soutions 중 인공 위액(simulated gastric fluid TS)에서 붕해시켰을 때 정제(나정)는 30분 이내에 붕해되고, 코팅정제는 60분 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 고형 제제를 제공한다.

본 발명에서 용어 "알긴산"은 해조류에 함유된 다당류의 일종으로서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물은 위점막 보호 작용에 있어서 위산과다, 위식도 역류의 증상(산 역류, 속쓰림, 위 내용물 역류로 인한 소화불량 등), 역류성 식도염, 위염(급성위염, 미란성위염 등), 소화불량, 위궤양, 십이지장궤양, 소화성 궤양, 출혈, 또는 임의의 이와 관련된 증상 등의 치료 및 예방 효과를 나타낼 수 있다. 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물은 위에서 겔화되는 특성에 의해 상기 증상의 치료 및 예방 효과를 나타낼 수 있는데, 이를 위해서는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물이 위에서 빠르게 겔화되고 위장 내에 넓고 신속하게 분포되어 위점막을 보호하고, 산 등이 역류되는 것을 억제할 수 있어야 한다.(Daigo K, et al., Yakugaku Zasshi, 1981 May, 101(5), 452~457, 464-9, Yamamoto A, et al., World J Gastroenterol. 2014 Mar, 14;20(10), 2641-52)

본 발명의 알긴산은 이의 염의 형태로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 알긴산은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하거나 집합으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 용어 "이의 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 알긴산 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로 상기 알긴산 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물은 적절한 양으로 포함될 수 있으며, 상기 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물의 하한은 총 제제의 5 중량% 이상, 구체적으로 10 중량% 이상, 보다 구체적으로 30 중량% 이상일 수 있고, 상기 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물의 상한은 총 제제의 80 중량% 이하, 구체적으로 70 중량% 이하, 보다 구체적으로 65 중량% 이하일 수 있다.

본 발명에 있어서 상기 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물은 총 제제의 5 내지 80 중량%, 구체적으로 10 내지 70 중량%, 보다 구체적으로 25 내지 65 중량%으로 포함될 수 있다.

본 발명의 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고형 제제는 붕해제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함할 수 있다.

상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 본 발명의 고형 제제는 위의 산성 조건에서 붕해될 수 있으며, 위 내의 산성 조건은 사람에 따라 차이가 있을 수 있으나, 보통 pH 1.5 ~ 3.5으로 유지되는 것으로 알려져 있다(Kararli, T. T. 1995. Biopharm. Drug Dispos. 16351-380). 또한, 위 내의 pH는 질환, 수분, 음식물의 존재 등의 위 내 환경 조건에 따라 변할 수 있으며, 일반적으로 공복 시에는 pH 1-2 사이이고, 식후에는 pH 3.5-5 정도로 높아질 수 있는 것으로 알려져 있다(Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 16, No. 2. 2006. 16351-380.).

본 발명에 있어서, 상기 위 내 산성 조건은 pH 1.6 이하 조건 일 수 있고, 구체적으로, pH 1.0, 1.2, 1.4, 및 1.6일 수 있으며, 보다 구체적으로 pH 1.2 일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 고형 제제에 대하여 pH 범위를 달리하여 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 고형 제제의 붕해도를 평가하였다. 그 결과, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하지 않는 고형 제제와 달리 상기 본원발명의 고형 제제는 pH 1.6 이하의 조건에서도 붕해됨을 확인하였다(표 5). 이를 통해, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 고형 제제는 위 내 산성 조건에서도 우수한 붕해도를 나타냄을 알 수 있었다.

상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 고형 제제는 pH가 약 1.2인 조건에서 붕해될 수 있다. 상기 pH가 약 1.2인 조건은 대한약전 일반시험법의 붕해시험법에 사용되는 시험액 중 제1액일 수 있고, 미국약전(U.S. Pharmacopeia, USP)의 Test Solutions 중 인공 위액(simulated gastric fluid TS)일 수 있으나, 이것으로 한정되지는 않는다.

상기 대한약전의 제1액은 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 mL 및 물을 넣어 녹여 1000 mL로 하여 제조할 수 있다.

상기 미국약전의 Test Solutions이 인공 위액인 경우, 상기 인공 위액은 염화나트륨 2.0 g과 정제된 펩신 3.2 g을 염산 7.0 mL에 녹이고, 물을 넣어 1000 mL로 하여 제조할 수 있다.

상기 대한약전의 제1액 및 상기 미국약전의 인공 위액의 pH는 약 1.2이다.

본 발명의 일 실시예에서는, 산성 조건에서 서로 다른 종류의 붕해제를 사용하여 제조한 고형 제제의 붕해도를 평가하였다. 그 결과, 붕해제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 고형 제제는 붕해가 잘 이루어지는 반면, 다른 종류의 붕해제를 포함하는 고형 제제는 일정 시간이 경과한 후에도 붕해가 잘 이루어지지 않음을 확인하였다(도 2a 내지 2b). 이를 통해, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고형 제제에 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 사용하는 경우 산성 조건에서도 붕해가 잘 일어남을 알 수 있었다.

본 발명에 있어서, 상기 고형 제제는 목적하는 약리활성을 나타낼 수 있도록 적절한 시간 내에 붕해될 수 있다. 적절한 붕해 시간은 고형 제제의 구체적인 형태에 따라 달라질 수 있으며 예를 들어 정제(나정)는 30분 이내, 코팅정제는 1시간 이내 일 수 있다. 상기 고형 제제는 30분 이내로 붕해될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로 20분 이내로 붕해될 수 있고, 보다 구체적으로 10분 이내로 붕해될 수 있고, 더욱 구체적으로 5분 이내로 붕해될 수 있다.

본 발명에 있어서, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘은 붕해를 위해 필요한 적절한 함량으로 포함될 수 있다.

본 발명에 있어서, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비는 1:0.0001 내지 1:4일 수 있고, 구체적으로 1:0.05 내지 1:1.5, 보다 구체적으로 1:0.1 내지 1:0.5일 수 있다.

또한 본 발명에 있어서, 총 제제 대비 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량%는 0.0001 ~ 90 중량%일 수 있고, 구체적으로 1 ~ 40 중량%일 수 있고, 보다 구체적으로 1 ~ 40 중량%, 더욱 구체적으로 2 ~ 20 중량%일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비를 달리하여 제조한 고형 제제들의 붕해도를 평가하였다. 그 결과, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비가 1:0.016, 1:0.064 및 1:0.16인 경우 모두 빠른 시간 내에 붕해됨을 확인하였다. 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비가 1:0.016 및 1:0.064인 경우 모두 5분 이내에 붕해되었는데, 1:0.016인 경우 보다 1:0.064 이상인 경우가, 1:0.064인 경우 보다 1:0.16인 경우가 붕해물의 크기가 작은 것을 확인하였다(도 3a 내지 3c). 이를 통해 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비가 주성분 대비 1:0.05 이상, 바람직하게는 1:0.064 이상인 경우, 보다 바람직하게는 1:0.1 이상인 경우, 붕해 효과가 우수함을 알 수 있었다.

또한, 고형 제제의 크기를 고려할 때 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비는 1:1.5 이하일 수 있고, 구체적으로 1:1 이하일 수 있으며, 보다 구체적으로 1:0.5 이하일 수 있다.

본 발명의 고형 제제의 바람직한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 환자의 연령, 성별 및 비만의 정도에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 일반적으로 본 발명의 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 1일 0.1 내지 15 g으로, 구체적으로는 0.5 내지 12 g으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 고형 제제는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물의 목적하는 효과의 특성상 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제 등이 포함된다. 상기 고형 제제가 정제일 경우, 구체적으로 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 추어블정, 발포정, 분산정 또는 용해정 일 수 있다.

본 발명의 고형 제제가 추어블정일 경우, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘이 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 1:0.0001 내지 4, 구체적으로는 1:0.05 내지 1.5, 보다 구체적으로는 1:0.1 내지 0.5의 범위로 포함되어 산성의 환경에서 붕해가 잘 일어남과 동시에 구강 내에서 저작할 경우 식감이 우수할 수 있다.

상기 고형 제제는 추가로 알칼리화제를 포함할 수 있다. 알칼리화제는 제산효과를 제공하는 화합물일 수 있고, 위장관 내에서 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물과 가교결합하여 겔이 형성될 수 있도록 하는 화합물일 수 있으며, 탄산을 형성하여 알긴산 겔을 부유시킴으로써 위 식도 역류질환을 경감시키는 화합물일 수 있다. 예를 들어 1가 또는 2가 이온 화합물을 포함할 수 있으며, 1가 또는 2가 이온화합물의 형태라면 특별히 제한되지 않는다. 상기 알칼리화제는 중탄산염 및/또는 탄산염일 수 있으며, 알칼리금속 중탄산염, 알칼리토금속 중탄산염, 알칼리토금속 탄산염 및/또는 알칼리금속 탄산염일 수 있으며, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 침강탄산칼슘, 염화칼슘, 산화칼슘, 구연산칼슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 황산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상 일 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 알칼리화제는 고형 제제가 목적하고자 하는 효과를 나타내는 범위 내에서 적절한 양으로 포함될 수 있으며, 예를 들어 하루에 0.1 내지 5.0 g을 투여할 수 있도록 제제당(예를 들어 1 정당) 적정량으로 포함될 수 있고, 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물의 함량 대비 0.001 내지 3배 또는 1.5배 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 고형제제는 결합제, 붕해제, 감미제, 착향제, 활택제, 희석제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

결합제로 예를 들면 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA) 등을, 붕해제로 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 변성전분, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨 등을, 활택제로 예를 들면 탈크, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 경질무수규산, 콜로이드성규산, 스테아르산, 경화피마자유 등을, 희석제로 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 감자전분, 미결정셀룰로오스, 인산나트륨, 백당, 만니톨, 당알코올류 등을 사용할 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 고형제제는 그 구체적인 제형에 따라 적절한 방법을 통해 제조될 수 있으며, 정제 형태로 제조하는 경우, 과립공정, 혼합공정 및/또는 타정공정을 이용하여 제조할 수 있다. 과립공정은 건식과립법, 습식과립법, 코팅법 중에서 적절히 선택할 수 있고 이용 가능한 제조설비를 통해 과립을 제조할 수 있으며, 혼합공정은 과립물 또는 주성분, 부형제, 붕해제, 활택제 등 상기에 언급된 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 적절히 혼합하는 공정이며, 타정공정은 타정기를 이용하여 일정한 정제모양으로 압축 성형하여 정제로 제조하는 공정이다.

본 발명의 정제를 제조하는 바람직한 방법은 과립법으로 활성 성분 및 첨가제 전체 혹은 일부를 과립화 한 후 이를 압축하여 정제를 만드는 것이다. 구체적으로, 본 발명의 고형제제는 과립압축법에 의해 제조될 수 있다. 과립을 만드는 방법은 여러 가지가 있으나 몇 가지 예를 들면, 습식과립법, 건식과립법, 코팅법을 이용한 과립화 방법이 있다.

본 발명의 정제를 제조하는 바람직한 방법은 습식과립법으로 활성 성분 및 첨가제 전체 혹은 일부를 과립화 하는 공정을 이용할 수 있으며, 연합기, 하이스피드믹서, 유동층코팅기, 분무건조기 등을 이용하여 과립물을 수득하고, 적절한 건조과정을 거친 과립물에 부형제, 붕해제, 활택제 등 상기에 언급된 약제학적으로 허용 가능한 성분들을 적절히 혼합한 다음 타정기를 이용하여 일정한 정제모양으로 압축 성형하여 정제로 제조하는 것이다.

본 발명에 따른 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고형 제제는 유통, 취급 및 보관이 용이하고, 생산성이 개선되며, 복용 편의성이 우수하고, 붕해제로 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 사용하여 어떤 pH 조건에서도, 즉, 알칼리 및 중성 조건 뿐 아니라 위장관 내의 산성조건에서도 우수한 붕해 효과를 나타내어, 목적하는 약리활성을 나타내는 의약적 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 붕해도를 측정하는데 사용되는 시험장치를 나타낸 도이다.
도 2a는 붕해제로 크로스포비돈을 사용한 정제(왼쪽)와 CMC-Ca를 사용한 정제(오른쪽)의 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해 결과물을 비교한 도이다.
도 2b는 붕해제로 크로스포비돈을 사용한 정제에 대해 2시간 동안 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해정도를 나타낸 도이다.
도 2c는 붕해제로 크로스포비돈을 사용한 정제에 대해 30분 동안 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해물의 외관을 나타낸 도이다.
도 2d는 붕해제로 크로스포비돈을 사용한 정제에 대해 30분 동안 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해물의 절단면을 나타낸 도이다.
도 2e는 붕해제로 CMC-Ca를 사용한 정제에 대해 2분간 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해정도를 나타낸 도이다.
도 3a는 총 정제 중 CMC-Ca의 중량%가 5인 정제에 대해 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해정도를 나타낸 도이다.
도 3b는 총 정제 중 CMC-Ca의 중량%가 2인 정제에 대해 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해정도를 나타낸 도이다.
도 3c는 총 정제 중 CMC-Ca의 중량%가 0.5인 정제에 대해 붕해도 평가 실험을 진행한 후 붕해정도를 나타낸 도이다.

이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 시험예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 정제의 제조

교반기를 이용하여 용매(이소프로판올)에 포비돈을 용해시켜 결합액을 제조한다. 알긴산나트륨을 스크린을 통과 시킨 뒤 고속혼합기에 넣고 상기 결합액과 5분 동안 연합한다. 이어서, 상기 연합물을 강제순환식건조기에 넣고 50℃의 조건으로 건조시킨다. 이 건조물을 스크린을 통과시켜 정립하여 알긴산나트륨 과립을 제조한다.

상기 과립에 스크린을 통과시킨 만니톨(또는 락토오스 및 미세결정 셀룰로오스), 붕해제(크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 크로스카멜로오스나트륨 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘), 푸마르산스테아릴나트륨(또는 마그네슘스테아레이트), 감미제 및 착향제를 추가하여 회전혼합기에서 혼합한 다음, 이 혼합물을 압축하여 정제로 만들었다. 정제의 경도는 약 10.0 ~ 20.0kp가 되도록 제조하였다.

실시예 2: 붕해도의 측정

실시예 2-1: 붕해도의 평가 방법

대한민국약전의 일반시험법에 고시된 붕해시험법 중 조작법의 일반방출제제 항목에 따라 도 1의 시험장치를 사용하여 붕해도 평가를 실시하였다. 시험기 내의 6개의 유리관 각각에 검체 1개씩을 넣고 보조판의 사용이 규정되어 있는 경우 보조판을 넣어 시험액으로 pH 약 1.2액을 사용하여 37 ± 2 ℃에서 시험기를 작동시켰다. 검체가 시험액에 부유하는 경우, 시험기 상부의 플라스틱판의 윗면에 체눈의 간격이 1.8 ~ 2.2 mm, 선재의 지름이 0.57 ~ 0.66 mm 인 평평한 스테인강 망을 사용하여 시험을 진행하였다. 상기 pH 약 1.2액은 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법의 시험액 제1액에 해당되며, 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 mL 및 물을 넣어 녹여 1000 mL로 하여 제조하였다.

실시예 2-2: 붕해도의 평가 기준

정제는 시험 실시 후 30분 경과시, 코팅정제 및 환제는 시험 실시 후 60분 경과시, 및 캡슐제는 시험 실시 후 20분 경과시 시험기를 시험액에서 꺼내어 6개의 검체의 붕해 양상을 관찰하였다.

판정기준은 대한민국약전의 일반시험법에 고시된 붕해시험법에 따른다.

시험예 1: 붕해제의 종류에 따른 붕해도 평가

붕해제의 종류를 달리하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 제조한 정제의 붕해도를 실시예 2의 방법으로 측정하였다.

구체적으로, 붕해제의 종류는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate, SSG), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethylcellulose, CMC-Na), 크로스카밀로오스나트륨(sodium croscamellose) 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(calcium carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 사용하였으며, 시험에 사용된 정제에 포함된 성분 및 함량과 평가 결과는 다음 표 1과 같다.

[표 1]

붕해도의 평가 결과, 붕해제로 CMC-Ca를 사용한 정제의 경우 시험 시작 후 5분 이내 정제의 붕해가 이루어지고, 붕해물의 크기가 작음을 확인하였다. 이에 반해, CMC-Ca를 제외한 나머지 붕해제를 사용한 경우 정제의 붕해가 불가하고, 외각겔층에 큰 덩어리가 존재함을 확인하였다.

구체적으로, 크로스포비돈을 사용한 정제의 경우 실험 시작 후 초기 5분 경과시 겔화된 외피가 형성되어 이후 2시간 이상 붕해시험을 진행하여도 붕해가 불가함을 확인하였다(도 2a(왼쪽) 및 2b 내지 2d). 반면, CMC-Ca를 사용한 정제의 경우 실험 시작 후 2분 이내에 정제가 작게 나누어진 겔 형태로 붕해됨을 확인하였다(도 2e).

이를 통해, 알긴산나트륨을 주성분으로 포함하는 제제는 붕해제로 CMC-Ca가 포함되는 경우에 pH 1.2의 조건에서 붕해도가 우수함을 알 수 있었다.

시험예 2: CMC - Ca을 포함하는 정제의 붕해도 평가

상기 실시예 1의 방법에 따라 다음 표 2의 성분 및 함량을 포함하는 정제를 제조하고, 이의 붕해도를 실시예 2의 방법으로 측정하였다.

붕해도의 평가 결과, CMC-Ca을 포함하는 다음 표 2의 정제가 pH 1.2의 조건에서도 잘 붕해됨을 확인하였다.

[표 2]

시험예 3: CMC - Ca의 함량에 따른 붕해도 평가

정제에 포함되는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(CMC-Ca)의 함량비를 달리하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 제조한 정제의 붕해도를 실시예 2의 방법으로 측정하였다.

구체적으로, 주성분 대비 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비를 1:0.016, 1:0.064, 1:0.16, 1:0.64, 1:0.96, 1:1.28, 및 1:4로 제조한 정제를 사용하였으며, 시험에 사용된 정제에 포함된 성분 및 함량은 다음 표 3과 같다.

[표 3]

붕해도의 평가 결과, CMC-Ca을 포함하는 제제 모두에서 붕해가 잘 이루어짐을 확인하였으며, 모두 5분 이내에 붕해됨을 확인하였다. 주성분 대비 CMC-Ca의 함량비가 1:0.064 이상인 경우 5분 이내에 붕해가 이루어지고 붕해물의 크기도 작은 반면(도 3a 및 3b), 1:0.016인 경우 5분 이내에 붕해가 이루어지긴 하나 붕해물의 크기가 크게 존재함을 확인하였다(도 3c). 특히, 주성분 대비 CMC-Ca의 함량비가 1:0.16인 경우, 붕해물의 크기가 모두 작은 것을 확인하였다. CMC-Ca을 포함하는 제제 모두에서 붕해가 잘 이루어짐을 확인하였는데, 주성분 대비 CMC-Ca의 함량비가 1:0.016인 경우보다 1:0.064인 경우에 붕해물의 크기가 더 줄어들었으며, 주성분 대비 CMC-Ca의 함량비가 1:0.064인 경우보다 1:0.16인 경우에 붕해물의 크기가 더 줄어들었음을 확인하였다.

이를 통해, CMC-Ca의 함량비가 주성분 대비 1:0.05 이상인 경우, 보다 바람직하게 1:0.1 이상인 경우, pH 1.2의 조건에서 붕해 효과가 우수함을 알 수 있었다.

시험예 4: pH에 따른 붕해도 평가

상기 실시예 1의 방법에 따라 제조한 정제에 대하여 pH를 달리하여 실시예 2의 방법으로 붕해도를 측정하였다. 시험에 사용된 정제에 포함된 성분 및 함량은 다음 표 4와 같다.

[표 4]

붕해도 측정시 사용되는 pH 1.2액은 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법 제1액으로 시험하였다. pH 1.0액은 상기 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법 제1액에 1M의 염산용액을 가하여 pH를 1.0으로 조절한 액으로 시험하였다. 또한, pH 1.4, 1.6 및 2.0 액은 공지된 제조방법에 따라 제조하여 시험하였다(Solutions, buffer solutions, USP 37, (2013); 5773-5774). pH에 따른 붕해도는 다음 표 5와 같다.

[표 5]

구체적으로, pH 1.6 이하의 조건에서는 CMC-Ca을 포함하는 제제는 여전히 붕해가 잘 이루어졌으나, CMC-Ca을 포함하지 않는 제제는 붕해가 되지 않음을 확인하였다. 특히, CMC-Ca를 포함하는 본원발명의 제제는 pH 1.0 내지 1.4 조건에서 모두 2분 이내에 붕해됨을 확인하여 위 내 산성 조건에서 우수한 붕해도를 나타냄을 알 수 있었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.

따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 고형 제제는 위 내 산성 조건에서 붕해되는 것인, 고형 제제.
제2항에 있어서, 상기 위 내 산성 조건은 pH 1.6 이하인 것인, 고형 제제.
제2항에 있어서, 상기 위 내 산성 조건은 pH 1.2인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 고형 제제는 30분 이내로 붕해되는 것이 특징인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물의 중량%는 상기 고형 제제 총 중량의 5 내지 80 중량%인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 1:0.05 내지 1:1.5 (알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 : 카르복시메틸셀룰로오스칼슘)인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 1:0.1 내지 1:0.5 (알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 : 카르복시메틸셀룰로오스칼슘)인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량%는 상기 고형 제제 총 중량의 1 내지 40 중량%인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량%는 상기 고형 제제 총 중량의 2 내지 20 중량%인 것인, 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 고형 제제는 과립압축법에 의해 제조되는 것인, 고형 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 추어블정, 발포정, 분산정 및 용해정을 포함하는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 고형 제제.
알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하며 위 내 산성 조건에서 붕해되는 고형 제제로, 붕해제로서 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 위 내 산성 조건은 pH 1.6 이하인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 위 내 산성 조건은 pH 1.2인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 고형 제제는 30분 이내로 붕해되는 것이 특징인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물의 중량%는 상기 고형 제제 총 중량의 5 내지 80 중량%인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 1:0.05 내지 1:1.5 (알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 : 카르복시메틸셀룰로오스칼슘)인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 함량비는 알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 대비 1:0.1 내지 1:0.5 (알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 : 카르복시메틸셀룰로오스칼슘)인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량%는 상기 고형 제제 총 중량의 1 내지 40 중량%인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 카르복시메틸셀룰로오스칼슘의 중량%는 상기 고형 제제 총 중량의 2 내지 20 중량%인 것인, 고형 제제.
제13항에 있어서, 상기 고형 제제는 과립압축법에 의해 제조되는 것인, 고형 제제.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 고형 제제를 포함하는 소화기관 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제23항에 있어서, 상기 소화기관 질환은 위산과다, 위식도 역류 증상, 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 위 궤양, 십이지장 궤양, 소화성 궤양 및 출혈을 포함하는 군에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학 조성물.
알긴산, 이의 염 또는 이들의 혼합물 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(Calcium Carboxymethylcellulose, CMC-Ca)을 포함하는 고형 제제로, 대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법의 시험액 제1액 또는 미국약전의 Test Solutions 중 인공 위액(simulated gastric fluid TS)에서 붕해시켰을 때 정제(나정)는 30분 이내에 붕해되고, 코팅정제는 60분 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 고형 제제.