TW201601721A - 包含乙醯水楊酸及氯吡格雷（clopidogrel）之藥物錠劑 - Google Patents

包含乙醯水楊酸及氯吡格雷（clopidogrel）之藥物錠劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種包含芯及外層之錠劑，該芯包含乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，且該外層包含氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，該芯與該外層利用由兩個隔離層及插在該兩個隔離層之間的抗胃酸層組成之三層包衣隔開。

Description

包含乙醯水楊酸及氯吡格雷(CLOPIDOGREL)之藥物錠劑
本發明係關於一種藥物錠劑，其含有具有抑制血小板聚集活性之活性成分之組合，由乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽及氯吡格雷(clopidogrel)或其醫藥學上可接受之鹽組成。
乙醯水楊酸(亦稱為阿司匹靈)及氯吡格雷組合之治療優點尤其描述於國際申請案WO 97/29753及WO 00/66130中。
WO 00/66130更具體地描述一種包含乙醯水楊酸及氯吡格雷之單位藥物形式，諸如錠劑、凝膠膠囊或單劑量包裝。
然而，該申請案所揭示之藥物形式中沒有一種能夠使由阿司匹靈之攝取所引起之可能的胃損傷降至最低。
已經證明含有此兩種活性成分並且保護胃黏膜之可經口投與的單位藥物形式為有用的並且有利的。實際上，已經證實此種情況：一部分人群表現出對阿司匹靈尤其敏感，對於該人群較佳以非侵蝕胃黏膜之形式銷售阿司匹靈。
本發明者之工作可生產此種藥物形式。
本發明因此關於一種包含芯及外層之藥物錠劑，芯包含乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，且外層包含氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，芯與外層利用由兩個隔離層及插在該兩個隔離層之間的抗胃酸層組成之三層包衣隔開，抗胃酸層包含至少一種抗胃酸聚合物及 相對於抗胃酸聚合物重量之至少40重量%之滑石。
本發明之錠劑與申請案WO 00/66130中描述之錠劑具有相同的治療效果，同時具有阿司匹靈-抗胃酸性質用於保護表現出對阿司匹靈尤其敏感之人群。出乎意料地，本發明之錠劑亦表現出更好的穩定性。具體地，如實例3中詳述，在不施加特別的儲存條件下，本發明之錠劑可以儲存36個月。
應注意，在本申請案之上下文中，且除非另有規定，所指之數值範圍應理解為所包括之界限。
在各種可能的藥物形式中，錠劑形式之調配物有許多優點。術語「錠劑」應理解為意指具有固體堅實度之藥物形式，其藉由壓製粒子(諸如粉末粒子)及/或顆粒而獲得，並含有一劑藥物。
具體地，錠劑具有以下優點：- 其非常有抗性且容易操作，- 錠劑中活性成分之劑量非常精確，- 不像粉末，服用錠劑不需要預先分散在水中，- 錠劑形式允許在有限體積中引入大量活性成分，以及最後- 錠劑之工業生產可以高速進行。
在本發明之錠劑中，乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽較佳以其酸形式存在，且更佳經澱粉化，而氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽較佳以下式I之氯吡格雷硫酸氫鹽之形式存在：
且更佳以多晶型II之形式存在。氯吡格雷硫酸氫鹽之II型及獲得此形式之方法更具體描述於申請案WO 99/65915中。
術語「包衣」意指將層塗覆於芯之整個表面上。具體地，對於本發明之三層包衣，將構成此包衣之各層塗覆於芯之整個表面上，該芯視情況具有第一層(內隔離層)及視情況選用之第二層(抗胃酸層)。
術語「隔離層」意指可避免錠劑之兩種組分之間的直接接觸之層。更具體而言，本發明之錠劑包含兩個隔離層，內隔離層可避免芯與抗胃酸層之間的直接接觸，而外隔離層可避免抗胃酸層與外層之間的直接接觸。甚至更具體地，內隔離層可保護抗胃酸層不受含在芯中之酸性成分(乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽)之影響，而外隔離層可保護抗胃酸層不受含在外層中之酸性成分(氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽)之影響。
本發明之兩個隔離層包含成膜劑，其在不同pH之兩種組分之間形成障壁。該等成膜劑為熟習此項技術者已知，且可提及，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮(共聚維酮)共聚物及蟲膠樹脂。較佳地，成膜劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及/或聚乙烯醇，更佳為羥丙基甲基纖維素，且甚至更佳為低黏度羥丙基甲基纖維素。
有利地，隔離層包含與聚乙二醇(較佳PEG 6000)組合之成膜劑。添加聚乙二醇能改進隔離層之品質。如隨後將詳述，本發明之錠劑經雙重壓製而獲得，該步驟能損害三層包衣及/或致使錠劑喪失其在胃內(在胃pH下)之抗胃酸之性質及/或在腸內(在腸pH下)溶解。
具體地，隔離層沒有二氧化鈦。
應注意，內隔離層及外隔離層可具有相同或不同的化學組成及/或厚度。
術語「抗胃酸層」因此意欲指包含至少一種抗胃酸聚合物之層。抗胃酸聚合物為熟習此項技術者熟知。此等聚合物僅在高於5.5 之pH下溶解，且可保護胃環境不受其包被之成分或組成(在本發明情況下，為含在芯中之乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽)之影響。此成分或組成最後僅在十二指腸內釋放。
有利地，抗胃酸聚合物為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物。該共聚物以品牌Eudragit®(Evonik industries)銷售，參考號L 30 D-55者為含水分散液之形式，或參考號L 100-55者為乾形式。
更佳地，為了實施之簡便起見，使用Eudragit L 30 D-55。實際上，容易將共聚物之懸浮液噴在芯上，且隨後乾燥。
Eudragit L 30 D-55為甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之乾共聚物之30重量%之含水分散液，亦包含0.7重量%之月桂基硫酸鈉及2.3重量%之聚山梨醇酯80(亦稱為聚氧乙烯(20)單油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80)，月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80含量以相對於共聚物固體之重量給出，該甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之乾共聚物具有250000之平均分子量且羧基/酯基之比例大約等於1：1。
抗胃酸層亦包含相對於抗胃酸聚合物之重量至少40重量%之滑石。更具體地，滑石之重量百分比以相對於抗胃酸聚合物之乾重給出。
較佳地，抗胃酸層包含相對於抗胃酸聚合物乾重之40重量%至150重量%，更佳45重量%至105重量%之滑石。此等滑石含量可獲得具有完整抗胃酸層之錠劑。術語「完整」意欲指抗胃酸層沒有被雙重壓製步驟損害，其不顯示任何裂紋且抵抗酸性介質(在pH=1.2下)中之崩解測試，諸如在實例2中充分描述之一個以上崩解測試。
抗胃酸層亦可有利地包含塑化劑。較佳地，塑化劑為檸檬酸三乙酯或檸檬酸三乙基乙醯酯，更佳為檸檬酸三乙酯。
根據本發明，在乾燥之後，抗胃酸層之較佳組成如下所示：- 25乾重%至60乾重%之甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物， - 25重量%至60重量%之滑石，- 8重量%至15重量%之檸檬酸三乙酯，此等重量百分比基於抗胃酸層之總乾重給出。
當抗胃酸層包含相對於抗胃酸聚合物乾重之大約50重量%之滑石時，乾燥之後，抗胃酸層之組成，例如，如下所示：- 57乾重%至61乾重%之抗胃酸聚合物，例如甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物，- 28重量%至31重量%之滑石，- 8重量%至15重量%之塑化劑，例如檸檬酸三乙酯，重量百分比基於抗胃酸層之總乾重給出。
自其結構之觀點看，該錠劑為含芯之錠劑。芯位於錠劑之中心且具有與錠劑相同或相似的形狀。此等參數能夠有助於在為製備錠劑所進行之雙重壓製期間保持三層包衣之完整性。
根據本發明之錠劑體積低於500mm3，較佳低於450mm3，且更佳低於420mm3。
應注意，根據本發明，可以獲得小尺寸之錠劑。實際上，保持抗胃酸層完整性之簡易解決辦法可以為增加錠劑之尺寸以使雙重壓製對抗胃酸層之影響減至最小。然而，此種解決辦法將由於錠劑之大尺寸而導致攝取錠劑時患者之舒適性降低。
術語「錠劑」不僅意欲指未包衣之錠劑，而且亦指膜包衣之錠劑。術語「未包衣之」意指缺少任何塗覆於外層之膜包衣之錠劑。
有利地，未包衣之錠劑為約390mm3。
根據一個實施例，未包衣之錠劑具有圓柱形之大體形狀，具有凸起之上下面，半徑低於5.7mm，較佳在5.5與5.6mm之間，且最大厚度為5.9mm，較佳低於5.8mm。
一旦膜包衣塗覆於錠劑之外層上，膜包衣錠劑之體積為約410至 420mm3。膜包衣錠劑亦具有低於5.7mm，較佳在5.55與5.65mm之間的半徑，以及6.1mm，較佳低於6.0mm之最大厚度。
此種錠劑之幾何形狀允許該錠劑容易被患者攝取。
關於重量，未包衣之錠劑之重量在455與570mg之間，較佳在485與540mg之間，並且，一旦膜包衣塗覆於外層上，膜包衣錠劑之重量為約480至600mg，更佳為510至570mg。
有利地，在乾燥之後，抗胃酸層占芯總重之至少20重量%。較佳地，其占芯總重之20重量%至28重量%，且更佳占22重量%至26重量%。
根據本發明之錠劑能在活體外釋放： - 在30分鐘之過程中，根據歐洲藥典2.9.3「固體劑型的溶解測試」用1型溶解裝置在大約或等於1.2之pH之第一酸性溶解介質中，釋放至少70重量%，較佳75重量%，更佳80重量%且甚至更佳85重量%之氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，同時在120分鐘之過程中釋放最多10重量%之乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，隨後- 在90分鐘之過程中，根據歐洲藥典2.9.3「固體劑型之溶解測試」用I型溶解裝置在大約或等於6.8之pH之第二緩衝溶液溶解介質中，釋放至少65重量%，較佳70重量%，更佳75重量%且甚至更佳80重量%之乙醯基水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽。
或者，根據本發明之錠劑能在活體外釋放：- 在30分鐘之過程中，根據美國藥典(U.S.P.)711「溶解」用1型溶解裝置在大約或等於1.2之pH之第一酸性溶解介質中，釋放至少70重量%，較佳75重量%，更佳80重量%且甚至更佳85重量%之氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，同時在120分鐘之過程中釋放最多10重量%之乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，隨後- 在90分鐘之過程中，根據美國藥典(U.S.P.)711「溶解」用1型 溶解裝置在大約或等於6.8之pH之第二緩衝溶液溶解介質中，釋放至少65重量%，較佳70重量%，更佳75重量%且甚至更佳80重量%之乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽。
或者，根據本發明之錠劑能在活體外釋放：- 在30分鐘之過程中，根據日本藥典6.10「溶解測試」用1型溶解裝置在大約或等於1.2之pH之第一酸性溶解介質中，釋放至少70重量%，較佳75重量%，更佳80重量%且甚至更佳85重量%之氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，同時在120分鐘之過程中釋放最多10重量%之乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，隨後- 在90分鐘之過程中，根據日本藥典6.10「溶解測試」用1型溶解裝置在大約或等於6.8之pH之第二緩衝溶液溶解介質中，釋放至少65重量%，較佳70重量%，更佳75重量%且甚至更佳80重量%之乙醯基水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在本申請案中，對國家藥典之任何引用應理解為指在本申請案之申請日期在當事國有效實施之藥典。
自實踐之角度，上述之兩個溶解測試依次用相同的未包衣之錠劑進行。具體地，將已經經歷在大約或等於1.2之pH之第一溶解介質中進行第一溶解測試的錠劑在120分鐘之後回收並浸於在大約或等於6.8之pH的第二溶解介質中以進行第二溶解測試。
各種溶解介質中氯吡格雷及乙醯水楊酸劑量之分析藉由液相層析進行，例如按照歐洲藥典2.2.29「液相層析」或按照美國藥典(U.S.P.)621「層析」或按照日本藥典2.01「液相層析」之方法進行。
更具體地，根據本發明之錠劑表現出與Plavix® 75mg錠劑及100mg抗胃酸阿司匹靈錠劑相似之溶解概況，此兩種錠劑在日本有銷售。更具體地，含在本發明錠劑中之氯吡格雷之溶解概況符合美國藥典之氯吡格雷錠劑專論中指明的(USP專論：氯吡格雷錠劑)規定。
在本發明之錠劑中氯吡格雷及乙醯水楊酸以在0.35與0.45之間的氯吡格雷/乙醯水楊酸莫耳比存在。
較佳地，錠劑含有75mg之氯吡格雷(亦即97.880mg之氯吡格雷硫酸氫鹽)及100mg之乙醯水楊酸(亦即111.111mg之澱粉化阿司匹靈)。
根據一個較佳實施例，芯之配方使其直接壓製能夠進行。有利地，芯包含澱粉化阿司匹靈、助流劑(例如，無水膠體二氧化矽)、填充劑(例如，微晶纖維素)及潤滑劑(例如，硬脂酸)。考慮到隨後的三層包衣及雙重壓製步驟，向芯中添加填充劑(且更具體為添加微晶纖維素)，可改進芯之可壓性。
同樣，氯吡格雷外層之配方適合於藉由壓製來形成該外層。有利地，其包含氯吡格雷硫酸氫鹽、至少一種填充劑(例如，無水乳糖、預膠化澱粉(較佳為部分預膠化澱粉)及/或微晶纖維素)、崩解劑(例如，羥丙基纖維素，較佳弱取代之羥丙基纖維素)、黏合劑(例如，粉末形式之PEG)、抗氧化劑(例如，α-生育酚)，以及至少一種潤滑劑(例如，蓖麻油及/或蔗糖酯，較佳脂肪酸蔗糖酯)。
本發明之錠劑亦可包含膜包衣。有利地，膜包衣由四個連續層構成：- 第一附著層，- 第二層，其功能為保護氯吡格雷不受光之影響，- 第三層，用於獲得平滑表面外觀並能接受視情況選用之壓印，及- 第四層，旨在促進其操作期間錠劑之滑動。
當需要獲得一種具有令人愉快的美學外觀之錠劑時，此類膜包衣為尤其合適的。
本發明亦關於一種製造本發明錠劑之方法，該方法包含以下步 驟：(i)製備包含乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽的芯，(ii)將芯包衣，以獲得包衣芯，其中三層包衣由兩個隔離層及插在該兩個隔離層之間的抗胃酸層構成，(iii)將步驟(ii)中獲得之包衣芯用包含氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽的粉末壓製包衣，以獲得錠劑。
有利地，芯藉由將其組成成分直接壓製來製備。此等成分在上面進行更具體地詳述。有利地，芯之壓製在10至25kN，較佳14至20kN之壓製力下進行。
同樣，三層包衣之層之組成在上面進行詳述。
步驟(ii)中之三層包衣藉由三個連續的包衣步驟進行。各包衣操作如下進行：製備構成各層(內隔離層、抗胃酸層、外隔離層)之成分之混合物之水溶液或分散液，及將該溶液或分散液在熱氣流下噴霧以使含在水溶液或分散液中之水蒸發。由此獲得乾膜在芯上之沈積，該等芯視情況用第一層包衣且視情況用第二層包衣。使沈積之層乾燥之暫停在各層之間進行。
有利地，具有第一隔離層(內隔離層)之芯用一定量之抗胃酸層包衣，該抗胃酸層占芯總重之至少20重量%，該等重量係在乾燥之後給出。較佳地，抗胃酸層之量占芯總重之20重量%至28重量%，且更佳占22重量%至26重量%。
步驟(iii)旨在用氯吡格雷粉末對芯進行包衣。氯吡格雷粉末藉由將氯吡格雷顆粒(經由熱熔法獲得)與醫藥學上可接受之賦形劑混合而獲得。
為對芯包衣在步驟(iii)中進行之壓製實際上為雙重壓製步驟。後者實際上在兩個子步驟中進行：- 對用第一部分氯吡格雷粉末包衣之芯進行中間壓製以獲得預製 錠，隨後- 將預製錠與另一部分氯吡格雷粉末進行最終壓製。
有利地，第一部分氯吡格雷粉末之重量與另一部分(或補充部分)氯吡格雷粉末之重量之比在1.05與1.19之間。似乎此參數使得有助於不損害芯之抗胃酸性成為可能。例如，對於大約510至515mg之未包衣之錠劑而言，中間壓製與大約185(+/-5)mg之氯吡格雷粉末一起進行，且隨後添加大約165(+/-5)mg之氯吡格雷粉末用於最終壓製。
應當注意在中間壓製期間施加之壓製力小於在最終壓製期間施加之壓製力。
通常，在中間壓製期間之壓製力包括在0.8至1.2kN之範圍內，而在最終壓製期間之壓製力包括在19至24kN之範圍內。
雙重壓製在實例1「錠劑之製備」中並參考圖3至圖7進行更充分地詳述。此雙重壓製技術亦稱為「錠劑中錠劑」或「含芯之錠劑」。
較佳地，此雙重壓製使用雙芯旋轉式壓錠機進行。
有利地，外層之重量與芯之重量之比包括在2.5至3.2之範圍內。
根據一個較佳實施例，製造方法亦包含膜包衣步驟。有利地，膜包衣包含四個連續層，第一個三層(附著層，保護層及表面外觀層)藉由噴霧沈積，且最後的層(滑動層)藉由撒粉沈積。此膜包衣在隨後的實例1中更充分地詳述。
本發明亦有關本發明之錠劑，其用於治療血小板聚集誘發之病理病況，包括穩定或不穩定之心絞痛，心血管及腦血管系統病症，例如與動脈粥樣硬化相關的及與糖尿病相關的血栓栓塞病症，諸如不穩定心絞痛、中風、血管成形術後再狹窄、動脈內膜切除或金屬血管內假體之嵌入，或與血栓溶解後再次栓塞相關的、與梗塞相關的、與局部缺血起源之癡呆相關的、與周邊動脈疾病相關的、與血液透析相關的、與心房顫動相關的血栓栓塞病症，或在使用血管假體、主動脈冠 狀動脈繞道期間之其他病症，或在放射線療法期間之其他病症，從而減少其副作用。
實例1：根據本發明之錠劑
a.根據本發明之錠劑1之組成
下面成分之百分比，除非另有說明，適當時，以相對於含有其之錠劑總乾重之乾重表示。
‧包含阿司匹靈之錠劑2之組成
‧包含氯吡格雷之外層3之組成
‧三層包衣4之組成
- 內隔離層4a
- 抗胃酸層4b
- 外隔離層4c
未包衣錠劑之重量：512.684mg
‧膜包衣組合物5(四層)
膜包衣錠劑之最終重量：539.684mg
b.根據本發明之錠劑1之結構
根據本發明之錠劑1之圖解剖視圖在圖1中表示。通常，錠劑1具有圓柱形之大體形狀且包括兩個相對的凸形的上下面。
錠劑1包含含阿司匹靈之芯2及含氯吡格雷硫酸氫鹽之外層3。芯2較佳位於錠劑1之中心且具有與錠劑1相同或相似的大體形狀。在圖1中，其因此具有圓柱形之大體形狀且包括兩個相對的凸形的上下面，如同錠劑1。具體地，芯之兩個凸起相對面之各面之曲率半徑將與錠劑1的兩個凸起相對面相同或大致相同。芯2與外層3藉助於三層包衣4隔離。
由芯2及三層包衣4構成之組件形成包衣芯8。三層包衣4在下文所述之圖2中更充分地詳述。
最後，錠劑1可包含膜包衣5。
在沒有膜包衣5之情況下，錠劑1之半徑為大約5.55mm且最大厚度為大約5.9mm。
在有膜包衣5之情況下，錠劑1之半徑為大約5.6mm且最大厚度為大約6.0mm。
根據一個較佳實施例，在圖1中顯示，膜包衣5由以下四層構 成，自錠劑1之內部至外部標明：- 第一附著層，- 第二層，其功能為保護氯吡格雷不受光之影響，- 第三層，用於獲得平滑表面外觀並能接受視情況選用之壓印，及- 第四層，旨在促進其操作期間(具體地，在壓印、包裝及攝入操作期間)錠劑之滑動。
當需要獲得一種令人愉快的美學外觀時，此類膜包衣為尤其合適的。
圖1之細部A之放大圖在圖2中表示，表示將芯2與外層3分隔之三層包衣4。三層包衣由以下三個層構成，從錠劑1之內部至外部標明：- 內隔離層，4a，- 抗胃酸層，4b，- 外隔離層，4c。
內隔離層4a及外隔離層4c可具有相同或不同的化學組成及/或厚度。較佳地，及如圖2中所示，隔離層4a及4c之厚度小於抗胃酸層4b之厚度。
c.製造本發明錠劑之一般方法
對於製造下文給出之本發明錠劑之方法之全部描述，各成分之量，除非另有說明，為此實例之a)點給出之組成表中標明之量。應當注意此等量以每錠各成分之重量(毫克)(毫克/錠)表示。
更具體地，在a)點中標明之成分及量不考慮用於實施該方法之溶劑(諸如水或醇)。因此，當下文描述之製造方法需要使用溶劑時，溶劑之量以毫克/錠明確說明。
意欲形成外層3之粉末(氯吡格雷粉末)之製備
製備氯吡格雷粉末之方法包含製備氯吡格雷顆粒之步驟，藉由 熱熔製粒獲得。
術語「熱熔製粒」通常指數種成分之聚結，該等成分以粒子之形式引入，且將其中一些以顆粒之形式熱熔。此等成分之此種聚結藉由混合及在使熱熔成分熔融之溫度下加熱進行，且隨後將加熱之成分混合物冷卻，同時攪拌，以獲得顆粒。若進行熱熔製粒之一種(或多種)成分已經為顆粒之形式，則由熱熔製粒產生之顆粒之尺寸將大於初始成分之顆粒。
氯吡格雷顆粒之形成之後通常藉由與數種賦形劑混合以形成氯吡格雷粉末。
更具體地，氯吡格雷粉末，其組成在上文之a)點中描述，按照以下方法製備：
將α-生育酚及預膠化澱粉混合。將氯吡格雷、無水乳糖、羥丙基纖維素及聚乙二醇混合，且隨後添加至α-生育酚及預膠化澱粉之混合物中並與之混合。隨後將所得到之混合物藉由熱熔製粒進行處理以在冷卻後獲得氯吡格雷顆粒。隨後較佳地使氯吡格雷顆粒經歷校準步驟。隨後添加羥丙基纖維素及微晶纖維素並與該(經校準之)氯吡格雷顆粒混合。最後，將氫化蓖麻油及蔗糖酯添加至該混合物中並混合以形成氯吡格雷粉末。
阿司匹靈芯2之製備
包含阿司匹靈之芯2藉由將其組成成分直接壓製來製備。
更具體地，阿司匹靈芯，其組成在上文之a)點中描述，按照以下方法製備：
將澱粉化之阿司匹靈、硬脂酸、無水膠體二氧化矽及微晶纖維素混合，且隨後使用旋轉式壓錠機壓製，該旋轉式壓錠機裝備有直徑為7mm之衝模，且上衝頭及下衝頭之直徑為7mm，曲率半徑為10mm。
阿司匹靈芯2之三層包衣4
此方法步驟包含將三層包衣4連續沈積三層至阿司匹靈芯2上。
三層(內隔離層4a、抗胃酸層4b、外隔離層4c)藉由噴霧包含各層成分之水溶液而沈積，各層沈積之後進行乾燥。
更具體地，至於三層包衣，其組成在上文之a)點中描述，使用包含噴霧槍之設備在膜包衣渦輪中將各種溶液噴霧至載荷之芯上，該等噴霧槍帶有直徑為1.0mm及1.5mm之噴嘴。膜形式之層在芯上之沈積及乾燥採用通過芯體之熱氣流進行。此伴隨有噴霧之乾燥，使得沈積乾膜成為可能。
‧內隔離層4a之沈積：
將羥丙基甲基纖維素及PEG 6000傾入淨化水中(37.512毫克/錠)，在中度攪拌下進行並使其攪拌直至獲得完全溶解。
此溶液藉助於1.0mm噴嘴沈積並如上所述進行乾燥。
‧抗胃酸層4b之沈積：
在強烈攪拌(攪拌器)下將滑石傾入淨化水中(45.049毫克/錠)並維持攪拌25至35分鐘。
在中度的攪拌下添加檸檬酸三乙酯並維持攪拌25至35分鐘。
將Eudragit L30D55之分散液傾入(較佳同時將其經由大約0.8mm之篩網篩分)先前製備之溶液中並維持緩慢攪拌直至膜包衣結束。
證實不存在泡沫及團塊。
此溶液藉助於直徑為1.5mm之噴嘴沈積並如上所述進行乾燥。
‧外隔離層4c之沈積：
此沈積以類似於內隔離層4a之沈積方式進行，但其中淨化水之量為47.906毫克/錠。
錠劑1之製備
錠劑1藉由將包衣在氯吡格雷粉末內之阿司匹靈芯8雙重壓製來 製備。
此雙重壓製步驟更具體地描述於本申請案之圖3至圖7中。
製錠機之壓製單元之圖解局部剖視圖在圖3中表示。此壓製單元包含含圓形壁之衝模6。此壓製單元具有垂直參考軸X'X，其有利地構成此壓製單元之對稱的中心軸或甚至旋轉之中心軸。包含衝桿7a之下衝頭7在衝模6中下沉，衝頭7在衝模6中可平行於軸線X'X平移運動。
如圖3中所見，由衝模6及衝頭7形成之容積用量比半數總量(185mg)略高(大約5%至10%)之意欲形成外層3之氯吡格雷粉末填充。在以氯吡格雷粉末填充此容積結束時，使其表面水平。
圖4顯示類似於圖3之視圖，在衝頭7已經經由沿著軸X'X平移運動降入至衝模6中以略微增加由衝模6及衝頭7形成之容積之後。包衣芯8之定位在此圖式中表示。較佳地，包衣芯8在參考軸X'X上對稱地定位。包衣芯8之存在、完整性及定位採用合適的器件如視訊攝影機證實。
圖5為類似於圖3及圖4之圖式，在中間壓製步驟期間。其他具有桿10a之衝頭10在此圖式中表示。參考軸X'X亦為衝頭之公共軸線，且因此，下衝頭及上衝頭施加之壓製力與此方向平行，產生此壓製力之對稱分佈。在圖5中表示之中間壓製具有非常略微推壓包衣芯8進入及將其定位在意欲形成外層3之部分氯吡格雷粉末中之作用，該氯吡格雷粉末已經存在於由衝模6及下衝頭7形成之容積中。在此步驟結束時，獲得預製錠。
類似於圖3至圖5之視圖在圖6中表示，在衝頭7已經經由沿著軸X'X平移運動降入至衝模6中以顯著地增加由衝模6及衝頭7形成之容積之後。在此圖式中，將意欲形成外層3之剩餘的氯吡格雷粉末添加至預製錠中以填充由衝模6及衝頭7形成之全部容積。在此氯吡格雷粉末添加結束時，使其表面水平。
最後，圖7為類似於圖3至圖6之視圖，在最終壓製步驟期間。在此最終壓製步驟期間施加之壓製力P2高於在圖5中表示之中間壓製步驟期間施加之壓製力P1。
舉例而言，關於其組成在上文之a)點中描述之錠劑，雙重壓製在雙芯旋轉式壓錠機上進行，該雙芯旋轉式壓錠機裝備有：- 直徑為11mm之衝模及直徑為11mm且曲率半徑為10mm之上衝頭及下衝頭，- 用於傳送及分配包衣芯之系統，及- 用於證實及調整包衣芯在意欲形成外層之氯吡格雷粉末床上定位之攝影機系統。
氯吡格雷粉末之饋料藉由壓錠機之各饋料斗之重力加載自粉末的容器進行。
包衣阿司匹靈芯之饋料藉由芯分配器之饋料斗之重力加載自不鏽鋼容器進行。
整個操作在維持在受控制之溫度及濕度條件(RH4.5公克水/公斤乾空氣)下之場所中進行。
將在此最終壓製結束時得到之錠劑彈出。舉例而言，衝頭7在衝模6中滑動升起(沿著軸X'X平移運動)，因而使得錠劑能夠被彈出。最後，錠劑可隨後經歷一或多個膜包衣步驟。
錠劑之膜包衣
錠劑可根據常見膜包衣技術進行膜包衣。此技術包括依次在錠劑上沈積一或多層，最後層可能為錠劑之塗蠟。
膜-包衣層藉由用包含該層成分之水-醇型溶液噴霧包衣、之後乾燥而獲得。
更具體地，關於其組成在上文之a)點中描述之膜包衣，該包衣包含藉由噴霧而沈積之三層，最後層藉由撒粉而沈積。
噴霧操作可採用上文描述之裝備有用熱氣流乾燥之系統之膜包衣渦輪進行。
‧第一層之沈積：
將羥丙基甲基纖維素在攪拌下分散於乙醇中(61.088毫克/錠)，直至獲得完全溶解，隨後添加淨化水(32.527毫克/錠)及滑石。
此溶液藉助於1.5mm噴嘴沈積並如上所述進行乾燥。
‧第二層之沈積：
將羥丙基甲基纖維素傾入乙醇中(113.572毫克/錠)，進行攪拌直至獲得完全溶解。
隨後引入PEG 6000以及聚二甲基矽氧烷及二氧化矽之混合物。
在淨化水(56.655毫克/錠)中碾磨二氧化鈦，隨後分散滑石。
將此溶液傾入醇溶液中。
此溶液藉助於直徑為1.5mm之噴嘴沈積並如上所述進行乾燥。
‧第三層之沈積：
將羥丙基甲基纖維素分散於乙醇中(11.743毫克/錠)直至獲得完全溶解。隨後添加聚二甲基矽氧烷及二氧化矽之混合物、PEG 6000及淨化水(6.24毫克/錠)。
此溶液藉助於1.5mm噴嘴沈積並如上所述進行乾燥。
‧第四層之沈積：
藉由撒粉至在渦輪中保持旋轉之錠劑塊上來引入巴西棕櫚蠟及滑石。
實例2：滑石含量之影響
更具體地研究抗胃酸層之滑石含量對含在本發明錠劑芯中阿司匹靈之抗胃酸性的影響及對該錠劑之溶解曲線的影響。
a.材料及方法：
1.獲得錠劑
製備實例1中描述之錠劑。抗胃酸層之滑石含量在此等錠劑中有差異。
對以下批次進行測試：- 滑石含量為25%之抗胃酸層之未包衣錠劑批次，- 滑石含量為50%之抗胃酸層之未包衣錠劑批次，- 滑石含量為100%之抗胃酸層之未包衣錠劑批次，滑石含量以相對於抗胃酸聚合物(Eudragit L 30 D-55)之乾重給出。
按照實例1中之描述製備，除省去膜包衣步驟(測試在未包衣之錠劑上進行)外。
2.壓製
壓製物料為上面實例1c中描述之物料。
基於普通製備採用之壓製參數，對3個系列之壓製力進行了研究：- 測點1及2之較高程度力=R1，- 測點1及2之較低程度力=R2，- 測點1及2之標準程度力=R3。
測點1施加中間壓製力，且測點2施加最後壓製力。
在下文中表2至表4集合所應用之參數及在錠劑壓製期間獲得之測試結果。
3.錠劑之測試
‧厚度，直徑：錠劑之直徑及厚度採用以十分之一毫米為刻度之 比較儀進行測試。
‧重量均一性：使用與打印機偶聯的、靈敏度為0.1mg之天平，根據歐洲藥典2.9.5進行重量均一性測試。取樣二十個錠劑並單獨稱重。測定平均重量，其為標準偏差。對於平均重量高於250mg之錠劑，若兩個結果之最大值與平均值相差+/-5%且沒有結果相差+/-10%，則測試有效。
4.壓碎強度
壓碎強度測試根據歐洲藥典2.9.8使用硬度計進行。取樣十個錠劑並一個接一個放置在硬度計之兩個鉗口之間。記錄在壓碎錠劑期間獲得的、施加於錠劑上之力的值。若個別值高於4kp，則測試有效。
5.脆度量測
脆度量測測試根據歐洲藥典2.9.7、在6.5g之錠劑即大約13個錠上，在25R/分鐘下進行4分鐘。計算重量損失百分比且證實不存在或存在裂解之錠劑。若重量損失百分比小於或等於1%且沒有錠劑裂解，則測試有效。
6.在pH=1.2之介質中之崩解測試
在pH 1.2之介質中之崩解測試根據歐洲藥典2.9.1在12個錠劑上進行，觀察外部氯吡格雷層之崩解時間，且隨後在120分鐘之測試之後觀察到芯顯露。若外層在不到15分鐘內崩解且若沒有芯崩解及/或不超過兩個芯溶脹，則測試有效。
7.初步結果
在物理特徵(外層之重量、硬度、厚度、脆度、崩解時間)方面，抗胃酸層之滑石百分比僅具有輕度的影響。另一方面，此滑石百分比對阿司匹靈芯之抗胃酸性有顯著的影響。具體地，證實其抗胃酸層含有25%滑石之阿司匹靈芯不能經受雙重壓製相並產生不能抗胃酸之阿司匹靈芯。
8.溶解曲線之建立
溶解曲線之建立根據日本藥典6.10在六個錠劑上進行。氯吡格雷之分析及阿司匹靈之測試根據日本藥典2.01藉由液相層析進行。
將錠劑浸入pH為大約或等於1.2之第一酸性溶解介質中。在15及30分鐘時取樣並對氯吡格雷進行分析。在此第一溶解介質中兩小時後，對阿司匹靈進行分析。必須測得最多阿司匹靈總劑量之10%在介質中。下一步，將錠劑單獨浸入pH為大約或等於6.8第二溶解介質中。在30、40、50、60、75、90、105及120分鐘時取樣，並對阿司匹靈進行分析。
對於抗胃酸層中包含25重量%、50重量%或100重量%之滑石之未包衣錠劑之平均溶解曲線在圖8中標明。圖8a顯示在第一溶解介質中氯吡格雷粉末外層之溶解曲線，圖8b顯示在第一溶解介質中阿司匹靈芯之溶解曲線，且圖8c顯示在第二溶解介質中阿司匹靈芯之溶解曲線。
在此等圖式中注意到含有25%滑石之抗胃酸層不能使獲得其中阿司匹靈芯具有抗胃酸性之錠劑成為可能。
實例3：穩定性
在下表中比較儲存根據本發明之錠劑及根據申請案WO 00/66130之錠劑(包裝在用一層鋁密封之鋁泡殼包裝內)之條件：
此等儲存條件清楚地顯示本發明之錠劑具有更好的穩定性。因此，此等儲存條件比根據WO 00/66130之錠劑具有較少的限制，其證明對於溫度可高於25或30℃之國家為尤其有利的。
1‧‧‧錠劑
2‧‧‧芯
3‧‧‧外層
4‧‧‧三層包衣
4a‧‧‧內隔離層
4b‧‧‧抗胃酸層
4c‧‧‧外隔離層
5‧‧‧膜包衣
6‧‧‧衝模
7‧‧‧下衝頭
7a‧‧‧衝桿
8‧‧‧包衣芯
10‧‧‧衝頭
10a‧‧‧桿
A‧‧‧細部
P1‧‧‧在中間壓製步驟期間施加之壓製力
P2‧‧‧在最終壓製步驟期間施加之壓製力
X'X‧‧‧垂直參考軸/衝頭之公共軸線
本發明將根據隨後的實例得到更清楚地理解，該等實例以說明之方式並參考圖式給出，該等圖式分別表示：- 圖1為本發明錠劑1的圖解剖視圖，- 圖2為圖1細部A之放大圖，表示將芯2與外層3分隔之三層包衣4，- 圖3為製錠機之壓製單元之圖解局部剖視圖，在用意欲形成外層3之一部分粉末填充之第一步驟之後，- 圖4為類似於圖3之視圖，在包衣的芯8固定之後，- 圖5為類似於圖3及圖4之視圖，在中間壓製步驟期間，- 圖6為類似於圖3至圖5之視圖，在添加意欲形成外層3之另一部分粉末之後，- 圖7為類似於圖3及圖6之視圖，在最後壓製步驟期間，- 圖8顯示包含抗胃酸層4b之本發明未包衣錠劑之平均溶解概況，該抗胃酸層包含相對於抗胃酸聚合物重量之25重量%、50重量%或100重量%之滑石，圖8a顯示氯吡格雷粉末外層在第一溶解介質中在pH=1.2下之溶解曲線，圖8b顯示阿司匹靈芯在第一溶解介質中在大約或等於1.2之pH下之溶解曲線，圖8c顯示阿司匹靈芯在第二溶解介質中在大約或等於6.8之pH下之溶解曲線。
1‧‧‧錠劑
2‧‧‧芯
3‧‧‧外層
4‧‧‧三層包衣
5‧‧‧膜包衣
8‧‧‧包衣芯
A‧‧‧細部

Claims (13)

  1. 一種藥物錠劑，其包含芯及外層，該芯包含乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，且該外層包含氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，該芯與該外層利用由兩個隔離層及插在該兩個隔離層之間的抗胃酸層組成之三層包衣隔開，該抗胃酸層包含至少一種抗胃酸聚合物及相對於抗胃酸聚合物重量之至少40重量%之滑石。
  2. 如請求項1之錠劑，其錠劑之體積小於500mm3。
  3. 如前述請求項中任一項之錠劑，使得該錠劑能在活體外釋放：在30分鐘之過程中，根據日本藥典6.10「溶解測試」用1型溶解裝置在大約或等於1.2之pH之第一酸性溶解介質中，釋放至少70重量%之氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽，同時在120分鐘之過程中釋放最多10重量%之乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽，隨後在90分鐘之過程中，根據日本藥典6.10「溶解測試」用1型溶解裝置在大約或等於6.8之pH之第二緩衝溶液溶解介質中，釋放至少65重量%之乙醯基水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該等隔離層之組成相同且包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素及/或聚乙烯醇。
  5. 如前述請求項中任一項之錠劑，其中該氯吡格雷及該乙醯水楊酸以在0.35與0.45之間的氯吡格雷/乙醯水楊酸莫耳比存在。
  6. 一種製造如請求項1至5中任一項之錠劑之方法，該方法包含以下步驟：(i)製備包含乙醯水楊酸或其醫藥學上可接受之鹽的芯，(ii)將該芯包衣，以獲得包衣芯，其中三層包衣由兩個隔離層 及插在該兩個隔離層之間的抗胃酸層構成，(iii)將步驟(ii)中獲得之該包衣芯用包含該氯吡格雷或其醫藥學上可接受之鹽的粉末壓製包衣，以獲得錠劑。
  7. 如請求項6之方法，其中步驟(ii)藉由三個連續的包衣步驟進行。
  8. 如請求項7之方法，其中具有第一隔離層之該芯用一定量之抗胃酸層包衣，相對於該芯之總重，該抗胃酸層占至少20重量%。
  9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中該外層之重量與該芯之重量之比包括在2.5至3.2範圍內。
  10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中步驟(iii)為在兩個子步驟中進行之雙重壓製：對用第一部分之該氯吡格雷粉末包衣之該芯進行中間壓製以獲得預製錠，隨後將該預製錠與另一部分之該氯吡格雷粉末進行最終壓製。
  11. 如請求項10之方法，其中在該中間壓製期間施加之壓製力小於在該最終壓製期間施加之壓製力。
  12. 如前述請求項6至11中任一項之方法，其亦包含膜包衣步驟。
  13. 如請求項1至5中任一項之錠劑，其用於治療由血小板聚集誘發之病理病況，包括穩定或不穩定的心絞痛，心血管及腦血管系統病症，例如與動脈粥樣硬化相關的及與糖尿病相關的血栓栓塞病症，諸如不穩定心絞痛、中風、血管成形術後再狹窄、動脈內膜切除或金屬血管內假體之嵌入，或與血栓溶解後再次栓塞相關的、與梗塞相關的、與局部缺血起源的癡呆相關的、與周邊動脈疾病相關的、與血液透析相關的、與心房顫動相關的血栓栓塞病症，或在使用血管假體、主動脈冠狀動脈繞道期間之其他病症，或在放射線療法期間之其他病症，從而減少其副作用。
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