JP2015526498A - アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む医薬錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
−非常に抵抗性であり、取り扱いのし易さを可能にする、
−錠剤中の活性成分の投与量が、非常に正確である、
−粉剤とは異なり、錠剤の服用は、事前に水中に分散させておく必要がない、
−錠剤の形が、限られた体積中への多量の活性成分の導入を可能にする、最後に、
−錠剤の工業生産が、高速で実施することができる。
−乾燥重量で25重量%−60重量%のメタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、
−25重量%−60重量%のタルク、
−8重量%−15重量%のトリエチルシトレート、
これらの重量百分率は、胃抵抗性層の総乾燥重量を基準として与えられている。
−乾燥重量で57重量%−61重量%の胃抵抗性ポリマー、例えばメタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、
−28重量%−31重量%のタルク、
−8重量%−15重量%の可塑剤、例えばトリエチルシトレート、
重量百分率は、胃抵抗性層の総乾燥重量を基準として与えられている。
−ヨーロッパ薬局方2.9.3「固体剤形の溶出試験」に従って、1型溶出装置を用い、第1の酸性溶出媒体中、およそ1.2または1.2に等しいpHにて、30分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも70重量%、優先的には75重量%、より優先的には80重量%、さらにより優先的には85重量%を放出することができると同時に、120分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大10重量%を放出することができ、
−ヨーロッパ薬局方2.9.3「固体剤形の溶出試験」に従って、1型溶出装置を用い、緩衝溶液である第2の溶出媒体中、およそ6.8または6.8に等しいpHにて、90分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも65重量%、優先的には70重量%、より優先的には75重量%、さらにより優先的には80重量%を放出することができる。
−米国薬局方(U.S.P.)711「溶出」に従って、1型溶出装置を用い、第1の酸性溶出媒体中、およそ1.2または1.2に等しいpHにて、30分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも70重量%、優先的には75重量%、より優先的には80重量%、さらにより優先的には85重量%を放出することができると同時に、120分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大10重量%を放出することができ、
−米国薬局方(U.S.P.)711「溶出」に従って、1型溶出装置を用い、緩衝溶液である第2の溶出媒体中、およそ6.8または6.8に等しいpHにて、90分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも65重量%、優先的には70重量%、より優先的には75重量%、さらにより優先的には80重量%を放出することができる。
−日本薬局方6.10「溶出試験法」に従って、1型溶出装置を用い、第1の酸性溶出媒体中、およそ1.2または1.2に等しいpHにて、30分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも70重量%、優先的には75重量%、より優先的には80重量%、さらにより優先的には85重量%を放出することができると同時に、120分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大10重量%を放出することができ、
−日本薬局方6.10「溶出試験法」に従って、1型溶出装置を用い、緩衝溶液である第2の溶出媒体中、およそ6.8または6.8に等しいpHにて、90分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも65重量%、優先的には70重量%、より優先的には75重量%、さらにより優先的には80重量%を放出することができる。
−第1の接着層と
−クロピドグレルを光から保護するための機能である第2の層と、
−滑らかな外観を得るためのおよび場合による刻印を受けることができる第3の層と、
−錠剤の操作中に、この滑りを促進することを目指す第4の層と
からなる。
(i)アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含むコアを調製するステップと、
(ii)前記コアにコーティングして、2つの隔離された層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる3層コーティングを有するコーティングされたコアを得る、ステップと、
(iii)ステップ(ii)において得られたコーティングされたコアをクロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含む粉末を用いて圧縮コーティングして、錠剤を得るステップと
を含む方法に関する。
−錠剤前駆体(pre−tablet)を得るために、クロピドグレル粉末の第1の部分を用いて、コーティングされたコアを中間圧縮するサブステップと、次いで
−クロピドグレル粉末の残りの部分を用いて錠剤前駆体を最終圧縮するサブステップと
で実施される。
図2はコア2を外部層3から分離している3層コーティング4を描いている、図1の詳細Aの拡大図である。
図3は外部層3を形成することが意図される粉末の一部を充填する最初のステップ後の、錠剤製造機の圧縮ユニットの概略部分断面図である。
図4はコーティングされたコア8の配置後の、図3のものと類似の図である。
図5は中間圧縮ステップ中の、図3および図4のものと類似の図である。
図6は外部層3を形成することが意図される粉末の残りの部分を加えた後の、図3から図5のものと類似の図である。
図7は最終圧縮ステップ中の、図3および図6のものと類似の図である。
図8は胃抵抗性ポリマーの重量に対して25重量%、50重量%または100重量%のタルクを含む胃抵抗性層4bを含む、本発明によるコーティングされていない錠剤1の平均溶出プロフィールを示すグラフであり、図8aは第1の溶出媒体中における、pH=1.2での、クロピドグレル粉末の外部層の溶出プロフィールを示し、図8bは第1の溶出媒体中における、およそ1.2または1.2に等しいpHでの、アスピリンコアの溶出プロフィールを示し、図8cは第2の溶出媒体中における、およそ6.8または6.8に等しいpHでの、アスピリンコアの溶出プロフィールを示す。
a.本発明による錠剤1の組成
下記成分の百分率は、特に他の指示がない限り、適宜、それらを含有する錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量によって表されている。
図1に描かれているのは、本発明による錠剤1の概略断面図である。通常、錠剤1は、円筒形の一般的な形状を有し、凸面形状の2つの上下対面を含む。
−第1の接着層
−クロピドグレルを光から保護するための機能である第2の層、
−滑らかな外観を得るためのおよび場合による刻印を受けることができる第3の層、
−錠剤の操作中(特に、刻印作業中、パッケージ作業中および摂取動作中)に、この滑りを促進することを目指す第4の層
からなる。
−内側隔離層、4a、
−胃抵抗性層、4b、
−外側隔離層、4c
からなる。
以下に与えられている、本発明による錠剤を製造するための方法についての記載の全体に関して、成分のそれぞれの量は、特に他の指示がない限り、この実施例のうちの事項a)に与えられている組成表に示された量である。これらの量は、1錠当たりの成分のそれぞれの重量(ミリグラム)(mg/錠)によって表されていることに留意される。
クロピドグレル粉末を調製するための方法は、熱溶融造粒によって得られるクロピドグレル顆粒を調製するステップを含む。
アスピリンを含むコア2は、これが構成される成分の直接圧縮によって調製される。
方法のうちのこのステップは、アスピリンコア2上に、3層コーティング4のうちの3つの層を連続的に堆積させることを含む。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびPEG6000を精製水(37.512mg/錠)中に、穏やかに撹拌しながら注ぎ、完全な溶解が得られるまで撹拌したままにしておく。
タルクを精製水(45.049mg/錠)中に、激しく撹拌しながら(スターラー)注ぎ、撹拌を25から35分間維持する。
この堆積は、精製水の量を47.906mg/錠にする以外は、内側隔離層4aの堆積と類似のやり方で実施される。
錠剤1は、コーティングされたアスピリンコア8の、クロピドグレル粉末の内側でのダブル圧縮によって調製される。
−直径11mmのダイならびに上下に直径11mmおよび曲率半径10mmのパンチ、
−コーティングされたコアを運搬および分配するためのシステムならびに
−外部層を形成することが意図されるクロピドグレル粉末床上への、コーティングされたコアの配置を確認および調節するためのカメラシステム
を備えた、ダブルコアロータリー打錠機を用いて実施された。
通常のフィルムコーティング技術に従って、錠剤をフィルムコーティングすることができる。これは、錠剤上に1つ以上の層を連続的に堆積することを含み、最終層は錠剤のワックス処理であってよい。
エタノール(61.088mg/錠)中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを、撹拌しながら、完全な溶解が得られるまで分散させ、次いで、精製水(32.527mg/錠)およびタルクを加える。
エタノール(113.572mg/錠)中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを注ぎ、完全な溶解が得られるまで撹拌する。
エタノール(11.743mg/錠)中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを、完全な溶解が得られるまで分散させる。次いで、ポリジメチルシロキサンおよび二酸化ケイ素の混合物、PEG6000ならびに精製水(6.24mg/錠)を加える。
タービン中で回転し続けている錠剤塊上に、カルナウバロウおよびタルクをダスティングすることによって導入する。
胃抵抗性層のタルク含量が、本発明による錠剤のコア中に含有されるアスピリンの胃抵抗性に及ぼす効果および前記錠剤の溶出プロフィールに及ぼす効果を、より詳細に調べた。
1.錠剤を得ること
実施例1に記載されている錠剤を調製した。胃抵抗性層のタルク含量を、これらの錠剤中で変化させた。
−タルク含量25%を有する胃抵抗性層を有するコーティングされていない錠剤のバッチ、
−タルク含量50%を有する胃抵抗性層を有するコーティングされていない錠剤のバッチ、
−タルク含量100%を有する胃抵抗性層を有するコーティングされていない錠剤のバッチ、
について実施した、但しタルク含量は、胃抵抗性ポリマー(Eudragit L30 D−55)の乾燥重量に対して与えられている。
圧縮材料は、以上の実施例1cに記載されているものである。
−ステーション1および2の高レベルの力=R1、
−ステーション1および2の低レベルの力=R2、
−ステーション1および2の標準レベルの力=R3
を検討した。
・厚さ、直径:錠剤の厚さおよび直径は、ミリメートルの10分の1の目盛りが付けられている比較測定器を使用して、試験を行った。
破砕強度試験は、ヨーロッパ薬局方2.9.8に従って、デュロメーターを使用して実施する。10個の錠剤をサンプリングし、デュロメーターの2つのジョーの間に次々に置く。錠剤の破砕中に得られる、錠剤上に及ぼされる力の値を書き留める。個々の値が4kpを超える場合に、試験を有効とする。
摩損度の測定試験は、ヨーロッパ薬局方2.9.7に従って、6.5gの錠剤について実施し、すなわち、およそ13個の錠剤を、25R/分にて4分間実施する。重量の損失百分率を算出し、割れた錠剤の有無を確認する。重量の損失百分率が1%未満または1%に等しい場合および割れた錠剤がない場合に、試験を有効とする。
pH=1.2を有する媒体中での崩壊試験は、ヨーロッパ薬局方2.9.1に従って、12個の錠剤について実施し、外部のクロピドグレル層の崩壊時間を観察し、試験の120分後、コアの外観を観察する。外部層が15分未満に崩壊される場合および崩壊されるコアがない場合および/または膨潤するコアが2個以下の場合に、試験を有効とする。
溶出プロフィールの確定を、日本薬局方6.10に従って、6個の錠剤について実施する。クロピドグレルおよびアスピリンのアッセイを、日本薬局方2.01に従って、液相クロマトグラフィーによって実施する。
アルミニウム製ブリスターパック中にパッケージしてアルミニウムシートを用いて封をした、本発明による錠剤および出願WO00/66130による錠剤の貯蔵条件を、以下の表において比較する。
Claims (13)
- コアおよび外部層を含む医薬錠剤であって、コアが、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含み、ならびに外部層が、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含み、コアが、2つの隔離層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる3層コーティングによって外部層から分離されており、胃抵抗性層が、少なくとも1種の胃抵抗性ポリマーおよび胃抵抗性ポリマーの重量に対して少なくとも40重量%のタルクを含む、医薬錠剤。
- 500mm3未満の体積を有する、請求項1に記載の錠剤。
- インビトロで、
−日本薬局方6.10「溶出試験法」に従って、1型溶出装置を用い、第1の酸性溶出媒体中、およそ1.2または1.2に等しいpHにて、30分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも70重量%を放出することができると同時に、120分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大10重量%を放出することができ、次いで
−日本薬局方6.10「溶出試験法」に従って、1型溶出装置を用い、緩衝溶液である第2の溶出媒体中、およそ6.8または6.8に等しいpHにて、90分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも65重量%を放出することができる、
請求項1または2に記載の錠剤。 - 隔離層の組成が、同一であり、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはポリビニルアルコールを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の錠剤。
- クロピドグレルおよびアセチルサリチル酸が、クロピドグレル/アセチルサリチル酸のモル比0.35から0.45の間で存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の錠剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であって、以下のステップ
(i)アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含むコアを調製するステップと、
(ii)前記コアにコーティングして、2つの隔離層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる3層コーティングを有するコーティングされたコアを得る、ステップと、
(iii)ステップ(ii)において得られたコーティングされたコアを、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含む粉末を用いて圧縮コーティングして、錠剤を得るステップと
を含む、方法。 - ステップ(ii)が、3つの連続的なコーティングステップを用いて実施される、請求項6に記載の方法。
- 第1の隔離層を有するコアが、コアの総重量に対して、少なくとも20重量%を示す量の胃抵抗性層でコーティングされる、請求項7に記載の方法。
- コアの重量に対する外部層の重量の比が、2.5から3.2までの範囲内に含まれる、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(iii)が、2つのサブステップ
−錠剤前駆体を得るために、クロピドグレル粉末の第1の部分を用いてコーティングされたコアを中間圧縮するサブステップと、次いで
−クロピドグレル粉末の残りの部分を用いて錠剤前駆体を最終圧縮するサブステップと
で実施されるダブル圧縮である、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。 - 中間圧縮中に適用される圧縮力が、最終圧縮中に適用される圧縮力よりも小さい、請求項10に記載の方法。
- フィルムコーティングステップも含む、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。
- 血小板凝集によって誘発される病態の治療であって、安定狭心症または不安定狭心症、心血管系および脳血管系の障害、例えば、アテローム性動脈硬化に伴うおよび糖尿病に伴う血栓塞栓性障害、例えば、不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除もしくは金属製の血管内人工器官の挿入、または血栓溶解後の再血栓症に伴う、梗塞形成に伴う、虚血性由来の認知症に伴う、末梢動脈疾患に伴う、血液透析に伴う、心房細動に伴うもしくは血管内人工器官の使用中の、大動脈冠動脈バイパスの使用中のもしくはこの副作用を低減するための放射線治療中の血栓塞栓性障害などの治療に使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の錠剤。
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