CN107308157B - 一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素。本发明可以达到具有氯吡格雷或其药用盐的外层在胃部迅速释放，具有乙酰水杨酸的片芯可以在肠道释放的特性。本发明具有制剂生产工艺步骤少，而且压片工艺参数范围较大，工艺易于控制、生产效率高，长期存放降解杂质少、稳定性更好，临床使用的安全性更好的优势。

Description

一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，其含有乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷或其药用盐，属于医药技术领域。

背景技术

心血管疾病是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因。2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示，心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40.27%，尤其35至54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。因此控制心血管疾病蔓延成为我国21世纪提高人民健康水平的重中之重。

血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见，动脉粥样硬化是老年和中年人的常见病和多发病，是形成心脏和脑缺血病症的主要原因，降低血脂含量，促进纤溶、抗凝和抑制血小板聚集，是抗动脉粥样硬化的关键。目前市场上常用的抗血小板药物有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等。氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板聚集作用机理不同，阿司匹林通过抑制血小板代谢过程中的环氧化酶起到抗血小板的作用，氯吡格雷能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板的活化。研究证实，阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强了阿司匹林对胶原诱导血小板聚集的作用效果，二者联合使用具有协同作用，所产生的抗血小板效果比其中任何一种单独使用时都要强。并且组合使用不会由于放血时间延长而增大出血的可能性，毒性很低。目前，硫酸氢氯吡格雷阿司匹林复方片在欧洲、日本等发达国家都已经广泛使用，在临床上取得明显的效果。

如专利CN201410784391.0提到的一种稳定的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片及其制备方法，该方法是将氯吡格雷和阿司匹林分别制粒后压成双层片，里面的两种活性成分都是在胃部就开始释放，而阿司匹林在胃部释放会对胃造成伤害，长期使用还会诱发胃出血（如US 4601895）。

针对以上的不足专利申请号为201480042849.3提供一种包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物固体制剂，该专利是将含有乙酰水杨酸或其药用盐的片芯经过三层包衣，抗酸层（即肠溶包衣层）中的滑石粉含量需要高达肠溶高分子材料干燥体重量50%以上才能拥有有效的抗酸、抗压能力。该固体制剂的片芯采用三层包衣层制造工艺复杂，并且该固体制剂肠溶包衣层中滑石粉的量至少为肠溶高分子材料干燥体重量的40%。通常，当滑石粉比例超过40%时包衣喷枪枪头喷液孔堵塞的风险很高。

申请人在研究中发现外层的氯吡格雷部分在压片环节存在随着压片时间延长，粘冲的现象越来越严重的问题。一旦出现粘冲常常会导致片重下降，固体制剂装量和外观不合格。氯吡格雷的固体制剂压片步骤粘冲问题已有文献资料记载，文献资料显示氯吡格雷具有较强的静电，容易吸附在冲头上，造成粘冲。氯吡格雷与常用的用量少、润滑效果较好的润滑剂（如硬脂酸镁）的相容性较差（硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解），故只能选择润滑效果相对弱但相容性好的其他润滑剂（如氢化蓖麻油）。润滑剂对氯吡格雷溶出度影响较大，用量多溶出度下降明显，因此为了降低对溶出度的影响，润滑剂的加入量应尽量减少，而润滑剂的不足往往导致粘冲。

发明内容

针对含有乙酰水杨酸和氯吡格雷的口服固体制剂的现有技术中存在的问题，本发明提供了一种含有乙酰水杨酸和氯吡格雷的复方口服固体制剂及其制备方法。

本发明的固体制剂包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸或其药用盐，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素；所述肠溶包衣层含有滑石粉，且含量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%～40%。

为了解决现有技术中的问题，申请人在包芯片外层的氯吡格雷层中使用了KG1000或KG802微晶纤维素。这两种微晶纤维素是市售微晶纤维素产品中成型性非常好的材料，通常情况被用作填充剂。在较低的压力下，用含有一定比例KG1000/KG802微晶纤维素的配方制备的制剂硬度高、表面光滑，不易粘冲，肠溶包衣层不会被压裂。在较高的压力下，除了易于成型，表面光滑，不易粘冲，也不会导致肠溶包衣层被压裂。这两种微晶纤维素与其他微晶纤维素不同，拥有较长的纤维状的微观结构，其他微晶纤维素往往是纺锤状、球状、不规则形状。在压片过程中由于，拥有纤维状结构的KG1000/KG802微晶纤维素分散在含有氯吡格雷药物的颗粒和颗粒，颗粒和肠溶片之间，具有相互交叉缠绕特性，因此易于成型，而且由于这种交错缠绕形成了类似弹簧状的结构，缓冲了压缩成型力，使肠溶膜受到了保护，防止膜被压破。另外，由于KG1000/KG802微晶纤维素易于成型，成型后的固体制剂表面光滑，较低的推片力就可以将固体制剂推出冲模，因此不会导致由于受到较大的推片力的作用而片面细微的受损，脱落的粉末粘附在冲头上，随压片时间的延长出现粘冲越来越显著的现象。在片芯的肠溶包衣层中加入了滑石粉，滑石粉是常用的抗黏剂，但当滑石粉比例超过肠溶高分子材料干燥体重量40%时，包衣喷枪枪头喷液孔堵塞的风险很高。本发明的肠溶包衣层滑石粉的量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%-40%。

本发明的固体制剂被口服后，外层的氯吡格雷或其药用盐在胃内被迅速释放出来，含有乙酰水杨酸或其药用盐的片芯部分由于受到肠溶衣膜的保护至少在两小时内几乎不释放药物，随着胃的排空，片芯到达肠道，由于受到肠道pH的影响，肠溶衣膜破裂，乙酰水杨酸或其药用盐被快速完全释放。

所述的固体制剂中乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷和其药用盐，乙酰水杨酸或其盐优选地为乙酰水杨酸，氯吡格雷和其药用盐优选地为硫酸氢氯吡格雷，所述的固体制剂中，含乙酰水杨酸的重量为氯吡格雷的1至4倍。

所述片芯包含有乙酰水杨或其药用盐，以及填充剂微晶纤维素、崩解剂部分预胶化淀粉、助流剂无水胶态二氧化硅、润滑剂硬脂酸等药学上可接受的辅料。为了确保包芯片成型后的大小易于吞服，片芯的重量优选地为乙酰水杨酸或其盐的1.2-1.5倍。

本发明所述的“片芯的胃溶包衣层”是指直接包覆在片芯上可以在胃部溶解的一层，其功能是可避免乙酰水杨酸或其药用盐与肠溶衣膜直接接触。胃溶包衣层由成膜剂（如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等）、增塑剂（枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、丙二醇、甘油等）等组成，可以包括成膜剂和增塑剂中的一种或多种，优选的成膜材料为羟丙甲基纤维素和或聚乙烯醇。为了确保包芯片成型后的大小易于吞服，本发明的片芯胃溶包衣层的重量为片芯重量的2%-8%，优选范围为3%-6%。

“片芯的肠溶包衣层”是指包含至少一种能抗胃酸的聚合物的层。该类聚合物仅在pH值高于5.5的介质中才会溶解，既表面覆盖这此类化合物的乙酰水杨酸或其药用盐层在胃液中至少两小时不会释放，而是去到肠道后才开始释放。肠溶包衣层抗酸聚合物是甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯、乙酯或丁酯的共聚物，商品名为Eudragit®，是由Evonikindustries 公司生产，水分散体形式为L30D-55，干燥体形式为L100-55。实际应用中更优选Eudragit L30D-55，其配液方便、快速，更容易喷洒到芯片中，然后干燥。此外肠溶包衣层，还应包含有增塑剂（如柠檬酸三乙酯等）和抗粘剂滑石粉。为了确保肠溶包衣膜有一定的抵御压缩的能力，肠溶膜需要一定的厚度。但是肠溶膜太厚将导致药物溶出速度变慢，本发明的片芯肠溶包衣层的重量优选地为片芯重量的16%-30%。

本发明所述的外层是指包含KG1000或KG802微晶纤维素和氯吡格雷的含药层，外层还包含药学上可接受的辅料，如填充剂乳糖或甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素和预胶化淀粉，粘合剂聚乙二醇6000，润滑剂氢化蓖麻油，以及蔗糖脂肪酸酯等添加物。本发明的外层既是必不可少的含药层，也为片芯的肠溶膜提供了压力缓冲，为了确保片芯肠溶包衣层不被压裂，而且包芯片成型后的大小易于吞服，外层和片芯的重量比为2.5-4，优选地为2.8-3.5。

本发明所述的KG1000或KG802微晶纤维素的重量为外层重量的5%～25%， KG1000或KG802微晶纤维素在压制包芯片过程中起到缓冲压力的重要作用，太少起不到这种作用，而用量过大会导致压片时片重差异大的问题。由于KG1000或KG802微晶纤维素采用外加的方式加入，也就是将其和氯吡格雷的含药颗粒进行混合，当KG1000或KG802微晶纤维素的量占外层总量的比例较高时，颗粒的流动性明显下降，从而导致压片时片重差异较大。本发明所述的外层中含有润滑剂，润滑剂在固体制剂中起到抗粘冲的重要作用，然而润滑剂的用量较高会导致氯吡格雷的溶出度下降，因此不用量应不超过一定范围。本发明所述的外层润滑剂可以选用硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油等，优选地为氢化蓖麻油，氢化蓖麻油的量为外层重量的0.5～2.5%。

本发明所述的包芯片在压制成型后需要包一层薄膜衣，包薄膜衣可以起到遮光防潮的作用，薄膜衣的包衣材料中包含水溶性的高分子材料，遮光剂等辅料。

本发明所述的包芯片，制备方法包括以下六个步骤：（1）片芯制备（2）片芯包内包衣层（胃溶包衣层）（3）片芯包外包衣（肠溶包衣层）（4）外层制备（先制备含氯吡格雷的颗粒，然后加入KG1000或KG802微晶纤维素和氢化蓖麻油总混）（5）压制包芯片（6）包薄膜衣。

本发明所述片芯的制备方法是，将乙酰水杨或其盐与除润滑剂以外的辅料混合，经过干法制粒然后压片，也可以将原辅料混合物直接压片。本发明所述的包衣是指将固体制剂置于包衣机中，将含有待包衣层（胃溶包衣层、肠溶包衣层、薄膜衣层）成分的水溶液或水分散体喷洒在固体制剂上，通过热空气流通，将水挥发并带走，使包衣层成分固化并成膜包覆在片外表。本发明所述的外层的制备方法是：原料药和除KG1000或KG802微晶纤维素和氢化蓖麻油以外的辅料干压制成的颗粒，再将含药颗粒与KG1000或KG802微晶纤维素和氢化蓖麻油混合。本发明所述的压制包芯片的方法是，采用包芯片压片机或相同原理的设备将经过肠溶包衣的片芯和制备好的外层压制成包芯片，可接受的压片机压力为7-35kn，优选的压力为7-30kn。

本发明采用较大的成型压力制剂中肠溶包衣层不会被压破裂，采用较小成型压力，外层的氯吡格雷也不会粘冲，而且肠溶包衣层中的滑石粉含量只需达到15%就有明显的抗酸、抗压能力，当滑石粉比例超过50%时包衣喷枪枪头喷液孔堵塞的风险很高。本专利的申请人采用了新配方和工艺解决了制备该复方包芯片时遇到的难题，生产工艺步骤少，而且压片工艺参数范围较大，工艺易于控制、生产效率高，配方采用较少滑石粉，降低了包衣步骤中喷枪堵枪的风险，提高了工艺的可操作性，获得的制剂溶出特性符合两种药物在不同部位释放的要求，而且两种药物在长期存放中较市售的同品种同剂型的制剂降解杂质少、稳定性更好，临床使用的安全性更好。

采用本发明的配方和制备方法获得的包芯片，片芯的肠溶包衣层直接和氯吡格雷含药层接触，经过实验验证氯吡格雷和乙酰水杨酸的含量在经过高温高湿（40℃、RH75%）条件6个月的留样，并没有发生明显的变化、杂质的量也没有明显的变化，肠溶层的抗酸能力，药物的溶出特性等均未发生显著变化，产品质量非常稳定。

本发明所述的包芯片具有氯吡格雷可以在胃部迅速释放，乙酰水杨酸或其药用盐在肠道释放的特性，具体讲具有如下特征：采用《中国药典》2015版溶出试验第一法，在900ml，pH1.2的介质中，30分钟，氯吡格雷溶出度不低于85%，在2小时内乙酰水杨酸的溶出度低于5%。采用《中国药典》2015版溶出试验第一法，在900ml，pH6.8的介质中，2小时内乙酰水杨酸的溶出度高于80%。本发明所述的制剂具有长期存放杂质增加少的特征，室温存放2年，杂质水杨酸的总量小于1.0%，远低于《中国药典》2015版乙酰水杨酸质量标准的要求。

具体实施方式

以下是本发明提供的含氯吡格雷的复方包芯片的实施案例，但并不表示本发明只限于如下实施例。

表1：本发明的包芯片的主要成分和添加量以及压制包芯片的主压力

以上实施例和其相应的对比例的不同组分和不同添加量以及压片主压力，如表2到表4所示：

表2

表3

表4

以上实施例和相应的对比例采用的制备方法如下：

（

）将片芯配方中的乙酰水杨酸、微晶纤维素和其他除润滑剂外的辅料混合均匀，然后用干压制粒机压制成颗粒，将含药颗粒与润滑剂混合均匀，使用旋转式压片机用圆形浅弧冲模压制直径约7mm的片芯，控制硬度为3-5kg。

（）将片芯在内的胃溶包衣层成分加水搅拌均匀，配制胃溶包衣层包衣液；将片芯置于包衣机中，用配制好的胃溶包衣层包衣液包衣，获得中间产物a，包衣时的物料温度控制35℃～45℃；

（

）将片芯在外的肠溶包衣层成分加水搅拌成为混合溶液，然后将混合溶液采用高速分散设备充分分散，将分散后的混合液过40目筛，配制成肠溶包衣层包衣液，将步骤（

）中得到中间产物a置于包衣机，用肠溶包衣层包衣液进行包衣，获得中间产物b，包衣时的物料温度控制在28℃～33℃；

（

）将外层配方的氯吡格雷或其药用盐与药学上可接受的辅料的粉末混合,使用干压制粒机压制成80%可以通过40目筛的颗粒，然后加入KG1000/KG802微晶纤维素、氢化蓖麻油混合均匀，得到中间产物c；

（）将步骤（

）得到的中间产物b和步骤（

）得到中间产物c用包芯片压片机用圆形浅弧冲模压制直径约11mm的包芯片素片，主压力控制范围为7-30KN，片重差异不超过5%。

（vi）用可以起到遮光防潮效果的包衣粉配制的包衣液，将包芯片素片进行薄膜包衣。

将采用以上实施例和相应的对比例获得的包过薄膜衣的包芯片进行测试做效果对比，结果如下表所示：

表5：

说明：/表示未测定，填充颜色的单元格表示效果较差。

抗酸实验是指采用《中国药典》2015版溶出度测定装置1，将样品放置在900ml，pH1.2的溶出介质中，搅拌以每分钟50转的转速搅拌，2小时后，观察片芯的外观，如出现溶胀和变形，则抗酸失败，如果未出现溶胀的情况，测定溶出介质中乙酰水杨酸含量，含量超过5%判断为抗酸失败。

实施例和对比例效果对比:

（1）实施例1-8的制剂，在压片和包衣过程中未出现异常，而且相比与已经上市的同类产品（コンプラビン®配合錠），乙酰水杨酸和氯吡格雷在相应的释放介质中溶出更快。在40℃、75%RH条件下，放置6个月后,乙酰水杨酸和氯吡格雷的有关物质增加更少。

（2）对比例1-4和实施例2、6的对比结果显示，加人乳糖和其他型号的微晶纤维素的处方，存在抗酸失败的问题。

（3）对比例5、6与实施例2相比结果显示，肠溶包衣层与片芯比例少于16%的处方，存在抗酸失败的问题，而肠溶包衣层与片芯比例大于30%的处方，存在乙酰水杨酸溶出慢的问题。

（4）对比例7和8与实施例2对比结果显示，滑石粉比重小于15%的处方，由于滑石粉含量少，存在片芯包衣过程中粘连的问题，而滑石粉比重大于40%的处方，由于滑石粉含量高，存在片芯包衣过程中喷枪堵塞的问题。

（5）对比例9和10与实施例2对比结果显示，KG802加入量少于5%，无法起到缓冲压力的作用，存在抗酸失败的问题。而KG802加入量超过25%，由于外加辅料量大，导致总混后颗粒流动性差，压片环节出现片重差异大的问题。

（6）对比例11和12与实施例6对比结果，KG1000加入量少于5%，无法起到缓冲压力的作用，存在抗酸失败的问题。而KG1000加入量超过25%，由于外加辅料量大，导致总混后颗粒流动性差，压片环节出现片重差异大的问题。

对比例13和14与实施例6对比结果显示，氢化蓖麻油加入量少于0.5%，无法起抗粘冲的作用，而加入量超过2.5%，将导致氯吡格雷溶出慢的问题。

Claims (10)

1.一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于：其包括片芯和外层；所述片芯包含乙酰水杨酸或其药用盐，所述片芯有两层包衣层，所述两层包衣层分别为在内的胃溶包衣层和在外的肠溶包衣层；所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，且含有KG1000和/或KG802微晶纤维素；所述肠溶包衣层含有滑石粉，且含量为肠溶高分子材料干燥体重量的15%～40%。

2.根据权利要求1所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，所述KG1000和/或KG802微晶纤维素的重量为外层重量的5%～25%。

3.根据权利要求1所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，所述乙酰水杨酸为氯吡格雷重量的1至4倍。

4.根据权利要求1所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于所述胃溶包衣层重量为片芯重量的3%～6%。

5.根据权利要求1-4任一所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，肠溶包衣层组分包含（1）至少一种能在肠道pH条件下溶解的高分子材料；（2）滑石粉；（3）增塑剂；所述的肠溶包衣层的重量为片芯重量的16%～30%。

6.根据权利要求5所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，外层还含有氢化蓖麻油，所述氢化蓖麻油的重量为外层重量的0.5～2.5%。

7.根据权利要求1、2、3、4或6所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂，其特征在于，片芯的重量为乙酰水杨酸重量的1.25-1.5倍，外层与片芯的重量比为2.8～3.5：1。

8.一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（

）将乙酰水杨酸或其药用盐与药学上可以接受的辅料压制成片芯；

（

）将片芯在内的胃溶包衣层原料加水搅拌均匀，配制成胃溶包衣层包衣液；将片芯置于包衣机中，用配制好的胃溶包衣层包衣液包衣，获得中间产物a，包衣时的物料温度控制35℃～45℃；

（

）将片芯在外的肠溶包衣层原料加水搅拌均匀，配制成肠溶包衣层包衣液，将步骤（

）中得到中间产物a置于包衣机，用肠溶包衣层包衣液进行包衣，获得中间产物b，包衣时的物料温度为28℃～33℃；

（

）将氯吡格雷或其药用盐与药学上可接受的辅料的粉末混合,使用干压制粒机压制成颗粒，然后加入KG1000/KG802微晶纤维素、氢化蓖麻油混合得到中间产物c；

（

）将步骤（

）得到的中间产物b和步骤（

）得到中间产物c用包芯片压片机压制包芯片获得包芯片素片。

9.根据权利要求8所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于，步骤（）中压片的主压力为7-30KN。

10.根据权利要求8或9所述的一种含有氯吡格雷的复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于，还包括将包芯片素片进行薄膜包衣的步骤。