CN105407877B - 包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含芯和外层的片剂，所述芯包含乙酰水杨酸或其药用盐且所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，所述芯与所述外层被由两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣分开。

Description

包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的药物片剂
本发明涉及药物片剂，其含有由乙酰水杨酸或其药用盐和氯吡格雷(clopidogrel)或其药用盐组成的具有血小板聚集抑制活性的活性成分的组合。
乙酰水杨酸(也称为阿司匹林)和氯吡格雷的组合的治疗优势尤其述于国际申请WO 97/29753和WO 00/66130中。
WO 00/66130更具体地描述了包含乙酰水杨酸和氯吡格雷的单位药物形式，诸如片剂、凝胶胶囊或单剂量包。
然而，该申请中公开的药物形式均不能最小化由摄入阿司匹林引起的可能的胃损伤。
含有这两种活性成分且保护胃粘膜的可口服给药的单位药物形式已被证明是有益的和有利的。实际上，结果是这样的情况，即一部分人群展现出对阿司匹林特定的敏感性，对他们来说优选阿司匹林以对胃粘膜不具有侵蚀性的形式销售。
发明人的工作是使之可产生这样的药物形式。
因此，本发明涉及一种药物片剂，其包含芯和外层，所述芯包含乙酰水杨酸或其药用盐且所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，所述芯与所述外层被由两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣分开，所述胃耐受层包含至少一种胃耐受聚合物和相对于胃耐受聚合物的重量至少40重量％的滑石。
本发明的片剂具有与申请WO 00/66130中所述片剂相同的治疗效果，而同时具有阿司匹林-胃耐受性质以保护对阿司匹林展现出特定敏感性的人群。出乎意料的是，本发明的片剂还展现出更好的稳定性。具体地，如在实施例3所详述，本发明的片剂可储存36个月，而不施加特别的储存条件。
应当指出的是，在本申请的上下文中，除非另有规定，值表示的范围被理解为是包括限值在内。
在各种可能的药物形式中，呈片剂形式的所述制剂具有许多优点。术语“片剂”应理解为是指具有固体一致性的药物形式，其通过压制微粒得到，诸如粉末的微粒和/或颗粒，且含有一定剂量的药物。
具体地，片剂具有以下优点：
-耐受性强，操控方便，
-片剂中活性成分的剂量非常精确，
-与粉末不同，服用片剂不需要预先分散在水中，
-片剂形式允许在有限体积内引入大量活性成分，并且，最后，
-片剂的工业化生产可高效率进行。
在本发明的片剂中，乙酰水杨酸或其药用盐优选以其酸形式存在且更优选是上浆的(starched)，而氯吡格雷或其药用盐优选以下式I的氯吡格雷硫酸氢盐的形式存在：
且更优选呈多晶形形式II。氯吡格雷硫酸氢盐的形式II和获得该形式的方法更具体地述于申请WO 99/65915中。
术语“包衣”意指向整个芯的表面涂覆一个层。具体地，对于本发明的三层包衣，构成该包衣的每一层被涂覆至整个芯的表面，所述芯任选地带有第一层(内部隔离层)和任选的第二层(胃耐受层)。
术语“隔离层”意指可避免片剂的两种组分之间直接接触的一个层。更具体地，本发明的片剂包括两个隔离层，所述内部隔离层可避免芯和胃耐受层之间直接接触，且所述外部隔离层可避免胃耐受层和外层之间的直接接触。甚至更具体地，所述内部隔离层可保护胃耐受层以防芯(乙酰水杨酸或其药用盐)所含的酸成分，而所述外部隔离层可保护胃耐受层以防外层(氯吡格雷或其药用盐)所含的酸成分。
本发明的两个隔离层包含在具有不同pH的两个成分之间形成屏障的成膜剂。这种成膜剂是本领域技术人员已知的且通过举例的方式可提及羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮(共聚维酮)共聚物和虫胶树脂。优选地，所述成膜剂为羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和/或聚乙烯醇，更优选为羟基丙基甲基纤维素，且甚至更优选低粘度的羟基丙基甲基纤维素。
有利地，所述隔离层包含成膜剂与聚乙二醇，优选PEG 6000的组合。加入聚乙二醇能够提高隔离层的质量。如随后将要详述的，通过双重压制获得本发明的片剂，该步骤能够损坏三层包衣和/或使片剂丧失其在胃内的胃耐受性(在胃pH)和/或在肠道内溶出(在肠道pH)的性质。
具体地，所述隔离层不含二氧化钛。
应当指出的是，所述内部和外部的隔离层可具有相同或不同的化学组成和/或厚度。
因此，术语“胃耐受层”意指包含至少一种胃耐受聚合物的层。胃耐受聚合物是本领域技术人员公知的。这些聚合物仅在高于5.5的pH溶解，并可保护胃环境以防它们包覆的成分或组合物，即在目前的情况下为芯中所含的乙酰水杨酸或其药用盐。该成分或组合物最终仅在十二指肠中释放。
有利地，胃耐受聚合物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。这样的共聚物以品牌(Evonik industries)出售，呈参考L30 D-55的水分散体形式，或呈参考L100-55的干燥形式。
更优选地，为了实施简便，使用Eudragit L 30 D-55。实际上，可容易地将共聚物的悬浮液喷洒到芯上，然后干燥。
Eudragit L 30 D-55为占甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的干燥共聚物的30重量％的水分散体，所述共聚物的平均分子量为250000且羧基/酯基比约等于1:1，还包含0.7重量％的月桂基硫酸钠和2.3重量％聚山梨醇酯80(也称为聚氧乙烯(20)单油酸酯或聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80)，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80的含量相对于共聚物的固体的重量给出。
胃耐受层还包含至少相对于胃耐受聚合物的重量的40重量％的滑石。更具体地，滑石的重量百分比相对于胃耐受聚合物的干重给出。
优选地，胃耐受层包含相对于胃耐受聚合物的干重的40重量％至150重量％，更优选从45重量％至105重量％的滑石。这些滑石含量可获得具有完整的胃耐受层的片剂。术语“完整的”意指尚未被双重压制步骤损坏的胃耐受层，其不表现出任何裂纹且对酸性介质(在pH＝1.2)中的崩解测试耐受，诸如在实施例2更详细描述的胃耐受层。
胃耐受层还可有利地包含增塑剂。优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三乙酯，更优选柠檬酸三乙酯。
本发明的优选的胃耐受层的组合物，干燥后，示于下文：
-25干重％-60干重％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
-25重量％-60重量％的滑石，
-8重量％-15重量％的柠檬酸三乙酯，
这些重量％基于胃耐受层的总干重给出。
通过举例的方式，下文示出干燥后，当包含相对于胃耐受聚合物的干重的大约50重量％的滑石时，胃耐受层的组成：
-57干重％-61干重％的胃耐受聚合物，例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
-28重量％-31重量％的滑石，
-8重量％-15重量％的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯，
所述重量％基于胃耐受层的总干重给出。
从其结构的角度来看，所述片剂为有芯的片剂。所述芯在片剂中作为中心且具有与片剂相同或相似的形状。这些参数可有助于在为了制备片剂而进行双重压制过程中保持三层包衣的完整性。
本发明的片剂的体积小于500mm3，优选小于450mm3且更优选小于420mm3。
应当指出的是，借助于本发明可获得小尺寸的片剂。实际上，用于保持胃耐受层的完整性的一个简单的解决方案本可以是增加片剂的尺寸，以尽量减少双重压制对胃耐受层的影响。然而，这种解决办法将会导致摄取该片剂时，由于它的大尺寸而降低患者的舒适度。
术语“片剂”不仅意指未包衣片剂，还指薄膜包衣片剂。术语“未包衣”意指缺乏任何涂覆至外层的薄膜包衣的片剂。
有利地，所述未包衣片剂大约为390mm3。
根据一个实施方案，未包衣片剂具有圆柱形常见形状，具有凸状的上和下表面，半径小于5.7mm，优选地5.5-5.6mm，且最大厚度为5.9mm，优选小于5.8mm。
将薄膜包衣涂覆至片剂的外层后，薄膜包衣片剂的体积为约410至420mm3。所述薄膜包衣片剂的半径仍小于5.7mm，优选5.55-5.65mm，且最大厚度为6.1mm，优选小于6.0mm。
片剂的这种几何形状允许所述片剂容易被患者摄取。
关于重量，未包衣片剂的重量为455-570mg，优选485-540mg，而将薄膜包衣涂覆至外层后，薄膜包衣片剂的重量为约480-600mg，更优选510-570mg。
有利地，干燥后，胃耐受层占芯的总重量的至少20重量％。优选地，其占芯的总重量的20重量％至28重量％，且更优选22重量％至26重量％。
本发明的片剂能够体外释放：
-在pH大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中，用欧洲药典2.9.3"固体剂型的溶出测试(Dissolution test for solid dosage forms)"的1型溶出装置，在30min过程中释放至少70重量％，优选75重量％，更优选80重量％且甚至更优选85重量％的氯吡格雷或其药用盐，同时在120min过程中释放最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
-在pH大约或等于6.8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用欧洲药典2.9.3"固体剂型的溶出测试"的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％，优选70重量％，更优选75重量％且甚至更优选80重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
可选择地，本发明的片剂能够体外释放：
-在pH大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中，用美国药典(U.S.P.)711"溶出(Dissolution)"的1型溶出装置，在30分钟过程中释放至少70重量％，优选75重量％，更优选80重量％且甚至更优选85重量％的氯吡格雷或其药用盐，同时在120min过程中释放最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
-在pH大约或等于6.8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用美国药典(U.S.P.)711"溶出"的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％，优选70重量％，更优选75重量％且甚至更优选80重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
可选择地，本发明的片剂能够体外释放：
-在pH大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中，用日本药典6.10"溶出测试(Dissolution test)"的1型溶出装置，在30分钟过程中释放至少70重量％，优选75重量％，更优选80重量％且甚至更优选85重量％的氯吡格雷或其药用盐，同时在120min过程中释放最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
-在pH大约或等于6.8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用日本药典6.10"溶出测试"的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％，优选70重量％，更优选75重量％且甚至更优选80重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
在本申请中，凡提到一个国家的药典应被理解为提到在本申请提交日所涉及的国家生效的药典。
从实践的观点来看，用相同的未包衣片剂依次进行上述两种溶出测试。具体地，将已经经受在pH大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中进行的第一溶出测试的片剂在120分钟后回收并浸入pH大约或等于6.8的第二溶出介质中，以进行第二溶出测试。
氯吡格雷和乙酰水杨酸剂量在不同溶出介质中的测定通过液相色谱进行，例如根据在欧洲药典2.2.29"液相色谱(Liquid chromatography)"或美国药典(USP)621"色谱(Chromatography)"或日本药典2.01"液相色谱(Liquid Chromatography)"的方法学。
更具体地，本发明的片剂展现出与在日本销售的 75mg片剂和100mg胃耐受的阿司匹林片剂类似的溶出分布。更具体地，根据本发明的片剂所含的氯吡格雷的溶出分布符合美国药典的氯吡格雷的专题(USP专题：氯吡格雷片剂)所指示的说明。
在本发明的片剂中，氯吡格雷和乙酰水杨酸以氯吡格雷/乙酰水杨酸摩尔比为0.35至0.45存在。
优选地，所述片剂含有75mg氯吡格雷(即97.880mg氯吡格雷硫酸氢盐)和100mg乙酰水杨酸(即111.111mg上浆的阿司匹林)。
根据一个优选的实施方案，所述芯具有使其直接压制的配方。有利地，所述芯包含上浆的阿司匹林、流动剂(例如，无水胶态二氧化硅)、填充剂(例如，微晶纤维素)和润滑剂(例如，硬脂酸)。向芯中加入填充剂，且更具体地加入微晶纤维素，可改善芯的可压制性，目的在于随后的三层包衣和双重压制步骤。
同样地，氯吡格雷的外层具有适于通过压制使其成形的配方。有利地，它包含氯吡格雷硫酸氢盐、至少一种填充剂(例如，无水乳糖、预胶化淀粉(优选部分预胶化的淀粉)和/或微晶纤维素)、崩解剂(例如，羟基丙基纤维素，优选弱取代的羟基丙基纤维素)、粘合剂(例如，呈粉末形式的PEG)、抗氧化剂(例如，α-生育酚)和至少一种润滑剂(例如，蓖麻油和/或蔗糖酯，优选脂肪酸蔗糖酯)。
本发明的片剂也可包含薄膜包衣。有利地，所述薄膜包衣由四个连续层组成：
-第一附着层，
-第二层，其功能是保护氯吡格雷免受光照，
-第三层，用于获得光滑的表面外观且能够接收可选的印记，和
-第四层，旨在促进其操作过程中片剂的滑动。
当期望获得具有令人愉快的美学外观的片剂时，这样的薄膜包衣是特别合适的。
本发明还涉及一种制备本发明的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备包含乙酰水杨酸或其药用盐的芯，
(ii)对芯进行包衣，从而获得包衣的芯，具有在两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣，
(iii)对在步骤(ii)中获得的包衣芯与包含氯吡格雷或其药用盐的粉末进行压制-包衣，从而获得片剂。
有利地，所述芯通过直接压制由其组成的成分来制备。这些成分在上文更具体地详述。有利地，芯的压制在10至25kN，优选在14至20kN的压缩力进行。
同样地，具有三层包衣的层的组成在上文详述。
步骤(ii)的三层包衣借助三个连续的包衣步骤进行。每个包衣操作如下进行：制备组成各层(内部隔离层、胃耐受层、外部隔离层)的成分的混合物的水溶液或分散体，然后在热空气流下喷洒所述溶液或分散体从而使水溶液或分散体中所含的水蒸发。由此获得干燥薄膜沉积在芯上，所述芯任选地用第一层包衣且任选地用第二层包衣。在各个层之间进行停顿以使沉积层干燥。
有利地，带有第一隔离层(内部隔离层)的芯用占芯的总重量至少20重量％的量的胃耐受层包衣，所述重量为干燥后给出。优选地，胃耐受层的量占芯的总重量的20重量％至28重量％，更优选22重量％至26重量％。
步骤(iii)目的在于用氯吡格雷粉末包衣所述芯。氯吡格雷粉末通过使氯吡格雷颗粒(经由热熔方法获得)与药用赋形剂混合获得。
为了包衣所述芯而在步骤(iii)中进行的压制实际上是双重压制步骤。后者实际上分两个亚步骤进行：
-对用氯吡格雷粉末的第一部分包衣的芯进行中期压制以获得预制片，然后
-对预制片与氯吡格雷粉末的其它部分进行最终压制。
有利地，氯吡格雷粉末的第一部分的重量与氯吡格雷粉末的其它部分(或互补部分)的重量的比率为1.05至1.19。参数似乎可有助于不损害芯的胃耐受性。例如，对于大约510至515mg的未包衣片剂，用大约185(+/-5)mg氯吡格雷粉末进行中期压制，然后加入大约165(+/-5)mg氯吡格雷粉末进行最终压制。
应当指出的是，中期压制期间施加的压缩力小于最终压制期间施加的压缩力。
典型地，中期压制期间的压缩力范围为0.8至1.2kN，而最终压制期间的压缩力范围为19到24kN。
参考图3至7，双重压制更全面地详述于实施例1“片剂的制备”中。该双重压制技术也被称为“片剂中的片剂”或“有芯的片剂”。
优选地，该双重压制使用双芯旋转压片机进行。
有利地，外层的重量与芯的重量的比率范围为2.5至3.2。
根据一个优选的实施方案，制备方法还包括薄膜包衣步骤。有利地，薄膜包衣包含四个连续的层，所述前三层(附着层、保护层和表面外观层)通过喷雾沉积，而最后的层(滑动层)通过粉化沉积。该薄膜包衣在以下实施例1中更全面地详述。
本发明还针对本发明的片剂，其用于治疗由血小板聚集诱导的病理状况，包括稳定或不稳定型心绞痛；心血管和脑血管系统疾病，例如与动脉粥样硬化相关的和与糖尿病相关的血栓栓塞性病症，诸如不稳定型心绞痛、中风、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术或金属血管内假体的插入，或与溶栓后再血栓形成相关的、与梗塞相关的、与缺血性起源的痴呆相关的、与外周动脉疾病相关的、与血液透析相关的、与心房颤动相关的血栓栓塞性病症，或使用人造血管期间、使用主动脉冠状动脉搭桥期间的血栓栓塞性病症，或放疗期间的血栓栓塞性病症，以减少所述病症的副作用。
本发明将根据以下实施例被更清楚地理解，所述实施例通过参照附图进行说明的方式给出，所述附图分别表示：
-图1为本发明的片剂1的示意性剖视图，
-图2为图1的细节A的放大视图，表示使芯2与外层3分开的三层包衣4，
-图3为在用意欲形成外层3的部分粉末填充的第一步后压片机的压制单元的示意性部分剖视图，
-图4为放置包衣芯8后与图3类似的视图，
-图5为中期压制步骤期间与图3和4类似的视图，
-图6为加入意欲形成外层3的粉末的其它部分后与图3至5类似的视图，
-图7为最终压制步骤期间与图3和6类似的视图，
-图8显示本发明的包含胃耐受层4b的未包衣片剂1的平均溶出分布，所述胃耐受层包含相对于胃耐受聚合物的重量而言25重量％、50重量％或100重量％的滑石，图8a显示氯吡格雷粉末的外层在pH＝1.2的第一溶出介质中的溶出分布，图8b显示阿司匹林芯在pH为大约或等于1.2的第一溶出介质中的溶出分布，而图8c显示阿司匹林芯在pH为大约或等于6.8的第二溶出介质中的溶出分布。
实施例1：本发明的片剂
a.本发明的片剂1的组成
除非另有说明，否则下面的成分的百分比(在适当时)以相对于包含所述成分的片剂的总干重的干重表示。
·包含阿司匹林的片剂2的组成
成分 mg/片
上浆的阿司匹林 111.111
硬脂酸 0.556
无水胶态二氧化硅 0.333
微晶纤维素 11.666
阿司匹林芯的重量 123.666
·包含氯吡格雷的外层3的组成
·三层包衣4的组成
-内部隔离层4a
-胃耐受层4b
-外部隔离层4c
未包衣片剂的重量：512.684mg
·薄膜包衣组合物5(四层)
薄膜包衣片剂的最终重量：539.684mg
b.本发明的片剂1的结构
图1表示的是本发明的片剂1的示意性剖视图。通常，片剂1具有圆柱形常见形状并且包含两个相对的上部和下部的凸状面。
片剂1包含含有阿司匹林的芯2，和含有氯吡格雷硫酸氢盐的外层3。所述芯2优选作为片剂1的中心且具有与片剂1相同或相似的常见形状。因此在图1中，它具有圆柱形常见形状，并像片剂1一样包括两个相对的上部和下部的凸状面。具体地，所述芯的两个凸状相对面中每一个的曲率半径应当与片剂1的两个凸状相对的面中每一个的曲率半径相同或大致相同。所述芯2借助于三层包衣4与外层3分开。
由芯2和三层包衣4组成的组件形成包衣芯8。三层包衣4更全面地详述于下文所述图2中。
最后，片剂1可包含薄膜包衣5。
没有薄膜包衣5，片剂1具有大约5.55mm的半径和大约5.9mm的最大厚度。
具有薄膜包衣5，片剂1具有大约5.6mm的半径和大约6.0mm的最大厚度。
根据一个优选的实施方案，如图1所示，所述薄膜包衣5由以下从片剂1的内部到外部所示的四层组成：
-第一附着层，
-第二层，其功能是保护氯吡格雷免受光照，
-第三层，用于获得光滑的表面外观且能够接收可选的印记，和
-第四层，旨在促进其操作过程中(具体地，在印记、包装和摄取操作中)片剂的滑动。
当期望获得具有令人愉快的美学外观的片剂时，这样的薄膜包衣是特别合适的。
图2表示的是图1的细节A的放大视图，其表示使芯2与外层3分开的三层包衣4。三层包衣由以下从片剂1的内部到外部所示的三层组成：
-内部隔离层4a，
-胃耐受层4b，
-外部隔离层4c。
所述内部隔离层4a和外部隔离层4c可具有相同或不同的化学组成和/或厚度。优选地且如图2所示，所示隔离层4a和4c具有小于胃耐受层4b的厚度的厚度。
c.制备本发明片剂的一般方法
对于下文给出的制备本发明片剂的方法的全部描述，除非另有说明，否则每种成分的量为那些在本实施例的点a)给出的组成表中所示的量。应当指出的是，这些量以每种成分/片(mg/片)的重量(毫克)表示。
更具体地，点a)所示的成分和量不考虑实施方法中所用的溶剂(诸如水或醇)。因此，当下文所述制备方法需要使用溶剂时，溶剂的量明确指定以mg/片为单位。
意欲形成外层3的粉末(氯吡格雷粉末)的制备
制备氯吡格雷粉末的方法包括制备通过热熔制粒获得的氯吡格雷颗粒的步骤。
术语“热熔制粒”通常指几种成分的附聚，它们以微粒形式引入并且其中一些是热熔的，呈颗粒形式。所述成分的此种附聚如下进行：混合并在允许将成分热熔至熔化的温度加热，然后将加热的成分的混合物冷却，同时搅拌，以获得颗粒。如果经受热熔制粒的一种(或多种)成分已经呈颗粒形式，由热熔制粒得到的颗粒的尺寸将大于具有初始成分的颗粒的尺寸。
氯吡格雷颗粒的形成通常如下进行：与几种赋形剂混合，从而形成氯吡格雷粉末。
更具体地，其组成述于上文点a)中的氯吡格雷粉末根据以下方法制备：
将α-生育酚和预胶化淀粉混合。将氯吡格雷、无水乳糖、羟基丙基纤维素和聚乙二醇混合，然后加入并与α-生育酚和预胶化淀粉的混合物混合。然后将所得混合物通过热熔制粒处理，以便冷却后获得氯吡格雷颗粒。然后所述氯吡格雷颗粒优选经受校准步骤。然后加入羟基丙基纤维素和微晶纤维素并与(校准的)氯吡格雷颗粒混合。最后，向混合物中加入氢化蓖麻油和蔗糖酯并混合，以形成氯吡格雷粉末。
阿司匹林芯2的制备
包含阿司匹林的芯2通过直接压制由其组成的成分来制备。
更具体地，其组成述于上文点a)中的阿司匹林芯根据以下方法制备：
将上浆的阿司匹林、硬脂酸、无水胶态二氧化硅和微晶纤维素混合，然后使用旋转式压片机压制，其装配有直径为7mm的、具有直径为7mm且曲率半径为10mm的上下冲头的模具。
阿司匹林芯2的三层包衣4
所述方法的该步骤包括三层包衣4的三个层相继沉积到阿司匹林芯2上。
三个层(内部隔离层4a、胃耐受层4b、外部隔离层4c)通过喷洒包含各层成分的水溶液进行沉积，每次沉积后进行干燥。
更具体地，关于其组成述于上文点a)中的三层包衣，在薄膜包衣涡轮机中使用包括具有直径为1.0mm和1.5mm的喷嘴的喷枪的设备，将不同溶液喷洒到负载芯上。呈薄膜形式的层在芯上的沉积和干燥使用穿过芯体的热空气流进行。该干燥，伴随喷射，可沉积干燥的薄膜。
·内部隔离层4a的沉积：
伴随适度搅拌将羟基丙基甲基纤维素和PEG 6000倾入纯净水(37.512mg/片)中并搅拌直至获得完全溶解。
该溶液借助于1.0mm喷嘴沉积并如上所示干燥。
·胃耐受层4b的沉积：
伴随剧烈搅拌(搅拌器)将滑石倾入纯净水(45.049mg/片)中并持续搅拌25至35分钟。
伴随适度搅拌加入柠檬酸三乙酯并持续搅拌25至35分钟。
将Eudragit L30D55的分散体，优选同时经大约0.8mm的筛进行筛滤，倾入先前制备的溶液并持续慢速搅拌直至薄膜包衣结束时。
确认没有泡沫和团块。
该溶液借助于直径为1.5mm的喷嘴沉积并如上所示干燥。
·外部隔离层4c的沉积：
该沉积以与内部隔离层4a的沉积类似的方式进行，但纯净水的量为47.906mg/片。
片剂1的制备
片剂1通过双重压制在氯吡格雷粉内的包衣的阿司匹林芯8制备。
该双重压制步骤更具体地述于本申请的图3至7中。
图3中表示的是制片机的压制单元的示意性部分截面。该压制单元包括含有弧形壁的模具6。该压制单元具有垂直基准轴X'X，其有利地构成针对该压制单元的对称或者甚至旋转的中心轴。包含冲杆7a的下部冲头7沉入模具6中，冲头7在模具6中可平行于轴X'X平移移动。
如图3中所示，将由模具6和冲头7创建的体积用比意欲形成外层3的氯吡格雷粉末的总量(185mg)的一半稍大的量(大约5％至10％)填充。在用氯吡格雷粉末填充该体积结束时，其表面是平整的。
图4显示与图3类似的在为了略微增加由模具6和冲头7创建的体积而已将冲头7经由沿轴X'X平移运动下降至模具6后的视图。包衣芯8的定位示于该图中。优选地，包衣芯8对称地定位在基准轴X'X。使用合适的设备，诸如摄像机，核实包衣芯8的存在、完整性和定位。
图5是中期压制步骤期间类似于图3和4的图。带有杆10a的其它冲头10示于该图中。基准轴X'X也是冲头的公共轴线，因此，由下部和上部冲头施加的压力平行于该方向，产生该压力的对称分布。图5所示的中期压制具有如下的效果：非常轻微地推动包衣芯8进入并使其定位于意欲形成外层3的部分的氯吡格雷粉末，其已经存在于由模具6与下部冲头7形成的体积中。在该步骤结束时，获得预制片。
图6所示的是与图3至5类似的在为了显著增加由模具6和冲头7创建的体积而已将冲头7经由沿轴X'X平移运动下降至模具6后的视图。在该图中，已将意欲形成外层3的氯吡格雷粉末的剩余部分加至预制片中从而填充由模具6和冲头7创建的整个体积。在此次加入氯吡格雷粉末结束时，其表面是平整的。
最后，图7为最终压制步骤期间与图3至6类似的视图。该最终压制步骤期间施加的压力P2大于图5所示中期压制步骤期间施加的压力P1。
通过举例的方式，对于其组成述于上文点a)中的片剂，双重压制在装配有以下部件的双芯旋转式压片机上进行：
-直径为11mm的模具，以及直径为11mm且曲率半径为10mm的上部和下部冲头，
-用于输送和分配包衣芯的系统，和
-用于核实并调整包衣芯在意欲形成外层的氯吡格雷粉末床上的定位的相机系统。
投送氯吡格雷粉末通过从粉末的容器重力负载于压片机的每个进料斗来进行。
投送包衣阿司匹林芯通过从不锈钢容器重力负载于芯分配器的进料斗来进行。
整个操作过程在处于受控温度和湿度条件(RH≤4.5g水/kg干空气)下的场所进行。
该最终压制结束时获得的片剂被弹出。例如，冲头7在模具6中向上滑动(沿着轴X'X平移运动)，由此能够使片剂被弹出。最后，片剂可随后经受一个或多个薄膜包衣步骤。
片剂的薄膜包衣
所述片剂可根据常用薄膜包衣技术进行薄膜包衣。这涉及使一个或多个层依次沉积在片剂上，最后的层可能是片剂的蜡。
薄膜包衣层通常如下获得：用包含所述层的成分的水-醇溶液喷雾包衣，然后干燥。
更具体地，对于其组成述于上文点a)中的薄膜包衣，所述包衣包括通过喷雾沉积的三个层、通过粉化沉积的最后的层。
喷雾操作可如上所述使用装配有用于以热空气流进行干燥的系统的薄膜包衣涡轮机进行。
·第一层的沉积：
伴随搅拌将羟基丙基甲基纤维素分散在乙醇(61.088mg/片)中直至获得完全溶解，然后加入纯净水(32.527mg/片)和滑石。
借助于1.5mm喷嘴沉积该溶液并如上所示干燥。
·第二层的沉积：
将羟基丙基甲基纤维素倾入乙醇(113.572mg/片)中，搅拌直至获得完全溶解。
然后引入PEG 6000以及聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物。
在纯净水(56.655mg/片)中研磨二氧化钛，然后分散滑石。
将该溶液倾入醇溶液中。
借助于直径为1.5mm的喷嘴沉积该溶液并如上所示干燥。
·第三层的沉积：
将羟基丙基甲基纤维素分散在乙醇(11.743mg/片)中直至获得完全溶解。然后加入聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物、PEG 6000和纯净水(6.24mg/片)。
借助于直径为1.5mm的喷嘴沉积该溶液并如上所示干燥。
·第四层的沉积：
通过撒粉在涡轮机中保持旋转的片剂物料来引入巴西棕榈蜡和滑石。
实施例2：滑石含量的影响
更具体地研究了胃耐受层的滑石含量对本发明片剂的芯中所含阿司匹林的胃耐受性和对所述片剂的溶出分布的影响。
a.材料和方法：
1.获得片剂
制备实施例1中所述片剂。胃耐受层的滑石含量在这些片剂中是变化的。
所述测试对下列批次进行：
-具有滑石含量为25％的胃耐受层的未包衣片剂批次，
-具有滑石含量为50％的胃耐受层的未包衣片剂批次，
-具有滑石含量为100％的胃耐受层的未包衣片剂批次，
所述滑石含量以相对于胃耐受聚合物(Eudragit L 30D-55)的干重给出。
片剂如实施例1中制备，除了被省略的薄膜包衣步骤(在未包衣片剂上进行的测试)之外。
2.压制
压制材料为上文实施例1c中所述的材料。
基于通常制备所用的压制参数，研究了3个系列的压缩力：
第1和2阶段(station)的高水平的力＝R1，
第1和2阶段的低水平的力＝R2，
第1和2阶段的标准水平的力＝R3。
表1：针对双重压制所测试的第1和2阶段的各种力
第1阶段 第2阶段
高水平(kN)＝R1 大约2 大约25
低水平(kN)＝R2 大约0.8 大约18
标准水平(kN)＝R3 大约1.2 大约22
第1阶段施加中期压缩力而第2阶段施加最终压缩力。
下文中表2-4将片剂压制阶段施用的参数和获得的测试结果归类在一起。
3.片剂的测试
·厚度，直径：使用刻度为十分之一毫米的比较仪测试片剂的直径和厚度。
·重量的均匀性：根据欧洲药典2.9.5，使用连接至打印机的灵敏度为0.1mg的天平，进行重量的均匀性测试。取样20片并单独称重。以变异系数的形式确定平均重量。对于平均重量大于250mg的片剂，如果最多两个结果与平均值相差+/-5％且没有相差+/-10％，则测试验证有效。
4.压碎强度
根据欧洲药典2.9.8，使用硬度计，进行压碎强度测试。取样10片并依次置于硬度计的两个钳口(jaw)之间。记录压碎片剂期间获得的在片剂上施加的力值。如果单个值大于4kp，则测试验证有效。
5.脆碎度测量
根据欧洲药典2.9.7，在6.5g片剂(即大约13片)上历时4min以25R/min进行脆碎度测量测试。计算重量损失％并核实存在或不存在开裂的片。如果重量损失％小于或等于1％且没有片剂开裂，则测试验证有效。
6.在pH＝1.2的介质中的崩解测试
根据欧洲药典2.9.1，在12片上如下进行在pH 1.2的介质中的崩解测试：观察外部氯吡格雷层的崩解时间，然后测试120分钟，之后观察芯的外观。如果外层在小于15min内崩解且如果芯未崩解和/或不超过2个芯膨胀，则测试验证有效。
7.初步结果
表3：在25％滑石的测试
表4：在50％滑石的测试
表5：在100％滑石的测试
在物理特性(外层的重量、硬度、厚度、脆碎度、崩解时间)方面，胃耐受层的滑石％仅具有轻微的影响。另一方面，所述滑石％对阿司匹林芯的胃耐受性具有显著影响。具体地，确认的是其中胃耐受层含有25％滑石的阿司匹林芯不能经受双重压制阶段，并产生不是胃耐受的阿司匹林芯。
8.溶出分布的建立
根据日本药典6.10，在6片片剂上进行溶出分布的建立。根据日本药典2.01，通过液相色谱进行氯吡格雷和阿司匹林的测定。
将片剂浸入pH为大约或等于1.2的第一酸性溶出介质中。在15和30分钟取出样品并测定氯吡格雷。在该第一溶出介质中保持2小时后，测定阿司匹林。在介质中至多发现阿司匹林总剂量的10％。接着，将片剂逐个浸入pH为大约或等于6.8的第二溶出介质中。在30、40、50、60、75、90、105和120分钟取出样品并测定阿司匹林。
胃耐受层中包含25重量％、50重量％或100重量％的滑石的未包衣片剂的平均溶出分布示于图8中。图8a显示第一溶出介质中氯吡格雷粉末的外层的溶出分布，图8b显示第一溶出介质中阿司匹林芯的溶出分布，且图8c显示第二溶出介质中阿司匹林芯的溶出分布。
在这些图中值得注意的是，含有25％滑石的胃耐受层不能获得其中阿司匹林芯为胃耐受性的片剂。
实施例3：稳定性
在下表中比较了用于储存包装在用铝板密封的铝泡罩包装中的本发明的片剂和申请WO 00/66130的片剂的条件：
这些储存条件清楚地表明了本发明片剂具有更佳的稳定性。因此，这些储存条件比WO 00/66130的片剂的储存条件限制更少并且证明它们尤其对温度高于25或30℃的国家有利。

Claims (15)

1.药物片剂，其包含芯和外层，所述芯包含乙酰水杨酸或其药用盐且所述外层包含氯吡格雷或其药用盐，所述芯与所述外层被由两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣分开，所述胃耐受层包含至少一种胃耐受聚合物和相对于胃耐受聚合物的重量至少40重量％的滑石。
2.权利要求1的片剂，所述片剂的体积小于500mm3。
3.权利要求1和2中任一项的片剂，使得所述片剂能够体外释放：
-在pH约等于1.2的第一酸性溶出介质中，用日本药典6.10"溶出测试"的1型溶出装置，在30分钟过程中释放至少70重量％的氯吡格雷或其药用盐，同时在120min过程中释放最多10重量％的乙酰水杨酸或其药用盐，然后
-在pH约等于6.8的具有缓冲溶液的第二溶出介质中，用日本药典6.10"溶出测试"的1型溶出装置，在90min过程中释放至少65重量％的乙酰水杨酸或其药用盐。
4.权利要求1和2中任一项的片剂，其中所述隔离层的组成相同且包括羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素和/或聚乙烯醇。
5.权利要求1和2中任一项的片剂，其中所述氯吡格雷和所述乙酰水杨酸以氯吡格雷/乙酰水杨酸摩尔比为0.35至0.45存在。
6.制备权利要求1-5中任一项的片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)制备包含乙酰水杨酸或其药用盐的芯，
(ii)对芯进行包衣，从而获得包衣的芯，其具有由在两个隔离层之间插入的胃耐受层组成的三层包衣，
(iii)对在步骤(ii)中获得的包衣芯与包含氯吡格雷或其药用盐的粉末进行压制-包衣，从而获得片剂。
7.权利要求6的方法，其中步骤(ii)借助三个连续的包衣步骤进行。
8.权利要求7的方法，其中带有第一隔离层的芯用相对于芯的总重量至少20重量％的量的胃耐受层包衣。
9.权利要求6-8中任一项的方法，其中外层的重量与芯的重量的比率范围为2.5至3.2。
10.权利要求6-8中任一项的方法，其中步骤(iii)为分两个亚步骤进行的双重压制步骤：
-对氯吡格雷粉末的第一部分与包衣的芯进行中期压制以获得预制片，然后
-对预制片与氯吡格雷粉末的其它部分进行最终压制。
11.权利要求10的方法，其中中期压制期间施加的压缩力小于最终压制期间施加的压缩力。
12.前述权利要求6-8和11中任一项的方法，还包括薄膜包衣步骤。
13.权利要求1和2中任一项的片剂，用于治疗由血小板聚集诱导的病理状况，包括稳定或不稳定型心绞痛；心血管和脑血管系统疾病，或与溶栓后再血栓形成相关的、与梗塞相关的、与缺血性起源的痴呆相关的、与外周动脉疾病相关的、与血液透析相关的、与心房颤动相关的血栓栓塞性病症，或使用人造血管期间、使用主动脉冠状动脉搭桥期间的血栓栓塞性病症，或放疗期间的血栓栓塞性病症，以减少所述病症的副作用。
14.权利要求1和2中任一项的片剂，用于治疗与动脉粥样硬化相关的和与糖尿病相关的血栓栓塞性病症。
15.权利要求1和2中任一项的片剂，用于治疗不稳定型心绞痛、中风、血管成形术后再狭窄、动脉内膜切除术或金属血管内假体的插入。
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