CN104586792A - 一种右兰索拉唑肠溶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种右兰索拉唑肠溶片及其制备方法。本片剂处方中含有右兰索拉唑，还包括满足制剂需要的稀释剂、粘合剂、分散剂、崩解剂，右兰索拉唑与赋形剂制成含药丸芯，经过继续包覆隔离层和肠溶层，制成肠溶小丸，再采用特定的片剂处方和压制方法，制备成符合药用需要的肠溶制剂。本发明特点是在含药丸芯中加入塑化剂，增加后续制备的肠溶小丸的弹性，有效地解决了肠溶小丸在压片过程中肠溶层被破坏、达不到肠溶效果的缺陷。

Description

一种右兰索拉唑肠溶制剂

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种右兰索拉唑肠溶片及其制备方法。该右兰索拉唑肠溶片为口服，其中右兰索拉唑与特定辅料制备成含药丸芯，含药丸芯外包裹隔离层和肠溶层。另外，本发明还设计该制剂的制备方法，采用本制备方法提高了肠溶小丸的耐压性，避免肠溶包裹层在压片时被破坏。

背景技术

质子泵抑制剂(PPI)为苯并咪唑类衍生物，特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+－K+－ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+－K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。用于非糜烂性胃食管返流疾病(GERD)引起的胃灼热，糜烂性食管炎(EE)治疗和治愈后糜烂性食管炎的维持治疗。

胃食管反流性疾病(GERD)是胃食管腔因过度接触(或暴露于)胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病。质子泵抑制剂通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生较H2受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。兰索拉唑为目前临床上常用的此类药物。

右旋兰索拉唑是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，属于第二代质子泵抑制剂，其活性明显高于消旋的兰索拉唑，毒副作用低于消旋的兰索拉唑，目前已经在国外上市。现有的结果表明：右旋兰索拉唑的药效好于左旋构型的兰索拉唑，消旋体的药效主要来自右旋兰索拉唑。右兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性极易受酸性条件影响，化学结构发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而右兰索拉唑在偏酸性的稀释剂中不稳定。口服后，易被胃中胃酸破坏分解而降低药物起效速度和生物利用度，肠溶制剂是提高其生物利用度和疗效的关键技术。

发明内容

本发明涉及一种肠溶片剂，该制剂包括：药物活性成分质子泵抑制剂右兰索拉唑，填充剂如蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和山梨醇等，粘合剂如淀粉浆、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等，崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素等，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉和微分硅胶等，增塑剂如柠檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、甘油和丙二醇等，肠溶材料如丙烯酸树脂类、 虫胶和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等。

通过肠溶包衣是快速有效的制备肠溶制剂的方法，肠溶衣层通常包裹在整个制剂单元的外层，保护药物在酸性环境内不崩解，起到肠溶的作用。多单元给药系统是近年出现的新型给药方式，它是将药物分散在若干个独立的单元内，独立的单元组合在一起，做成微丸、微片等；其中以微丸为代表的多单元给药系统更具优势。微丸比片剂在体内的分布面积大，片剂易造成局部药物浓度过大，产生局部刺激性，微丸则以单元小丸广泛地分布在胃肠道中释放药物，有效避免了局部药物浓度过大。同时因为多单元给药系统由数量众多的微球、微丸等含药亚单元组成，释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性。将微球多单元给药系统与肠溶包衣技术结合可以综合两种技术的优势，但也给制剂工艺研究带来了新的困难。微球多单元给药系统最终剂型有两种：一种是将其分散单元装入空心胶囊而成胶囊剂；另一种是将其压制成片剂。前者相对比较简单，目前上市的品种多属于这种类型。但是，由于胶囊一般体积过大，患者吞咽难度相对较大，不利于提高用药的顺应性；胶囊剂存在着剂量无法分割上的不足，对于需要随时调整剂量的药物来说，片剂具有更灵活的给药方案。在生产工艺上，灌装胶囊的生产成本和贮存成本高，而片剂的高生产率有利于低成本的规模化生产和减轻人们的用药负担。理想的包衣微丸片剂口服之后要求能够在胃肠液中快速崩解为独立的微丸，且微丸释药特性没有或者很少受到压片工艺过程的影响而能够保持其释药特征。微丸可以变形，但不能破裂，给制剂工艺造成了很大的困难。

本发明方法首先在合适的流化床设备中，通过喷雾制剂将右兰索拉唑与其他赋形剂一起喷雾干燥成丸芯。丸芯除右兰索拉唑外，可以包括其他赋型材料，如各种糖类、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等；为了保证后续制备的肠溶小丸具有合适的弹性，丸芯中需要加入可以增加丸芯弹性的成分，如柠檬酸三乙酯、甘油、PEG等。第二步将隔离层喷敷在载药小丸上，其中隔离层包括各种糖类、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物类等粘合剂和适宜的助剂如增塑剂、分散剂等。最后将肠溶材料喷敷在带有隔离层的小丸上。肠溶材料可以是虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂类如甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)、聚乙烯类如聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等物质中的一种或几种混合物。接着将压片用的辅料混合均匀，预先制备成干颗粒，将颗粒筛分后，选择合适粒径并控制不同粒径颗粒的比例，与肠溶层包衣的小丸及助流剂混匀后压片。压片用辅料包括稀释剂如预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、水溶性丙烯酸树脂及纤维素衍生物等，助流剂如微粉硅胶、硬脂酸镁等。制备好的片剂按照中国药典方法检测耐酸力，应每片的释放量不大于标示量的10％。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。

实施例1

将羟丙甲纤维素和柠檬酸三乙酯溶解在水中，右兰索拉唑、羧甲基淀粉钠和蔗糖混合均匀后放入流化床，采用切线喷雾技术，制备干燥微球，即含药丸芯。制得的丸芯经过筛分，保留60目以下和80目以上颗粒。

实施例2

将羟丙甲纤维素和柠檬酸三乙酯溶解在水中，右兰索拉唑、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素混合均匀后放入流化床，采用切线喷雾技术，制备干燥微球，即含药丸芯。制得的丸芯经过筛分，保留60目以下和80目以上颗粒。

实施例3

隔离层包衣： 

肠溶层包衣： 

隔离层小丸                       300克

雅克宜                           200克

纯化水                           1600克

压片：

肠溶层小丸                       200克

甘露醇                           300克

硬脂酸镁                         3克

将甘露醇和肠溶小丸混合均匀后，加入硬脂酸镁混合，粉末直接压片。

实施例4

隔离层包衣： 

实施例1制备含药丸芯              250克

欧巴代                           40克

纯化水                           400克

肠溶层包衣： 

隔离层小丸                       300克

雅克宜                           300克

纯化水                           1500克

压片：

肠溶层小丸                       200克

乳糖                             300克

硬脂酸镁                         8克

将肠溶层小丸和乳糖混合均匀后，加入硬脂酸镁混合，粉末直接压片。

实施例5

隔离层包衣： 

肠溶层包衣： 

隔离层小丸                       300克

雅克宜                           200克

纯化水                           1600克

压片：

肠溶层小丸                       200克

甘露醇                           300克

硬脂酸镁                         3克

将甘露醇和肠溶小丸混合均匀后，加入硬脂酸镁混合，粉末直压方法压片。

实施例6

隔离层包衣： 

实施例2制备含药丸芯              250克

欧巴代                           40克

纯化水                           400克

肠溶层包衣： 

隔离层小丸                       300克

雅克宜                           300克

纯化水                           1500克

压片：

肠溶层小丸                       200克

乳糖                             300克

硬脂酸镁                         8克

将肠溶层小丸和乳糖混合均匀后，加入硬脂酸镁混合，粉末直接压片。

实施例7

含药丸芯： 

隔离层包衣： 

肠溶层包衣： 

隔离层小丸                       300克

雅克宜                           200克

纯化水                           1600克

压片：

肠溶层小丸                       200克

甘露醇                           300克

硬脂酸镁                         3克

将甘露醇和肠溶小丸混合均匀后，加入硬脂酸镁混合，粉末直接压片。

按中国药典中2010版中所规定的，量取0.lmol/L盐酸溶液750ml，注入每个溶出杯，实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1％，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃，取6片分别投入转篮或溶出杯中，注意供试品表面不要有气泡，按各品种项下规定的转速启动仪器，2小时后在规定取样点吸取溶液适量，滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。按各品种项下规定的方法测定，计算每片的酸中释放量。

肠溶层包衣小丸和片剂耐酸力实验结果如下表：

	肠溶层小丸酸中释放量(％)	片剂酸中释放量(％)
			实施例3	1.0	3.5
实施例4	0.8	4.2
			实施例5	1.1	3.0
实施例6	1.2	3.6
			实施例7	1.0	47.1

从以上结果可以看出，实施例3-6所制备的片剂中含药丸芯添加塑化剂后，明显提高了肠溶小丸的弹性，在压片过程中没有造成大量小丸破裂，保证了肠溶效果；而实施例7所制备的片剂中含药丸芯没有添加塑化剂，片剂的酸中释放量大大增加，肠溶效果差。

Claims (8)

1.一种右兰索拉唑肠溶片，其特征在于：该片剂由含药丸芯、隔离层和肠溶层构成的微丸与稀释剂和助流剂组成；其中含药丸芯中添加了增塑剂；除活性成分右兰索拉唑，片剂由填充剂、粘合剂、崩解剂、肠溶材料、润滑剂和增塑剂组成。

2.权利要求1中的片剂耐酸力符合要求，酸中释放量<10％。

3.权利要求1中所述填充剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。

4.权利要求1中所述粘合剂为纤维素衍生物类如羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素等。

5.权利要求1中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

6.权利要求1中所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微分硅胶中的一种或几种。

7.权利要求1中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、甘油和丙二醇中的一种或几种。

8.权利要求1中所述肠溶材料为丙烯酸树脂类、虫胶和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯中的一种或几种。