WO2007072840A1 - 脂溶性薬物を含有する口腔内速崩錠 - Google Patents

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Shinsuke Nagira
Yasushi Okada
Takayuki Ohwaki
Reiko Nishijima
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Definitions

  • the present invention relates to an orally rapidly disintegrating tablet containing a fat-soluble drug, particularly an oily drug. More specifically, the present invention relates to an intraoral quick disintegrating tablet containing a high content of a fat-soluble drug.
  • Intraoral rapidly disintegrating tablets are tablets that disintegrate rapidly by saliva in the oral cavity, and are easy to take for elderly people and children with weak swallowing ability. Furthermore, since water is not required when taking, there is an advantage that it can be taken regardless of time and place.
  • an intraoral-dissolving tablet in which a mixture containing a medicinal component, a saccharide, and a water content that moistens the surface of the saccharide is tableted (for example, see Patent Document 3).
  • the wet powder containing the drug may stick to the mortar of the tablet press or the tablet weight may vary greatly.
  • the drug tends to ooze out on the tablet surface.
  • Patent Document 4 a fat-soluble substance is emulsified with a water-soluble polymer substance, and an adsorbent is added to form a suspension, which is then spray-dried to form a powder, an excipient, a disintegrant, and a bond. Tablets that are tableted with the addition of an agent are described.
  • Patent Document 5 discloses that teprenone is adsorbed to a caic acid, and an excipient, a disintegrant, a binder, and the like are added thereto, and granulated with water or an organic solvent. Tablets that are tableted together with a dosage form, disintegrant, lubricant, etc. are described. Use of these methods effectively exudes fat-soluble drugs when tablets are compressed. However, the disintegration time of the tablet becomes longer, and it is impossible to produce an orally disintegrating tablet.
  • Patent Document 6 discloses a tablet in which a sugar alcohol or saccharide having an average particle size of 30 ⁇ m or less, an active ingredient and a disintegrant are granulated, and compressed by adding magnesium stearate, and an average particle size of 30
  • a tablet obtained by mixing and compressing sugar alcohol or saccharide of xm or less, an active ingredient, a disintegrant and a disintegration aid and volatilizing the disintegration aid is disclosed.
  • Patent Document 7 describes a rapidly disintegrating solid preparation comprising an active ingredient, a sugar or sugar alcohol having an average particle size of 30 to 300 ⁇ m, a disintegrant and celluloses.
  • Patent Document 8 describes a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity containing crystalline cellulose and sugar alcohol in the range of 5: 5 to 3.5: 6.5 and no disintegrant.
  • these tablets are blended with fat-soluble drugs as the active ingredient, the drugs ooze out when tableted, sticking to the punches and mortars of the tableting machine, not having sufficient hardness, or disintegrating Because it takes a long time, it is not practical as an intraoral quick-disintegrating tablet.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 53-44619
  • Patent Document 2 W093 / 12769
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 5-271054
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-313145
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-16934
  • Patent Document 6 W097 / 47287
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-58944
  • Patent Document 8 JP-A-11-1 199517
  • the present invention is an intraoral quick-disintegrating tablet characterized by tableting a mixture containing granules, saccharides, crystalline cellulose and a lubricant in which a fat-soluble drug is adsorbed on an adsorbent. Furthermore, the following aspects are also included in the present invention.
  • the above-mentioned intraoral rapidly disintegrating tablet wherein the fat-soluble drug is one or more of vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin, teprenone, and coenzyme Q.
  • adsorbent is at least one of calcium silicate, hydrous silicon dioxide, and light anhydrous keyed acid.
  • the intraoral quick-disintegrating tablet comprising 1 to 20 parts by weight of crystalline cellulose per 1 part by weight of sugar alcohol.
  • the intraoral quick-disintegrating tablet containing 0.5 to 2 parts by weight of an adsorbent per 1 part by weight of a fat-soluble drug
  • Granules in which a fat-soluble drug is adsorbed on an adsorbent, sugars, crystalline cellulose and lubricant A method for stabilizing an intraoral quick-disintegrating tablet, comprising adding an agent and mixing and tableting.
  • a method for producing an intraoral quick-disintegrating tablet wherein a saccharide, crystalline cellulose and a lubricant are added to and mixed with granules obtained by adsorbing a fat-soluble drug to an adsorbent.
  • intraoral rapidly disintegrating tablet used in the present invention means that the time for melting in the mouth (the time until the tablet completely disintegrates with saliva in the oral cavity of healthy adult men and girls) is the tablet itself.
  • the force depending on the thickness of the film is usually 5 to 120 seconds, preferably 5 to 60 seconds, more preferably about 5 to 40 seconds.
  • a tablet obtained by tableting a mixture of a fat-soluble drug adsorbed on an adsorbent and a combination of the granule, saccharide, crystalline cellulose and lubricant is short.
  • Intraoral rapidly disintegrating tablets are provided that exhibit a good disintegration time and do not have sufficient strength and drug oozing.
  • the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity according to the present invention can contain a fat-soluble drug at a high concentration of 5 to 75% by weight with respect to the tablet weight and stably.
  • it disintegrates easily in the oral cavity it can be easily taken by elderly people and children with low swallowing ability.
  • the intraoral quick disintegrating tablet according to the present invention can produce an excellent intraoral quick disintegrating tablet. Further, when the intraoral quick disintegrating tablet according to the present invention is manufactured, no special device is required, and it can be manufactured using a normal tableting machine.
  • the fat-soluble drug in the present invention is solid, liquid or oily at room temperature.
  • Such fat-soluble drugs are not particularly limited, but for example, vitamin A group such as retinol and retinoic acid, vitamin D group such as carotene, cholecalciferol and ergocalciferol, tocopherol and tocopherol.
  • Vitamin E group such as Trienol
  • Vitamin K group such as Huitonadione
  • Menaquinone Menadione
  • Coenzyme Q such as ubiquinone
  • Eicosapentaenoic acid docosahexaenoic acid, difedipine, gefarnate, prunotol, clofibrate, nitroglycerin, flurbiprofen, ibuprofen, amiodarone, simpastatin, indomethacin farnesyl, liver oil, etc. it can.
  • vitamin A vitamin D
  • vitamin E vitamin, teprenone, coenzyme Q, and indomethacin farnesyl
  • an oily vitamin A vitamin-soluble drug at room temperature with respect to the tablet weight. It can be -75 weight%. Preferably it is 5 to 50% by weight, more preferably 5 to 30% by weight.
  • the adsorbent is used for the purpose of adsorbing and retaining the fat-soluble drug as the main agent.
  • the adsorbent include key acids such as calcium silicate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous key acid, magnesium keyate and magnesium aluminate metasilicate.
  • key acids such as calcium silicate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous key acid, magnesium keyate and magnesium aluminate metasilicate.
  • calcium silicate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous kaic acid As calcium silicate, Florite R (Tokuyama), hydrous silicon dioxide as Silysia (Fuji Silysia), Carplex (Shiono Seiyaku), Light AERO SIL (Nippon Aerosil) and the like are commercially available as caustic anhydride and can be easily obtained.
  • the amount of the adsorbent used is 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 2 parts by weight per 1 part by weight of the fat-soluble drug.
  • the saccharide means sugar or sugar alcohol.
  • sugar alcohols include xylitol, erythritol, latitol, mannitol, maltitol, sorbitol, and reduced palatinose.
  • Sugar alcohol is preferred, and erythritol or mannitol is more preferred.
  • the average particle size of the sugar or sugar alcohol is usually 50 to 1500 zm, preferably 150 to 800 ⁇ , and more preferably 300 to 700 zm.
  • Mannit S Towa Kasei; average particle size 170 zm
  • Pearlitol DC400 Rocket Japan; average particle size 400 ⁇ m
  • Pearlitol DC500 Rocket Japan; average particle
  • Ru Ru
  • the amount of sugar or sugar alcohol is 5 to 50% by weight, preferably 20 to 50% by weight, based on the tablet weight.
  • crystalline cellulose is obtained by depolymerizing and purifying cellulose obtained from a plant as a raw material.
  • Avicel PH101, Avicel PH102, Cerath (Asahi Kasei Chemicals), Pharmacel 101 (Gokyo) Industry) etc. are commercially available and can be easily obtained.
  • the amount of crystalline cellulose for tablet weight 20 to 70 weight 0/0, preferably from 30-6 0% by weight.
  • the blending ratio of sugar alcohol and crystalline cellulose is 1 to 20 parts by weight of crystalline cellulose with respect to 1 part by weight of sugar alcohol.
  • sugar alcohol is added in a larger amount than crystalline cellulose, it is not preferable because sufficient hardness cannot be obtained when tableting, or even if the hardness is sufficient, the disintegration time becomes long.
  • lubricant means one that is usually used in the pharmaceutical field. Examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, synthetic magnesium silicate, carnauba wax, hydrogenated oil, microcrystalline box, and the like.
  • the blending amount of the lubricant with respect to the tablet weight is 0.05-:!% By weight, preferably 0.:!-0.5% by weight.
  • the intraoral quick-disintegrating tablet in the present invention usually includes a binder, a disintegrating agent, a flavoring agent, and a coloring agent that are usually used for producing tablets, as long as the object of the present invention is not impaired.
  • An excipient such as an antioxidant can be blended.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, polybulal alcohol, povidone, copolyvidone, gum arabic, guar gum, corn starch and the like.
  • disintegrant examples include crospovidone, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the corrigent include aspartame, stevia, cacao powder, licorice, dipotassium glycyrrhizinate, menthol, borneol and the like.
  • Examples of the colorant include yellow ferric oxide, red ferric oxide, bengara, carmine, sodium riboflavin phosphate, cochineal, carotene, edible blue No. 1, and the like.
  • antioxidants examples include ascorbic acid, erythorbic acid, tocopherols, propyl gallate and the like.
  • a method for producing an intraoral rapidly disintegrating tablet according to the present invention is as follows.
  • a fat-soluble drug is added and emulsified by adding an aqueous solution to which a binder such as polybulurpyrrolidone or polybulualcohol is added as necessary.
  • Adsorb This is granulated by adding purified water or the like to produce granules.
  • the surface of the granules may be coated with a coating agent selected as appropriate.
  • the lipid soluble drug may be sprayed after condylarizing the kai acids.
  • saccharides such as mannitol and erythritol, crystalline cellulose and a lubricant are added, mixed well, and then tableted.
  • excipients such as a binder, a disintegrant, a sweetener, a corrigent, and a colorant may be appropriately added.
  • an apparatus generally used for tablet molding or granulation is used. Specifically, a single tableting machine, a rotary tableting machine, or the like can be used.
  • the compression pressure at the time of tableting is usually 50 to 10000 kg, preferably 100 to 5000 kg, more preferably 200 to 3000 kg.
  • the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity according to the present invention has a hardness (measured with a tablet hardness meter: unit is N) usually 10 to 100N, preferably f 20 to 100N, more preferably ⁇ or 30 ⁇ : 100N.
  • the disintegration time (measured by the disintegration test method described in Japanese Pharmacopoeia, 14th edition) of the intraoral rapidly disintegrating tablet according to the present invention is 5 to 120 seconds, preferably 5 to 60 seconds, more preferably 5 to 30 seconds.
  • a rotary tableting machine AP-15, Hata-ke
  • Calcium silicate 500g (Florite R, Tokuma) is put into a stirrer mixer (25L vertical mixer, Purreck Co., Ltd.), 1010g of teprenone and 2g of tocopherol are added and adsorbed, and then purified water is added. Granulated. This was dried with a fluid bed dryer (Flow Coater I FLO-5, Freund Sangyo) and then sized with a power mill to obtain adsorbed granules.
  • a fluid bed dryer Flow Coater I FLO-5, Freund Sangyo
  • 700 g of calcium silicate was placed in a stirring mixer, 700 g of tocopherol was added and adsorbed thereto, and then a solution obtained by dissolving 140 g of hydroxypropylcellulose in an appropriate amount of purified water was added and granulated. This was dried with a fluid bed dryer (Flow coater FLO-5, Freund Sangyo) and then sized with a power mill to obtain adsorbed granules.
  • Flow coater FLO-5, Freund Sangyo Flow coater FLO-5, Freund Sangyo
  • hydrous silicon dioxide (Silysia 350) was placed in a stirring type mixer (20 L super mixer), and 100 g of teprenone and 0.2 g of tocopheronole were added and adsorbed thereto. Further, 660 g of crystalline cellulose (Avicel PH102) and 534.8 g of mannitol (Mannit P, Towa Kasei) were added and mixed, and then purified water was added and granulated. This was dried with a flow coater and then sized with a power mill to obtain adsorbed granules.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 6 Weight (mg) 695 566 566 576 600
  • Impact pressure (kg) 1000
  • 650 550 380
  • Hardness (N) 43
  • Collapse Time (seconds) 20 31 15 17 17 16
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet according to the present invention is an excellent preparation having sufficient hardness and a very short disintegration time.
  • the tablet of Comparative Example 2 was excellent in hardness and disintegration time, but as shown below, drug exudation was observed.
  • Example:! ⁇ 4 Comparative Example:! ⁇ 4 tablets were stored for 1 week under the conditions of temperature 60 ° C and relative humidity 75%, and the presence or absence of drug exudation on the tablet surface was examined visually. It was. The results are shown in Table 3.
  • Example 7 4 kg of calcium silicate was placed in a stirring mixer (100 L Supermixer, Rikita Co., Ltd.), and 4.08 kg of teprenone and 8 g of tocopheronole were added and adsorbed to it.
  • a solution prepared by dissolving 0.8 kg with purified water was added and granulated. This was dried with a fluid bed dryer (Flow coater FLO-15, Freund Sangyo) and sized with a power mill to obtain adsorbed granules.
  • This adsorbed granule is composed of 11.25 kg of hydrous silicon dioxide (Silysia), 103.95 kg of crystalline cellulose (Ceras 802, Asahi Kasei), 67.5 kg of mannitol (Pearlitol DC500), 18.00 kg of corn starch, 11.25 kg of low-substituted hydroxypropyl cellulose, aspartame A mixture of 6.75 kg and sodium stearyl fumarate 1.35 kg was tableted using a rotary tableting machine at a pressure of 2100 kg to obtain 607 mg tablets per tablet.
  • Comparative Example 6 600 mg per tablet was obtained in the same manner except that corn starch and low-substituted hydroxypropylcellulose of Example 7 were not added, mannitol was changed from 600 g to 1060 g, and crystalline cellulose was changed from 920 g to 720 g.
  • the tablet of Comparative Example 5 had a short disintegration time, but was unable to obtain sufficient hardness and was easily worn out. Further, the tablet of Comparative Example 6 had a longer disintegration time and lower hardness than the tablets of Example 7 and Example 8.
  • a tablet obtained by tableting a mixture in which a fat-soluble drug is adsorbed on an adsorbent and a combination of the granule, saccharide, crystalline cellulose, and lubricant is compressed is short.
  • Intraoral rapidly disintegrating tablets are provided that exhibit a good disintegration time and do not have sufficient strength and drug oozing.

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Abstract

　本発明は、高用量の脂溶性薬物を含有し、乾式打錠法によって製造可能な口腔内での崩壊性に優れた口腔内崩壊錠およびその製造方法を提供する。本発明によれば、脂溶性薬物を多孔性物質に吸着させて製造した顆粒に、糖アルコール、結晶セルロースおよび滑沢剤を均一に混合したものを打錠することによって得られる口腔内速崩錠剤が開示される。

Description

明 細 書
脂溶性薬物を含有する口腔内速崩錠
技術分野
[0001] 本発明は、脂溶性薬物、特に油状薬物を含有する口腔内速崩錠に関する。さらに 詳しくは、本発明は、高含量の脂溶性薬物を配合した口腔内速崩錠に関する。 背景技術
[0002] 口腔内速崩錠は、口腔内の唾液によって速やかに崩壊する錠剤であり、嚥下力の 弱い高齢者や小児にとって服用しやすい剤形である。さらに、服用時に水を必要とし ないため、時と場所を選ばず服用することができるという利点がある。
[0003] 従来より、口腔内速崩錠に関しては種々の検討がなされており、多数の報告がある 。例えば、液体窒素で冷却した円柱状のアルミ型に、加水分解ゼラチン水溶液に懸 濁した薬物を入れ、凍結後、減圧して製造する口腔内崩壊錠 (例えば、特許文献 1 参照）、寒天水溶液に懸濁した薬物、乳糖、マンニトールを铸型に入れ、減圧して水 分を除く速崩錠 (例えば、特許文献 2参照）が知られている。しかし、これらの方法に は、特別な設備を必要としたり、コストが高かったり、十分な錠剤硬度が得られなかつ たりするなどの欠点がある。
[0004] また、薬効成分と糖類と糖類の表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠する 口腔内溶解型錠剤が開示されている (例えば、特許文献 3参照）。この方法を使用し た場合、薬物を含む湿性粉体が打錠機の臼ゃ杵に貼りついたり、錠剤重量のばらつ きが大きくなつたりすることがある。また、脂溶性の薬物、特に油状薬物を高含量配合 すると、錠剤表面に薬物が滲み出しやすくなつてしまう。
[0005] 特許文献 4には、脂溶性物質を水溶性高分子物質で乳化し、さらに吸着剤を加え て懸濁液とし、これを噴霧乾燥して粉末化し、賦形剤、崩壊剤、結合剤等を添加して 打錠した錠剤が記載されている。また、特許文献 5には、テプレノンをケィ酸類に吸 着させて、これに賦形剤、崩壊剤、結合剤等を加えて水又は有機溶媒で造粒し、乾 燥'整粒後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等をカ卩えて打錠した錠剤が記載されている。 これらの方法を使用すると粉末を打錠した際に、脂溶性薬物の滲み出しを効果的 に抑制することができるが、錠剤の崩壊時間は長くなり、 口腔内崩壊型の錠剤を製造 することはできない。
[0006] 特許文献 6には、平均粒子径 30 μ m以下の糖アルコール又は糖類、活性成分及 び崩壊剤を造粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加して圧縮する錠剤、及び平均粒 子径 30 x m以下の糖アルコール又は糖類、活性成分、崩壊剤、崩壊助剤を混合し て圧縮し、崩壊助剤を揮発させて得られる錠剤が開示されている。
特許文献 7には、活性成分、平均粒子径が 30〜300 x mの糖又は糖アルコール、 崩壊剤及びセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が記載されている。また 、特許文献 8には、結晶セルロースと糖アルコールを 5 : 5〜3. 5 : 6. 5の範囲で含み 、崩壊剤を含まない口腔内速崩壊性錠剤が記載されている。しかし、これらの錠剤に 、主薬として脂溶性薬物を配合すると、打錠した際に薬物が滲み出し、打錠機の杵 や臼に貼り付いてしまったり、十分な硬度が得られなかったり、崩壊時間が長かったり するため、口腔内速崩錠として実用的ではない。
[0007] 特許文献 1 :特開昭 53— 44619号公報
特許文献 2 :W093/12769号
特許文献 3 :特開平 5— 271054号公報
特許文献 4 :特開 2003— 313145号公報
特許文献 5：特開 2000— 16934号公報
特許文献 6 :W097/47287号
特許文献 7：特開 2001— 58944号公報
特許文献 8 :特開平 11一 199517号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 上記のように、 口腔内速崩錠に関する報告は多数あるものの、脂溶性薬物を含有さ せると、打錠しても十分な硬度が得られなかったり、保管中に脂溶性薬物が錠剤の表 面に滲み出したり、崩壊時間が延長したり、薬物が不安定で分解してしまう場合があ る。したがって、高用量の脂溶性薬物を含む、実用性のある口腔内速崩錠は未だ実 現できてレヽなレ、のが現状である。 課題を解決するための手段
[0009] そこで、本発明者らは、かかる状況に鑑み、脂溶性薬物を含有する口腔内速崩錠 を鋭意検討した結果、下記の構成とすることによって上記の課題を解決できることを 見出し、本発明を完成させるに至った。
[0010] すなわち本発明は、脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒、糖類、結晶セルロー スおよび滑沢剤を含む混合物を打錠することを特徴とする口腔内速崩錠である。 さらに、本発明には以下の態様も含まれる。
(1)脂溶性薬物が、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン 、テプレノン、コェンザ ィム Qの 1種以上である上記口腔内速崩錠。
(2)脂溶性薬物が油状薬物である上記口腔内速崩錠。
(3)油状薬物がビタミン A、ビタミン Eまたはテプレノンである上記口腔内速崩錠。
(4)錠剤重量の 5〜75重量％の脂溶性薬物を含む上記口腔内速崩錠。
(5)吸着剤がケィ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸の 1種以上であ る上記口腔内速崩錠。
(6)糖類が糖アルコールである上記口腔内速崩錠。
(7)糖アルコールがエリスリトールまたはマンニトールである上記口腔内速崩錠。
(8)糖アルコールがマンニトールである上記口腔内速崩錠。
(9)糖アルコールの平均粒子径が 300〜700 μ mである上記口腔内速崩錠。
(10)糖アルコールの含有量が錠剤重量の 5〜50重量％である上記口腔内速崩錠。
(11)糖アルコール 1重量部に対して結晶セルロースを 1〜20重量部含む上記口腔 内速崩錠。
(12)脂溶性薬物 1重量部に対して吸着剤を 0.：!〜 10重量部含む上記口腔内速崩 錠。
(13)脂溶性薬物 1重量部に対して吸着剤を 0. 5〜2重量部含む上記口腔内速崩錠
(14)錠剤硬度が 30N以上で、かつ日本薬局方第 14版に記載の崩壊試験法におい て、崩壊時間が 30秒以内であることを特徴とする上記口腔内速崩錠。
(15)脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢 剤を添加'混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の安定化方法。
(16)脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢 剤を添加'混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
[0011] なお、本発明で用いる用語「口腔内速崩錠」とは、 口溶け時間（健康な成人男子及 び女子の口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊するまでの時間）は、錠剤自体の厚み にも依存する力 通常、 5〜： 120秒、好ましくは 5〜60秒、より好ましくは 5〜40秒程 度である。
発明の効果
[0012] 本発明によれば、脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒とし、該顆粒、糖類、結 晶セルロースおよび滑沢剤とを組み合わせた混合物を打錠して得られる錠剤が、短 い崩壊時間を示すとともに、十分な強度と薬物の滲み出しのない口腔内速崩錠が提 供される。特に、本発明に係る口腔内速崩錠には、脂溶性薬物を錠剤重量に対して 5〜75重量％の高い濃度で、且つ安定に含有させることができる。また、口腔内で簡 単に崩壊するため、嚥下力の低い老齢者や小児でも簡単に服用することができる。 また、製造中、保管中の脂溶性薬物の滲み出しを防止することができる。さらに、十 分な錠剤硬度が得られるため、保管中や輸送中の錠剤の損耗を防ぐことができる。こ のように、本発明に係る口腔内速崩錠は、優れた口腔内速崩錠を製造することがで きる。また、本発明に係る口腔内速崩錠を製造する際には、特別な装置を必要とせ ず、通常の打錠機を使用して製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の実施の形態について説明するが、以下の実施形態は、本発明を説明す るための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明 は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
[0014] 本発明における脂溶性薬物は、常温で固体、液状または油状のものである。
このような脂溶性薬物は特に限定されなレ、が、例えば、レチノール、レチノイン酸等 のビタミン A群やカロチン類、コレカルシフエロール、ェルゴカルシフエロール等のビ タミン D群、トコフエロール、トコトリェノール等のビタミン E群、フイトナジオン、メナキノ ン、メナジオン等のビタミン K群、ュビキノン等の補酵素 Q類、テプレノン等のテルべ ン類、エイコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、二フエジピン、ゲファルナート、プ ラウノトール、クロフイブラート、ニトログリセリン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、 アミオダロン、シンパスタチン、インドメタシンフアルネシル、肝油等を挙げることができ る。好ましくは、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン 、テプレノン、コェンザィム Q、インドメタシンフアルネシルであり、特に好ましくは、常温で油状のビタミン A、ビタ 脂溶性薬物の錠剤重量に対する含有量は、 5〜75重量％とすることができる。好ま しくは 5〜50重量％、さらに好ましくは 5〜30重量％である。
[0015] 本発明において吸着剤は、主薬である脂溶性薬物を吸着'保持させる目的で使用 する。吸着剤としては、例えばケィ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ 酸、ケィ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケィ酸類を挙げること ができる。好ましくは、ケィ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸である ケィ酸カルシウムとしてはフローライト R (トクャマ）、含水二酸化ケイ素としてはサイリ シァ（富士シリシァ）、カープレックス (塩野義製薬）、軽質無水ケィ酸としては、 AERO SIL (日本ァエロジル）等が市販されており、容易に入手することができる。
吸着剤の使用量は、脂溶性薬物 1重量部に対して、 0. 1〜： 10重量部、好ましくは 0 . 5〜2重量部である。
[0016] 本発明において糖類とは、糖または糖アルコールを意味する。糖の例としては、ショ 糖、果糖、ブドウ糖、トレハロース、オリゴ糖、ラフイノース等を挙げることができる。また 、糖アルコールとしては、キシリトール、エリスリトーノレ、ラタチトール、マンニトール、マ ルチトール、ソルビトール、還元パラチノース等を挙げることができる。好ましくは糖ァ ルコールであり、さらに好ましくは、エリスリトールまたはマンニトールである。
[0017] 糖または糖アルコールの平均粒子径は、通常、 50〜： 1500 z mであり、好ましくは 1 50〜800 μ πιであり、さらに好ましくは 300〜700 z mである。 列えば、糖ァノレコーノレ としてマンニトールを使用する場合には、マンニット S (東和化成；平均粒子径 170 z m )、 Pearlitol DC400 (ロケットジャパン；平均粒子径 400 μ m)、 Pearlitol DC500 (ロケ ットジャパン；平均粒子径 500 μ m)などが市販されており容易に入手することができ る
錠剤重量に対する糖または糖アルコールの配合量は、 5〜50重量％、好ましくは 2 0〜50重量％である。
[0018] 本発明において結晶セルロースとは、植物を原料として得たひ—セルロースを、解 重合'精製したものであり、アビセル PH101、アビセル PH102、セォラス（旭化成ケミカ ルズ)、ファーマセル 101 (五協産業）などが市販されており、容易に入手可能である。 錠剤重量に対する結晶セルロースの配合量は、 20〜70重量0 /0、好ましくは 30〜6 0重量％である。
[0019] 本発明において、糖アルコールと結晶セルロースの配合比率は、糖アルコール 1重 量部に対して結晶セルロース 1〜20重量部である。糖アルコールを結晶セルロース より多く配合すると、打錠した際に十分な硬度が得られなかったり、硬度が十分であ つても崩壊時間が長くなつたりするので好ましくない。
[0020] 本発明において滑沢剤とは、医薬品分野で通常使用されるものを意味する。例え ば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム 、タルク、合成ケィ酸マグネシウム、カルナゥバロウ、硬化油、マイクロクリスタリンヮック ス等を挙げることができる。
錠剤重量に対する滑沢剤の配合量は、 0. 05〜：!重量％、好ましくは 0.：!〜 0. 5重 量％である。
[0021] 本発明における口腔内速崩錠には、上記の他に、本発明の目的を妨げない限り、 通常、錠剤を製造する際に使用する結合剤、崩壊剤、嬌味剤、着色剤、酸化防止剤 等の賦形剤を配合することができる。
[0022] 結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルアルコール、ポ ビドン、コポリビドン、アラビアゴム、グァーガム、コーンスターチ等を挙げることができ る。
[0023] 崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セル口 ース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
[0024] 矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、カカオ末、カンゾゥ、グリチルリ チン酸二カリウム、メントール、ボルネオール等を挙げることができる。 [0025] 着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、ベンガラ、カルミン、 リン酸リボフラビンナトリウム、コチニール、カロチン、食用青色 1号等を挙げることがで きる。
[0026] 酸化防止剤としては、例えば、ァスコルビン酸、エリソルビン酸、トコフエロール類、 没食子酸プロピル等を挙げることができる。
[0027] 本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法は以下の通りである。
まず、脂溶性薬物を、必要に応じてポリビュルピロリドンやポリビュルアルコール等 の結合剤を加えた水溶液を加えて乳化させたものを、ケィ酸類等の吸着剤に添加し て、脂溶性薬物を吸着させる。これに精製水等を加え造粒し、顆粒を製造する。この 際、適宜選択したコーティング剤で顆粒の表面を被覆してもよい。また、ケィ酸類を顆 粒化してから脂溶性薬物を噴霧してもよい。
この吸着顆粒に、マンニトールやエリスリトール等の糖類、結晶セルロースおよび滑 沢剤を加え、十分に混合した後、打錠する。この際、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味 剤、着色剤等の賦形剤を適宜加えてもよい。
[0028] 本発明に係る口腔内速崩錠の製造方法における打錠は、一般に錠剤の成型また は造粒に使用される装置が用いられる。具体的には、単発打錠機やロータリー式打 錠機等を用いることができる。打錠の際の打圧は、通常、 50〜： 10000kg、好ましくは 100〜5000kg、より好ましくは 200〜3000kgである。
[0029] 本発明に係る口腔内速崩錠は、その硬度（錠剤硬度計による測定値：単位は N)は 、通常、 10〜： 100N、好ましく fま 20〜： 100N、より好ましく ίま 30〜： 100Nである。また 、本発明に係る口腔内速崩錠の崩壊時間（日本薬局方第 14版記載の崩壊試験法 による測定値）は、 5〜： 120秒、好ましくは 5〜60秒、より好ましくは 5〜30秒である。
[0030] 実施例
以下に実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない [0031] 実施例 1
ポリビュルアルコール 72g (ゴーセノール、 日本合成化学）を精製水 720gに溶解 後、テプレノン 300g、トコフエロール 1.5gを入れて、万能ホモジナイザー（ポリトロン 、小林交易）を使用して乳化させた。この乳化液および含水二酸化ケイ素 300g (サ イリシァ 350、富士シリシァ化学）を、攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、（株)カヮタ )に入れて造粒した。この造粒物を流動層乾燥機 (フローコーター FLO— 5、フロイント 産業)で乾燥後、パワーミル (昭和技研)で整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 340gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、（株)力ヮタ）に入れ、さ らに 9%メチルセルロース水溶液 220g、精製水、含水二酸化ケイ素 25gをカ卩えて、 顆粒にコーティングさせた。
コーティング顆粒 112gに、メントール香料 0.7g (メントールコートン AL21717、小川 香料）、ステアリン酸マグネシウム 2g (太平化学産業）、結晶セルロース 320g (アビ セル PH101、旭化成工業）、マンニトール 210g (マンニット S、東和化成）およびコー ンスターチ 50gを添加して、十分に混合した後、ロータリー式打錠機 (AP-15、畑鐡 ェ所）を使用して打圧 1000kgで打錠し、 1錠当たり 695mgの錠剤を得た。
[0032] 実施例 2
ケィ酸カルシウム 500g (フローライト R、トクャマ）を攪拌型混合機（25Lバーチカル ミキサー、（株)パゥレック）に入れ、これにテプレノン 1010g、トコフエロール 2gを添加 して吸着させたのち、精製水を加えて造粒した。これを流動層乾燥機 (フローコータ 一 FLO— 5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 150gと、マンニトール 336g (Pearlitol DC400、ロケットジャパン）、 結晶セルロース 512g (アビセル PH101、旭化成工業）、コーンスターチ 80g、ケィ酸 カルシウム 50g、フマル酸ステアリルナトリウム 3.2g (木村産業）を混合し、ロータリー 式打錠機を使用して打圧 650kgで打錠し、 1錠当たり 566mgの錠剤を得た。
[0033] 実施例 3
ケィ酸カルシウム 1000gを攪拌型混合機に入れ、これにテプレノン 1000g、トコフ エローノレ 2gを添加して吸着させた後、精製水をカ卩えて造粒した。これを流動層乾燥 機（フローコーター FLO— 5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆 粒を得た。
この吸着顆粒 300gと、マンニトール 504g (Pearlitol DC500、ロケットジャパン）、 結晶セルロース 768g (アビセル PH102、旭化成工業）、コーンスターチ 120g、フマ ル酸ステアリルナトリウム 4.8gを混合し、ロータリー式打錠機を使用して打圧 550kgで 打錠し、 1錠当たり 566mgの錠剤を得た。
[0034] 実施例 4
ケィ酸カルシウム 500gを攪拌型混合機に入れ、これにテプレノン 1000g、トコフエ ロール 2gを添加して吸着させた後、 200gのヒドロキシプロピルセルロース（HPC _L、 日本曹達)を精製水に溶解した液を加えて造粒した。これを流動層乾燥機 (フローコ 一ター FLO _ 5、フロイント産業）で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。 この吸着顆粒 255gと、マンニトール 504g (Pearlitol DC500)、結晶セルロース 1 68g (アビセル PH102)、ケィ酸カルシウム 75g、コーンスターチ 120g、フマル酸ステ ァリルナトリウム 4.8gを混合し、ロータリー式打錠機を使用して打圧 380kgで打錠し、 1錠当たり 576mgの錠剤を得た。
[0035] 実施例 5
ケィ酸カルシウム 700gを攪拌型混合機に入れ、これにトコフエロール 700gを添加 して吸着させたのち、ヒドロキシプロピルセルロース 140gを適量の精製水に溶解した 液を加えて造粒した。これを流動層乾燥機（フローコーター FLO— 5、フロイント産業） で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 440gと、マンニトール 600g (Pearlitol DC500)、結晶セルロース 9 20g (アビセル PH102)、コーンスターチ 160g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス 100g、含水二酸化ケイ素 100g、アスパルテーム 60g、香料 2.4gを混合した。こ の混合物 100gに対し、ステアリン酸マグネシウム 1.5gを添カ卩して混合したものを、 オートグラフ (AG _ 5000 :島津製作所）を使用して打圧 600kgで打錠し、 1錠当たり 600 mgの錠剤を得た。
[0036] 実施例 6
含水二酸化ケイ素 400gを攪拌型混合機に入れ、これにメナテトレノン 400gを添 加して吸着させたのち、ヒドロキシプロピルセルロース 80gに適量の精製水に溶解し た液をカ卩えて造粒した。これを棚式乾燥機で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆 粒を得た。
この吸着顆粒 440gと、マンニトール 600g (Pearlitol DC500)、結晶セルロース 9 20g (アビセル PH102)、コーンスターチ 160g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス 100g、含水二酸化ケイ素 100g、アスパルテーム 60g、香料 2.4g、ステアリン酸 マグネシウム 8gを混合し、オートグラフ (AG— 5000：島津製作所）を使用して打圧 60 0kgで打錠し、 1錠当たり 600mgの錠剤を得た。
[0037] 比較例 1
含水二酸化ケイ素 50gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー）に入れ、これにテ プレノン 50g、トコフェローノレ O. lgを添加して吸着させた。さらに結晶セルロース 36 0g (アビセル PH101)、エリスリトール 237g (日研化学）を添加して混合後、精製水を 加えて造粒した。これを流動層乾燥機 (フローコーター FLO— 5、フロイント産業 (株)） で乾燥後、パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 697.1gに、ステビア 0.4g (丸善製薬）、メントールコートン 0.7g (小 川香料）、ステアリン酸マグネシウム 2.0g (太平化学産業）を添加して混合した後、口 一タリー式打錠機 (AP— 13、畑鐵ェ所）を使用して打圧 330kgで打錠し、 1錠当たり 70 Omgの錠剤を得た。
[0038] 比較例 2
含水二酸化ケイ素 100g (サイリシァ 350)を攪拌型混合機 (20Lスーパーミキサー） に入れ、これにテプレノン 100g、トコフェローノレ 0.2gを添加して吸着させた。さらに 結晶セルロース 660g (アビセル PH102)、マンニトール 534.8g (マンニット P、東和化 成）を添加して混合後、精製水を加えて造粒した。これをフローコーターで乾燥後、 パワーミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 1046.25gに、メントールコートン 1.05g、ステアリン酸マグネシウム 3 gを添加して混合した後、ロータリー式打錠機 (AP_ 13)を使用して打圧 800kgで打錠 し、 1錠当たり 700mgの錠剤を得た。
[0039] 比較例 3
ポリビュルアルコール 72gを精製水 720gに溶解後、テプレノン 300g、トコフエ口 ール 1.5gをカ卩えて乳化させた（ポリトロン、小林交易）。この乳化液および含水二酸 化ケィ素 (サイリシァ 350、富士シリシァ化学) 300gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキ サー、（株)力ヮタ）に入れて造粒させた。この造粒物をフローコーターで乾燥後、パヮ 一ミルで整粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 340gを攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー、（株)力ヮタ）に入れ、さ らに 9%メチルセルロース水溶液 220g、精製水、含水二酸化ケイ素 25gをカ卩えて顆 粒にコーティングさせた。
この顆コーティング顆粒 325gにマンニトール 790g (マンニット P)を加え、 18%ポビ ドン—エタノール溶液で練合したものを、直径 9.5mm、厚さ 4.0mmの铸型に充填し、 湿製錠打錠機 (特開平 8-19588号公報参照）を使用して 35kgの圧力をかけて製錠し 、これを乾燥させて 1錠当たり 300mgの錠剤を得た。
[0040] 比較例 4
ポリビエルアルコール 72gを精製水 500gに溶解後、テプレノン 300g、トコフエ口 ール 0.6gを加えて乳化させた。攪拌型混合機（10Lスーパーミキサー）に含水二酸 化ケィ素 300gを入れた後、乳化液と適量の精製水を投入して攪拌し造粒させた。こ れを乾燥'整粒して顆粒を得た。この顆粒 340gに、さらに 9%ポリビュルアルコール 水溶液 264gとサイリシァ 24gをカ卩えて吸着させた後、乾燥させて吸着顆粒とした。 一方、エリスリトーノレ 400g、結晶セルロース 600g (アビセル PH101)、コーンスター チ 100gを攪拌型混合機で混合後、精製水を添加して造粒し、乾燥および整粒を行 つて、賦形剤顆粒を製造した。
上記の吸着顆粒 201.6g、賦形剤顆粒 990g、メントールコートン 1.3g、ステビア 2.7gおよびステアリン酸マグネシウム 3.6gを十分に混合し、ロータリー式打錠機 (AP — 15、畑鐵ェ所）を使用して打圧 1000kgで打錠し、 1錠当たり 684mgの錠剤を得た。
[0041] 試験例 1
実施例:!〜 6および比較例:!〜 4の錠剤について、 日本薬局方第 14版に記載の崩 壊試験法に従って、崩壊時間を測定した。また、各錠剤について木屋式硬度計 (KH T-20N型、藤原製作所)を使用して硬度を測定した。その結果を表 1および 2に示す
[0042] [表 1] 実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6 重量（mg) 695 566 566 576 600 600 打圧 (kg) 1000 650 550 380 600 600 硬度（N) 43 57 50 35 37 45 崩壊時間 (秒） 20 31 15 17 17 16
[0043] [表 2]
Figure imgf000013_0001
[0044] 上記の通り、本発明に係る口腔内速崩錠は、十分な硬度を有し、かつ崩壊時間が 非常に短い優れた製剤であることが明らかになった。なお、比較例 2の錠剤は硬度、 崩壊時間は優れていたが、後述の通り、薬物の滲み出しが見られるものであった。
[0045] 試験例 2
実施例:!〜 4、比較例:!〜 4の錠剤を、温度 60°C、相対湿度 75%の条件下で 1週間 保存し、錠剤表面上への薬物の滲み出しの有無を目視で調べた。その結果を表 3に 示した。
[0046] [表 3]
Figure imgf000013_0002
[0047] 実施例 7 ケィ酸カルシウム 4kgを攪拌型混合機（100Lスーパーミキサー、（株)力ヮタ）に入れ 、これにテプレノン 4.08kg、トコフェローノレ 8gを添加して吸着させた後、ヒドロキシプ 口ピルセルロース（HPC _L) 0.8kgを精製水で溶解した液を添加して造粒した。これを 流動層乾燥機（フローコーター FLO— 15、フロイント産業）で乾燥し、パワーミルで整 粒して吸着顆粒を得た。
この吸着顆粒 444.4gと、含水二酸化ケイ素 (サイリシァ、富士シリシァ化学) 100g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L_HPC、信越化学工業） 100g、マンニトー ル 600g (Pearlitol DC500、ロケットジャパン）、結晶セルロース 920g (アビセル PH1 02、旭化成工業）、コーンスターチ 160g、アスパルテーム（味の素） 60g、黄色酸化鉄 (純正化学） 1.2g、フマル酸ステアリルナトリウム 12gを混合し、ロータリー式打錠機を 使用して打圧 900kgで打錠し、 1錠当たり 600mgの錠剤を得た。
[0048] 実施例 8
含水二酸化ケイ素 47.25kgを攪拌型混合機（1000Lスーパーミキサー、（株)カヮタ )に入れ、ヒドロキシプロピルセルロース 9.45kgを適量の精製水で溶解した液を添加 して造粒した。流動層乾燥機 (フローコーター FLO-120、フロイント産業）で乾燥した 後、整粒機 (スピードミル 300、昭和技研）で整粒した顆粒にテプレノン 45kgとトコフエ ロール 0.09kgを流動層乾燥機で吸着して吸着顆粒を得た。この吸着顆粒に含水二 酸化ケィ素 11.25kg (サイリシァ）、結晶セルロース 103.95kg (セォラス 802、旭化成ェ 業）、マンニトール 67.5kg (Pearlitol DC500)、コーンスターチ 18.00kg、低置換度 ヒドロキシプロピルセルロース 11.25kg、アスパルテーム 6.75kg、フマル酸ステアリ ルナトリウム 1.35kgを混合したものを、ロータリー式打錠機を使用して打圧 2100kgで 打錠し、 1錠当たり 607mgの錠剤を得た。
[0049] 比較例 5
実施例 7の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスポビドン（ポリプラスドン X L、アイエスピ^ ~ ·ジャパン）に、マンニトール（Pearlitol DC500) 600gをマンニトール S (東和化成） 1080gに、結晶セルロース 920gを 440gに変更した以外は同様にして、 1錠 当たり 600mgの錠剤を得た。
[0050] 比較例 6 実施例 7のコーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加せ ず、マンニトールを 600gから 1060gに、結晶セルロースを 920gから 720gに変更した以 外は同様にして、 1錠当たり 600mgの錠剤を得た。
[0051] 試験例 3
実施例 7および実施例 8、ならびに比較例 5および 6の錠剤について、試験例 1と同 様の方法で硬度および崩壊時間を測定した。その結果を表 4に示す。
[0052] [表 4]
Figure imgf000015_0001
[0053] 上記の通り、比較例 5の錠剤は、崩壊時間は短いものの、十分な硬度を得ることが できず摩損しやすいものであった。また、比較例 6の錠剤は実施例 7および実施例 8 の錠剤よりも崩壊時間が長ぐ硬度も低かった。
産業上の利用可能性
[0054] 本発明によれば、脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒とし、該顆粒、糖類、結 晶セルロースおよび滑沢剤とを組み合わせた混合物を打錠して得られる錠剤が、短 い崩壊時間を示すとともに、十分な強度と薬物の滲み出しのない口腔内速崩錠が提 供される。

Claims

請求の範囲
[I] 脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を含 む混合物を打錠することを特徴とする口腔内速崩錠。
[2] 脂溶性薬物が、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン 、テプレノン、コェンザィ ム Qの 1種以上である請求項 1に記載の口腔内速崩錠。
[3] 脂溶性薬物が油状薬物である請求項 1に記載の口腔内速崩錠。
[4] 油状薬物がビタミン A、ビタミン Eまたはテプレノンであることを特徴とする請求項 3に 記載の口腔内速崩錠。
[5] 錠剤重量の 5〜75重量％の脂溶性薬物を含むことを特徴とする請求項 1〜4のい ずれかに記載の口腔内速崩錠。
[6] 吸着剤がケィ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸の 1種以上である 請求項 1〜5のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
[7] 糖類が糖アルコールである請求項 1〜6のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
[8] 糖アルコールがエリスリトールまたはマンニトールである請求項 7に記載の口腔内速 崩錠。
[9] 糖アルコールがマンニトールである請求項 7に記載の口腔内速崩錠。
[10] 糖アルコールの平均粒子径が 300〜700 z mである、請求項 7〜9のいずれかに 記載の口腔内速崩錠。
[I I] 糖アルコールの含有量が錠剤重量の 5〜50重量％であることを特徴とする請求項 7〜： 10のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
[12] 糖アルコール 1重量部に対して結晶セルロースを 1〜20重量部含むことを特徴とす る請求項 7〜 11のレ、ずれかに記載の口腔内速崩錠。
[13] 脂溶性薬物 1重量部に対して吸着剤を 0.：!〜 10重量部含むことを特徴とする請求 項 1〜： 12のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
[14] 脂溶性薬物 1重量部に対して吸着剤を 0. 5〜2重量部含むことを特徴とする請求 項 1〜： 12のいずれかに記載の口腔内速崩錠。
[15] 錠剤硬度が 30N以上でかつ日本薬局方第 14版に記載の崩壊試験法にぉレ、て、 崩壊時間が 30秒以内であることを特徴とする請求項 1〜： 14のいずれかに記載の口 腔内速崩錠。
[16] 脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を 添加'混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の安定化方法。
[17] 脂溶性薬物を吸着剤に吸着させた顆粒に、糖類、結晶セルロースおよび滑沢剤を 添加'混合し、打錠することを特徴とする口腔内速崩錠の製造方法。
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