JP2005029523A

JP2005029523A - 新規錠剤

Info

Publication number: JP2005029523A
Application number: JP2003272224A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Aoki; 茂青木
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2003-07-09
Filing date: 2003-07-09
Publication date: 2005-02-03

Abstract

【課題】凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法によって製造した顆粒状物を使用した場合でも、良好な崩壊性が得られる錠剤を得ること。
【解決手段】凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法によって得られる顆粒状物と、カルボキシメチルセルロース塩類を含有することを特徴とする錠剤。
【選択図】なし

Description

本発明は新規錠剤に関する。さらに詳しくは、崩壊性を改善した新規錠剤に関する。

脂溶性ビタミン類を始めとする脂溶性薬物は、常温で油状であったり、製剤の製造時や保管時に温度が上昇することによって、容易に液状となってしまう場合がある。そこで、医薬品や食品として利用する場合には、カプセル内に封入するか、または吸着剤等に吸着させ固形化する必要がある。また、これら脂溶性薬物を医薬品や健康食品として摂取する場合には、服用性が良好であり、保管も容易であることから錠剤が好まれている。

錠剤を製造する場合、脂溶性薬物を単に賦形剤と混合して吸着させて顆粒を製造し、これを打錠する方法が一般的であった（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。

しかし、単純に賦形剤に吸着させた顆粒を使用した場合には、打錠時や保管時に薬物の染み出しが発生したり、吸着顆粒の嵩高さのために錠剤の重量が変動するといった課題があり、しばしば商品性に悪影響を与える場合があった。

そこで、吸着顆粒の替わりに、ゼラチンやカゼインなどの高分子を用いて脂溶性薬物を乳化後、噴霧乾燥した顆粒（特許文献４）や、ビーズ化（特許文献５、特許文献６）したものを使用することによって、流動性が良く、かつ打錠時の染み出しを低減した顆粒が開発された。しかしながら、これらの方法で製造した脂溶性薬物の顆粒は、打錠すると崩壊が遅くなる欠点を有しており、未だ実用化されたものは知られていない。
特開平１０−１０９９３３号公報特開平１０−２７３４４２号公報特開２００２−５３８９２号公報特開２０００−４４４６２号公報特開昭６３−２５８８０７号公報特開平１０−９５７２０号公報

本発明の課題は、凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法によって製造した顆粒状物を使用した場合でも、良好な崩壊性が得られる錠剤を得ることにある。

このような状況に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、適切な賦形剤を選択することによって、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法によって得られる顆粒状物と、カルボキシメチルセルロース塩類を含有することを特徴とする錠剤に関する。

本発明の錠剤は、錠剤ごとの質量のばらつきが小さく、崩壊性が良好であり、簡単な工程で製造でき、製造コストも低く、また、製造時、保管時に、脂溶性薬物が滲み出すことがなく、非常に優れた錠剤である。

本発明において顆粒状物とは、凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法によって製造された顆粒状物を意味し、吸着剤に単に吸着させた顆粒は本発明には含まれない。

本発明において、顆粒状物は薬物を含むことが好ましく、配合可能な薬物としては、例えば、催眠鎮静剤、抗不安薬、強心剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮痙薬、鎮咳去痰剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息薬、降圧剤、鎮暈剤、抗不整脈剤、高脂血症用剤、中枢神経興奮剤、抗生物質、胃腸薬、ホルモン剤、生薬、ビタミン剤等を挙げることができる。

薬物の中では脂溶性薬物が好ましい。ここで脂溶性薬物とは、水に不溶性又は難溶性であり、オクタノール等のアルコール類や油脂等に比較的溶解しやすい生理活性物質を意味する。脂溶性薬物の具体例として、例えば、レチノール、レチノイン酸、レチノイド、カロチン等のビタミンＡ類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類、フィトナジオン、メナテトレノン等のビタミンＫ類、コエンザイムＱ６、コエンザイムＱ１０等の補酵素Ｑ類、スクアレン、ゲラニルファルネシルピロリン酸、テプレノン等のテルペン類、フルルビプロフェンアキセチル、クロフィブラート、ゲファルナート、プラウトノール、インドメタシンファルネシル等が挙げられる。これらの脂溶性薬物の中では、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、補酵素Ｑ類、テプレノンまたはインドメタシンファルネシルから選ばれる１種以上が更に好ましい。

本発明において、顆粒状物の製造法は、凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法を用いる方法であれば特に限定されないが、噴霧乾燥法が好ましい。

噴霧乾燥法を用いる方法は、具体的には、特開２０００−４４４６２号公報に記載されている方法等により、製造することができる。

即ち、ゼラチン又はカゼインを、約５０〜６０℃に加温した精製水に溶解し、更に場合によりカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子物質を加え溶解する。次いでビタミンＥ等の脂溶性薬物を加え、高速攪拌機により攪拌乳化する。必要に応じて更に約５０〜約６０℃に加温した水を加え、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等の吸着剤を添加し、攪拌して均一な懸濁液を得る。得られた懸濁液を噴霧乾燥機により噴霧乾燥して、顆粒状物を得る方法である。噴霧乾燥機は、ディスクタイプ、ノズルタイプ等いずれの型の機種も使用でき、また噴霧乾燥条件は通常用いられる条件である。

凍結乾燥法を用いる方法は特に限定されず、一般の凍結乾燥法を用いることができる。即ち、転動造粒、押出し造粒等の常法により製造した顆粒を凍結乾燥機内に入れ、大気圧の状態で棚温度を−８０〜−２０℃、好ましくは−６０〜−３０℃にして顆粒を凍結させる。その後、減圧（２００〜５００ｍｍＨｇ、好ましくは３００〜４００ｍｍＨｇ）状態にして、棚温度を０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃にして一次乾燥を実施する。この後さらに減圧（５０〜２００ｍｍＨｇ、好ましくは５０〜１００ｍｍＨｇ）して、棚温度を２０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃にして二次乾燥を実施することにより、顆粒状物を得る。

真空乾燥法を用いる方法は特に限定されず、一般の真空乾燥法を用いることができる。即ち、転動造粒、押出し造粒等の常法により製造した顆粒をデシケータ等の密封可能な容器に入れ、温度２５〜６０℃の条件下で、真空ポンプで５０ｍｍＨｇから６００ｍｍＨｇ程度に減圧し、真空乾燥して、顆粒状物を得る。

本発明の錠剤は、上記のような方法で得られた顆粒状物と、カルボキシメチルセルロース塩類を混合した後、混合物を打錠することにより得ることができる。

本発明に用いられるカルボキシメチルセルロース塩類としては、ナトリウム塩、カルシウム塩が好ましく、具体的には、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）等が挙げられ、カルボキシメチルセルロースカルシウムが好ましい。

本発明の錠剤中のカルボキシメチルセルロース塩類の配合量は、良好な崩壊性を得る観点から、０．１〜２０重量％が好ましく、１〜１０重量％が更に好ましい。

次に、製造例、参考例、実施例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製造例１
50℃に加温した精製水540kgに、カゼインナトリウム48kg、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ダイセル化学工業製）３kgを加えて溶解し、酢酸dl-α-トコフェロール150kgを加え、ホモジナイザーで10分間攪拌した。さらに50℃の精製水1158kgを加え、ホモジナイザーで10分間攪拌した。これに軽質無水ケイ酸（アエロジル380、日本アエロジル製）99kgを加え15分間攪拌混合し懸濁液を得た。この懸濁液を噴霧乾燥（入口温度：220℃、出口温度：105℃）し、酢酸dl-α-トコフェロール50％含有顆粒を約216kg得た。

製造例２
55℃に加温した精製水150ｇに、アルギン酸プロピレングリコールエステル2ｇ（キミロイド、キミカ製）をウォーターバス中で溶解した。この溶液を高速型攪拌機（ＴＫロボミックス、特殊機化工業製）を使用して5000rpmで攪拌しながら、ユビデカレノン（コエンザイムＱ10、日清ファルマ製）50ｇを徐々に添加し、20分間分散・乳化した。その後、デキストリン（パインデックス、松谷化学工業製）24ｇと、乳糖（Pharmatose、DMVジャパン製）24ｇとを添加し、8000rpmで10分間攪拌混合し乳化液を得た。この乳化液を噴霧乾燥処理（入口温度：200℃、出口温度：100℃）し、ユビデカレノン含有顆粒75ｇを得た。

製造例３
50℃に加温した精製水540ｇに、カゼインナトリウム48ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ダイセル化学工業製）３ｇを加えて溶解し、酢酸dl-α-トコフェロール150ｇを加え、ホモジナイザーで10分間攪拌した。この乳化液を軽質無水ケイ酸（アエロジル380、日本アエロジル製）370ｇに加えて撹拌造粒機（20Ｌスーパーミキサー；カワタ製）で造粒して顆粒を得た。

凍結乾燥機内にこの顆粒を入れ、大気圧の状態で棚温度を−40℃にして顆粒を凍結させた。その後、減圧（350mmHg）状態にして棚温度を20℃にして一次乾燥を実施した。この後さらに減圧（70mmHg）して棚温度を40℃にして二次乾燥を実施し、凍結乾燥顆粒を製造した。

製造例４
50℃に加温した精製水540ｇに、カゼインナトリウム48ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ダイセル化学工業製）３ｇを加えて溶解し、酢酸dl-α-トコフェロール150ｇを加え、ホモジナイザーで10分間攪拌した。この乳化液を軽質無水ケイ酸（アエロジル380、日本アエロジル製）370ｇに加えて撹拌造粒機（20Ｌスーパーミキサー；カワタ製）で造粒して顆粒を得た。

この顆粒をデシケータ中に入れ、温度を35℃に調整し、真空ポンプでデシケータ内を200mmHgまで減圧して、乾燥顆粒を製造した。

比較製造例１
ケイ酸カルシウム（フローライト、エーザイ製）368ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L微分、日本漕達製）32ｇを高速型攪拌造粒機（20Lスーパーミキサー、カワタ製）に投入後、攪拌しながら酢酸d-α-トコフェロール400ｇを添加した。その後精製水1200ｇを添加して顆粒を得た。その後棚式乾燥機（DAS-100型、三和化機工業製）を用いて70℃で乾燥した。その後、乾燥顆粒を整粒機（スピードミル、昭和技研製）で整粒し、酢酸d-α-トコフェロール含有顆粒を製造した。

参考例１
製造例１で得た顆粒600ｇ、結晶セルロース（アビセル101、旭化成製）180ｇ、コーンスターチ（日本スターチ製）60ｇ、噴霧乳糖（Formost製）354ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製）6ｇを混合機（万能混合機、昭和技研製）に入れて５分間混合した。その後、混合顆粒を打錠機（AP-15型ロータリー式打錠機、畑鉄工製）で打錠し、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

参考例２
比較製造例１で得た顆粒600ｇ、結晶セルロース（アビセル101、旭化成製）180ｇ、コーンスターチ（日本スターチ製）60ｇ、噴霧乳糖（Formost製）354ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学製）６ｇを混合機（万能混合機、昭和技研製）に入れて５分間混合した。その後、混合顆粒を打錠機（AP-15型ロータリー式打錠機、畑鉄工製）で打錠し、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

試験例１
参考例１及び２で得られた錠剤について、以下の方法に従って、質量変動及び崩壊時間を測定した、結果を表１に示す。

１）錠剤の質量変動
錠剤20錠の質量を測定し、平均重量、最大重量、最小重量、レンジ、変動係数（CV）を算出した。

２）錠剤の崩壊時間
日本薬局方に記載された方法に従って、錠剤の崩壊時間を測定した。

表１の結果から明らかな様に、噴霧乾燥法で得られた顆粒を使用して製造した参考例１の錠剤は、吸着法で得られた顆粒を使用して製造した参考例２の錠剤と比較して、錠剤ごとの質量の変動が小さく、優れた製剤であったが、崩壊時間が長く、さらに製剤的な創意工夫が必要であることが明らかになった。

実施例１
製造例１で得た酢酸d-α-トコフェロール含有顆粒 200ｇ、結晶セルロース（アビセル101、旭化成製）40ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ニチリン製）40ｇ、噴霧乳糖（Formost製）118ｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学製）２ｇを十分に攪拌混合して打錠し、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例２
製造例１で得た酢酸d-α-トコフェロール含有顆粒 200ｇ、結晶セルロース（アビセル101、旭化成製）60ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム 20ｇ、噴霧乳糖 118ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇを十分に攪拌混合して打錠し、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例３
実施例１のカルボキシメチルセルロースカルシウムを、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol、旭化成製）に変えた以外は、実施例１と同様にして、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例４
実施例２のカルボキシメチルセルロースカルシウムを、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol、旭化成製）に変えた以外は、実施例２と同様にして、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例５
製造例１で得た酢酸d-α-トコフェロール含有顆粒 200ｇ、結晶セルロース（アビセル101、旭化成製）60ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ、クロスカルメロースナトリウム 10ｇ、噴霧乳糖 118ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇを十分に攪拌混合して打錠し、酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例６
製造例２で得たユビデカレノン含有顆粒 300ｇ、結晶セルロース（セオラスKG-801、旭化成製）90ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム 30ｇ、噴霧乳糖177ｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｇを攪拌混合した後、打錠し、ユビデカレノン含有錠剤を製造した。

実施例７
製造例１で得た酢酸d-α-トコフェロール含有顆粒の代わりに、製造例３で得た顆粒を用いる以外は実施例１と同様の方法で酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例８
製造例１で得た酢酸d-α-トコフェロール含有顆粒の代わりに、製造例４で得た顆粒を用いる以外は実施例１と同様の方法で酢酸d-α-トコフェロール含有錠剤を製造した。

実施例１〜８で得られた錠剤の組成をまとめて表２に示す。

*1：アビセル101、旭化成製
*2：セオラスKG-801、旭化成製
比較例１〜９
表３に示した各成分を用い、実施例１と同様の方法で、比較例１〜９の錠剤を製造した

*1：アビセル101、旭化成製
*2：Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製
*3：ＰＣＳ、旭化成製
*4：ポリプラスドンＸＬ、ＩＳＰ製
*5：カルメロースＮＳ−３００、ニチリン化学製
*6：エキスプロタブ、木村産業から入手
*7：コーンスターチＷ、日本食品加工製
*8：Formost製
*9：太平化学製
試験例２
実施例１〜４および比較例１〜９の錠剤について、日本薬局方に記載された方法に従って崩壊時間を測定した(n＝6)。その結果を表４に示した。

表４の結果から明らかなように、本発明に係る実施例１〜４、クロスポビドンを10％配合した比較例３およびカルボキシメチルセルロースを10％配合した比較例５、カルボキシメチルスターチナトリウムを配合した比較例７、８はいずれも良好な崩壊性を示した。

一方、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（比較例１）、部分α化デンプン（比較例２）、またはコーンスターチ（比較例９）を配合した場合、クロスポビドンを５％配合した場合（比較例４）及びカルボキシメチルセルロースを５％配合した場合（比較例６）には、崩壊時間がやや長くなる傾向があった。

試験例３
実施例１〜４および比較例３〜８の錠剤を、温度60℃、素体湿度75％の条件下で２週間保存した後の崩壊時間を測定した。その結果を表５に示した。

表５の結果から明らかなように、実施例１〜４および比較例６は崩壊性は良好であったが、比較例３〜５および７、８は崩壊性が悪いか、または保存によって変色するという結果が得られた。

試験例２および３の結果を総合すると、錠剤を製造した直後および２週間保存後のいずれでも良好な崩壊性を示したのは、本発明に係る実施例１〜４のみであった。

Claims

凍結乾燥法、真空乾燥法または噴霧乾燥法によって得られる顆粒状物と、カルボキシメチルセルロース塩類を含有することを特徴とする錠剤。
カルボキシメチルセルロース塩類が、ナトリウム塩またはカルシウム塩である請求項１記載の錠剤。
顆粒状物が薬物を含むものである請求項１又は２記載の錠剤。
薬物が脂溶性薬物である請求項３記載の錠剤。
脂溶性薬物がビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、補酵素Ｑ、テプレノンまたはインドメタシンファルネシルから選ばれる１種以上である請求項４記載の錠剤。