KR101222373B1 - 녹점토 분산성 정제 및 그 제조 - Google Patents

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Abstract

녹점토 분산성 정제 및 그 제조방법이 제공되며, 이는 녹점토, 충전제 및 붕해제를 포함하는 녹점토의 신규한 약제학적 제제이다. 상기 분산성 정제는 품질에서 안정적이고, 빠르게 붕해될 수 있으며, 균일하게 분산되고, 복용량 조절이 용이하고, 운송과 포장이 편리하며, 맛이 있고, 일정한 색 및 매끄러운 표면을 갖는다.
녹점토, 정제

Description

녹점토 분산성 정제 및 그 제조{SMECTITE DISPERSIBLE TABLETS AND THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 녹점토(smectite), 특히 분산성 녹점토 정제(tablet)의 새로운 약제학적 제조 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
일반적 유행병인 설사(diarrhea)는 인간의 건강을 심각하게 위험하게 한다. 세계 보건 기구(WHO)의 조사에 따르면, 설사는 다양한 질환들 중 종양, 심장/뇌-혈관질환 및 당뇨병에 이어 네번째로 높은 치사율을 갖는다. 설사의 가장 직접적인 합병증은 탈수, 전해질장애 및 흡수장애이다. 재수화작용 및 적당한 다이어트를 유지하는 것이 치료하는 동안 권장되나, 재수화작용 자체가 설사의 원인을 치료할 수 없으며, 설사의 기간 또는 횟수 또는 양을 충분히 줄일 수도 없으므로, 적절한 약물 치료가 필요하다. WHO는 설사약에 관한 6개의 기준을 다음과 같이 제시했다: (1) 높은 효율성; (2) 구강 투여가능성; (3) 구강 재수화작용 용액과의 조합성; (4) 장에서의 비흡수성; (5) 장흡수, 특히 글루코스 및 아미노산들의 흡수에 대한 무영향성; (6) 일련의 장 병원균에 대한 저항성.
녹점토는 벤토나이트(bentonite)의 주요 구성성분이며, 전통적으로 흡착제 등으로 사용되어 왔다. 근래에, 녹점토가 고효율성 소화관 점막보호 제(mucoprotectant) 및 바이러스, 박테리아 및 이들의 독소에 대한 흡착제로서 사용될 수 있으며, 다양한 급성 또는 만성 설사의 치료에 사용될 수 있다는 것이 판명되었다.
상기 연구들에서, 연구 결과들은 녹점토가 병원균 제거 및 소화관 내에서 점막보호적 작용을 갖고 있으며, 안전하고 고효율적인 비-설사 약물이며, 상기 언급한 바와 같이 WHO의 기준을 충족한다는 것을 보여준다. 게다가, 녹점토는 병원균 및 이들의 독소를 제거할 뿐만 아니라 소화기계 점막-막 보호, 강화 및 기능회복을 나타내며, 점막 유체의 질을 개선하고, 균무리(flora)의 균형을 유지하고, 상피 세포의 재생 및 회복을 촉진할 수 있다.
약학적 시험 및 임상연구 결과들은 녹점토의 약학적 효과들이 그 독특한 판상 구조, 비균일적 전기 분포 및 활주-점소성(glid-viscoplasticity)에 의존하므로, 녹점토는 연속적이며 일정하게 소화관 표면을 덮을 수 있고, 정전기적 및 물리화학적 특성들을 통해 치료 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 녹점토는 다양한 급성 및 만성 설사, 역류식도염, 만성 위염, 소화궤양, 과민성 대장증후군 및 염증성 창자질환에 좋은 치료효과를 갖는다. 또한, 녹점토는 스트레스 궤양, 구내염 및 대량의 방사선- 또는 화학적- 치료에 의한 소화기계 합병증과 같은 몇몇 잘 낫지 않는 만성적 질병들에 중요한 치료효과를 나타낸다. 그래서, 녹점토는 임상 치료 수단을 확장시켰고, 현재 이상적 점막-보호제이다.
녹점토는 높은 안정성을 가지며, 환자에게 용이하게 적용되고, 특히 영아, 임산부, 노인 및 간/신장 기능장애를 갖고 있는 환자들과 같이 치료상 특히 유의해 야할 환자들에게 적합하다.
그러나, 최근에 녹점토의 상업적으로 유용한 약제학적 복용 형태는 분말(이팔면체(dioctahedral) 분말)이었으나, 이런 복용 형태는 분말을 섭취하는 것이 불편한 점; 정밀하게 다루기가 거의 어렵다는 점; 분말의 구강 투여 전에 균일하게 교반해야 한다는 점과 같은 단점들이 있다. 상기 분말은 모래 감촉 및 물 썩은 냄새를 갖고 있으므로, 환자들은 상기 분말을 섭취하는 동안 종종 불쾌감을 느낀다. 다른 측면으로, 상기 분말은 감소된 복용량으로 영아 및 어린이들에게 투여하는 경우에 정밀하게 나누기가 거의 어렵다.
본 발명은 신규한 녹점토 분산성 정제 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제는 녹점토, 충전제 및 붕해제(disintegrant)를 포함한다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제는 바람직하게는, 녹점토 100중량부에 대하여 충전제 3~20중량부 및 붕해제 1~8중량부, 더 바람직하게는, 녹점토 100중량부에 대하여 충전제 10중량부 및 붕해제 3중량부를 포함한다.
여기에서, 상기 붕해제는 바람직하게는, 소듐 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 소듐 또는 이들의 둘 이상의 조합물이다.
상기 충전제는 바람직하게는, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 전분 또는 이들의 둘 이상의 조합물이다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제는 교정제(correctant)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 각 녹점토 분산성 정제는 스트리크닌(strychnine) 설페이트 0.3~0.5g을 흡수할 수 있다.
상기 녹점토 분산성 정제를 제조하는 방법은 다음의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 한다: 등시적 증가 방법(isochronic incremental method)으로 상기 충전제와 녹점토를 균일하게 혼합하고, 바람직하게는 상기 붕해제를 동시에 첨가하며, 필요한 경우에는 상기 교정제를 혼합과정 전에, 동시에 또는 후에 첨가하는 단계; 과립화하는 단계; 상기 붕해제를 첨가하고, 균일하게 혼합하고 정제들을 압축하는 단계; 선택적으로, 얻어진 과립들을 직접 정제화할 수 있고; 선택적으로, 다른 정제 부형제가 정제화 동안에 첨가될 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 녹점토 분산성 정제의 중요한 성분들은 녹점토, 충전제 및 붕해제이다.
본 발명에서, 녹점토는 어떤 약제학적으로 허용가능한 녹점토, 바람직하게는 각 나라의 약제학적 기준을 만족시키는 녹점토일 수 있다.
상기 충전제는 어떤 수용성 또는 불수용성 충전제이다. 상기 수용성 충전제는 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 덱스트린 등일 수 있으며; 불수용성 충전제는 예를 들면, 미정질 셀룰로오스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 전분들(감자 전분, 옥수수 전분 및 밀 전분 등) 및 카르복시메틸 전분들 등일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 상기 충전제는 불수용성 충전제이고, 더 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 및 전분들 중 하나 또는 둘 이상이다.
녹점토 그 자체는 분말이며, 거의 몰딩될 수 없으므로, 상업적으로 유용한 녹점토 제조형태는 지금까지는 전부 분말이다. 그러나, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 녹점토의 압축-몰딩 특성을 개선하기 위한 적합한 충전제의 첨가를 통해 녹점토를 정제화할 수 있다는 것을 알아냈다. 그리고 본 발명은 그러한 사실로부터 완성된다.
녹점토에 첨가되는 충전제의 양이 매우 적은 경우에는, 녹점토의 압축-몰딩 특성이 충분히 개선되지 않을 수 있고; 반대로 과량의 충전제가 첨가되면, 본 발명의 분산성 정제들의 붕해도 또는 용해성이 증가하거나 상기 녹점토가 적절하게 작용할 수 없을 수 있으며; 이 두 경우 모두 본 발명의 목적이 이루어지지 않을 수 있다. 따라서, 사용되는 충전제에 따라 그 양이 다르더라도, 녹점토 100중량부에 대해 충전제는 적어도 1중량부 이상, 바람직하게는 3중량부를 갖는다. 충전제의 상한은 녹점토의 붕해도 또는 용해성이 영향을 받지 않는 한, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50중량부를 넘지 않고, 더 바람직하게는 20중량부 이하이다.
본 발명의 붕해제는 어떤 약제학적으로 허용가능한 전통적인 붕해제 또는 팽창성 부형제이다. 상기 붕해제는 예를 들면, 건조 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로오스 소듐, 미정질 셀룰로오스, 천연 클레이 실리카 알루미나-마그네시아 등일 수 있으며; 상기 팽창성 부형제는 예를 들면, 구아검(guar gum), 도꼬마리검(cocklebur gum), 알기네이트, 덱스트란, 압축성 전분, 프레겔화(pregelled) 전분, 폴리사카라이드 및 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 고분자들일 수 있다.
본 발명자들은 상기 본 발명의 녹점토 분산성 정제가 적절한 붕해제로써 빠르게 붕해되고 용해될 수 있다는 것을 알아냈다.
바람직하게는, 본 발명에서 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐 또는 이들의 둘 이상의 조합물 중 어느 하나이다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제 내의 붕해제의 양이 충분하지 않은 경우에는, 붕해도 및 용해성이 충분하지 않을 수 있고; 반대로, 과량의 붕해제가 첨가되면, 붕해도가 더 개선되지 않으나 비용이 증가한다. 따라서, 붕해제의 양은 녹점토 100중량부에 대하여 적어도 0.5중량부 이상, 바람직하게는 적어도 1중량부이다. 붕해제의 양의 상한은 목적하는 붕해 속도에 따라 결정될 수도 있고, 특별히 제한되지는 않지만, 비용의 최적화 측면에서 바람직하게는 20중량부를 초과하지 않는데, 20중량부를 초과하면 붕해 속도가 더 개선되지 않는다. 더 바람직하게는, 붕해제는 8중량부 이하이다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제 내의 붕해제는 정제화 전의 과립(외부-붕해제)들에 첨가되거나, 과립화하기 위한 혼합물(내부-붕해제)에 첨가될 수 있다.
더 나은 붕해도를 위해서, 외부- 및 내부-붕해제들이 모두 사용되는 것이 바람직하다. 이 경우에, 내부-붕해제의 양은 붕해제의 총 중량에 대해 20~50중량%가 바람직하다.
더 바람직하게는, 녹점토 100중량부에 대해 상기 충전제 10중량부 및 상기 붕해제 3중량부가 포함되며, 붕해제의 비는 내부-붕해제 1중량부에 대해 외부-붕해제 2중량부이다.
본 발명의 분산성 정제의 맛을 더 좋게 하기 위해, 교정제 및/또는 방향제("교정제"로 일반화한다)가 적절한 양으로 포함될 수 있다. 상기 교정제는 당분야에서 일반적으로 사용되는 어떤 교정제일 수 있으며, 바람직하게는 스테비오사이드, 사카린 소듐, 아스파탐, 바닐린 및 에틸 바닐린, 또는 이들의 둘 이상의 조합물 중에서 선택되는 어느 하나이다. 상기 교정제의 양 및 유형은 본 발명에서 제한되지 않는다.
필요한 경우, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면, 유동화제, 항접착제 및 윤활제("윤활제"로 일반화한다) 등으로서, 마이크로분말 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화된 식물성 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘(소듐) 도데실 설페이트 등의 적절한 양이 본 발명에서 또한 사용될 수 있다. 그 선택에 있어, 상기 분산성 정제의 경도, 붕해도 또는 용해성에 대한 효과가 고려되어야만 한다. 이러한 다른 어쥬반트들의 사용은 그들이 본 발명의 정제의 붕해도에 영향을 미치지 않는 한, 제한되지 않는다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제는 당 분야의 전통적인 방법, 예를 들면, 전통적인 과립-압축 방법 또는 직접 압축 방법에 의해 제조될 수 있다.
과립-압축 방법에서, 상기 과립들은 습윤 과립화 공정 또는 건조 과립화 공정을 통해 생성될 수 있다. 상기 습윤 과립화 공정은 녹점토와 충전제를 혼합하고, 필요하다면 교정제 및/또는 붕해제를 첨가하는 단계; 연질 물질을 형성하기 위한 용매를 첨가하는 단계, 상기 용매는 물 및/또는 에탄올이며; 상기 연질 물질을 과립화하고, 건조하고, 체로 여과한 후, 윤활제를 첨가하며, 선택적으로 붕해제를 함께 첨가하는 단계; 및 혼합하고, 정제를 얻기 위해 정제화하는 단계를 포함한다. 상기 건조 과립화 공정은 녹점토와 충전제를 혼합하고, 필요하다면 교정제 및/또는 붕해제를 첨가하는 단계; 상기 혼합물을 압축하여 블럭을 형성하고, 분쇄하고, 체로 여과하는 단계; 윤활제를 첨가하고, 필요하다면 붕해제를 함께 첨가하는 단계; 및 혼합하고, 정제를 얻기 위해 정제화하는 단계를 포함한다.
상기 직접 압축 방법은 상기 충전제 및 상기 붕해제와 함께 녹점토를 혼합하고, 필요하다면 교정제 및/또는 윤활제를 첨가하고, 일정하게 혼합하고, 정제화하는 단계를 포함한다.
바람직한 제조 공정은 등시적 증가 방법으로 녹점토와 충전제를 균일하게 혼합하고, 바람직하게는 붕해제를 동시에 첨가하며, 필요하다면 혼합과정 전에 동시에 또는 후에 교정제를 첨가하고, 과립화하며, 이어서 붕해제를 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 정제화하며, 선택적으로, 그렇게 얻어진 과립들을 윤활제 첨가 후에 직접 압축하여 본 발명의 분산성 정제들을 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 상기 붕해제는 내부적으로(내부-붕해제) 또는 외부적으로(외부-붕해제) 또는 내부적 및 외부적으로 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 내부- 및 외부-붕해제가 동시에 첨가되며, 상기 내부-붕해제 및 외부-붕해제는 같거나 상이할 수 있고, 상기 붕해제들로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기한 바와 같이, 본 발명의 내부- 및 외부-붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐 또는 이들의 둘 이상의 조합물로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
내부-붕해제:외부-붕해제의 중량비는 1:1~4이며, 바람직하게는 1:2이다.
상기 조성을 가지며, 상기 공정들로부터 제조된 본 발명의 녹점토 분산성 정제는 녹점토의 흡수성을 유지하면서, 전통적인 녹점토 분말들이 갖는 단점인 나쁜 맛이 개선되며, 또한, 감소된 양으로 영아들에게 용이하게 투여될 수 있다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제의 특성은 하기와 같다.
평균적으로, 본 발명의 녹점토 분산성 정제는 상기 정제 그램 당 스트리크닌 설페이트(C42H44NO4·H2SO4·5H2O) 0.3~0.5g을 흡수할 수 있다. 만약 상기 흡수량이 0.3g보다 작으면, 상기 녹점토의 흡수성은 충분하지 않고, 반면에, 상기 흡수량이 0.5g을 넘으면, 특정 공정들을 위한 초과 비용이 필요하므로, 두 경우 모두 바람직하지 않다.
흡수 용량은 하기의 방법으로 측정된다.
10개의 정제들을 곱게 분쇄한다. 적당한 양의 상기 분말(약 0.2g의 녹점토)을 취해, 정확하게 무게를 재고, 삼각 플라스크에 넣고, 마개를 덮는다. 포스페이트 완충 용액(pH 6.8) 10ml를 첨가한다. 1시간 동안 진탕한 후에, 상기 삼각 플라스크를 24시간 동안 정치한다. 스트리크닌 설페이트 용액(다음과 같은 단계에 의해 얻는다:스트리크닌 설페이트 약 2g을 정확하게 무게를 잰 후 100ml 부피의 플라스크에 넣고, 적당량의 물을 첨가한 후, 수조 속에서 가열하여 용해시킨 후, 실온에서 냉각하고, 물을 첨가하여 부피를 맞추고, 진탕한다) 10ml를 정확하게 첨가하고, 상기 삼각 플라스크를 37℃의 수조 속에서 1시간 동안 진탕한 후에, 여과한다. 상기 여과액 중 정확히 10ml를 250ml 부피의 플라스크에 옮긴 후, 포스페이트 완충 용액(pH 6.8)으로 희석하여 부피를 맞추고, 진탕한다. 상기 용액 중 5ml를 정확하게 50ml 부피의 플라스크로 옮긴 후, 포스페이트 완충 용액(pH 6.8)으로 희석하여 부피를 맞추고, 진탕한 다음, 분광 광도 측정법에 따라, 254nm에서 흡광도를 결정한다(Part II, Annex IV, Section 1 of Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2000 참조). 부수적으로, 스트리크닌 설페이트 포스페이트 완충 용액(pH 6.8)(대조 용액)이 동일한 스트리크닌 설페이트 용액으로부터 mL 당 20㎍ 제조되며, 이들의 흡광도는 같은 방법으로 결정된다. 흡수 용량은 하기의 식에 따라 계산된다.
Figure 112006093485098-pct00001
A1:스트리크닌 설페이트 대조 용액의 흡광도
A2:샘플 용액의 흡광도
M1:스트리크닌 설페이트의 무게
M2:샘플의 무게
M3:정제의 평균 무게
D1:스트리크닌 설페이트 대조 용액의 희석 배수
D2:샘플 용액의 희석 배수
G:규격량
상기 흡수 용량은 상업적으로 유용한 녹점토 분말(이팔면체 녹점토 분말)의 흡수 용량과 동등하다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제는 약 60~98%, 바람직하게는 약 80.0~95.0%의 녹점토를 포함한다.
상기 녹점토 함량은 다음과 같은 방법으로 결정된다:
10개의 정제들을 곱게 분쇄한다. 적당한 양의 상기 분말(약 0.2g의 녹점토)을 취해, 정확하게 무게를 재고, 일정한 무게를 갖는 도가니에 넣고, 그 다음 상기 도가니를 1000±50℃의 온도로 또 다른 일정한 무게가 될 때까지 가열한 다음, 상기 녹점토의 함량이 계산에 의해 결정될 수 있다.
상기 조성을 갖고, 상기 공정에 따라 제조된 본 발명의 분산성 정제는 현저한 붕해도를 갖고, 1분 이내에 완벽하게 붕해될 수 있다.
붕해는 다음의 방법에 따라 결정된다.
감아올림식(hoistable) 금속 브라켓 및 분당 30~32 사이클의 진동수로 37±1℃의 물 속에서 오르락 내리락 하는, 하단에 체를 갖는 바구니가 있는 상하(up-and-down) 유형 붕해 시험기를 통해 상기 분산성 정제들의 소멸 시간을 관찰한다.
본 발명의 녹점토 분산성 정제의 용해 속도(물 속에서 균일하게 분산될 수 있는 녹점토의 양)는 상기 정제 무게의 70% 이상이어야만 한다. 본 발명의 상기 녹점토 분산성 정제는 그 용해성이 70% 이상이 되는 경우에, 물속에서 빠르게 용해될 수 있으며, 상기 분산성 정제의 치료 효과가 보증될 수 있다.
상기 용해 속도는 다음의 방법에 따라 결정된다.
분산성 정제의 용해 속도는 용해 속도 측정에 관한 블레이드 법의 다음의 프로토콜, 예를 들면, 용매인 900ml의 물 내에서 측정하고; 200rpm의 회전 속도에서, 45분 후에, 용액 100ml를 증발 접시에 놓고, 일정한 무게가 될 때까지 105℃로 건조시킨다. 수조 상에서 증발하여 건조하고, 다시 3시간 동안 105℃로 상기 증발 접시를 더 건조하고, 그 다음 무게를 재고 계산한다. 상기 용해 속도는 실제 정제 무게에 비하여 70% 이상이 되어야 한다.
본 발명에서, 녹점토는 장(腸)관 내에서 실제적으로 흡수되지 않으며, 인체가 수용할 수 있는 한, 녹점토 분산성 정제의 복용량은 제한되지 않는다. 그러나, 녹점토가 너무 많이 투여되면, 녹점토의 흡착 효과 때문에 변비 또는 과-건조된 대변 등이 발생할 것이다. 따라서, 과잉 투여는 피해야만 하고, 나이, 체중 및 질병의 심각성에 따라 다양해질 수 있으나, 성인, 영아/어린이들 또는 노인들의 투여 복용량은 일반적으로 하루에 0.5~15g일 수 있다.
투여의 범위에 따라, 본 발명의 상기 녹점토 분산성 정제는 다른 복용량으로 제조될 수 있는데, 예를 들면, 정제당 0.5g, 정제당 1g, 정제당 2g 등이며, 최소 복용 유닛의 정수배를 사용함으로써 합리적인 복용량 할당이 이루어질 수 있다.
본 발명의 상기 녹점토 분산성 정제는 정제당 1g의 복용량을 갖는 분산성 정제인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 녹점토 분산성 정제는 향기롭고 단맛을 가지며, 회색 또는 백색이다. 성인을 위해서는, 투여 복용량은 하루에 세 번, 한 번에 3개의 정제(정제당 1g)일 수 있다. 영아 또는 어린이들을 위해서는, 하루에 2~3번, 한 번에 1개의 정제(정제당 0.5g 또는 정제당 1g)일 수 있으며, 그러한 복용량은 나이가 증가함에 따라, 한 번에 2개의 정제로 증가될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들 및 시험예들에 의해 상세히 설명되나, 그것에 본 발명이 제한되지는 않는다.
이하 사용되는 녹점토는 다음과 같다:
(1) 녹점토 미세 분말 및 플루오르화 칼슘 각각 0.5g을 백금 도가니에 넣는다. 진한 황산 1ml를 첨가하여 적시고, 판 위에 물방울이 있는 투명 플라스틱 판으로 상기 도가니를 덮는다. 필요하다면, 약간 가열한다. 백색 콜로이드가 물방울 표면에 생성된다;
(2) 세라믹 증발 접시 내에 녹점토 미세 분말 1.0g을 놓는다. 물 10ml 및 황 산 5ml를 첨가한다. 백색의 연기가 발생할 때까지 열을 가한 후, 식히고 물 20ml를 천천히 첨가하고, 2~3분간 끓인 후, 여과한다. 그 여과물은 알루미늄 염 확인 시험 양성인데, 예를 들면, 상기 여과물에 소듐 수산화물 용액을 첨가하면 백색 콜로이드 침전이 생성되고, 소듐 수산화물 용액을 과량 첨가하면 용해되며; 또는 상기 여과물에 수성 암모니아를 첨가하면 백색 콜로이드 침전이 생성되며, 이는 소듐 알리자린설포네이트 지시약이 첨가되면 선홍색(cherry-red)을 나타낸다(Part II, Annex III of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2000 참조).
시험항목:
입자 분말도(particle fineness):물 50ml를 상기 분말 샘플 10g에 첨가하고, 진탕하여 분산시킨다. 상기 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반시킨다(회전속도는 5000rpm 이상); 상기 교반된 혼합물을 물로 적신 45㎛ 체(sieve)에 붓고, 상기 체가 깨끗해질 때까지 물로 씻는다. 체에 남은 잔류물을 도가니(일정 무게가 될 때까지 건조된 것)에 세척한 병으로 넣고, 상기 도가니를 500~600℃까지 천천히 가열하고 2시간 동안 정치하면, 상기 잔류물은 0.1g 이하가 될 것이다.
실리카:샘플 10g을 곱게 분쇄한다. 약 0.5g의 녹점토에 상당하는 적절한 양의 분말을 정확하게 무게를 잰 후, 백금 도가니에 넣는다. 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트 각각 0.5g을 혼합한다. 온도를 천천히 상승시킨 후 800℃에서 3시간 동안 가열한 후, 식힌다. 50ml의 묽은 염산 전부를 첨가한다. 교반 하에 상기 잔류물을 완전히 용해시킨 후, 상기 용액을 250ml 비이커에 담는다. 상기 도가니는 소량의 물로 여러번 세척하고, 상기 세척 시에 사용된 물을 상기 비이커 내에 같이 담는다. 가열하여 상기 용액의 약 1/2 부피를 증발시킨 후, 상기 비이커를 식힌다. 염산 20ml 및 2% 젤라틴 용액 1ml를 첨가하고, 수조 속에서 60~70℃ 온도로 10분 동안 숙성시키며, 가끔 교반시키고, 뜨거워지면 상기 용액을 여과한다. 뜨거운 물로 상기 보관용기를 세척하고, 상기 여과물 및 세척용 물을 모으고; 여과지 및 잔류물을 일정한 무게가 될 때까지 가열시킨 도가니에 담은 후, 상기 도가니를 1100℃ 온도에서 가열하여 일정한 무게가 되게 하고, 실리카 함량을 계산하면, 샘플 그램 당 500mg 이상이 될 것이다.
알루미나(Al2O3):상기 모은 여과물 및 세척용 물을 250ml 부피의 플라스크에 넣고, 물로 부피에 맞춰 희석시킨 후, 혼합한다. 상기 결과 용액 75ml를 정확하게 측정하여, 수성 암모니아 시험 용액으로 중화하여 백색 침전을 생성시킨 후, 묽은 염산을 적가하여 상기 백색 침전을 용해시킨 다음, 여과한다. 아세트산-암모늄 아세테이트 완충 용액(pH 6.0) 10ml를 첨가한 후, 디소듐 에틸렌디아민 테트라아세테이트 용액(0.05mol/L) 약 25ml를 첨가하고, 상기 여과 용액을 5분간 끓인 후, 실온에서 식힌다. 자일레놀 오렌지 지시용액 1ml를 첨가하고, 아연 용액(0.05mol/L)으로 적색이 될 때까지 적정한 후, 플루오르화 소듐 0.4g을 첨가하고, 2분간 끓인 후, 식힌다. 상기 용액이 황색에서 적색으로 변할 때까지 아연 용액(0.05mol/L)으로 적정한다. 아연 용액(0.05mol/L) ml 당 Al2O3 2.549mg이 등가이다. 알루미나의 함량은 그램 당 100mg 이상이 될 것이다.
실시예1
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 100g; 소듐 전분 글리콜레이트: 30g; 사카린 소듐: 2.34g; 바닐린: 1.34g; 아스파탐: 1.0g.
제조 공정: 사카린 소듐, 아스파탐 및 바닐린을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 소듐 전분 글리콜레이트 10g을 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과하였다. 소듐 전분 글리콜레이트 20g을 첨가한 후, 균일하게 혼합하고, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예2
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 200g; 소듐 전분 글리콜레이트: 21g; 아스파탐: 5.0g.
제조 공정: 아스파탐과 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 소듐 전분 글리콜레이트 7g을 등시적 증가방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과한 후, 소듐 전분 글리콜레이트 14g을 첨가하고, 균일하게 혼합한 후, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예3
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 50g; 소듐 전분 글리콜레이트: 50g; 사카린 소듐: 2.34g; 아스파탐: 1.0g.
제조 공정: 사카린 소듐 및 아스파탐을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로 오스, 녹점토 및 소듐 전분 글리콜레이트 10g을 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과한 후, 소듐 전분 글리콜레이트 40g을 첨가하고, 균일하게 혼합한 후, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예4
녹점토: 1000g; 카르복시메틸 전분: 100g; 소듐 전분 글리콜레이트: 10g; 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스: 20g; 바닐린: 1.34g; 아스파탐: 3.0g.
제조 공정: 아스파탐 및 바닐린을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 소듐 전분 글리콜레이트 10g을 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과한 후, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 20g을 첨가하고, 균일하게 혼합한 후, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예5
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 100g; 소듐 전분 글리콜레이트: 30g; 사카린 소듐: 2.34g; 바닐린: 1.34g; 아스파탐: 1.0g.
제조 공정: 사카린 소듐, 아스파탐 및 바닐린을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 소듐 전분 글리콜레이트 30g을 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과하고, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예6
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 100g; 크로스카르멜로오스 소듐: 30g; 사카린 소듐: 2g; 바닐린: 1g; 아스파탐: 1.0g.
제조 공정: 사카린 소듐, 아스파탐 및 바닐린을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 크로스카르멜로오스 소듐 10g을 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과한 후, 크로스카르멜로오스 소듐 20g을 첨가한 후, 균일하게 혼합하고, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예7
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 100g; 크로스카르멜로오스 소듐: 30g; 소듐 사카린: 2.34g; 바닐린: 1.34g; 아스파탐: 1.0g.
제조 공정: 사카린 소듐, 아스파탐 및 바닐린을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 크로스카르멜로오스 소듐 10g을 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과한 후, 크로스카르멜로오스 소듐 20g을 첨가한 후, 균일하게 혼합하고, 정제화하였다. 2000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예8
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 100g; 소듐 전분 글리콜레이트: 30g; 소듐 사카린: 2.34g; 바닐린: 1.34g; 아스파탐: 1.0g.
제조 공정: 사카린 소듐, 아스파탐 및 바닐린을 균일하게 혼합한 후, 미정질 셀룰로오스, 녹점토 및 소듐 전분 글리콜레이트를 등시적 증가 방법으로 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과하고, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
실시예9
녹점토: 1000g; 미정질 셀룰로오스: 100g; 소듐 전분 글리콜레이트: 30g; 아스파탐: 4.0g.
제조 공정: 아스파탐을 미정질 셀룰로오스, 녹점토와 함께 등시적 증가방법으로 혼합한 후, 소듐 전분 글리콜레이트를 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 과립화하고, 건조하고, 체로 여과하고, 정제화하였다. 1000개의 정제들이 얻어졌다.
시험예
본 발명의 녹점토 분산성 정제의 분산 균일성을 평가하였다.
샘플:실시예1 내지 9에서 얻어진 녹점토 분산성 정제들.
시험 방법:각 실시예의 녹점토 분산성 정제들 중 2개를 20±1℃의 물 100ml에 넣고, 진탕하고, No.2 체(sieve)에 통과시킨다.
시험 결과:각 실시예의 녹점토 분산성 정제의 붕해 시간은 45~55초의 범위 내이었으며, 모든 샘플들은 상기 No.2 체를 통과했다(내부 구경 850±29㎛).
본 발명의 녹점토 분산성 정제는 급성 및 만성 설사, 위염, 식도염, 결장염, 위식도역류, 과민성 대장증후군, 성인 및 어린이의 장 균무리의 변화의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 녹점토 분산성 정제는 위, 식도 및 십이지장(dodecadactylon) 질병들에 의한 부수적 통증에 대해서도 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 녹점토 분산성 정제는 좋은 치료 효과를 나타내며, 복용량의 조절, 운반 및 수송을 용이하게 하며, 구강 투여에 있어 더 나은 맛과 매끄러운 표면 및 일정한 색의 장점을 갖는다.

Claims (12)

  1. 녹점토, 충전제 및 붕해제를 포함하고, 상기 녹점토 100중량부에 대하여, 충전제 3~20중량부 및 붕해제 1~8중량부를 포함하고, 상기 녹점토 외에 다른 치료활성성분은 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 녹점토 100중량부에 대하여, 충전제 10중량부 및 붕해제 3중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐 또는 이들의 조합물인 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 전분 또는 이들의 조합물인 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 교정제 및 방향제로부터 선택되는 적어도 하나를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 교정제 및 방향제로부터 선택되는 적어도 하나는 스테비오사이드, 사카린 소듐, 아스파탐, 바닐린, 에틸 바닐린, 또는 이들의 조합물인 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 정제 그램당 스트리크닌 설페이트 0.3~0.5g이 흡수될 수 있는 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제.
  8. 등시적 증가 방법으로 녹점토와 충전제를 균일하게 혼합하고, 그 후에 과립화하며, 이어서 외부-붕해제를 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 정제화하거나, 또는 상기 과립들로부터 직접 정제화하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제 2항에 따른 녹점토 분산성 정제의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 녹점토와 충전제의 혼합과정 전에, 동시에 또는 후에 교정제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제의 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 충전제를 혼합할 때 내부-붕해제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 내부-붕해제:외부-붕해제의 중량비가 1:1~4인 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 내부-붕해제:외부-붕해제의 중량비가 1:2인 것을 특징으로 하는 녹점토 분산성 정제의 제조 방법.
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