JPS63301820A - 製薬学的錠剤、製薬学的顆粒及びそれらの製法 - Google Patents

製薬学的錠剤、製薬学的顆粒及びそれらの製法

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JPS63301820A
JPS63301820A JP63049440A JP4944088A JPS63301820A JP S63301820 A JPS63301820 A JP S63301820A JP 63049440 A JP63049440 A JP 63049440A JP 4944088 A JP4944088 A JP 4944088A JP S63301820 A JPS63301820 A JP S63301820A
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antibiotic
cellulose
mixture
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レオナルドス　ウィルヘルムス　セオドルス　デ　ブール
ピート　ヨハネス　アッケルブーム
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Gist Brocades NV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は両性のβ−ラクタム系抗生物質を含有する製薬
学的組成物に関する。更に詳細には本発明は水に浸漬さ
れた場合に急速に崩壊すると共に体内に摂取されたとき
抗生物質の高い生物学的利用度を発揮する製薬学的錠剤
に関する。本発明は更に湿潤顆粒方式による錠剤製造法
にも関する。
〔従来の技術〕
生活する有機体内での医薬の治療作用は医薬の処方にか
なり依存する。薬物を経口摂取する場合には製薬学的処
方について高度な要請がある。
第一の要請は高い生物学的利用度である：即ち組成物中
の医薬は可及的高量で有機体に利用されねばならないし
、最適血中濃度は可及的短時間内に達成されねばならな
い。これは本発明で企図される抗生物質組成物を投与す
る感染症治療の際の典型的な要請である。
第二の要請は製薬学的処方物が何ら問題を起すことなく
患者に投与され得ることである。けれども最良の生物学
的利用度を示す処方物で使用容易であるものは稀であっ
て使用容易なものはその一方では満足な生物学的利用度
を伴わないことが屡々である。
例を挙げると：アモキシシリンは最もよく処方されるβ
−ラクタム系抗生物質である。かなりの量のアモキシシ
リンが水性サスペンションとして投薬されるがこれは水
性サスペンションが最良の生物学的利用度を示すからで
ある。しかしながらこのサスペンションは解決困難な諸
欠点を存する：即ち該サスペンションは患者に対する投
薬直前に薬剤師によって調製されねばならない。サスペ
ンションは冷凍庫内に冷蔵されるべきであるがそれはさ
もないと劣化し易いからである。投薬に当ってはそれを
スプーン又はコツプで測らねばならないし、それは投与
量について固有の不正確さを伴う。患者にとってその他
の不都合は、ねばねばする砂糖の様な液体と、べた着く
容器とである。
上記の諸欠点の克服のために他の投薬形例えばカプセル
剤又は錠剤が使用されて来た。けれども多くの患者にと
ってこの固体の投薬形、特に大型のもの、を呑み込むこ
とに困難な問題がある。更に抗生物質の生物学的利用度
と血中の抗生物質最高濃度及び該濃度への到達までの時
間とが゛水性サスペンションよりも劣るのである。
新規の製薬学的組成物、特に錠剤形、の開発の場合には
遭遇せねばならない要請の第三のカテゴリイがなおも存
在する：即ち薬物成分は製薬学的生産操業上の要請を満
足せねばならないことである。例えばアモキシシリンは
その流動性の点で甚だ不良であり、それが水分敏感性と
相俟ってその処方について困難な制約をもたらす。しか
も錠剤はその硬度、安定性、脆弱度（ｆｒｉａｂｉｌｉ
ｔｙ）　、崩壊所要時間及びその他に関する適切な物理
化学的諸性質をそなえねばならない。
これらの諸要請にこたえるために薬局は多種の助剤例え
ば希釈剤、結合剤及び接着剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤及
び流下促進剤並びに着色料、香料及び甘味料を配置する
のである。或種の特定の諸性質をもつ製薬学的処方物の
開発は薬局の職務である。
一般的製薬学的操業のひとつは数種の薬物成分の密和物
の製造である。該薬物成分は処方の際に相互に影響し合
うので、従って期待外の驚異的諸性質をもつかも知れな
い最終生成製薬学的組成物をもたらし、その物理化学的
特性を詳細に予見することは不可能である。
錠剤形の抗生物質の生物学的利用度を改善するための一
法はそれを水に浸漬したときにより迅速に崩壊させるこ
とである。崩壊剤を助剤として用いることにより水浸時
に数分間またはそれ以下の時間内に崩壊する分散性錠剤
が開発された。
ベルギー特許第８１７５１５号明細書は胃内ですみやか
に崩壊するといわれる錠剤型のβ−ラクタム系抗生物質
を記載している。錠剤化されるべき混合物はβ−ラクタ
ム系抗生物質と尿素とを含有する。
結合剤又は希釈剤を除外しているがそれは核剤が崩壊を
遅らせると思われるからである。得られる錠剤は比較的
すみやかに崩壊するといわれ、従って活性成分は約１３
分間以内に放出されるとのことである。
英国特許第２０８４０１６号明細書はアモキシシリン含
有錠剤を記載するがこれは２種の崩壊剤即ち微結晶セル
ロース及びデンプングリコール酸す″トリウム又は交差
結合ポリビニルピロリドンを併用して調製される。しか
しながら好適な崩壊性又は予期外の良好な吸収性につい
て何らの言及もない。
〔発明が解決しようとする課題〕
崩壊剤含有の分散性錠剤は特別なカテゴリイを形成する
。グラス一杯の水へ加えたときにそれは忽ち崩壊して微
細分散物となり、次にこの分散物は体内に摂取され得る
。
けれどもβ−ラクタム系抗生物質に関する現存の分散性
錠剤はその抗生物質投与量の点で大量であって良好な崩
壊性を示さない。周知のアモキシシリン５００　ｍｇ含
有錠剤は１２６０　ｍｇの重さを持つ。これは２分間以
内に崩壊し、その分散物は粗い固まりを含有する。
〔課題を解決するための手段〕
多くの実験研究の後に本発明者らは２種の崩壊剤即ち微
結晶セルロース及び低度置換ヒドロキシプロピルセルロ
ースの組合せを用いる両性のβ−ラクタム系抗生物質に
適する錠剤を開発した。該微結晶セルロース（ｍｉｃｒ
ｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）は微
細セルロース（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ　ｃｅｌｌｕｌｏｓ
ｅ）　　で部分的又は完全に置換され得るが該置換は本
発明方法又は本発明製品に対し何も影響を及ぼさない。
該錠剤はそのままで飲み下し容易に可能か又は水に分散
させた後に飲用可能である。この処方物はその抗生物質
の生物学的利用度の点で薬局調製の対応する水性分散物
と均等であると共に錠剤としてそのままで飲み下しても
、分散物として飲用しても、同じである。
上記錠剤は数種の助剤と共に混合された顆粒を圧縮する
ことによって製造される。該顆粒はβ−ラクタム系抗生
物質と微結晶及び（又は）微細セルロースとを含有する
。錠剤中には実質量の湿潤性結合剤が存在しないが抗生
物質重量にもとづき少くとも０．５重量％以下、好まし
くは０〜０．１重量％で湿潤性結合物質を存在させる。
微結晶及び（又は）微細セルロースの一部分を活性物質
と混合してから水を加えて顆粒化する。微結晶及び（又
は）微細セルロースの他部分を、第二の崩壊剤、即ち好
ましくは低度置換ヒドロキシプロピルセルロース又は交
差結合ポリビニルピロリドン、及び任意に他の助剤と共
に、顆粒に対して添加する。得られた混合物は良好な流
動性を有すると共に錠剤化工程で円滑に加工され得る。
開発された分散性錠剤は両性のβ−ラクタム系抗生物質
と２種の異る崩壊剤、即ち一つはセルロース製品、つま
り微結晶又は微細セルロース或はそれらの混合物、及び
他は低度置換ヒドロキシプロピルセルロース、とを含有
する。微結晶セルロースは多孔性粒子群から成り結晶性
粉末として存在する純化され、部分的に解重合されたセ
ルロースの一般名である。これは例えば商標名アビセル
（ＡＩＩＩＣＥ！Ｌ）の下に公知され、広く使用されて
いる助剤である。
低度置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）
は部分的に２−ヒドロキシプロポキシ基で置換されたセ
ルロースの一般名である。いわゆる低度置換誘導体の置
換度は２５％以下、好ましくは７〜１６％であり、これ
は一般的な製薬学的助剤である。微細セルロース〔例え
ばエルセマ（ＥＬＣＥＭ＾）（商標名）〕は粉末セ／ｌ
／　ｏ　−ｘ　（ｐｏｗｄｅｒｅｄｃｅｌｌｕｌｏｓｅ
　）とも称され、−これは植物性センイ材料から機械的
加工で造られたα−セルロースである。これは一般的な
製薬学的結合剤及び崩壊剤である。本明細書中の用語“
セルロース製品”は微結晶セルロース及び微細セルロー
ス並びにそれらの混合物を意味する。
本発明の錠剤は新規で価値ある顕著な諸性質の組合せを
有する。最重要の驚異的性質はそのままで飲み込んだ時
に抗生物質の生物学的利用度が、服用前に予め水に分散
させた時と同じく良好であることである。血中に吸収さ
れる活性物質量は双方の場合において共に同じである。
生物学的利用度は薬局で調製された公知の水性サス≧ン
ションの場合と均等である。本発明に従う５００　ｍｇ
のアモキシシリン含有錠剤について集められた下記のデ
ータによって該生物学的利用度を示す：上表においてＣ
Ｉｌ、、ｌ　は服用後における血液１ｒｎ１当りの抗生
物質（μｇ）の最大濃度である。Ｔ　ａ　ａ　、ＩはＣ
７，、に達したときの時間（分）である。時間と共に増
える血中濃度はグラフで表され、生物学的利用度は該曲
線図における面積に比例する数値（ＡＵＧ）として表さ
れる。
本発明の錠剤は水に浸漬されると６０秒間以内に完全に
崩壊して良好な水性分散物となる。けれどもおもむろに
飲み下したときにも充分な崩壊が容易に達成される。
標準的なアモキシシリン製剤は個人別にその生物学的利
用度がひろく変化することが文献公知であるから、本発
明の錠剤をそのまま飲み下しても、或は水性分散物とし
て飲用しても、本発明の錠剤が個人間の変化を僅かしか
示さないことは驚異に値する。この追加の利益は本発明
の錠剤の著しく改良された崩壊能によって達成されたも
のであり得る。
本発明の錠剤は低度置換ヒドロキシプロピルセルロース
を抗生物質重量にもとづき好ましくは２〜２０重量％、
更に好ましくは７〜１０重景％重量で含有する。
更に本発明の特徴的態様としてこの錠剤は崩壊剤を少量
に含むのみであってかなり小形の錠剤を与えるために他
の付形剤を必要とするだけであり、その結果、同量の抗
生物質を含む従前技術による分散性錠剤に比してより容
易に飲み下し得る。本発明の５００　ｍｇアモキシシ−
リン含有錠剤は例えば９３７　ｍｇの重量を有するがこ
れに比する従前技術の錠剤は１２６０ｍｇを有する。
従って本発明の他の特徴的態様として錠剤は活性物質を
高率に含有し、それは２０〜７０重量％であり得るが好
ましくは５０〜６５重量％である。
本発明の錠剤は固体錠剤として又は液状分散物として服
用され得るがこれは患者の選択に任せるものであり、こ
れは患者にとって良いことである。
患者は医薬を規定通りに服用することを嫌がるので治療
に失敗する危険があるが本発明はこの危険を低下させる
。
更に経済的利益としては１回投与形のもののみが製造と
貯蔵とに必要であることである。サスペンション型製剤
、カプセル剤、小袋型製剤、発泡性錠剤などは本発明に
従う抗生物質については時代遅れとなりつつある。
本発明の新規錠剤は硬度、脆弱度及び安定性の点ですべ
ての一般的製薬学的基準を満足させる。
本発明に従う大型の高量投写用錠剤の崩壊所要時間は小
型の低量投与用錠剤に比して長いということは殆どない
。
本発明の錠剤は両性のβ−ラクタム系抗生物質のために
デザインされている。β−ラクタム系抗生物質はペニシ
リン類及びセファロスポリン類を包含する。両性という
用語は分子が遊離カルボキシ基と同数の遊離アミノ基数
を有することを意味する。例としてアムピシリン、セフ
ァレキシン及びセフラジンが挙げられるがアモキシシリ
ンの使用が好ましい。通常の場合にはアモキシシリン三
水和物が使用される。
圧縮用の材料は数種の助剤と混合された顆粒である。顆
粒はβ−ラクタム系抗生物質と微結晶及び（又は）微細
セルロースとを含む。顆粒中の微結晶及び（又は）微細
セルロースの適量は抗生物質重量にもとづき２０〜５０
重量％、好ましくは３５〜４５重量％である。次に顆粒
に対して微結晶及び（又は）微細セルロース、低度置換
ヒドロキシプロピルセルロース及び任意に他の助剤を混
合する。更に微結晶及び（又は）微細セルロースの適量
は抗生物質重量にもとづき４〜２０重量％、好ましくは
８〜１５重量％である。低度置換ヒドロキシプロピルセ
ルロースの適量は抗生物質重量にもとづき２〜２０重量
％、好ましくは７〜１０重量％である。
更に本発明の特徴的態様は両性のβ−ラクタム系抗生物
質及び２種の崩壊剤即ちそのひとつがセルロース製品、
即ち微結晶セルロース又は微細セルロース或はそれらの
混合物である崩壊剤を含む錠剤の製法にある。本性は顆
粒を調製し、該顆粒を他の諸成分と混合し、得られる混
合物を圧縮して錠剤とする諸工程を含む。
必要な顆粒は下記諸工程からなる操作によって得られる
： β−ラクタム系抗生物質を単一助剤としての崩壊剤微結
晶及び（又は）微細セルロースの一部分と混合してから
水を加えて顆粒化する。該崩壊剤の残部は成形時の顆粒
に対してこれを添加するために保留することが重要であ
る。得られた湿潤塊状物を常法に従って処理する。得ら
れた顆粒群をミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）、乾燥、再度
のミリング及び篩別の各処理に付す乞。湿潤顆粒群を流
動床乾燥器上で温度７０℃、好ましくは４５℃以下で充
分に乾燥する。
顆粒について粒子寸法範囲は錠剤の崩壊性に依存す、る
。好適範囲は１００％＜　０．７　ｍｍ、但し３０％以
下（好ましくは１０％）＞０．５ｎ＋ｍ、及び５０％以
下（好ましくは２０〜４０％）　＜　０．１５　ｍｍで
ある。
かようにして加工容易で優れた崩壊性を示す良好な顆粒
が得られる。このことは予測外の驚きである。なぜなら
ば微結晶セルロースを従来法に従って湿潤状態で使用す
れば他の助剤に、特に結合剤としてのラクトースに、常
に結合してしまうからである。更にβ−ラクタム系抗生
物質、特にアモキシシリン、の湿潤下の顆粒化は従来技
術において回避されたが、それは該抗生物質が一般に水
分敏感性であるからである。
得られた顆粒は次にこれを微結晶及び（又は）微細セル
ロースの残部、第二の崩壊剤及び任意に他の助剤と混合
してから、圧縮して錠剤となす。
他の助剤は通常の場合にステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤、コロイド状シリカのような流動促進剤及び
香料並びに甘味料である。
抗生物質重量にもとづき２０〜５０重量％、好ましくは
３５〜４５重量％の微結晶及び（又は）微細セルロース
と４０〜８０重量％、好ましくは５０〜７０重量％の水
とを使用した時に顆粒の品質は最良である。
更に本発明における利点は顆粒化用の液体として有機溶
剤の不使用であってすべての災害から安全が保たれるこ
とである。
錠剤化用混合物中に使用される顆粒の比率については、
全混合物は２０〜７０重量％、好ましくは５０〜６５重
量％の抗生物質を含む。
微結晶及び（又は）微細セルロースの顆粒への添加量は
抗生物質重量にもとづき４〜２０重量％、好ましくは８
〜１５重量％である。
第二崩壊剤の錠剤化用混合物中の使用は錠剤の正常な崩
壊のために必須である。最適な崩壊性は抗生物質重量に
もとづき２〜２０重量％、好ましくは７〜１０重量％の
第二崩壊剤の使用の時に達成される。第二崩壊剤として
使用可能な化合物の例は交差結合ポリビニルピロリドン
〔例えばコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）　　ＣＬ　（商
標名）〕、交差結合カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム〔例えばＡｃ−Ｄｉ−ｓｏｌ（商標名）、デンプン
又はデンプン誘導体例えばデンプングリコール酸ナトリ
ウム、又はそのデンプンとの組合せ〔例えばプリモジエ
ル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）　（商標名）〕、膨潤性イオン
交換樹脂〔例えばアムベルライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
）　Ｉ　ＲＰ　８８（商標名）〕、〕ホルムアルデヒド
ーカゼイン例えばエスマスプレング（Ｅｓｍａ　Ｓｐｒ
ｅｎｇ）　（商標名）〕、及びアルギネート類であるが
好ましくは該第二崩壊剤は低度置換ヒドロキシプロピル
セルロース又は交差結合ポリビニルピロリドンであり、
前者の物質は錠剤の凝集力（結合力）をも増大させる。
更に本発明の特徴的態様は錠剤中における湿潤性結合剤
の可及的な゛回避である。該結合剤は湿式顆粒化におけ
るその結合性のために活性物質重量にもとづき約１〜１
０重量％の量で使用されるがこれにはアカシアガム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン（ペースト及
び予備ゼラチン化物として）、アルギン酸ナトリウム及
びアルギン酸塩誘導体、ソルビトール、グルコース及び
その他の糖類、トラガント、可溶性セルロース類例えば
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びヒドロキシプロピルセルロースが包含される。も
し存在させるならばその量は抗生物質重量にもとづき０
．５重量％以下、好ましくは０〜０．１重量％である。
本発明の製法はすべての両性のβ−ラクタム系抗生物質
に適するけれども最も有利にはアモキシシリンに対して
適用される。
〔実施例〕
本発明は下記の路側によって例示されるけれどもこれら
は本発明を限定するものではない。
路側における崩壊所要時間は例３９の操作に従って測定
された。
例　　１ アモキシシリン含有顆粒： アモキシシリン三水和物　　　７２０ｇ微結晶微細セル
ロース　　　２８８ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２０　
　ｄ固体成分を充分に混合してから水を加えて顆粒化す
る。湿潤塊状物を２０分間混捏し、次にミリングし、顆
粒が１０００％以下の水分含有に至るまで流動床乾燥器
内で７０℃の空気の下で乾燥した。
乾燥顆粒群を０．８　ｍｍ篩にかけて収集した。
例　　２ アモキシシリン含有顆粒： アモキシシリン三水和物　　　７５０　ｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　１５０ｇ水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３４５　　ｒｎ！例１の操作に従うこ
とにより上記諸成分から顆粒が製造された。
例　　３ アモキシシリン含有錠剤： 例１で製造された顆粒　　　　５００　ｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　３０　ｇサッカリン　　　　　　　　
３．５ｇ 香　　　　料　　　　　　　　　　　　　４．０ｇコロ
イド状シリカ　　　　　　１．５ｇステアリン酸マグネ
シウム　　７．５ｇ顆粒に対し他成分としての付形剤を
ＩＯ分間混合した後に、得られた混合物を回転式圧縮器
上で圧縮して錠剤を製造した。種々の量のアモキシシリ
ンを含む錠剤の特性は下表の通りであった：例　　４ アモキシシリン含有錠剤： 例２で製造された顆粒　　　　６００ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　１００ｇサッカリン　　　　　　　　
　　９ｇ 香　　　　　料　　　　　　　　　　　　　　　１１　
　　ｇコロイド状シリカ　　　　　　　　１．５ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　７．５ｇ例３の操作に従っ
て上記諸成分から錠剤が製造された。アモキシシリンを
種々の１で含む錠剤が得られた。例えば１０００　ｍｇ
アモキシシリン含有錠剤は１８３０　ｍｇの重量、１３
７Ｎの硬度及び水中６０秒間以内の崩壊所要時間を有し
ていた。
例５−１０ アモキシシリン含有錠剤： 例１で製造された顆粒　　　　１００ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　　６．１８ｇ崩壊剤（下表参照）　　　
　　　　６．１８ｇコロイド状シリカ　　　　　　　０
．１９ｇステアリン酸マグネシウム　　０．９３　ｇ例
３の操作に従い上記の諸成分から約５９２　ｍｇのアモ
キシシリン三水和物を含む錠剤が製造された。
得られた錠剤は特定の崩壊剤に依存して下表の諸特性を
示した： 例１１ セファレキシン−水和物含有顆粒： セファレキシン−水和物　　　　７２０ｇ微結晶セルロ
ース　　　　　　　２８８ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４２　　ｍｉ！例１の操作に
従い上記諸成分から顆粒が製造された。
例１２−１９ セファレキシン−水和物含有錠剤： 例１１で製造された顆粒　　　　５０　　ｇ微結晶セル
ロース　　　　　　　３．０９　　ｇ崩壊剤（下表参照
）　　　　　　　３．０９　ｇコロイド状シリカ　　　
　　　　０．１０ｇ香　　　　　料 アプリコツト　　　　　　　０．５６　　ｇワニリン　
　　　　　　　　０．０６　　ｇサッカリン　　　　　
　　　　０．５６　ｇステアリン酸マグネシウム　　０
．４７０　ｇ例３の操作に従い上記の諸成分から約５０
０　ｍｇのセファレキシン−水和物を含有する錠剤が製
造された。得られた錠剤は特定の崩壊剤に依存して下表
の諸特性を示した： 例２０ アムピシリン無水物含有顆粒： アムピシリン無水物　　　　　７２０ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　２８８ｇ水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４２〇　−例１の操作に従い上記諸成分
から顆粒が製造された。
例２１−２５ アムピシリン無水物含有錠剤： 例２０で製造された顆粒　　　　５０　　ｇ微結晶セル
ロース　　　　　　３．０９　ｇ崩壊剤（下表参照）　
　　　　　３゜０９　ｇコロイド状シリカ　　　　　　
　０．１０ｇ香　　　　　料 アプリコツト　　　　　　０．５６　ｇワニリン　　　
　　　　　　０．０６　　ｇサッカリン　　　　　　　
　　０．５６　ｇステアリン酸マグネシウム　　０．４
７０　ｇ例３の操作に従い上記諸成分から約４８０　ｍ
ｇのアムピシリン無水物を含有する錠剤が製造された。
得られた錠剤は特定の崩壊剤に依存して下表の諸特性を
示した： 例２６ アムビシリン三水和物含有順粒： アムピシリン三水和物　　　　７２０ｇ微結晶セルロー
ス　　　　　　２８８ｇ水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４７０−例１の操作に従い上記諸成分か
ら顆粒が製造された。
例２７−３４ アムピシリン三水和物含有錠剤： 例２６で製造された顆粒　　　　５０　　ｇ微結晶セル
ロース　　　　　　３．０９　ｇ崩壊剤（下表参照）　
　　　　　　３．０９　ｇコロイド状シリカ　　　　　
　　０．１０ｇ香　　　　　料 アプリコツト　　　　　　　０．５６　ｇワニリン　　
　　　　　　　０．０６　　ｇサッカリン　　　　　　
　　　０．５６　ｇステアリン酸マグネシウム　　０．
４７０　ｇ例３の操作に従い上記諸成分から約５５５　
ｍｇのアムビシリン三水和物を含む錠剤が製造された。
得られた錠剤は特定の崩壊剤に依存して下表の諸特性を
示した： 例３５ セフラジン含有顆粒： セフラジン　　　　　　　　７２０ｇ 微結晶セルロース　　　　　２８８ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３５−例
１の操作に従い上記諸成分から顆粒が製造された。
例３６−３８ セフラジン含有錠剤： 例３５で製造された顆粒　　　５０　　ｇ微結晶セルロ
ース　　　　　３．０９　ｇ崩壊剤（下表参照）　　　
　−３，０９ｇコロイド状シリカ　　　　　　０．１０
ｇ香　　　　　料 アプリコツト　　　　　　０．５６　　ｇワニリン　　
　　　　　　０．０６ｇ サッカリン　　　　　　　　０．５６　ｇステアリン酸
マグネシウム　０．４７０　ｇ例３の操作に従い上記諸
成分から約５００　ｍｇのセフラジンを含有する錠剤が
製造された。得られた錠剤は特定の崩壊剤に依存して下
表の緒特性を示した： 脆弱度＝０．５％ 例３９ 錠剤の崩壊所要時間の測定： 被検錠剤を温度２０℃の５９ｍｊ！の水に浸漬する。３
０秒後に容器を回転（ｓｗｉｎｇ）させて液が渦を巻（
ようにし、崩壊未了の固まりが見えるようにする。すべ
ての大形の固まりが消失したら直ちに時間を読み取って
からサスペンションを０．７１錐の篩へ注いで通過させ
る。記録された崩壊所要時間は少くとも２回測定した結
果の平均値である。
例４０ アモキシシリン含有顆粒： アモキシシリン三水和物（２００ｇ）と、８０ｇの微細
セルロース（ＥＬＣＢＭＡ　Ｇ４００）及び１５〇−の
水とを混合した。得られた湿潤塊状物を２０分間混捏し
、２ｍｍメツシュ篩を通過させて篩別してから流動床乾
燥器内で約６０℃に約１時間、顆粒中水分１０．５重量
％以下となるまで乾燥した。得られた乾燥顆粒を０．８
　ｍｍ篩によって篩別してから収集した。
例４１ アモキシシリン含有錠剤： 例４０で製造された顆粒　　　　５０　　ｇ微細セルロ
ース（例４０参照）３．０９ｇＬ−ＲＰＣ３，０９ｇ コロイド状シリカ　　　　　　　０．１ｇサッカリン　
　　　　　　　　０．５６　ｇ香　　　　　料　　　　
　　　　　　　　　　　０．６２　　ｇステアリン酸マ
グネシウム　　０．４７　　ｇ上記顆粒と他の何形剤と
を１０分間混合した後に得られた混合物を回転圧縮器上
で圧縮して錠剤とした。製造された９　６０　ｍｇ重壷
の錠剤は硬度１０６Ｎ及び水中崩壊所要時間４０秒以内
を示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、両性のβ−ラクタム系抗生物質及び崩壊剤としての
    セルロース製品並びに低度置換ヒドロキシプロピルセル
    ロースを含有し、該セルロース製品が微結晶セルロース
    又は微細セルロース或はそれらの混合物である製薬学的
    錠剤。 ２、抗生物質重量にもとづき２４〜７０重量％、好まし
    くは４３〜６０重量％のセルロース製品及び２〜２０重
    量％、好ましくは７〜１０重量％の低度置換ヒドロキシ
    プロピルセルロースを含有する請求項１記載の錠剤。 ３、抗生物質重量にもとづき０〜０．１重量％の湿潤性
    結合物質を含有することを特徴とする請求項１又は２記
    載の錠剤。 ４、錠剤重量にもとづき２０〜７０重量％、好ましくは
    ５０〜６５重量％の抗生物質を含有することを特徴とす
    る請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤。 ５、両性のβ−ラクタム系抗生物質、セルロース製品及
    び抗生物質重量にもとづき０〜０．５重量％の湿潤性結
    合物質を含有し、該セルロース製品が微結晶セルロース
    又は微細セルロース或はそれらの混合物である製薬学的
    顆粒。 ６、抗生物質重量にもとづき０〜０．１重量％の湿潤性
    結合物質を含有する請求項５記載の顆粒。 ７、抗生物質重量にもとづき２０〜５０重量％、好まし
    くは３５〜４５重量％のセルロース製品を含有すること
    を特徴とする請求項５又は６記載の顆粒。 ８、両性のβ−ラクタム系抗生物質を含有する製薬学的
    顆粒を製造する方法において、 （ａ）抗生物質と、微結晶又は微細セルロース或はそれ
    らの混合物及び水とを混合し、得られた湿潤塊状物を粒
    状化して顆粒の形状とし、そして （ｂ）顆粒をミリング、乾燥、ミリング及び篩別の各処
    理に付する諸工程を含むことを特徴とする上記の方法。 ９、顆粒化される混合物が抗生物質重量にもとづき２０
    〜５０重量％、好ましくは３５〜４５重量％のセルロー
    ス製品を含有することを特徴とする請求項８記載の方法
    。 １０、顆粒化される混合物が抗生物質重量にもとづき０
    〜０．１重量％の湿潤性結合物質を含有することを特徴
    とする請求項８〜９のいずれか１項記載の方法。 １１、両性のβ−ラクタム系抗生物質を含有する製薬学
    的錠剤を製造する方法において、 （ａ）請求項５、６又は７に従う顆粒又は請求項８〜１
    ０のいずれか１項記載の方法によって製造された顆粒と
    、崩壊剤としての微結晶又は微細セルロース或はそれら
    の混合物、第二の崩壊剤及び任意に他成分としての付形
    剤とを混合し、そして （ｂ）該混合物を錠剤化する諸工程を含むことを特徴と
    する上記の方法。 １２、錠剤化される混合物が該混合物重量にもとづき５
    ０〜６５重量％の抗生物質を含有することを特徴とする
    請求項１１記載の方法。 １３、第二の崩壊剤が低度置換ヒドロキシプロピルセル
    ロースであることを特徴とする請求項１１又は１２記載
    の方法。 １４、第二の崩壊剤が交差結合ポリビニルピロリドンで
    あることを特徴とする請求項１１又は１２記載の方法。 １５、顆粒が抗生物質重量にもとづき４〜２０重量％、
    好ましくは８〜１５重量％のセルロース製品と混合され
    ることを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか１項記
    載の方法。 １６、顆粒が抗生物質重量にもとづき２〜２０重量％、
    好ましくは７〜１０重量％の低度置換ヒドロキシプロピ
    ルセルロース又は交差結合ポリビニルピロリドンと混合
    されることを特徴とする請求項１１〜１５のいずれか１
    項記載の方法。
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