JPWO2015163135A1 - 微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが安全に服用でき、また場所を選ばず、水無しでも容易に服用できる利便性の高い形態として、医薬用及び補助食品、栄養機能食品及び健康食品等の各種食品用の崩壊錠剤に適した、優れた錠剤硬度及び崩壊性を有する崩壊錠剤、及び、該崩壊錠剤に含まれる崩壊性粒子組成物等を提供すること。本発明は、崩壊剤成分及び微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物、及び、崩壊性粒子組成物を含む、優れた錠剤硬度及び崩壊性を有する、食品用または医薬用崩壊錠剤等に関する。
Description
本発明は、微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む各種の崩壊錠剤等に関する。
植物繊維から製造され、繊維の径（短径）又は太さが数nm〜数μm程度のセルロースは、一般的に、「微細繊維状セルロース」又は「微小繊維状セルロース」として知られている。このような微小繊維状セルロースの製造例及び、その構造・特性・機能等に関しては特許文献１及び特許文献２に記載されている。
これらの微細化ないし微小繊維化されたセルロースでは、原料であるセルロースの基本特性（物理的及び化学的安定性等）を損なわずに、表面積が顕著に増大し、セルロース本来の特徴である親水性が著しく強まるとともに、微小繊維の絡み合いによる三次元網目構造が形成されている。その結果、ペースト状・クリーム状の商品に配合した場合に、水・油滴、微粒子等との相互作用による保水（離水防止）や保型の効果を奏する。更に、三次元網目構造により、ゼリー状商品の強度の向上等の改質に利用されている。
従って、これらのセルロースは、これまでに、各種の紛体・繊維状物のバインダー、沙紙における紙力増強剤、食品の食感改良における増粘剤、食品の保水性向上における保水剤、酒類の濾過助剤等に様々な用途で広く使用されてきた。
このような微細繊維状セルロースの利用例として、例えば、特許文献３には、微細繊維状セルロースと温水で溶解する親水性高分子とを特定の割合で含有する水分散性複合体、ゲル化剤、並びに、水を特定の割合で含有するゲル状組成物が記載されている。該組成物の特性としては、加熱又は加温処理に際して、蛋白質の変性や水不溶性成分の沈降を抑え、食感および食感が良好である、とされている。
又、特許文献４には、微細繊維状セルロース、水溶性高分子、及び、親水性物質を特定の割合で含む高分散性セルロース複合体、並びに、特定の種類の多糖類を特定の割合で含有するゲル化剤が記載されている。その特徴は、従来技術の高分散性セルロース複合体に比べて、水中での崩壊・分散性に優れ、工業的に実用的な分散条件で使用できる、とされている。
このように、特許文献３又は４のいずれに記載の発明においても、最終的に微細繊維状セルロースはゲル状組成物又はゲル化剤の一成分として使用されている。更に、特許文献３に記載の水分散性複合体においては親水性高分子が必須の成分であり、又、特許文献４に記載の高分散性セルロース複合体においても水溶性高分子が必須の成分である。
従来の技術では、微小繊維状セルロースの優れた特性を利用した崩壊性粒子組成物、及び該組成物を含む各種の崩壊錠剤を製造した例がない。また、嚥下が困難な患者、高齢者、小児などが安全に服用でき、また場所を選ばず、水無しでも容易に服用できる利便性の高い形態として、医薬用及び補助食品、栄養機能食品及び健康食品等の各種食品用の崩壊錠剤が求められている。
本発明の目的はこのような課題を解決することであり、微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む、医薬用及び各種食品用の崩壊錠剤等を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、崩壊剤としての用途を有する従来公知の組成物に微小繊維状セルロースを追加することによって、その両者による相乗効果によって、該組成物を含む各種の崩壊錠剤における錠剤硬度が増大する一方で、水中崩壊時間がより短くなる、という予想外の効果を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
［態様１］崩壊剤成分及び微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物。
［態様２］微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、態様１記載の崩壊性粒子組成物。
［態様３］崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン及び加工デンプンから選択される１成分以上である、態様１又は２記載の崩壊性粒子組成物。
［態様４］デンプンがコーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、部分α化デンプン、又はα化デンプン、加工デンプンがデンプングリコール酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルスターチである、態様３記載の崩壊性粒子組成物。
［態様５］崩壊剤成分が水に不溶性の高分子である、態様１〜３のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様６］更に、糖アルコール又は糖を含む態様1〜５のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様７］更に、賦形補助剤を含む態様1〜６のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様８］賦形補助剤が結晶セルロース及び／又は粉末セルロースである態様７に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様９］態様１〜８に記載の崩壊性粒子組成物を含む食品用または医薬用崩壊錠剤。
［態様１０］硬度が２０〜２００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１〜６０（秒）である、態様９記載の崩壊錠剤。
［態様２］微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、態様１記載の崩壊性粒子組成物。
［態様３］崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン及び加工デンプンから選択される１成分以上である、態様１又は２記載の崩壊性粒子組成物。
［態様４］デンプンがコーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、部分α化デンプン、又はα化デンプン、加工デンプンがデンプングリコール酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルスターチである、態様３記載の崩壊性粒子組成物。
［態様５］崩壊剤成分が水に不溶性の高分子である、態様１〜３のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様６］更に、糖アルコール又は糖を含む態様1〜５のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様７］更に、賦形補助剤を含む態様1〜６のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様８］賦形補助剤が結晶セルロース及び／又は粉末セルロースである態様７に記載の崩壊性粒子組成物。
［態様９］態様１〜８に記載の崩壊性粒子組成物を含む食品用または医薬用崩壊錠剤。
［態様１０］硬度が２０〜２００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１〜６０（秒）である、態様９記載の崩壊錠剤。
崩壊性粒子組成物に崩壊剤成分及び微小繊維状セルロースを含有させることによって、それらの相乗効果によって、各種の崩壊錠剤に求められる、優れた錠剤硬度と崩壊性を賦与することが出来、かつ錠剤製造時には優れた成形性をもたらす。
本発明は、崩壊剤成分及び微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物に係る。微小繊維状セルロースとしては、従来公知の「微細繊維状セルロース」又は「微小繊維状セルロース」として知られている任意のセルロースを使用することができる。
既に記載したように、「微小繊維状セルロース」とは、一般的に、植物繊維から製造され、繊維の径（短径）又は太さが数nm〜１μm程度のセルロースであって、原料であるセルロースの基本特性（物理的及び化学的安定性等）を損なわずに、表面積が顕著に増大し、セルロース本来の特徴である親水性が著しく強まるとともに、微小繊維の絡み合いによる三次元網目構造が形成されているものを意味する。
このような微小繊維状セルロースの乾燥物は、従来公知の任意の技術、例えば、直接乾燥状態のセルロース繊維をボールミルにより粉砕することによって、直接に乾燥状態で得ることができる（特許文献１）。或いは、セルロース繊維の水分散液を高圧ホモジナイザーによりミクロフィブリル化した微小繊維状セルロースで構成された水懸濁状態の微小繊維状セルロースを置換工程にて溶媒置換した後に、乾燥工程により溶媒除去し、更に、粉砕工程で粉砕することによって、微小繊維状セルロースの乾燥物を得ることができる（特許文献２）
本発明の崩壊性粒子組成物に含まれる微小繊維状セルロースの好適例として、繊維集合体であって、平均繊維長約０．０１〜２ｍｍ、及び、平均繊維径約０．００１〜１μｍ、好ましくは平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ、である微小繊維状セルロースを挙げることができる（特許文献２）。例えば、このような微小繊維状セルロース（固形分が１０〜３５％の含水状態）は、商品名「セリッシュ（CELISH）」シリーズ（平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ）としてダイセルファインケム株式会社から各種グレードの製品が販売されている。
本発明の崩壊性粒子組成物に含まれる崩壊剤成分としては、当業者に公知の任意の物を使用することができる。例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、部分α化デンプン、及びα化デンプン等のデンプン、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等の加工デンプンから選択される任意の一成分以上を含有させることができる。尚、クロスポビドンは１−ビニルー２−ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である。
尚、このような崩壊剤成分の中で、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、等はいずれも水に不溶性の高分子である。またデンプンとして例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、水不溶性部分α化デンプン、及び水不溶性α化デンプン等は水不溶性の高分子であり、加工デンプンとして例えば、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等の加工デンプン等は水不溶性の高分子である。
本発明の崩壊性粒子組成物には、更に、賦形剤として当業者に公知の任意の糖アルコール又は糖が含まれている。
糖アルコール又は糖の代表例として、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、マルチトール、グルコース、スクロース、フルクトース、マンノース、及びソルビトール等を挙げることが出来る。更に、好適例として、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、ラクトースを挙げることが出来る。また、糖または糖アルコールは１種類でもよいが、これらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。
更に、本発明の崩壊性粒子組成物に賦形補助剤として結晶セルロース及び／又は粉末セルロースを含有させることによって、崩壊錠剤により優れた錠剤硬度と崩壊性を付与することができる。結晶セルロースおよび粉末セルロースは繊維性植物から得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合して精製して得られる、白色の粉末状で水には溶けない物質である。味は無く、化学的に不活性であるために薬物と混合しても変化がなく、医薬品添加物、特に、錠剤を調剤する際の賦形補助剤、結合剤又は崩壊剤等の用途に使用される。更に、医薬品以外には、乳化安定剤等として化粧品及び乳製品等の食品に使用される。
当業者に公知の任意の結晶セルロース及び/又は粉末セルロースを使用することが出来るが、その結晶セルロースの代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ株式会社）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができ、粉末セルロースの代表例としてはKCフロック（日本製紙ケミカル）、ARBOCEL（レッテンマイヤー）、ソルカフロック（木村産業）を挙げることができる。
本発明の崩壊性粒子組成物における各成分の配合量は各成分の種類、崩壊性粒子組成物の使用対象である崩壊錠剤の種類及び用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。通常、崩壊性粒子組成物全重量に対して、微小繊維状セルロース（乾燥物換算）は１〜５０重量％、崩壊剤成分は１〜３０重量％、糖又は糖アルコール（含有される場合）は２０〜９８重量％の範囲、及び、結晶セルロース及び／又は粉末セルロース等の賦形補助剤は１〜４０重量％の範囲である。
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
平均粒子径：崩壊性粒子組成物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M−２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性粒子組成物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
更に、本発明の崩壊性粒子組成物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の成分以外の任意の成分を、上記の成分による本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、当業者に公知の、崩壊剤、賦形補助剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。
尚、崩壊剤及び賦形補助剤の例として、デンプン、無機賦形剤を使用することができる。デンプンとしてコーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、部分α化デンプン、及びα化デンプン等をあげることができる。無機賦形剤としては軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無水リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどをあげることができる。
本発明の崩壊性粒子組成物は当業者に公知の任意の方法・手段で製造することが出来る。
例えば、本発明の崩壊性粒子組成物は、崩壊性粒子組成物に含まれる各種の成分を一度に混合することよって製造することができる。
或いは、各種の造粒工程法で製造することもできる。造粒手段としては特に限定されず、乾式造粒法、もしくは湿式造粒工程法などにより製造することもできる。
乾式造粒法は、崩壊性粒子組成物に含まれる各種の成分粉末をそのまま、または適当な結合剤などと混合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。乾式造粒法の具体的な例としては破砕造粒法やロール圧縮法等を挙げることができる。
湿式造粒法は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法であり、湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
湿式造粒工程法で製造する場合に、崩壊性粒子組成物に含まれる成分の全てを一緒に用いる一段階の造粒工程で本発明の崩壊性粒子組成物を製造しても良いし、又は、複数段階の湿式造粒工程において添加混合することもできる。
尚、上記の製造方法の複数の湿式造粒工程において、崩壊性粒子組成物に含まれる各成分の中のいずれの一もしくは二種類の成分を用いるかは、それらの種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
更に、各造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
各造粒工程のいずれにおいても、噴霧液の媒体としては、例えば水、エタノール、メタノール、及びアセトン等の医薬品や食品に許容される溶媒を挙げることができる。或いは噴霧液として、１０％未満の該崩壊性粒子組成物の成分を溶解させた水溶液などが挙げられるが、特に水または該水溶液が好ましい。
例えば、本明細書の実施例６に示されるように、微小繊維状セルロース以外の成分が投入された流動層造粒機に対して、微小繊維状セルロースの分散液（スラリー）を噴霧することによって、本発明の崩壊性粒子組成物を製造することができる。
なお、本発明の崩壊性粒子組成物に適宜含まれ得る、上記の各種の任意成分は各造粒工程で適宜添加することが出来る。或いは、別途に更に湿式造粒工程を設けて、その段階で、これら任意成分を添加混合することも可能である。
尚、このような湿式造粒工程法によって製造された本発明の崩壊性粒子組成物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０〜２００ミクロン、（２）水分：０．５〜７重量％。
（１）平均粒子径：５０〜２００ミクロン、（２）水分：０．５〜７重量％。
更に、本発明は、このような崩壊性粒子組成物を含む各種の崩壊錠剤、特に、補助食品、栄養機能食品及び健康食品等を含む各種食品用崩壊錠剤または医薬用の口腔内崩壊錠剤にも係る。崩壊錠剤中の崩壊性粒子組成物の含有量は、本発明の所望の効果を損なわない範囲で、崩壊錠剤の用途・目的などに応じて、当業者が適宜、選択することができる。又、錠剤の形状・形態等には特に制約はない。
このような崩壊錠剤は、本発明の崩壊性粒子組成物が含まれているために、優れた錠剤硬度と崩壊性を有する。即ち、本明細書の各実施例が示すように、例えば、打錠圧約２〜３０ｋＮで製造した場合に、硬度が２０〜２００（Ｎ）、より好ましくは３０〜 １５０（Ｎ）、更に好ましくは５０〜１５０（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１〜６０（秒）、より好ましくは１〜４５（秒）、更に好ましくは１〜３０（秒）であることを特徴とする。
崩壊錠剤の用途・目的などに応じて、本発明の崩壊錠剤には、崩壊性粒子組成物以外に、任意の成分を含むことができる。
例えば、食品用崩壊錠剤の場合は、タンパク質、糖質、脂質及びミネラル等の各種の栄養成分；各種ビタミン類及びそれらの誘導体；微生物、植物又は動物由来の各種抽出物等の健康食品素材；並びに、酸味料、甘味料、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、及び安定化剤などの、食品衛生法第10条に基づく各種の指定添加物または既存添加物、一般飲食物添加物リストに収載されている、食品成分（食品添加物）として許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る
又、医薬用の口腔内崩壊錠剤は、崩壊性粒子組成物及び薬効成分に加えて、更に、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の用途・種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、崩壊性粒子組成物、薬効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような口腔内崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。本発明の口腔内崩壊錠剤に含まれる薬効成分の用途・種類としては、例えば、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、 循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、 生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、 調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品等を挙げることができる。
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
［硬度および崩壊性の評価］
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び水中崩壊時間の測定結果を表１〜５に示す。
実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び水中崩壊時間の測定結果を表１〜５に示す。
尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定した。
硬度：デジタル木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ−４００、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した。
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
また、微小繊維状セルロース（セリッシュ）の乾燥物は特許文献２の実施例３に記載の方法に従って調製した。
硬度：デジタル木屋式硬度計（ 株式会社藤原製作所）を用いて、硬度（N）を測定した。
水中崩壊時間：日本薬局方記載の方法（ただし、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ−４００、富山産業株式会社）を用いて、水中崩壊時間を測定した。
硬度および崩壊時間はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
また、微小繊維状セルロース（セリッシュ）の乾燥物は特許文献２の実施例３に記載の方法に従って調製した。
［崩壊性粒子組成物の製造１］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３４０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物４０ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、アイエスピー・ジャパン株式会社）２０ｇを混合し、崩壊性粒子組成物１を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３４０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物４０ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、アイエスピー・ジャパン株式会社）２０ｇを混合し、崩壊性粒子組成物１を得た。
［口腔内崩壊錠剤の製造１］
得られた崩壊性粒子組成物１ ９９．５重量部にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力８ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１ ９９．５重量部にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力８ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［崩壊性粒子組成物の製造２］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３４０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物４０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを混合し、崩壊性粒子組成物２を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３４０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物４０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを混合し、崩壊性粒子組成物２を得た。
［口腔内崩壊錠剤の製造２］
得られた崩壊性粒子組成物２を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物２を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［崩壊性粒子組成物の製造３］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３４０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物４０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを混合し、崩壊性粒子組成物３を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３４０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物４０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを混合し、崩壊性粒子組成物３を得た。
［口腔内崩壊錠剤の製造３］
得られた崩壊性粒子組成物３を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物３を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例１］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを混合し、混合物を得た。
得られた混合物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを混合し、混合物を得た。
得られた混合物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例２］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを混合し、混合物を得た。
得られた混合物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３８０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを混合し、混合物を得た。
得られた混合物を実施例１と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［崩壊性粒子組成物の製造４］
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２２０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物８０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、アイエスピー・ジャパン株式会社）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、崩壊性粒子組成物４を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物４は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０５ミクロン、（２）水分：１．８重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２２０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物８０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、アイエスピー・ジャパン株式会社）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、崩壊性粒子組成物４を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物４は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１０５ミクロン、（２）水分：１．８重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造４］
得られた崩壊性粒子組成物４を９９．５重量部にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（HANDTAB−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６乃至８ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物４を９９．５重量部にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．５重量部を加え混合し、簡易錠剤成形機（HANDTAB−１００、市橋精機株式会社）を用い、打錠圧縮力６乃至８ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［崩壊性粒子組成物の製造５］
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２２０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物８０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、崩壊性粒子組成物５を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物５は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８４ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２２０ｇ、微小繊維状セルロース（セリッシュFD−１００G、ダイセルファインケム株式会社）の乾燥物８０ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、崩壊性粒子組成物５を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物５は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８４ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造５］
得られた崩壊性粒子組成物５を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物５を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例３］
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、アイエスピー・ジャパン株式会社）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物を得た。尚、得られた造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９２ミクロン、（２）水分：１．４重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ−１０、アイエスピー・ジャパン株式会社）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物を得た。尚、得られた造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：９２ミクロン、（２）水分：１．４重量％。
得られた造粒物を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例４］
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物を得た。尚、得られた造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１１０ミクロン、（２）水分：１．５重量％。
第一湿式造粒工程として、マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、結晶セルロース（セオラスPH−１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）８０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水２４０ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、さらに、第二湿式造粒工程として、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ＧｍＢＨ＆Ｃｏ．）２０ｇを添加し、精製水３００ｇを１０ｇ/ｍｉｎにて噴霧することによって、造粒物を得た。尚、得られた造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１１０ミクロン、（２）水分：１．５重量％。
得られた造粒物を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［崩壊性粒子組成物の製造６］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD-200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物６を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物６は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３５ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD-200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物６を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物６は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３５ミクロン、（２）水分：２．５重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造６］
得られた崩壊性粒子組成物６を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物６を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［比較例５］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、造粒物を得た。尚、得られた造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８５ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式会社）３００ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、精製水６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、造粒物を得た。尚、得られた造粒物は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：８５ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
得られた造粒物を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［硬度および崩壊性試験の評価］
以上の実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表１〜３に示す。
以上の実施例および比較例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表１〜３に示す。
表１に示された結果から、実施例１〜３において、セリッシュの乾燥物を含む混合物（本発明の崩壊性粒子組成物）を用いて得られた錠剤は、セリッシュの乾燥物を含まない錠剤（比較例１、２）と比較して、より優れた錠剤硬度と崩壊性を有していることが実証された。
表２に示された結果から、実施例４〜５において、セリッシュの乾燥物を含み、かつ第一湿式造粒工程と第二湿式造粒工程を含む二段階の湿式造粒工程を含む方法で製造された造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を用いて得られた錠剤は、セリッシュの乾燥物を含まない同様の造粒方法において得られた錠剤（比較例３、４）と比較して、より優れた錠剤硬度と崩壊性を有しており、更に、より小さな打錠圧縮力で高い錠剤硬度が得られる優れた成形性を有していることが実証された。
表３に示された結果から、実施例６において、セリッシュスラリーを用いた湿式造粒工程を含む方法で製造された造粒物（本発明の崩壊性粒子組成物）を用いて得られた錠剤は、精製水を用いた同様の造粒方法において得られた錠剤（比較例５）と比較して、より優れた錠剤硬度と崩壊性を有しており、更に、より小さな打錠圧縮力で高い錠剤硬度が得られる優れた成形性を有していることが実証された。
［口腔内崩壊錠剤の製造：実施例７〜１４］
実施例５の崩壊性粒子組成物５と表４の主薬およびステアリン酸マグネシウム０．５重量部とを混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、表４に示す打錠圧縮力において打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例５の崩壊性粒子組成物５と表４の主薬およびステアリン酸マグネシウム０．５重量部とを混合し、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−１００、市橋精機株式会社）を用い、表４に示す打錠圧縮力において打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［硬度および崩壊性試験の評価］
実施例７〜１４で得た各錠剤について、硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表４に示す。
実施例７〜１４で得た各錠剤について、硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表４に示す。
実施例１５：
［崩壊性粒子組成物の製造７］
ラクトース（ＳｐｈｅｒｏＬａｃ、ＭＥＧＧＬＥ株式会社）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物７を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物７は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５７ミクロン、（２）水分：２．４重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造７］
ラクトース（ＳｐｈｅｒｏＬａｃ、ＭＥＧＧＬＥ株式会社）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物７を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物７は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５７ミクロン、（２）水分：２．４重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造１５］
得られた崩壊性粒子組成物７を打錠圧縮力８乃至１０ｋＮにおいて打錠した以外は、実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物７を打錠圧縮力８乃至１０ｋＮにおいて打錠した以外は、実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１６：
［崩壊性粒子組成物の製造８］
エリスリトール（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ株式会社）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物８を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物８は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１７４ミクロン、（２）水分：２．８重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造８］
エリスリトール（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ株式会社）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物８を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物８は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１７４ミクロン、（２）水分：２．８重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造１６］
得られた崩壊性粒子組成物８を打錠圧縮力４乃至６ｋＮにおいて打錠した以外は、実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物８を打錠圧縮力４乃至６ｋＮにおいて打錠した以外は、実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１７：
［崩壊性粒子組成物の製造９］
トレハロース（トレハロースＰ、株式会社林原）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物９を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物９は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１８０ミクロン、（２）水分：６．６重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造９］
トレハロース（トレハロースＰ、株式会社林原）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物９を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物９は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１８０ミクロン、（２）水分：６．６重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造１７］
得られた崩壊性粒子組成物９を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物９を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１８：
［崩壊性粒子組成物の製造１０］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１、信越化学工業株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１０を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１０は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３５ミクロン、（２）水分：４．１重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１０］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１、信越化学工業株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１０を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１０は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３５ミクロン、（２）水分：４．１重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造１８］
得られた崩壊性粒子組成物１０を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１０を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１９：
［崩壊性粒子組成物の製造１１］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１１を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１１は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３７ミクロン、（２）水分：３．１重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１１］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５、ニチリン化学工業株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１１を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１１は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３７ミクロン、（２）水分：３．１重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造１９］
得られた崩壊性粒子組成物１１を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１１を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２０：
［崩壊性粒子組成物の製造１２］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、バレイショデンプン（ＮＳ−Ｐ２０、三和澱粉工業株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１２を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１２は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１４６ミクロン、（２）水分：３．３重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１２］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、バレイショデンプン（ＮＳ−Ｐ２０、三和澱粉工業株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１２を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１２は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１４６ミクロン、（２）水分：３．３重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２０］
得られた崩壊性粒子組成物１２を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１２を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２１：
［崩壊性粒子組成物の製造１３］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ−１０１Ｗ、フロイント産業株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１３を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１３は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１４３ミクロン、（２）水分：２．６重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１３］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ−１０１Ｗ、フロイント産業株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１３を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１３は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１４３ミクロン、（２）水分：２．６重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２１］
得られた崩壊性粒子組成物１３を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１３を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２２：
［崩壊性粒子組成物の製造１４］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）３３０ｇ、粉末セルロース（ＫＣフロック Ｗ−３００Ｇ、日本製紙株式会社）２０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１４を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１４は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５２ミクロン、（２）水分：１．３重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１４］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）３３０ｇ、粉末セルロース（ＫＣフロック Ｗ−３００Ｇ、日本製紙株式会社）２０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１４を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１４は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５２ミクロン、（２）水分：１．３重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２２］
得られた崩壊性粒子組成物１４を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１４を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２３：
［崩壊性粒子組成物の製造１５］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）３３０ｇ、無水リン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）２０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１５を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１５は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１９２ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１５］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）３３０ｇ、無水リン酸カルシウム（太平化学産業株式会社）２０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD200L、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１５を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１５は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１９２ミクロン、（２）水分：２．１重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２３］
得られた崩壊性粒子組成物１５を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１５を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２４：
［崩壊性粒子組成物の製造１６］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD100F、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１６を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１６は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３８ミクロン、（２）水分：２．３重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１６］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュFD100F、ダイセルファインケム株式会社）を水で希釈し５％にしたセリッシュ懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１６を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１６は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１３８ミクロン、（２）水分：２．３重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２４］
得られた崩壊性粒子組成物１６を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１６を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２５：
［崩壊性粒子組成物の製造１７］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、特開２００７−２３１４３８に記載されている方法を用いて作製した微小繊維状セルロースの湿潤体（３％粘度 ５００mPa・s）を水で希釈し５％にした微小繊維状セルロース懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１７を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１７は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５７ミクロン、（２）水分：２．９重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１７］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、特開２００７−２３１４３８に記載されている方法を用いて作製した微小繊維状セルロースの湿潤体（３％粘度 ５００mPa・s）を水で希釈し５％にした微小繊維状セルロース懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１７を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１７は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１５７ミクロン、（２）水分：２．９重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２５］
得られた崩壊性粒子組成物１７を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１７を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
実施例２６：
［崩壊性粒子組成物の製造１８］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、特開２００７−２３１４３８に記載されている方法を用いて作製した微小繊維状セルロースの湿潤体２（５％粘度 ２６００mPa・s）を水で希釈し５％にした微小繊維状セルロース懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１８を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１８は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１６７ミクロン、（２）水分：２．７重量％。
［崩壊性粒子組成物の製造１８］
マンニトール（Ｄ−マンニトール、メルク株式）２７０ｇ、コーンスターチ（コーンスターチ、日本食品化工株式会社）８０ｇ、部分α化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ株式会社）２０ｇを流動層造粒機（FL-LABO、フロイント産業株式会社）に投入し、特開２００７−２３１４３８に記載されている方法を用いて作製した微小繊維状セルロースの湿潤体２（５％粘度 ２６００mPa・s）を水で希釈し５％にした微小繊維状セルロース懸濁液６００ｇを１２ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧することによって造粒し、崩壊性粒子組成物１８を得た。尚、得られた崩壊性粒子組成物１８は以下の物性値を有していた。（１）平均粒子径：１６７ミクロン、（２）水分：２．７重量％。
［口腔内崩壊錠剤の製造２６］
得られた崩壊性粒子組成物１８を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
得られた崩壊性粒子組成物１８を実施例４と同様に打錠し、直径８．０ｍｍ、隅角平錠、重量２５０ｍｇの錠剤を得た。
［硬度および崩壊性試験の評価］
以上の実施例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表５に示す。
以上の実施例で得た各錠剤について、以下の方法によって硬度及び水中崩壊時間を測定した。硬度及び崩壊時間の測定結果を表５に示す。
本発明は、優れた錠剤硬度と崩壊性を有する各種の崩壊錠剤等の研究・開発に大いに資するものである。
Claims (10)
- 崩壊剤成分及び微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物。
- 微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、請求項１記載の崩壊性粒子組成物。
- 崩壊剤成分がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン及び加工デンプンから選択される１成分以上である、請求項１又は２記載の崩壊性粒子組成物。
- デンプンがコーンスターチ、バレイショデンプン、ワキシーコーンスターチ、部分α化デンプン、又はα化デンプン、加工デンプンがデンプングリコール酸ナトリウム又はヒドロキシプロピルスターチである、請求項３記載の崩壊性粒子組成物。
- 崩壊剤成分が水に不溶性の高分子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
- 更に、糖アルコール又は糖を含む請求項1〜５のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
- 更に、賦形補助剤を含む請求項1〜６のいずれか一項に記載の崩壊性粒子組成物。
- 賦形補助剤が結晶セルロース及び／又は粉末セルロースである請求項７に記載の崩壊性粒子組成物。
- 請求項１〜８に記載の崩壊性粒子組成物を含む食品用または医薬用崩壊錠剤。
- 硬度が２０〜２００（Ｎ）、及び、水中崩壊時間が１〜６０（秒）である、請求項９記載の崩壊錠剤。
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