JP2002536318A

JP2002536318A - ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物

Info

Publication number: JP2002536318A
Application number: JP2000596913A
Authority: JP
Inventors: アン，ケビン・アール; チウ，イーホン; ラオ，ベンカトラマーナ
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-01-26
Publication date: 2002-10-29
Anticipated expiration: 2020-01-26
Also published as: ATE424191T1; JP5420126B2; CA2361496C; CA2361496A1; EP1146864B1; JP2011241218A; DK1146864T3; JP5420590B2; PT1146864E; WO2000045793A1; ES2321908T3; DE60041691D1; CY1108863T1; EP1146864A1

Abstract

(57)【要約】胃と腸管の間で出会う広範囲のｐＨ値にわたりより均一に放出される酸性薬物を含む医薬組成物は、酸性薬物を約１０〜約４０重量％の中性水膨潤性親水性ポリマー及び２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤する酸溶解性ポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して含む。特に好ましい組成物はジバルプロエックスナトリウムを含む。錠剤化前顆粒、並びに錠剤化前顆粒及び錠剤の単位剤型の製造方法をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は、放出速度のｐＨ依存
度が低い酸性薬物含有延長放出性医薬組成物に関する。

【０００２】（発明の背景）胃液の正常ｐＨは約１であり、腸管中のｐＨは平均約７である。この事実が、
所謂「腸溶」医薬組成物に長年利用されてきた。前記組成物は通常、酸性溶液中
には溶解しないかまたは殆ど溶解しないが、高ｐＨでは急速に溶解する物質をコ
ートした錠剤の形態を有する。腸溶組成物により、胃壁が炎症しているような胃
に放出されたときに問題がある薬物を経口投与することができる。更に、腸溶錠
により、薬物の放出を延長することができる。例えば、錠剤を、一部を腸溶コー
ティングし、また一部を腸溶コーティングしていない薬物含有顆粒を圧縮するこ
とにより作成する。錠剤が崩壊するにつれて、非腸溶顆粒は胃において溶解し、
直ちに薬物が放出されるのに対し、腸溶顆粒は腸を通過した後溶解し、薬物が放
出される。このようにして、薬物放出は薬物が胃及び腸に滞留している間延長さ
れ得る。前記した延長放出システムは未完成であり、本質的に薬物は２様式で放
出される。通常、上記したタイプの部分腸溶組成物よりも薬物をよりスムーズに
長時間放出することが望ましい。

【０００３】酸性薬物のスムーズな制御放出を達成するために、幾つかのシステムが考案さ
れた。これらは浸透システム、溶解システム及び拡散システムの３つに大別され
る。浸透システムの例は、薬物コアとそれを包囲する小オリフィスを有する半透
膜からなる錠剤である。錠剤が水性体液に曝されると、水は浸透圧の差により半
透膜を介して錠剤に流れる。その後、錠剤内の薬物濃度が飽和以下に下がるまで
薬物濃度、オリフィス直径、浸透圧の差等のパラメータにより調節される一定速
度でオリフィスを介して錠剤の外に押し出される。

【０００４】溶解システムは、薬物それ自体、特定塩または誘導体の固有溶解速度を利用し
ている。或いは、薬物をゆっくり溶解するコーティングで被覆したり、薬物をゆ
っくり溶解する担体中に配合し得る。

【０００５】拡散システムには、薬物コアがポリマー膜で包囲されているレザバーデバイス
及び溶解もしくは分散薬物が不活性ポリマーマトリックス全体に均一に分布され
ているマトリックスデバイスが含まれる。レザバーシステムからの薬物の放出は
膜を介する薬物の流出を伴い、フィック拡散第１法則によりコントロールされる
。錠剤の形態に応じて、放出を表す方程式は変化する。

【０００６】マトリックスシステムでは、薬物放出メカニズムは、まず薬物がデバイスの表
面層から溶解し、その後下層から溶解し、薬物非含有上層を介して拡散する等を
伴うと推定される。

【０００７】酸性薬物についての徐放または延長放出性組成物の設計は製薬業者にとって特
に問題である。胃の中の低ｐＨにより酸のイオン化が抑制される結果前記酸性薬
物の胃液中の溶解度は通常低い。一方、酸性薬物は腸において急速に溶解し、時
には所望する以上に急速に溶解する。上記した各種システムにより、消化管を移
動するにつれてｐＨにより影響されない薬物の延長放出性組成物を容易に処方で
きるが、薬物が胃及び腸管の間で広く変化するｐＨ依存性放出速度を有する有利
な組成物は提供されていない。

【０００８】１つの酸性薬物は、通常バルプロ酸（ＶＰＡ）として公知の２−プロピルペン
タン酸であり、これはてんかん発作の治療においてまたは抗精神病薬として有効
である。米国特許第４，９８８，７３１号明細書（Ｍｅａｄｅ）はバルプロ酸ナ
トリウム及びバルプロ酸の１：１モル比を有し、４単位を含むオリゴマーを開示
している。米国特許第５，２１２，３２６号明細書（Ｍｅａｄｅ）はバルプロ酸
ナトリウム及びバルプロ酸の１：１モル比を有し、４〜６単位を含むオリゴマー
からなるバルプロ酸の安定な非吸湿性固体を開示している。１モルの２−プロピ
ルペンタン酸及びそのナトリウム塩から形成される複合体であるジバルプロエッ
クスナトリウム（ジバルプロ酸水素ナトリウム）は、現在入手可能な最も広く許
容されている抗てんかん薬の１つである。

【０００９】しかしながら、てんかん治療において有効であるにもかかわらず、バルプロ酸
は胃において余り溶解せず、その消失半減期は一般的に使用される他の抗てんか
ん薬よりも短いことが判明している。薬物の半減期は成人では６〜１７時間、小
児では４〜１４時間と報告されている。このために、特に長期投与した場合血漿
濃度が実質的に変動する。妥当な血漿濃度を安定に維持するために、頻繁に投与
しなければならなず、そのため患者は不便であり、しばしば処方投与レジメへの
コンプライアンスが低下する。更に、薬物の血漿濃度が広く変動する結果、保存
的投与レジメで治療量以下の薬物しか投与されないことになり、または集中投与
レジメでは特定患者により多くの量が投与されることがある。

【００１０】上記欠点を解消するために、投与後一般的には酸性薬物（具体的には、バルプ
ロ酸）の血漿レベルをより一定に維持する組成物を見つけることに努力が払われ
てきた。これらの研究の最終目的は、前記薬物について１日１回の投与レジメで
安定な血漿レベルを与える組成物を見つけることである。前記努力は、（ａ）身
体に対して代謝的により均一に放出される活性成分の形態の発見、及び（ｂ）薬
物を徐放または制御放出メカニズムによりデリバリーする組成物の発見の２つの
カテゴリーに大別される。

【００１１】バルプロ酸に関して、米国特許第４，３６９，１７２号明細書（Ｓｃｈｏｒら
）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及び／またはナ
トリウムカルボキシメチルセルロースの混合物をベースとする長期放出性治療組
成物が例示されている。特許権者はバルプロ酸ナトリウムを含めた組成物に配合
され得ると示唆している多くの治療薬をリストしている。

【００１２】米国特許第４，９１３，９０６号明細書（Ｆｒｉｅｄｍａｎら）は、バルプロ
酸、そのアミド、またはその塩もしくはエステルの１つを天然または合成ポリマ
ーと混合し、高圧下で錠剤に圧縮した制御放出性剤型を開示している。

【００１３】米国特許第５，００９，８９７号明細書（Ｂｒｉｎｋｅｒら）は、錠剤に圧縮
するのに適した顆粒であって、ジパルプロエックスナトリウムのコア及びポリマ
ーと微結晶セルロースの混合物のコーティングからなる顆粒を開示している。

【００１４】米国特許第５，０１９，３９８号明細書（Ｄａｓｔｅ）は、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース及び水和シリカのマトリックス中にジバルプロエックスナト
リウムを含む徐放性錠剤を開示している。

【００１５】米国特許第５，０５５，３０６号明細書（Ｂａｒｒｙら）は、各種治療薬と併
用するのに適した発泡または水分散性顆粒状徐放性組成物を開示している。前記
顆粒は、活性成分及び少なくとも１つの賦形剤からなるコア、及びエチルアクリ
レート−メチルメタクリレートコポリマー及び水溶性ヒドロキシル化セルロース
誘導体からなる水不溶性水膨潤性コーティングからなる。特許権者はバルプロ酸
ナトリウムを含めた前記組成物中に使用し得る治療薬のリストを示唆している。

【００１６】米国特許第５，１６９，６４２号明細書（Ｂｒｉｎｋｅｒら）は、ジバルプロ
エックスナトリウム、またはバルプロ酸のアミドまたはエステルの顆粒をエチル
セルロースまたはメチルメタクリレート、可塑剤、粘着防止剤及び徐放性ポリマ
ー粘度剤からなる徐放性組成物でコートした徐放性剤型を開示している。

【００１７】米国特許第５，１８５，１５９号明細書（Ａｕｂｅｒｔら）は、結合剤も顆粒
化溶媒も使用せずに製造されるバルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムの組成物を
開示している。前記組成物は任意に付着防止剤または粘着防止剤として沈降シリ
カを含む。

【００１８】米国特許第５，５８９，１９１号明細書（Ｅｘｉｇｕａら）は、錠剤を無水ケ
イ酸含有エチルセルロースでコートした遅放性バルプロ酸ナトリウム錠剤組成物
を開示している。

【００１９】国際特許出願公開第９４／２７５８７号パンフレット（Ａｙｅｒら）は、バル
プロ酸またはその誘導体をポリアルキレンオキシドと共にデリバリーすることに
よるてんかんのコントロール方法を開示している。

【００２０】Ｂａｉｌｅｒら，「抗てんかん薬の代謝(Metabolism of Antiepileptic Drugs
)」，ｐ．１４３−１５１，Ｒ．Ｈ．Ｌｅｖｙ編，ニューヨークに所在のＲａｖ
ｅｎＰｒｅｓｓ（１９８４年）発行、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ｓ，２０：５３−６３（１９８４）、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎ
ｄＤｒｕｇＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，６：４０１−４１１（１９８５）、及
びＩｓｒａｅｌＪ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２０：４６−４９（１９９５）は、幾
つかのバルプロ酸の徐放性組成物の薬物動態評価を報告している。

【００２１】上記した努力にもかかわらず、溶解及び放出速度の消化管におけるｐＨ変化へ
の依存度が低い一般的には酸性薬物（具体的には、バルプロ酸）の組成物が必要
とされている。

【００２２】（発明の要旨）本発明によれば、放出速度のｐＨ及び胃滞留時間（ＧＲＴ）への依存度が低い
酸性薬物含有延長放出性医薬組成物は、治療有効量の酸性薬物を、ａ）約１０〜
約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の医薬的に許容し得る中性
水膨潤性親水性ポリマー及びｂ）約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で
水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリッ
クスに溶解または分散して含む。

【００２３】前記組成物は、胃液のｐＨが低い胃における酸性薬物の放出速度を速め、腸管
における中性もしくは僅かにアルカリ性ｐＨでは酸性薬物の放出速度を低下させ
る。この結果、薬物が胃の酸性環境から上部及び下部腸管の中性もしくは僅かに
アルカリ性環境に移動するにつれて薬物はより均一に放出される。加えて、薬物
の放出は、薬物の胃の酸性環境における滞留時間に余り依存しない。

【００２４】別の態様では、本発明は、治療有効量のジバルプロエックスナトリウムを約１
０〜約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の中性水膨潤性親水性
ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶
解性ポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して含む医薬組成物に関す
る。

【００２５】別の態様では、本発明は、錠剤に圧縮するのに適した乾燥顆粒状組成物に関し
、酸性薬物を約１０〜約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の中
性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水
に膨潤し得る酸溶解性ポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して含む
粒子からなる。

【００２６】更なる態様では、本発明は錠剤に圧縮するのに適した顆粒状医薬組成物の製造
方法に関し、その方法はａ）約５〜約５０重量％（％はすべて顆粒の全重量に基づく）の酸性薬物、約２
０〜約４０重量％の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約
５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、
均一混合物を形成するステップ、ｂ）ステップａ）からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、及びｃ）ステップｂ）からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップを含む。

【００２７】更に別の態様では、本発明は酸性薬物の制御放出性錠剤の製造方法に関し、そ
の方法はａ）約５〜約５０重量％の酸性薬物、約２０〜約４０重量％の中性水膨潤性親水
性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸
溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、ｂ）ステップａ）からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、ｃ）ステップｂ）からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ、及びｄ）ステップｃ）の混合顆粒を約２，０００ｌｂｆ（約８．９×１０^３ニュート
ン）〜約１０，０００ｌｂｆ（約４．４５×１０^４ニュートン）の力で圧縮する
ステップを含む。

【００２８】（図面の簡単な説明）図１は、異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなる
がｐＨ影響を調整する目的の成分を含まない対照医薬組成物からの薬物の放出％
を経時的に示すデータのグラフである。

【００２９】図２は、異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなり
、更に無水二塩基性リン酸カルシウムを含む組成物からの薬物の放出％を経時的
に示すデータのグラフである。

【００３０】図３は、異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなり
、更に非晶質アルミノメタケイ酸マグネシウムを含む組成物からの薬物の放出％
を経時的に示すデータのグラフである。

【００３１】図４は、本発明の好ましい組成物についての異なるｐＨ値での薬物の放出速度
を経時的に示すデータのグラフである。

【００３２】図５は、従来のヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス組成物から
のバルプロ酸の放出に対するインビトロ胃滞留時間の影響を示すデータのグラフ
である。

【００３３】図６は、本発明の組成物からのバルプロ酸の放出に対するインビトロ胃滞留時
間の影響を示すデータのグラフである。

【００３４】（好ましい実施態様の詳細説明）請求の範囲を含めた本明細書中、用語「徐放または延長放出」、「長期放出」
及び「制御放出」は、薬物組成物に対して使用する場合、ペンシルバニア州イー
ストンに所在のＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．（１９９０年）発行のＲｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、ｐ．１
６７７に記載されている意味を有する。徐放または延長放出性薬物システムは、
長期間にわたり薬物をゆっくり放出するドラッグデリバリーシステムを含み、こ
こには長期放出性及び制御放出性システムも含まれる。前記徐放性システムが血
液または標的組織中の薬物レベルを実質的に一定に維持するのに有効である場合
、これは制御放出性ドラッグデリバリーシステムと見做される。しかしながら、
ドラッグデリバリーシステムで実質的に一定の血液または組織薬物レベルを達成
できないが、従来のデリバリーで達成されるよりも薬物の作用時間を延長するな
らば、これは延長放出性システムと見做される。

【００３５】本発明の組成物は、酸性薬物のための長期または延長放出組成物を提供する。
用語「酸性薬物」は、治療活性を有し、約６．０未満のｐＫａ値を示す化合物を
意味する。他の理論を排除して１つの理論に束縛されないが、本発明の組成物は
、薬物が溶解または分散しているマトリックスの２つのポリマー成分の放出に対
する影響の相互作用により広い範囲のｐＨ値にわたり酸性薬物の放出速度を均一
または調整する。胃の中の低ｐＨ値では、酸溶解性ポリマーは薬物の放出に対し
て最大の効果を有すると考えられる。薬物の溶解度が通常低いこの状況で、酸溶
解性またはイオン化ポリマーはプロトン化し、組成物マトリックスを溶解し始め
る。これにより、薬物がポリマーマトリックスの前記成分中に溶解または分散し
ているマトリックスの領域での薬物の放出が２つの方法のいずれかまたは両方で
促進される。まずマトリックスの酸溶解性ポリマー成分が溶解すると、薬物の放
出が物理的に促進され、次に酸性の胃液により酸溶解性ポリマーがプロトン化す
ると、組成物マトリックスの局部環境のｐＨが酸性薬物がより安定であるレベル
に上昇する。

【００３６】腸で出会う中性またはアルカリ性ｐＨ値では、酸溶解性ポリマーはポリマーマ
トリックスの中性水膨潤性第２成分と共に膨潤し、よって組成物マトリックスか
ら放出するためには酸性薬物が移動しなければならないより曲がりくねったルー
トを形成する。このようにして、薬物の放出速度が低ｐＨ値では加速し、高ｐＨ
値では低下し、広いｐＨ範囲にわたりより均一または調整された放出速度が得ら
れる。

【００３７】更に、胃の酸性環境及び腸の中性もしくはアルカリ性ｐＨにおける酸性薬物の
放出が組成物のポリマーマトリックスにより緩和されるので、薬物の全体の放出
は薬物の胃滞留時間に余り依存しない。

【００３８】

【表１】

【００３９】Ｄｒｅｓｓｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１５：１（１９９８）から写
した表１は、給食または絶食状態の患者における各種薬剤サイズの胃滞留時間（
ＧＲＴ）を示す。

【００４０】好ましい実施態様では、本発明は放出速度のｐＨ依存度が低いバルプロ酸の経
口剤型を提供する。用語「バルプロ酸」は化合物２−プロピルペンタン酸それ自
体、及び通常ジバルプロエックスナトリウムと呼ばれる１モルの２−プロピルペ
ンタン酸とそのナトリウム塩間で形成される複合体を含めた塩を包含すると意味
する。ジバルプロエックスナトリウムはＭｅａｄｅの米国特許第４，９８８，７
３１号明細書及び同第５，２１２，３２６号明細書に記載されており、式：

【００４１】

【化１】（式中、ｍは２〜約６である）で表わされ得る。

【００４２】ジバルプロエックスナトリウムはｐＫａが４．８の典型的な酸性薬物であり、
表２に示すようにｐＨ１．０〜６．７の広いｐＨ範囲、すなわち胃と腸管の間の
ｐＨ差の範囲で広範囲の溶解度を示す。従って、本発明の組成物を例示するため
の酸性薬物の例として適している。

【００４３】

【表２】

【００４４】本発明に達するとき、低ｐＨでの酸性薬物の溶解／放出を速め、高ｐＨでのそ
の放出を遅らす組成物を得るために各種システムが試みられた。このようにして
、酸性薬物が胃から腸管に進むにつれて酸性薬物の放出がより調整される。ジバ
ルプロエックスナトリウムを酸性薬物の代表例として選択した。

【００４５】１つの方法では、錠剤化のために所望の圧縮性を有し、組成物の他の成分と相
容性であり、且つマトリックスの局部環境におけるｐＨを上昇させ、迅速に滲出
させることにより胃の酸性環境における溶解／放出を高める塩基性（アルカリ性
）賦形剤とともにポリマーマトリックス中に薬物を埋め込んだ。この場合、酸性
薬物は賦形剤の高い溶解度／放出により前記賦形剤を欠く類似ポリマーマトリッ
クスよりも速く放出されるであろうと期待された。また、腸管で出会う高ｐＨ値
での酸性薬物の通常の迅速溶解／放出は、薬物をポリマーマトリックス及び腸に
おいて不溶性になる組成物中の残りの未溶解賦形剤を介して拡散させることによ
り或る程度遅くなるであろうと期待された。

【００４６】この方法を用いて、２つの組成物を試験した。第１の組成物（以下の組成物３
）では、酸性ｐＨ値では溶解するが中性ｐＨ値では不溶性であり且つ優れた圧縮
性及び崩壊性を有する無水二塩基性リン酸カルシウムを薬物、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ製Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標
）グレードＫ４ＭＰＣＲ）及びラクトースと混合し、錠剤に圧縮した。使用し
た無水二塩基性リン酸カルシウムは米国特許第５，４８６，３６５号明細書に記
載されており、富士化学工業（株）からＦｕｊｉｃａｌｉｎ（登録商標）として
入手可能である。

【００４７】第２の組成物（以下の組成物４）では、塩基性であり且つ優れた圧縮性と分散
性を有する微粉状非晶質アルミノケイ酸マグネシウムを二塩基性リン酸カルシウ
ムの代わりに使用した。この物質は富士化学工業（株）からＮｅｕｓｉｌｉｎ（
登録商標）として入手可能である。比較のために、上記した２つの賦形剤のいず
れをも含まないポリマーマトリックスシステムをベースとするジバルプロエック
スナトリウムの延長放出性組成物（組成物２）を比較対照として使用した。

【００４８】添付図面に集めたデータが示すように、組成物３または組成物４で使用したア
プローチでは広いｐＨ範囲で薬物放出が所望通り調整されず、組成物２のように
中性水膨潤性ポリマーを含む典型的なマトリックス組成物でも同様であった。中
性水膨潤性ポリマー及び高ｐＨで酸溶解性・水膨潤性のポリマーのマトリックス
からなる本発明の好ましい組成物（組成物１）のみが所望の結果を生じた。

【００４９】図１は、対照組成物（組成物２）からの薬物の経時的放出％を示す。組成物２
は、ｐＨ影響を緩和する目的の成分を欠く活性薬物のマトリックス延長放出性組
成物であった。３つの曲線はｐＨ１．０、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８での薬物を
放出を示す。このグラフから、酸性薬物で予測されるように薬物が高ｐＨよりも
ｐＨ１．０でゆっくり放出されることが明らかである。更に、８時間後放出され
た薬物の総量は所望の範囲でない。

【００５０】図２は、ｐＨ１．０及びｐＨ６．８での無水二塩基性リン酸カルシウム含有組
成物（組成物３）からの薬物の経時的放出％を示す。この場合、８時間後に放出
された薬物の総量は両ｐＨ値で同じであるが、薬物の放出速度のポイントはｐＨ
値により依然として異なる。

【００５１】図３は、ｐＨ１．０及びｐＨ６．８での非晶質アルミノケイ酸マグネシウム含
有組成物（組成物４）からの薬物の経時的放出％を示す。結果は明らかに、薬物
放出速度のｐＨ依存性を緩和する問題の解決法として許容できない。２つのｐＨ
値での放出速度は広範囲で変化し、低ｐＨ値で８時間後に放出された薬物の総量
は許容できないほど低い。

【００５２】図４は、ｐＨ１．０、４．５及びｐＨ６．８での本発明の好ましい組成物（組
成物１）からの薬物の経時的放出％を示す。図から明らかなように、薬物の放出
％を示す３つの曲線は相互にかなり似た軌跡をたどる。

【００５３】２つの組成物からのバルプロ酸放出の胃滞留時間への依存度も試験した。１つ
の組成物は、薬物がヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスに分散さ
れている典型的な従来組成物であり、他の組成物は薬物を中性ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースポリマーと酸溶解性ジメチルアミノエチル改質メタクリレー
トポリマーの混合物からなるマトリックス中に存在している本発明の組成物であ
った。薬物組成物をＵＳＰ装置ＩＩ撹拌デバイスにおいて胃条件をシミュレート
するためにインビトロで０．１ＭＨＣｌ溶液に曝し、腸条件をシミュレートす
るためにｐＨ６．８緩衝液（三塩基性リン酸塩）に曝し、放出された薬物の量を
下記する蛍光偏光イムノアッセイにより測定した。０時胃滞留時間データは、ｐ
Ｈ６．８で三塩基性リン酸塩緩衝液における組成物からの放出速度を始めから追
跡した実験のデータに相当する。２時間及び４時間胃滞留時間データは、薬物組
成物をまず０．１ＭＨＣｌに２時間または４時間曝し、実験の残りをｐＨ６．
８の三塩基性緩衝液に曝した実験からのデータである。よって、後者の実験は、
薬物を胃の酸性環境に所定時間曝した後実験の残りの時間中性または僅かにアル
カリ性の腸環境に曝した状況をシミュレートしている。結果を図５及び６を示す
。

【００５４】図５において、従来組成物からの放出速度は、酸性薬物が胃の酸性環境からよ
り可溶性の腸の高ｐＨへ移動するときに予測されるようにｐＨの変化（２時間及
び４時間での点線）に応じて放出速度（曲線の勾配）が顕著に上昇することを示
す。加えて、図５の従来組成物では、２時間及び４時間の胃滞留時間での曲線間
に大きな差がある。しかしながら、図６に示す曲線は、薬物が本発明の組成物中
にある場合には相互に非常に似た軌跡をたどる。２時間の胃滞留時間後の放出速
度の変化はかなり少なく、４時間の胃滞留時間の場合には検出不能である。これ
らのデータから、本発明の組成物は胃滞留時間への依存度が少なく、ｐＨへの依
存度も少ないことを示す。

【００５５】（実施例）組成物１（本発明例）４００ｍｇの錠剤は、ジバルプロエックスナトリウム（６０ｍｇ）、ジメチル
アミノエチル改質ロタクリレート及び中性メタクリレートからなり、約１５０，
０００ダルトンの重量平均分子量を有するコポリマーであるＲｏｈｍＡｍｅｒ
ｉｃａ製ＥｕｄｒａｇｉｔＥ−１００（１４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースであるＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ製Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標
）グレードＫ４ＭＰＣＲ（１００ｍｇ）及びラクトース（１００ｍｇ）を含む
。この組成物の薬物含有率は１５重量％であった。

【００５６】使用前にバルク薬物を粉砕した。粉砕したバルク薬物をポリマー及び賦形剤と
乾式混合した。重量４００ｍｇの錠剤をＭｏｄｅｌＣＣａｒｖｅｒＰｒｅ
ｓｓ錠剤機において丸いダイ（直径＝０．９５ｃｍ）を用い、約２，０００ｌｂ
ｆ（約８．９×１０^３ニュートン）の圧縮力で圧縮した。

【００５７】組成物２（対照例）上記組成物１と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメ
チルアミノメチル改質メタクリレートポリマーを省いた。薬物をヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）マトリックス中に分散させた。

【００５８】組成物３（比較例）上記組成物１と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメ
チルアミノメチル改質メタクリレートポリマーの代わりに無水リン酸ジカルシウ
ムである富士化学工業（株）製Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（１４０ｍｇ）を使用した。

【００５９】組成物４（比較例）上記組成物１と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメ
チルアミノメチル改質メタクリレートポリマーの代わりにアルミノメタケイ酸マ
グネシウムである富士化学工業（株）製Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（１４０ｍｇ）を使用
した。

【００６０】上記した各組成物について、各種ｐＨ値の水溶液におけるインビトロ溶解試験
を装置ＩＩ及び米国薬局方ＸＸＩ／国民医薬品集ＸＶＩに詳記されている方法を
用いて実施した。装置の撹拌パドル速度は１００ｒｐｍであり、媒体の温度は３
７℃に維持した。各組成物の溶解を、３つのｐＨ値、すなわちｐＨ１（０．１ＭＨＣｌ）、ｐＨ４．５（０．０５Ｍリン酸塩緩衝液）及びｐＨ６．８（０．０
５Ｍ三塩基性リン酸塩緩衝液）の２つ以上で観察し、測定した。

【００６１】０、１、２、３、４、６及び８時間目に撹拌試料から１．５ｍｌの試料アリコ
ートを抜き取り、０．４５μｍフィルターを介して濾過した。試料アリコートを
ＴＤＸ（登録商標）アナライザー（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
を用いて蛍光偏光イムノアッセイにより薬物についてアッセイした。各試料を抜
き取ったら、等容量の媒体を試験混合物に添加して、一定容量を維持した。試験
結果を図１〜４に示す。

【００６２】本発明の好ましい組成物広いｐＨ範囲における酸性薬物（例えば、ジバルプロエックスナトリウム）の
放出をうまく制御及び調整するので、中性水膨潤性ポリマーを酸性ｐＨで可溶性
であり且つ中性〜アルカリｐＨで水膨潤性であるポリマーと組合せて含む上記組
成物１に対応する組成物が本発明の好ましい組成物である。前記組成物は、治療
有効量の酸性薬物を、約１０〜約４０重量％（好ましくは、約１５〜約３０重量
％）の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリマーと約２０〜約５０重量％
（好ましくは、約２５〜約４０重量％）の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る
医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリックスに溶解また
は分散して含む。％はすべて組成物の全重量に基づく。組成物の残部は、一般的
に公知であり、以下に詳記する種類の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば希釈剤
、結合剤、滑沢剤、滑走剤(glidant)、崩壊剤、及び／または着色剤及び矯臭剤
からなる。

【００６３】本発明の組成物に使用するのに適した中性水膨潤性親水性ポリマーには、メチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、及びそのコポリマーが含まれる。本発明の組成物中に使
用され得る中性水膨潤性改質セルロースポリマーには、例えば（ＤｏｗＣｈｅ
ｍｉｃａｌから入手可能な）Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）グレードＥ１０ＭＰＣＲ、Ｅ４ＭＰ、Ｋ１００Ｖ、Ｋ４ＭＰ、Ｋ１５ＭＰ及びＫ１００ＭＰ、（Ｈ
ｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な）Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦＸヒ
ドロキシプロピルセルロース、（ＫｅｌｃｏＣｏ．から入手可能な）Ｋｅｌｔ
ｏｎｅ（登録商標）グレードＬＶＣＲ及びＨＶＣＲアルギネート、（Ｕｎｉｏｎ
ＣａｒｂｉｄｅＣｏ．から入手可能な）Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチ
レンオキシドポリマー、（Ｋｅｌｃｏｃｏ．から入手可能な）Ｋｅｌｔｒｏｌ
（登録商標）キサンタンガム、及び（Ｂ，Ｆ，ＧｏｏｄｒｉｃｈＳｐｅｃｉａ
ｌｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な）Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９
３４Ｐ、９７１Ｐ及び９７４Ｐが含まれる。本発明の組成物のための好ましい中
性水膨潤性親水性ポリマーは、約１９〜２４％のメトキシ置換及び約７〜１２％
のヒドロキシプロピル置換を含み、約４，０００センチポイズ（４パスカル−秒
）の２％水性公称粘度を有するセルロースエーテルであるＭｅｔｈｏｃｅｌ（登
録商標）Ｋ４ＭＰである。

【００６４】本発明の組成物に使用するのに適した酸溶解性であり、高ｐＨ値で水に膨潤す
るポリマーは、塩基性官能基（例えば、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基またはジアルキルアミノアルキル基）を加えることにより改質させた
メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマーである。前記ポリマーは、ポリ
マー中に含まれる塩基性窒素原子サイトでプロトン化されてイオン化アンモニウ
ム基を形成するので、酸性ｐＨ値で可溶性である。従って、前記物質も「酸イオ
ン化可能」または「塩形成」メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマーと
も称される。本発明の組成物中に使用され得る中性〜アルカリ性ｐＨ値で水に膨
潤する酸溶解性改質メタクリレートポリマーには、（ＲｏｈｍＡｍｅｒｉｃａ
，Ｉｎｃ．から入手可能な）ジメチルアミノメチルメタクリレート及び中性メタ
クリレートをベースとする約１５０，０００ダルトンの分子量を有するカチオン
性コポリマーが含まれる。

【００６５】賦形剤活性薬物及びポリマーマトリックスに加えて、本発明の予圧縮または圧縮組成
物は希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑走剤、崩壊剤、着色剤または矯臭剤として作用
し得る添加剤または賦形剤を含み得る。

【００６６】錠剤中の活性薬物の量が少ない場合には、１つ以上の不活性希釈剤を添加して
、錠剤の嵩を増加させる。この目的で使用される希釈剤には、リン酸ジカルシウ
ム、硫酸カルシウム、デキストロース、アミロース、ラクトース、微結晶セルロ
ース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、ドライスターチ及び粉末糖が
含まれる。

【００６７】結合剤は、錠剤組成物に凝集性を付与して、錠剤を圧縮後無傷のままとするこ
とを保証し、錠剤化前顆粒の自由流動性及び所望の硬度を改善する。結合剤とし
て通常使用される物質には、澱粉、ゼラチン及び糖（例えば、スクロース、グル
コース、デキストロース、糖密及びラクトース）が含まれる。アラビアゴム、ア
ルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケ抽出物、ｐａｎｗａｒガム、ガッチゴム
、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースやポリビニルピロリドンのよ
うな天然及び合成ガムも結合剤として使用され得る。

【００６８】滑沢剤は錠剤組成物中で複数の機能を発揮し、例えば圧縮錠がダイやパンチに
付着するのを防止したり、錠剤のダイからの離型を促進したり、錠剤化前顆粒の
流量を改善する。通常使用される滑沢剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油及びポリエチレング
リコールが含まれる。錠剤組成物中に使用される滑沢剤の量は約０．１重量％ほ
どの低量〜約５重量％ほどの高量の範囲であり得る。

【００６９】滑走剤は乾燥粉末混合物の流動性を改善する。最も一般的にはコロイド状二酸
化ケイ素が滑走剤として使用されるが、アスベスト非含有タルクも時々使用され
る。使用する場合、滑走剤は通常組成物の約１重量％以下を占める。

【００７０】崩壊剤は、投与後の錠剤の分解または崩壊を促進するために錠剤組成物に単独
物質としてまたは混合物として添加される。十分に乾燥、粉末化したコーンスタ
ーチ及びポテトスターチが最も一般的に使用される錠剤崩壊剤である。組成物に
添加されるスターチの量は、所望する崩壊速度に応じて異なるが、約５重量％〜
約１０〜１５重量％の範囲である。クロスカルメロース、クロスポビドン及びナ
トリウムスターチグリコレートのような膨潤崩壊剤はそれぞれ使用され得る架橋
セルロース、架橋ポリマー及び架橋スターチ剤の例である。前記物質は通常錠剤
組成物中に約２〜約４重量％の量で使用される。

【００７１】着色剤は、錠剤組成物または錠剤コーティングとして使用されるポリマー物質
に添加され得る。好適な着色剤には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により使用が
承認されており、当業者に公知のものが含まれる。

【００７２】錠剤化方法錠剤は、通常当業者に公知の湿式造粒、乾式造粒または直接圧縮の３つの方法
の１つにより製造される。３つの方法はいずれも本発明の錠剤を製造するために
使用され得る。

【００７３】本発明の好ましい実施態様と考えられるものを例示し、記載してきたが、本明
細書に記載の組成及び方法を請求の範囲で規定される本発明の範囲を逸脱するこ
となくいろいろ変更し得ることは製薬業界の業者に自明である。

【図面の簡単な説明】

【図１】異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなるがｐＨ影
響を調整する目的の成分を含まない対照医薬組成物からの薬物の放出％を経時的
に示すデータのグラフである。

【図２】異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなり、更に無
水二塩基性リン酸カルシウムを含む組成物からの薬物の放出％を経時的に示すデ
ータのグラフである。

【図３】異なるｐＨ値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなり、更に非
晶質アルミノメタケイ酸マグネシウムを含む組成物からの薬物の放出％を経時的
に示すデータのグラフである。

【図４】本発明の好ましい組成物についての異なるｐＨ値での薬物の放出速度を経時的
に示すデータのグラフである。

【図５】従来のヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス組成物からのバルプ
ロ酸の放出に対するインビトロ胃滞留時間の影響を示すデータのグラフである。

【図６】本発明の組成物からのバルプロ酸の放出に対するインビトロ胃滞留時間の影響
を示すデータのグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/18 25/18 (72)発明者ラオ，ベンカトラマーナアメリカ合衆国、カンサス・66046、ローレンス、ウエスト・トウエンテイーフォース・ストリート・1301、アパートメント・ナンバー・デイ−２Ｆターム(参考） 4C076 AA38 BB01 CC01 EE09M EE12M EE13M EE23M EE30M EE32M EE36M FF31 FF68 GG14 4C206 AA01 AA02 DA03 MA03 MA05 MA55 MA72 NA12 ZA06 ZA18

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療有効量の酸性薬物を、ａ）約１０〜約４０重量％（％は
すべて組成物の全重量に基づく）の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリ
マー及びｂ）約１５〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る医薬
的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリックスに溶解または分
散して含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】ポリマーマトリックスが約２０〜約３０重量％の医薬的に許
容し得る中性水膨潤性親水性ポリマーを含むことを特徴とする請求の範囲第１項
に記載の医薬組成物。
【請求項３】ポリマーマトリックスが約２０〜約４０重量％の約５を越え
るｐＨ値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーを含むことを特
徴とする請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】中性水膨潤性親水性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
そのコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー、アクリル酸の架橋ホモポ
リマー及びコポリマー、キサンタンガム、及びアルギネートからなる群から選択
されるポリマーからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の医薬組成物
。
【請求項５】約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーが塩
基性官能基で改質されたメタクリレートポリマーからなることを特徴とする請求
の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーがジ
アルキルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーからなることを特徴とする
請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
【請求項７】治療有効量の酸性薬物を、約１０〜約４０重量％（％はすべ
て組成物の全重量に基づく）の医薬的に許容し得る中性水膨潤性セルロースポリ
マー及び約１５〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得るジアルキ
ルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーからなる酸溶解性ポリマーからな
るマトリックスに溶解または分散して含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】酸性薬物が約６以下のｐＫａ値を有する化合物であることを
特徴とする請求の範囲第７項に記載の医薬組成物。
【請求項９】医薬的に許容し得る中性水膨潤性セルロースポリマーが組成
物の全重量に基づいて約２０〜約３０重量％の量存在することを特徴とする請求
の範囲第８項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る
酸溶解性ポリマーが組成物の全重量に基づいて約２０〜約４０重量％の量存在す
ることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】酸性薬物がジバルプロエックスナトリウムであることを特
徴とする請求の範囲第８項〜第１０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】治療有効量の酸性薬物を、約１０〜約４０重量％（％はす
べて組成物の全重量に基づく）の中性水膨潤性セルロースポリマー及び約１５〜
約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤する酸溶解性ジアルキルアミノア
ルキル改質メタクリレートポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して
含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】中性水膨潤性親水性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及
びそのコポリマーからなる群から選択されるポリマーからなることを特徴とする
請求の範囲第１２項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】酸溶解性ジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートポ
リマーがジメチルアミノエチル改質メタクリレートコポリマーであることを特徴
とする請求の範囲第１２項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】酸性薬物がジバルプロエックスナトリウムであることを特
徴とする請求の範囲第１２項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】治療有効量のジバルプロエックスナトリウムを、約１０〜
約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の中性水膨潤性セルロース
ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶
解性ジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーからなるマトリック
スに溶解または分散して含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】錠剤に圧縮するのに適した乾燥顆粒状組成物であって、酸
性薬物を約１０〜約４０重量％（％はすべて組成物の全重量に基づく）の中性水
膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨
潤し得る酸溶解性ポリマーからなるマトリックスに溶解または分散して含む粒子
からなることを特徴とする前記顆粒状組成物。
【請求項１８】マトリックスが約２０〜約３０重量％の中性水膨潤性親水
性ポリマーを含むことを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の顆粒組成物。
【請求項１９】マトリックスが約２０〜約４０重量％の約５を越えるｐＨ
値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーを含むことを特徴とする請求の範囲第１７
項に記載の顆粒状組成物。
【請求項２０】酸性薬物がジバルプロエックスナトリウムであることを特
徴とする請求の範囲第１７項に記載の顆粒状組成物。
【請求項２１】中性水膨潤性親水性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及
びそのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１７
項に記載の顆粒状組成物。
【請求項２２】約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーが
ジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーからなることを特徴とす
る請求の範囲第１７項に記載の顆粒状組成物。
【請求項２３】錠剤に圧縮するのに適した顆粒状医薬組成物の製造方法で
あって、ａ）約５〜約５０重量％の酸性薬物（％はすべて顆粒の全重量に基づく）、約２
０〜約４０重量％の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約
５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、
均一混合物を形成するステップ、ｂ）ステップａ）からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、及びｃ）ステップｂ）からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２４】中性水膨潤性親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなることを特徴とする請求の範囲第２３項に記載の方法。
【請求項２５】約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーが
ジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーであることを特徴とする
請求の範囲第２３項に記載の方法。
【請求項２６】酸性薬物がジバルプロエックスナトリウムであることを特
徴とする請求の範囲第２３項に記載の方法。
【請求項２７】酸性薬物の制御放出性錠剤の製造方法であって、ａ）約５〜約５０重量％の酸性治療薬、約２０〜約４０重量％の中性水膨潤性親
水性ポリマー及び約２０〜約５０重量％の約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る
酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、ｂ）ステップａ）からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、ｃ）ステップｂ）からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ、及びｄ）ステップｃ）の混合顆粒を約２，０００ｌｂｆ（約８．９×１０^３ニュート
ン）〜約１０，０００ｌｂｆ（約４．４５×１０^４ニュートン）の力で圧縮する
ステップを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２８】中性水膨潤性親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなることを特徴とする請求の範囲第２７項に記載の方法。
【請求項２９】約５を越えるｐＨ値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーが
ジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーであることを特徴とする
請求の範囲第２７項に記載の方法。
【請求項３０】酸性薬物がジバルプロエックスナトリウムであることを特
徴とする請求の範囲第２７項に記載の方法。