JPH0399018A

JPH0399018A - グルカゴン様ペプチドホルモン分泌促進剤

Info

Publication number: JPH0399018A
Application number: JP23497989A
Authority: JP
Inventors: Takeo Suda; 須田　武雄; Kenji Shima; 島　健二
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1991-04-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はグルカゴン様ペプチドホルモン分泌促進剤、よ
り詳しくは生体への投与によって、腸管からのグルカゴ
ン様ペプチドホルモンの分泌を促進して該ホルモンの血
中濃度を増加させる新しい作用を有する薬剤に関する。

従来技術とその課題血糖は個体の生存に極めて重要であり、そのレベルは狭
い範囲の変動に限られ、恒常性が比較的よく維持されて
いる。この恒常性を維持する働きは主としてインスリン
が担っており、該インスリンの過不足によれば、上記血
糖値が大きく変動する。また逆に、血糖はインスリン分
泌に重要な作用を及ぼし、血糖値が血中インスリン濃度
を規定する第一義的調節因子といわれている。しかるに
、食物等の摂取行為に引き続いて生じる生体内でのイン
スリン分泌は、該摂取によって上昇する血糖のみによっ
て規制されるものではなく、食物等の摂取、消化、吸収
の一連の過程で、消化管等から発せられる情報も、上記
インスリン分泌にかなりの関与が認められる。かかる情
報の担い手、即ち体液性作動物質の一つとして、グルカ
ゴン様ペプチドホルモン（ＧＬＰ−１）が存在する。こ
のＧＬＰ−１は、従って生体のインスリン分泌を補助的
に促進する作用を有している。

上記のようにインスリンは、消化、吸収に踵を接して開
始される同化過程に重要な役割を演じるものであって、
主として血糖値によってその分泌は調整されるが、上記
消化、吸収過程の進行中に予め上記ＧＬＰ−１等によっ
て、該インスリンの分泌に何らかの準備を行なわせるこ
とができれば、より円滑なインスリン分泌反応の進行が
期待できる。

上記インスリン分泌に関連するＧＬＰ−１の血中濃度を
増加させる物質（ＧＬＰ−１分泌促進物質）としてはグ
ルコースが知られている〔島健二等、日本糖尿病学会総
会記録号、１９８８年、２６〇一２６５頁；　Ｌａｎｃ
ｅｎｔ．　　ｌ９８７，　ｐ１３００−１３０３等参照
〕。

しかして、糖尿病は本来インスリンの作用不足によって
起こる代謝障害であり、その治療方法の主流は食餌療法
とインスリン投与である。つまり、生体内のインスリン
需要を節減Ｃインスリン作用の不足を軽減）するために
、摂取カロリーを必要最小限に制限することが、上記治
療法の基本とされている。上記グルコースは、ＧＬＰ−
１分泌促進物質として知られているが、これを糖尿病患
者に適用する場合、摂取カロリーが高くなり過ぎるとい
う致命的欠点を有している。またインスリン投与では、
低血糖を引き起こさないように常に注意を要する難点が
ある。

上記現状に鑑み、本発明者らは摂取カロリーを必要最小
限に制限して、インスリン分泌を促進させ得、しかも低
血糖を惹起するおそれのない新しいＧＬＰ−１分泌促進
剤を提供することを目的として、鋭意研究を重ねた。そ
の結果、グルクロン酸及びその塩並びにマルチトールが
、上記目的に合致するＧＬＰ−１分泌促進作用を有し、
Ｇ　Ｌ　Ｐ−１分泌促進剤として有効であることを見い
出し、ここに本発明を完或するに至った。

課題を解決するための手段本発明によれば、グルクロン酸もしくはその塩又はマル
チトールを有効成分として含有することを特徴とするグ
ルカゴン様ペプチドホルモン（　Ｇ　Ｌ　Ｐ　−　１．
　）分泌促進剤が提供される。

本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤は、生体への投与によっ
て、腸管からのＧＬＰ−１の分泌を促進し、その血中濃
度を増加させる作用を奏し得、このＧＬＰ−１の血中濃
度の増加によれば、インスリンの分泌が促進され、かく
して糖尿病治療を有効に行ない得る。また、本発明のＧ
ＬＰ−１分泌促進剤の有効成分化合物は、グルコースの
ように摂取カロリーを高める弊害はなく、これを必要最
小限に制限できると共に、インスリン投与にみられるよ
うな低血糖を引き起こすおそれもなく、更に低毒性であ
り、長期間の服用も可能である。

本発明ＧＬＰ−１分泌促進剤の有効成分化合物は、グル
クロン酸及びその塩並びにマルチトールから選択され、
之等はその一種を単独で用いてもよ《、二種以上を適宜
組み合わせて用いることもできる。上記有効成分化合物
には、その光学活性体も当然に包含される。また上記グ
ルクロン酸の塩としては、薬理的に許容される各種の塩
、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
、その他の金属塩類、アンモニウム塩や例えばモルホリ
ン、ピペラジン、トリメチルアミン、ジエチルアミン等
のアミン塩類をいずれも使用できる。

本発明ＧＬＰ−１分泌促進剤は、上記有効成分化合物単
独からなるものであってもよいが、通常は一般的な製剤
担体と組み合わせて適当な医薬製剤組威物の形態に調製
される。

上記医薬製剤形態に調製されるに当って、用いらる製剤
担体としては、使用形態に応じた医薬製剤の調製に通常
使用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ある
いは賦形剤を例示できる。この医薬製剤の投与単位形態
としては各種の形態を治療目的に応じて適宜選択できる
。その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等を例示できる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン
、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、グリコール、グリセリン、デンプン液
、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カルシウム、ボリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ス
テアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の
吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティン
グ錠或は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に或形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナリア、カンテン等
の崩壊剤等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常
本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整さ
れる。ペースト、クリーム及びゲルの形態に或形するに
際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリ
コール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

また上記各種の医薬製剤中には、抗酸化剤としての例え
ばブチレート化ヒドロキシトルエン、プロビルガレート
、キノン、α一トコフエロール等を適宜添加配合するこ
とができ、更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
や着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品例えば糖尿病治療剤有効成分物質等を必要に応じて配
合することもできる。

本発明医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量
は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医
薬製剤中に０．０１重量％以上となる量とするのがよ《
、例えば錠剤を例にとれば、遊離形態の化合物重量基準
で、錠剤１錠当りにほぼ０．０１〜１ｇの有効成分化合
物が含有されるものとするのが適当である。

本発明ＧＬＰ−１分泌促進剤の適用方法は、特に制限さ
れず、上記した各種の医薬形態に応じて各種の方法及び
投与経路にて投与適用される。例えば錠剤、丸剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され
る。本発明医薬製剤の投与量は、用法（投与方法、投与
経路等）、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物を遊離
酸重量基準で、１日当り体重１ｋｇ当り約ｉｏｍｇ〜２
ｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分け
て投与することもできる。

更に本発明では、上記有効成分化合物自体を食品又は食
品添加物として、患者にその必要量を摂取させることも
可能であり、従って本発明はかかるグルクロン酸もしく
はその塩或はマルチトールを含む食品形態のＧＬＰ−１
分泌促進剤をも提供するものである。

かくして、本発明によれば、従来例を見ないＧＬＰ−１
分泌促進剤が提供される。

実　　　施　　　例以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明ＧＬＰ−
１分泌促進剤の製剤例及びその有効成分化合物につき行
われた薬理試験例を実施例として挙げる。

製剤例　１各１錠が下記組成を有する錠剤を作成した。

グルクロン酸　　　　　　　　　１４０ｍｇスターチ　
　　　　３１．４ｍｇ乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　１２５ｍｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　１．　　８ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　１．　　８ｍｇ合　　　　
　計　　　　　　　　　　　３００ｍｇ製剤例　２製剤例１において、グルクロン酸の代わりにマルチトー
ルを用いて同様にして、錠剤を作成した。

製剤例　３グルクロン酸　　　　　　　　　１５０ｇアビセル（商
標名，旭化或社製）　　４０ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　８０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
２ｇヒドロキシプロビルメチルセルロース　１０ｇポリ
エチレングリコールー６０００　　　　　８　ｇヒマシ
油　　　　　　　　　　　　　４０ｇメタノール　　　
　　　　　　　　４０ｇ上記所定量のグルクロン酸、ア
ビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウム
を混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得ら
れた錠剤を、上記所定量のヒドロキシプロビルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコールー６０００、ヒマシ
油及びメタノールからなるフィルムコーティング剤で被
覆してフィルムコーティング錠ヲ製造した。

製剤例　４グルクロン酸　　　　　　　　　　１５０ｇクエン酸　
　　　　　　　　　　　　　１．０ｇラクトース　　　
　　　　　　　　８８．５ｇリン酸二カルシウム　　　
　　　　７０．ｏｇプルロニックＦ−６８　（商標名：
８０．０ｇ旭電化工業社製）ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　１５．０ｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　１５．０ｇポリエチレング
リコール（カルボワックス１５００，分子量１５００）　　　４．　　５
ｇポリエチレングリコール（カルボワックス６　０　０　０，分子量６０００）　　４５．
　　０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　８０．０ｇ
乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　　　　８．０ｇ乾燥ステ
アリン酸マグネシウム　　　８．０ｇエタノール　　　
　　　　　　　　　適　　量上記所定量のグルクロン酸
、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロ
ニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナトリウムを混合した
。

上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、これを上
記所定量のポリビニルピロリドン、カルボワックス１５
００及びカルボワックス６０００を含むアルコール溶液
で湿式粒状化し、必要に応じてアルコールを添加して粉
末をペースト状塊とした。これに更に上記量のコーンス
ターチを添加し、均一な粒子が形或されるまで混合を続
け、混合物をＮｏ，１０スクリーンを通過させ、トレイ
に入れ、１００℃のオーブンで１２〜１４時間乾燥した
。

得られた乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、こ
れに上記所定量の乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所
望の形状に圧縮した。

上記で得られた芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
て湿気の吸収を防止し、該芯部の周囲に下塗り層を被覆
した。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行ない
、更に錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために下塗り
層及び平滑被覆が適用され、所望の色合が得られるまで
着色被覆を行なって、乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な
光沢の錠剤を得た。

〈薬理試験例〉この試験には麻酔下で雑種犬（体重約１０ｋｇ，雌雄両
性、試験群１群４〜６匹）の空腸を用いた〔ループ法、
Ｔ．　Ｍａｔｓｕｙａｍａ，　　Ｒ．　Ｔａｎａｋａ，
　ＫＳｈｉｍａ　ａｎｄ　Ｓ．　Ｔａｒｕｉ　　Ｈｏｒ
ｍ．Ｍｅｔａｂ．　Ｒｅｓ．，１１，２１４−２１６　
（１９７９）参照〕。

単糖５ｇを１００ｚ／の蒸留水に溶かしその２５１１を
とるかもしくは二糖類１０ｇを１−００１Ｉｌの蒸留水
に溶かしその２５１１をとり、リン酸塩緩衝液（１５０
ｍＭ，ｐＨ７．４）２５ｘｌと混合し、混合物の約５０
Ｉ／を空腸に直接投与後、経時的に腸管静脈より採血（
４ｚＡ’）Ｌた。全血を遠心（３　０　０　０回転／分
）し血清を得た。その後、該血清中のＧＬＰ−１を測定
した。

ＧＬＰ−１の測定はラジオイムノアッセイ法〔糖尿病３
０巻１号、２９−３３頁、１９８７年〕により行なった
。

対照群として、生理食塩水とリン酸塩緩衝液との１＝１
混合物を用いた群を設けた。

各種供試薬剤を用いて得られたＧＬＰ−１の変動結果を
下記第１表に示す。

尚、表中変化率（％）は、時間０分の結果を１００％と
した相対％を示す。

第　　　１　　　表第　　１　　表　　（続き）第１表より本発明群は対照群に比べてＧＬＰ１分泌が促
進されていることが判る。

以上のように本発明のＧＬＰ−１分泌促進剤の利用によ
れば、インスリンの分泌を促進でき、従って糖尿病治療
に優れた効果を奏し得る。殊に、本発明薬剤は摂取カロ
リーを必要最小限に制限でき、低血糖をひきおこす心配
がなく、しかも低毒性であり、長期間の服用が可能であ
る。

（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）グルクロン酸もしくはその塩又はマルチトールを
有効成分として含有することを特徴とするグルカゴン様
ペプチドホルモン分泌促進剤。