JPH0378862B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、複素環式化合物、該化合物の製法、
該化合物を含有する調合薬、および該化合物の医
学的用途に関する。特に、本発明は、或る５−ヒ
ドロキシトリプタミン（5HT）リセプター化合
物に関する。 末梢神経および血小板中に多く内生的に生起す
る5HTは、主求心性神経の末端に位置する5HT
リセプターに特定的に利用して、人間に痛みを生
じさせることが知られている。5HTのニユーロ
ン（神経単位）の影響に拮抗する化合物は、鎮痛
作用を有すること、例えば、片頭痛の痛みを軽減
すること、が従来知られている。また5HTは、
同じ5HT−リセプターの機構によつてラツトの
分離された迷走神経の標本を減極させ、そしてこ
の影響の抑制はイン・ビボの鎮痛効果と相関関係
がある。 また、5HTは中枢神経系の神経単位経路中に
広範囲に生起し、そしてこれらの5HTを含む経
路の障害は気分、精神運動活性、食欲および記憶
等の行動症候群を変化させることが知られてい
る。主求心性神経端部に存在するものと同種類の
「神経単位」の5HT−リセプターは中枢神経系に
も存在するので、5HTの神経単位の影響を拮抗
する化合物は、精神分裂症、不安症、肥満症およ
び躁病等の病状の治療に有用であると信じられ
る。 先行技術 このような病状の現状の治療には多くの不利が
ある。例えば、片頭痛の既知の治療法にはエルゴ
タミンのような血管収縮剤の投与があるところ、
この薬剤は非選択的でありそして身体中の血管を
収縮させる。従つて、エルゴタミンは、望ましく
ない、潜在的に危険な副作用を有する。また片頭
痛は、アスピリンまたはパラセタモルのような鎮
痛剤を、通常はメタクロプラミドのような制吐剤
と組合せて投与して治療されようが、これらの治
療の価値は限られたものでしかない。 同様に、精神分裂症のような精神病の現状の治
療には、錐体外路の副作用のような数多くの重大
な副作用がある。 従つて、片頭痛または精神分裂病のような、
5HTを含む経路の障害に関与する病状を治療す
るための、安全かつ効果的な薬剤の需要が存在す
る。「神経単位」の5HTリセプターにて効力があ
りそして選択的である拮抗質である化合物は、こ
のような任意を達成すると信じられる。 発明の説明 化合物 本発明者等は、「ニユーロン（神経単位）」の
5HTリセプターにて効力がありそして選択的で
ある一群の３−イミダゾリルメチルテトラヒドロ
カルバゾロン類を見出した。 従つて、本発明は、一般式（）のテトラヒド
ロカルバゾロン、および生理学的に容認される塩
および溶媒和物（例えば水和物）を提供するもの
である。 こゝに、R¹は水素原子、またはC_1〜10のアルキ
ル、C_3〜7のシクロアルキル、C_3〜6のアルケニル、
フエニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルを表わ
し、R²、R³およびR⁴にて表わされる群の一つは
水素原子またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、C_2〜6アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキ
ルの基であり、そして他の二つの群はそれぞれ、
同一または異別であることができて水素原子また
はC_1〜6アルキル基を表わす。 R¹がC_3〜6のアルケニル基を表わす場合、二重
結合は窒素原子に隣接し得ないことが理解され
る。 一般式（）においてR¹、R²、R³およびR⁴に
て表わされるアルキル基は直鎖または分岐鎖であ
ることができ、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、プロプ−２−イル、ブチル、ブト−２−イ
ル、２−メチルプロプ−２−イル、ペンチル、ペ
ント−３−イルまたはヘキシルであり得る。 アルケニル基は、例えばプロペニル基であり得
る。 フエニル−C_1〜3アルキル基は、例えばベンジ
ル、フエネチルまたは３−フエニルプロピル基で
あり得る。 シクロアルキル基は、例えばシクロペンチル、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基であり得
る。 このテトラヒドロカルバゾロン環の３−位置の
炭素原子は、不斉性でありそしてＲ−配置または
Ｓ−配置構造にて存在し得ることが理解される。
本発明は、式（）の化合物の個々の異性体形態
およびこれらのラセミ体を包含するすべての混合
物の両者を対象とするものである。 一般式（）のインドール類の適当な生理学的
に容認される塩には、有機酸または無機酸にて形
成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩
およびマレイン酸塩が含まれる。溶媒和物は、例
えば水和物であり得る。 一般式（）で表わされる化合物の好ましい種
類は、R¹が水素原子またはC_1〜6のアルキル、
C_3〜6のシクロアルキルまたはC_3〜6のアルケニル基
であるものである。 一般式（）で表わされる化合物の他の好まし
い種類は、R²、R³およびR⁴にて表わされる群の
一つがC_1〜3のアルキル、C_3〜6のシクロアルキルま
たはC_3〜6のアルケニル基であり、そして他の二つ
の群が同一または異別であつて水素原子または
C_1〜3のアルキル基であるものである。 一般式（）で表わされる化合物の別の好まし
い種類は、R¹が水素原子またはC_1〜6のアルキル、
C_5〜6のシクロアルキルまたはC_3〜4のアルケニル基
であり、そしてR²が水素原子でありそしてR⁴お
よび（または）R⁴がC_1〜3のアルキル基であるか
あるいはR²がC_1〜3のアルキル基でありそしてR³
およびR⁴の両者が水素原子であるものである。 本発明による化合物の特に好ましい種類は、式
（ａ）で表わされるものおよびこれらの生理学
的に容認される塩および溶媒和物（例えば水和
物）である。 こゝに、R^1aは水素原子またはメチル、エチ
ル、プロピル、プロプ−２−イル、プロプ−２−
エニルまたはシクロペンチルの基を表わす。R^3a
は水素原子を表わす。R^2aはメチル、エチル、プ
ロピルまたはプロプ−２−イルの基を表わしそし
てR^4aは水素原子を表わすか、あるいはR^2aは水
素原子を表わしそしてR^4aはメチルまたはエチル
の基を表わす。 好ましい化合物は、下記の通りである。 (イ) １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチ
ル〕−９−（プロプ−２−エチル）−４Ｈ−カル
バゾル−４−オン、 (ロ) ９−シクロペンチル−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−３−〔（２−メチル−１Ｈ−ミミダゾ
ル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−
オン、および (ハ) １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔２−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチ
ル〕−９−（プロプ−２−イル）−４Ｈ−カルバ
ゾル−４−オン、および(ニ)これらの生理学的に
容認される塩および溶媒和物である。 特に好ましい化合物は、式（ｂ）で表わし得
る１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン、お
よびこれらの生理学的に容認される塩および溶媒
和物（例えば水和物）である。この化合物の好ま
しい形態は塩酸塩二水和物である。 本発明による化合物の他の生理学的に容認され
る同等物、すなわちイン・ビボにて式（）の原
化合物に転換される生理学的に容認される化合物
に、本発明が拡張されることが理解される。 薬 剤 本発明の化合物は、ラツトの分離した迷走神経
の標本（the rat isolated vagus nerve
preparation）の5HT−誘発応答に関して効力が
ありそして選択的な拮抗質であり、従つて主求心
性神経に存在する「神経単位」の5HTリセプタ
ー型の効力がありそして選択的な拮抗質として作
用する。 本発明の化合物は、例えば5HTが内因性のメ
デイエーターである片頭痛、頭痛および他の多形
態の痛みに関連する痛みの緩和における鎮痛薬と
して有用である。 また、本発明の化合物は精神分裂症および他の
精神病の治療にも有用であることが、動物実験で
判明した。上記のように、5HTは中枢神経系中
の神経単位の経路に広範囲に生起し、そしてこれ
らの5HTを含む経路の障害は気分、食欲および
記憶等の多くの他の行動的症候群を変化させるこ
とが知られている。主求心性神経端に存在するも
のと同じ種類の「神経単位」の5HTリセプター
は中枢神経系にも存在するので、本発明の化合物
は不安症、肥満症および躁病等の状態の治療にも
有用であり得る。 特に、前記の式（ａ）の化合物は、作用が高
度に選択的でありそして非常に効力性であること
が見出された。この化合物は、胃腸管からよく吸
収されそして経口または経直腸投与に適当であ
る。式（ａ）の化合物は、ペントバルビトンに
て麻酔したマウスの睡眠時間を延長することな
く、薬剤代謝酵素に対して望ましくない相互作用
を示さない。実際に、この化合物は正常な行動に
影響が認められず、無毒性であり、そして１mg／
Kgまでの静脈投与にてマウスに望ましくない影響
が認められない。 式（ａ）の化合物の顕著な特性を発揮すると
共に、式（ｂ）の化合物は人間に投与する場合
に不都合な影響を示さなかつた。 他の一態様によると、本発明によつて「神経単
位」の5HT機能の障害に原因する状態にある人
間または動物の治療方法が提供される。従つて、
例えば片頭痛または精神分裂症のような精神病に
苦しむ人間の治療方法が、本発明によつて提供さ
れる。 従つて、医薬または獣医薬中に使用されそして
便利な経路による投与用に配合された、一般式
（）の３−イミダゾリルメチルテトラヒドロカ
ルバゾロン誘導体、これらの生理学的に容認され
る塩および溶媒和物（例えば水和物）から選ばれ
る少くも一種類を含む医薬調合剤も、本発明によ
つて提供される。 このような調合剤は、一種類以上の生理学的に
容認される担体または賦形剤を用いて従来法にて
配合し得る。 従つて本発明の化合物は、経口、経頬、非経口
または経直腸の投与用に、または吸入もしくは通
気注入法（口または鼻を経由）による投与に適当
な形態に配合することができる。 経口投与用には、結合剤（例えば予備ゼラチン
化したメイズ澱粉、ポリビニルピロリドンまたは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フイラ
ー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまた
はリン酸水素カルシウム）、滑剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、
崩解剤（例えば、ポテト澱粉またはナトリウム澱
粉グリコレート）、または湿潤剤（例えばナトリ
ウムラウリルサルフエート）のような薬学的に容
認される賦形剤を用いて、調合薬を例えば従来法
によつて調製された錠剤またはカプセルの形態と
することができる。錠剤は業界によく知られた方
法によつて被覆されよう。経口投与用の液状製剤
は、例えば溶液、シロツプまたは懸濁液の形態と
することができ、或いは使用前に水または他の適
当なベヒクルを用いて形成するための乾燥製品と
して提供することができよう。このような液状製
剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロツプ、セ
ルロース誘導体または水素添加食用脂）、乳化剤
（例えば、レシチンまたはアカシヤ）、非水性ベヒ
クル（例えば、アーモンド油、油状エステル類、
エチルアルコールまたは分別した植物油）、およ
び保存剤（例えば、メチル−もしくはプロピル−
ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）
のような薬学的に容認される添加物を用いて、従
来法によつて調製することができる。この製剤
は、必要に応じて緩衝塩、風味剤、着色剤および
甘味剤を含有することもできる。 経口投与用の製剤は、該活性化合物を調節して
放出させるように適当に配合することができる。 経頬投与用には、該調合剤は従来法によつて配
合された錠剤またはロゼンジの形態とすることが
できる。 本発明の化合物は、注射による非経口投与用に
配合することができる。注射用の配合物は、保存
剤を添加して単位投与の形態、例えばアンプルま
たは多回数投与用の容器にて提供されよう。この
調合剤は、例えばアンプルまたは多回数投与用の
容器にて提供されよう。この調合剤は、油状もし
くは水性のベヒクル中の懸濁液、溶液またはエマ
ルジヨンの形態であることができ、そして懸濁
剤、安定剤および（または）分散剤のような配合
剤を含有することができる。このかわりに、該活
性成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば無菌
の発熱物質を含まない水を用いて形成するための
粉状の形態であり得る。 また本発明の化合物は、ココアバターまたは他
のグリセリド等の従来の座薬用基剤を例えば含有
する座薬または保留性注腸剤のような経直腸調合
剤として配合することができる。 上記の配分物のほかに、本発明の化合物は貯留
性製剤としても配合することができる。このよう
な長時間作用する配合剤は、移植（例えば皮下ま
たは筋肉内に）または筋肉用注射によつて投与さ
れよう。従つて、例えば本発明の化合物は、適当
な重合体のもしくは疏水性の剤老（例えば容認さ
れる油中のエマルジヨンとして）、またはイオン
交換樹脂を用いて、または僅かに可溶性の誘導体
（例えば僅かに可溶性の塩）として配合すること
ができる。 吸入による投与用として、例えばジクロルジフ
ルオルメタン、トリクロルフルオルメタン、ジク
ロルテトラフルオルエタン、二酸化炭素または他
の適当なガス等の適当な噴射剤を使用して、本発
明による化合物は加圧包装体または噴霧器からエ
アロゾルの噴霧の形態にて好都合に供給される。
加圧エアゾルの場合、投与単位は計量された量を
供給するバルブを設けることによつて決定しえよ
う。吸入器または注入器に使用する例えばゼラチ
ンのカプセルおよびカートリツジは、ラクトース
または澱粉等の適当な粉状基剤および本発明の化
合物の粉状混合物を含有させて配合することがで
きる。 人間（体重約70Kg）に投与する本発明の化合物
の提案される投与量は、例えば１日に１〜４回投
与し得る単位投与量あたり0.05〜20mg、好ましく
は0.1〜10mg、の活性成分である。この投与量は、
投与の経路および患者の体重に依存するであろ
う。患者の年令および体重ならびに治療される状
態の重大さにもとづいて、投与量を日常的に変化
させることが必要であり得ることが理解される。 経口投与用には、単位投与量は好ましくは0.5
〜10mgの該活性成分を含有するであろう。非経口
投与用の単位投与量は、好ましくは0.1〜10mgの
該活性成分を含有するであろう。 エアロゾルの配合剤は、加圧されたエアロゾル
から供給される各計量投与量すなわち「一回の噴
出量」が0.2〜２mgの本発明の化合物を含有する
ように好ましくは設定される。注入器または吸入
器中のカプセルまたはカートリツジを経由して投
与される投与量は、0.2〜20mgの本発明の化合物
を含有する。吸入法による全一日の投与量は0.4
〜80mgの範囲内であろう。投与は、一日あたり数
回、例えば２〜８回で、例えば各回に１、２また
は３投与であり得る。 望ましい場合には、一種類以上の他の治療剤
（例えば抗嘔吐剤）と組合せて、本発明の化合物
を投与することができる。 化合物の製造 本発明の他の観点によれば、一般式（）の化
合物およびこれらの生理学的に容認されす塩また
は溶媒和物または生理学的に容認される同等物
は、下記に概説する一般的方法によつて製造する
ことができる。 第一の一般的方法(A)によると、一般式（）の
化合物またはこれらの生理学的に容認される塩ま
たは生理学的に容認される同等物は、一般式
（）の化合物 （こゝに、R¹は前記の定義の通りでありそして
Ｙは反応性置換基を表わす）またはこれらの保護
された誘導体を、一般式（）のイミダゾール （こゝに、R²、R³およびR⁴は前記の定義の通り
である）またはこれらの塩と反応させることによ
つて製造することができる。 出発材料として使用される式（）の化合物の
例には、Ｙがメチレン基＝CH₂または式CH₂Zの
基（ここにＺは、(イ)ハロゲン原子（例えば塩素ま
たは臭素）、(ロ)アシルオキシ（例えばアセトキシ、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオ
キシなど）、(ハ)−N⁺R⁵R⁶R⁷X^-基（ここに、R⁵、
R⁶およびR⁷は同一または異種類であることがで
き、それぞれ低級アルキル（例えばメチル）、ア
リル（例えばフエニル）またはアルアルキル（た
とえばベンジル）を表し、あるいはR⁵およびR⁶
はこれらが結合している窒素原子と共に５員ない
し６員環（例えばピロリジン環）を形成すること
ができ、そしてＸはハロゲンイオン（例えば塩
素、臭素、ヨウ素）のようなアニオンを表す）、
または、(ニ)−NR⁵R⁶基（ここにR⁵およびR⁶は上
記の通りであり、例えば−Ｎ（CH₃）₂である）な
どの容易に置換し得る原子または基を表す）から
選択される基を表す化合物が含まれる。 Ｙが＝CH₂基を表わす場合、この方法は適当な
溶剤中で好都合に実施することができる。この溶
剤の例には、水、エステル類（例えば酢酸エチ
ル）、ケトン類（例えばアセトンまたはメチルイ
ソブチルケトン）、アミド類（例えばジメチルホ
ルムアミド）、アルコール類（例えばエタノー
ル）、およびエーテル類（例えばジオキサンまた
はテトラヒドロフラン）、またはこれらの混合物
が含まれる。この方法は、例えば20〜100℃の温
度にて実施することができる。 ＹがCH₂Z基（こゝにＺはハロゲン原子または
アシルオキシ基である）を表わす場合、アミド類
（例えばジメチルホルムアミド）、アルコール類
（例えばメタノールまたは工業用のメチル化酒精）
またはハロアルカン類（例えばジクロルメタン）
のような適当な溶剤中でそして−10〜150℃（例
えば＋20〜＋100℃）の温度にて、この方法を好
都合に実施することができる。 ＹがCH₂Z基（こゝにＺは−N⁺R⁵R⁶R⁷X^-基で
ある）を表わす場合の式（）の化合物の反応
は、水、アミド類（例えばジメルホルムアミド）、
ケトン類（例えばアセトン）またはエーテル類
（例えばジオキサン）のような適当な溶剤中でそ
して20〜150℃の温度にて、好都合に実施し得る。 Ｙが−CH₂Z基（こゝにＺは−NR⁵R⁶である）
を表わす場合の式（）の化合物を含む反応は、
水またはアルコール類（例えばメタノール）また
はこれらの混合物のように適当な溶剤中でそして
20〜150℃の温度にて、好都合に実施し得る。 他の一般的方法(B)によれば、式（）の化合物
は、式（）の化合物 （こゝにＡは水素原子またはヒドロキシル基を表
わしそしてR¹、R²、R³およびR⁴は前記の定義の
通りである）またはこれらの塩または保護された
誘導体を酸化することによつて製造することがで
きる。 この酸化方法は従来法を用いて実施し得るが、
試薬および反応条件はインドール基を酸化させな
いように選定すべきである。従つて、該酸化方法
は、おだやかな酸化剤を用いて実施するのが好ま
しい。 Ａが水素原子である式（）の化合物を酸化す
る場合、適当な酸化剤には、水を存在させたキノ
ン類（例えば２，３−ジクロル−５，６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノンまたは２，３，５，６
−テトラクロル−１，４−ベンゾキノン）、二酸
化セレン、セリウム（）酸化剤（例えば硫酸第
二セリウムアンモニウム）、またはクロム（）
酸化剤（例えばジヨーンズ試薬のようなクロム酸
のアセトン溶液または三酸化クロムのピリジン溶
液）が含まれる。 Ａがヒドロキシル基である式（）の化合物を
酸化する場合、適当な酸化剤には、水を存在させ
たキノン類（例えば２，３−ジクロル−５，６−
ジシアノ−１，４−ベンゾキノンまたは２，３，
５，６−テトラクロル−１，４−ベンゾキノン）、
塩基（例えばアルミニウムｔ−ブトキシド）を存
在させたケトン類（例えばアセトン、メチルエチ
ルケトンまたはシクロヘキサノン）、クロム（）
酸化剤（例えば、ジヨーンズ試薬のようなクロム
酸のアセトン溶液または三酸化クロンのピリジン
溶液）、Ｎ−ハロスクシンイミド類（例えばＮ−
クロルスクシンイミドまたはＮ−ブロムスクシン
イミド）、活性化剤（例えばＮ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはオキザリルクロルド
もしくはトシルクロリド等のアシルハライド）を
存在させたジアルキルスルホキシド類（例えばジ
メチルスルホキシド）、ピリジン−三酸化イオウ
複合体、または脱水素触媒（例えば亜クロム酸
銅、酸化亜鉛、銅または銀）が含まれる。 適当な溶剤は、ケトン類（例えばアセトンまた
はブタノン）、エーテル類（例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサン）、アミド類（例えばジ
メチルホルムアミド）、アルコール類（例えばメ
タノール）、炭化水素（例えばベンゼンまたはト
ルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロル
メタン）、および水、またはこれらの混合物から
選定し得る。 この方法は、−70℃〜＋50℃の温度にて好都合
に実施される。酸化剤の選定によつて好ましい反
応温度が変化することが、理解されるであろう。 他の一般的方法(C)によつて、本発明による式
（）の化合物またはこれらの塩または保護され
た誘導された誘導体は、従来技術を採用して式
（）の他の化合物に転換することができる。こ
のような従来技術には、アルキル化（R¹および
R²の一以上が水素原子を表わす場合の式（）
の化合物中のどの位置においても実施することが
できる）、および水素化（例えば、アルケニル置
換基をアルキル置換基へ転換させるために採用す
ることができる）が含まれる。「アルキル化」の
用語は、シクロアルキルまたはアルケニル基のよ
うな他の基の導入を包含する。従つて、例えば
R¹が水素原子を表わす式（）の化合物を、R¹
がC_1〜10アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6ア
ルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキル基を表わ
す相応する化合物へ転換することができる。 上記のアルキル化反応は、式R^aX^aの化合物
（こゝにR^aはC_1〜10アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、C_3〜6アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキ
ル基を表わし、そしてX^aはハロゲン化物または
前記にＺに関して定義したアシルオキシ基のよう
な離脱性基を表わす）または式（R^a）₂SO₄の硫酸
塩から選ばれる適当なアルキル化剤を用いて実施
し得る。 このアルキル化反応は、好ましくは塩基の存在
において、アミド類（例えばジメチルホルムアミ
ド）、エーテル類（例えばテトラヒドロフラン）、
または芳香族炭化水素（例えばトルエン）のよう
な不活性有機溶剤中で、好都合に実施される。適
当な塩基には、例えば、水素化アルカリ金属（例
えば水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド
（例えばナトリウムアミド）、アルカリ金属炭酸塩
（例えば炭酸ナトリウム）、またはアルカリ金属ア
ルコキシド（例えばナトリウムまたはカリウムの
メトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシド）
が含まれる。この反応は、−20〜＋100℃、好まし
くは０〜50℃の範囲の温度で好都合に実施し得
る。 一般的方法(C)による水素添加は、従来法を採用
して、例えば貴金属触媒（例えばパラジウム、ラ
ネーニツケル、白金、酸化白金、ロジウム）の存
在において水素を用いて、実施し得る。この触媒
は例えば木炭にて支持され得るし、またはトリス
（トリフエニルホスフイン）ロジウムクロリドの
ような均質触媒が使用し得る。この水素添加は、
アルコール類（例えばエタノール）、アミド類
（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル類（例
えばジオキサン）、またはエステル類（例えば酢
酸エチル）のような溶剤中でそして−20〜100℃、
好ましくは０〜50℃の範囲の温度にて、一般に実
施されるであろう。 上記の変換のいくつかにおいて、化合物中の敏
感な基を保護して望ましくない副反応を防止する
ことが必要または望ましい場合のあることが、理
解されるべきである。式（）の化合物の製造に
使用される保護基は、反応系列中の適当な段階そ
して好都合には最終段階にて、容易に離脱され得
る基であることが望ましい。例えば、上記の反応
系列中にて、ケト基を例えばケタールまたはチオ
ケタールとして保護することが必要であろう。 このようにして、式（）の化合物の保護され
た形態から保護基を除去する工程を含む他の一般
的方法(D)によつて、一般的（）の化合物を製造
することができる。保護基の除去は、「プロテク
テイブ・グループス・イン・オーガニツクケミス
トリ」Ed.J.F.W.McOmic（Plenum Press、1973）
に記述されているような従来技術を用いて、実施
することができる。すなわち、アルキレンケター
ルのようなケタールは、塩酸等の鉱酸にて処理し
て除去されよう。チオケタール基は、エタノール
のような適当な溶剤中で第二水銀塩（例えば塩化
第二水銀）にて処理して分離されよう。 式（）の化合物は、従来法に従つて生理学的
に容認される塩に転換することができる。例え
ば、一般式（）の遊離塩基を、適当な溶剤（例
えば水性エタール）中で適当な酸（好ましくは当
量の）にて処理し得る。 式（）の化合物の生理学的に容認される同等
物は、従来法に従つて製造することができる。 本発明の化合物の個々のエタンチオマーは、光
学活性分割用の酸のような従来の手段を用いて、
エナンチオマーの混合物、たとえばラセミ混合
物、を分割して得ることができる。例えば、E.L.
Elielによる「ステレオケミストリ・オブ・カー
ボンコンパウンヅ」（McGraw Hill 1962）およ
びS.H.Wilenによる「テーブルズ・オブ・リゾル
ビング・エージエンツ」を参照。 該ラセミ化合物との塩を形成するために使用し
得る光学活性分割用の酸の例には、酒石酸、ジ−
ｐ−トルオイル酒石酸、カンフアースルホン酸お
よび乳酸のような有機のカルボン酸またはスルホ
ン酸の（Ｒ）体および（Ｓ）体が含まれる。得ら
れた異性体塩の混合物は、例えば分別結晶法によ
つてジアステレオ異性体に分離することができ
る。必要に応じて、必要とされる光学活性異性体
を遊離の塩基へ転換することができる。 本発明の化合物を製造する上記の方法は、製造
系列の最後の主工程として採用できる。この一般
的方法は、必要とされる化合物の段階的形成にお
ける中間段階にて所望の基を導入するために使用
できる。これらの一般的方法は、このような多段
階の工程において種々の態様にて組合せすること
ができることが、理解されるであろう。多段階工
程における反応の系列は、採用する反応条件が最
終製品に要望される分子の基に影響を与えないよ
うに、当然選定されるべきである。 Ｘが＝CH₂基を表わす式（）の出発材料は、
適当な溶剤中で塩基と反応させることによつて、
ＹがCH₂N⁺R⁵R⁶R⁷X^-基を表わす式（）の化
合物から調製することができる。塩基の例には、
アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化カリウ
ム）、またはアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸
塩（例えば炭酸水素ナトリウム）が含まれる。 この第四級塩は、好しい場合には適当な溶剤
（例えばジメチルホルムアミド）中にてヨウ化メ
チルまたはジメチルサルフエートのようなアルキ
ル化剤と反応させて、相応する第三アミンから形
成させることができる。この第三アミンは、一般
式（）のテトラヒドロカルバゾロン をホルムアルデヒドおよび相応する第二アミン
と、望ましい場合にはアルコール（例えばエタノ
ール）のような適当な溶剤中で、反応させて調製
することができる。 一般式（）の化合物は、例えばJ.Org.Chem.
（1980）第45巻、第15号、2938〜2942頁にIida他
によつて記述された方法によつて製造することが
できる。 Ｙが−CH₂Zで表わされてＺがハロゲン原子ま
たはアシルオキシ基である一般式（）の出発材
料は、一般式（）の相応するヒドロキシメチル
誘導体から調製することができる。 この化合物（）は、一般式（）のテトラヒ
ドロカルバゾロンを、好ましくはアルコール（例
えばエタノール）等の適当な溶剤中でそして好ま
しくは塩基の存在において、ホルムアルデヒドと
反応させて得ることができる。 従つて、Ｚがハロゲン原子である該化合物は、
式（）の化合物を三ハロゲン化リン（例えば三
塩化リン）のようなハロゲン化剤と反応させて得
ることができる。 Ｚがアシルオキシ基である該化合物は、式
（）の化合物を酸無水物またはスルホニルハラ
イド（例えばスルホニル クロリド）のようなア
シル化剤と反応させて調製することができる。 また、Ｙが−CH₂Zを表わしてＺがハロゲン原
子である式（）の化合物は、Ｙが＝CH₂基を表
わす式（）の化合物を、好都合にはエーテル類
（例えばジエチルエーテル）のような適当な溶剤
中で適当なハロゲン化水素（例えば塩化水素）と
反応させて調製することができる。 一般式（）の化合物は、式（）の化合物 （こゝにR¹およびＡは前に定義した通りであり
そしてZ¹はハロゲン原子、アシルオキシ基または
前にＺに関して定義した−N⁺R⁵R⁶R⁷X^-基のよ
うな容易に置換し得る原子または基である）を、
前記の方法(A)の方法に従つて式（）のイミダゾ
ールと反応させて調製することができる。 式（）の化合物は、例えば水素化リチウムア
ルミニウムまたはホウ水素化ナトリウムを用い
て、式（）の化合物を還元することによつて調
製することができる。 また、Ａが水素原子である式（）の化合物
は、Ａがヒドロキシル基である式（）の化合物
をトシルハライド（例えばトシルクロリド）と反
応させ、次いで得られたトシル化物を水素化リチ
ウムアルミニウムにて還元することによつて調製
することができる。 式（）の化合物は新規化合物であり、従つて
本発明の特質を更に提供するものである。 実験例 下記の諸例は本発明を例示するものである。温
度は℃である。関連した記述において、溶液は
Na₂SO₄にて乾燥し、そして固形物はP₂O₅上にて
50℃で一夜減圧乾燥したものである。クロマトグ
ラフイは、W.C.Still他によつて記述された技術
（J.Org.Chem.，1978、43、2923〜2925）を採用
して、キーゼルゲル（Kieselgel）9385を用いて
実施した。 調製１ ２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−
トリメチル−４−オキソ−1H−カルバゾール−
３−メタナミニウム・ヨーダイド ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２，３，
９−テトラヒドロ−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
（0.53ｇ）のヨードメタン（15ml）溶液を５時間
還流加熱しそして蒸発乾固して、標題化合物を白
色固形物（0.84ｇ）、融点202゜〜205゜、として得
た。 調製２ ２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，
９−テトラメチル−４−オキソ−1H−カルバゾ
ル−３−メタナミニウム・ヨーダイド ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２，３，
９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾ
ル−４−オン（3.80ｇ）のヨードメタン（100ml）
懸濁液を還流下に57時間撹拌した。得られた懸濁
液を減圧濃縮して標題のメタナミニウムヨーダイ
ドを固形物（5.72ｇ）、融点192゜〜195゜、として得
た。 調製３ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−メチレン−4H−カルバゾル−４−オン 調製２からの生成物（5.0ｇ）の水（20ml）溶
液を2N炭酸ナトリウム（6.55ml）で処理し、そ
して35゜に45分間温ためた。得られたスラリーを
0゜に冷却し、そして固形物を取し、水で洗浄し
そして乾燥して標題化合物（2.8ｇ）、融点127〜
9゜、を得た。 調製４ ２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）
メチル〕−1H−カルバゾル・マレエート ホウ水素化ナトリウム（90mg）を窒素雰囲気下
にて、メタノール（３ml）とクロロホルム（３
ml）との混合物中の例７からの生成物（500mg）
の撹拌溶液に加えた。撹拌を48時間続け（追加の
ホウ水素化ナトリウム（250mg）を17.75時間後お
よび42時間後に加えた）、次に該懸濁液を2N塩酸
（15ml）とクロロホルム（３×10ml）とに分配し
た。水性層を固体炭酸ナトリウムで塩基性化し、
クロロホルム（３×10ml）で抽出し、そして合せ
た抽出液を水（２×100ml）および塩水（10ml）
で洗浄し、乾燥しそして減圧濃縮した。残留泡体
（557mg）をジクロルメタン、エタノールおよび
0.88水性アンモニア（300：10：１）の混合物で
溶離するカラムクロマトグラフイーに付して固形
物（200mg）を得た。この物質を還流用の無水エ
タノール（３ml）に溶かし、そしてマレイン酸
（80mg）の還流用無水エタノール（１ml）溶液を
加えた。熱溶液を過し、撹拌しそして乾燥エー
テル（40ml）で希釈して、標題化合物（240mg）、
融点138.5゜〜140゜、を得た。 調製５ ２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）
メチル〕−1H−カルバゾル−４−オール 例７の生成物（30.0ｇ）を窒素雰囲気下にて水
素化リチウムアルミニウム（7.75ｇ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（750ml）撹拌溶液に加えた。混
合物を還流下に１時間撹拌し、次に氷中で冷却し
た。懸濁液を水性テトラヒドロフラン（15％
H₂O、100ml）および水（100ml）で注意深く希
釈し、減圧濃縮し、そして残留固形物をジクロル
メタン（２×500ml）で抽出した。有機抽出液を
減圧濃縮しそして残留固形物（16.4ｇ）をシリカ
〔キーゼルゲル（Kieselgel）60、メルク
（Merck）7747、500ｇ）上の短路（short path）
カラムクロマトグラフイーにより、ジクロルメタ
ン、エタノールおよび0.88水性アンモニア
（150：10：１）の混合物で溶離して精製し、標題
化合物を泡体（13.4ｇ）として得た。 TLC、シリカ、ジクロルメタン／エタノー
ル／0.88アンモニア（150：10：１）Rf0.34およ
び0.36（２対のジアステレオ異性体）、検出U.V.お
よびヨウ化白金酸。 N.m.r.δ〔CDCl₃＋CD₃OD（１滴）〕1.6−2.3およ
び2.6−3.0（5H、ｍ）、2.32および2.40（3H、ｓ＋
ｓ、二つの異なる異性体中のMe）、3.32（3H、
ｓ、NMe）、3.65−4.3（2H、ｍ、CHCH₂N）、
4.75−4.85（1H、ｍ、CH−OH）、6.8−7.8（CH、
ｍ、芳香族）。 例 1a １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン・ヒ
ドロクロリド 調製２の生成物（2.0ｇ）および２−メチルイ
ミダゾル（5.0ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（30ml）溶液を窒素雰囲気下に95゜にて16.75時間
撹拌し、次に放冷した。結晶した固形物を取
し、氷冷乾燥ジメチルホルムアミド（３×２ml）
および乾燥エーテル（２×10ml）で洗浄し、次に
乾燥した。得られた固形物（0.60ｇ）を無水エタ
ノール（30ml）とエタノール性塩化水素（１ml）
との混合物中に懸濁させ、そして隠やかに温ため
て溶液を得、それを温ためながら過した。次に
液を乾燥エーテルで希釈して固形物（0.6ｇ）
を析出させ、それを無水エタノールから再結晶さ
せて標題化合物を固形物（0.27ｇ）、融点186〜
187゜、として得た。 分析実測値：Ｃ：61.9、Ｈ：6.4、Ｎ：11.8 C₁₈H₁₉N₃O.HCl.H₂Oの 計測値Ｃ：62.3、Ｈ：6.1、Ｎ：12.1％ 下記の化合物を第表に詳述したと同様の手順
により調製した。 【表】 使用した。
表中、Ａはシクロヘキシルを表わす。
【表】 例 ２ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル1H−イミダゾル−１−イル）
メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン・マレエ
ート １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチルイミダゾル−１−イル）メチル
−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（300mg）を熱エ
タノール（５ml）中に懸濁させ、そしてマレイン
酸（116mg）で処理した。溶液を冷却し、白色結
晶固体を取しそして乾燥して、標題化合物
（300mg）、融点132.3゜、を得た。 例 3a １，２，３，９−テトラヒドロ−３−（1H−イ
ミダゾル−１−イルメチル）−4H−カルバゾル
−４−オン 調製１の生成物（0.84ｇ）およびイミダゾール
（0.90ｇ）のジメチルホルムアミド（25ml）溶液
を105゜に６時間加熱し、冷却し、水（200ml）に
加えそして酢酸エチルで６回抽出した。合わせた
抽出液を洗浄し、乾燥しそして蒸発させて固形物
を得、そしてシリカカラム（Merck 7734）上で
酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶離して精
製した。酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
させて標題化合物（0.095ｇ）を結晶固体、融点
220〜222゜、として得た。 TLCシリカ、ジクロルメタン／エタノール／
0.88アンモニア（100：８：１）Rf0.33、検出U.
V.およびヨウ化白金酸。 下記の化合物を第表に詳述したような手順に
より調製した。塩形成は例２に記載の通りに行つ
た。 【表】 【表】 第表の註
化合物3eおよび3fは同じ実験で製造され、そして異性
体をゾーバツクス−シル(Zorbax〓Sil)上の予備的h.p.l
.c.によりヘキサン〓酢酸エチル〓エ
タノール〓0.88アンモニア(400：100：100：0.6)で溶離
して分離した。

表中、Ｂは を表わす。

例 ４ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン（1.0ｇ）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（100ml）溶液を窒素雰囲気
下にて、水素化ナトリウム（油中80％、0.11ｇ）
の乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）撹拌、氷冷
懸濁液に加えた。0.5時間後、ジメチルサルフエ
ート（0.34ml）を加え、そして溶液を室温にて４
時間撹拌した。得られた固形物を取し、氷冷乾
燥ジメチルホルムアミド（２×５ml）および乾燥
エーテル（３×15ml）で洗浄しそして乾燥して、
標題化合物を固形物（0.25ｇ）、融点223〜224゜
（分解）、として得た。 TLCシリカ、クロロホルム／メタノール
（93：７）、Rf0.27、検出U.V.およびヨウ化白金
酸、例1aの生成物と同一。 下記の化合物を、適当なアルキル化剤を使用
し、第表に詳述したのと同様の手順で製造し
た。 【表】 【表】 例 ５ ９−シクロペンチル−１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル
−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−
オン・マレエート １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン（1.20ｇ）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（９ml）溶液を、水素化ナト
リウム（油中80％、0.14ｇ）の乾燥ジメチルホル
ムアミド（２ml）撹拌氷冷懸濁液に窒素雰囲気下
で加え、撹拌を0.25時間続けた。ブロムシクロペ
ンタン（0.51ml）を加えそして撹拌溶液を100゜に
18.5時間加熱した。溶液を放冷し、次に水（100
ml）と酢酸エチル（３×70ml）とに分配した。合
わせた有機抽出液を2N炭酸ナトリウム（２×50
ml）、水（２×50ml）および塩水（50ml）で洗浄
し、乾燥し、蒸発乾固しそしてクロマトグラフイ
ーによりジクロルメタン、エタノール、0.88アン
モニア（150：10：１）の混合物で溶離して精製
して、油状物（0.27ｇ）を得た。この油状物を還
流用無水エタノール（７ml）中に溶かし、そして
マレイン酸（0.10ｇ）の還流用無水エタノール
（0.5ml）溶液を加えた。熱溶液を過し、撹拌し
そして乾燥エーテル（20ml）で希釈した。得られ
た黄色ガム状物を乾燥エーテル（７×25ml）で洗
浄し、合わせた母液および洗浄液を放置した。溶
液から結晶した固形物を取し、乾燥エーテル
（３×５ml）で洗浄しそして乾燥して、標題の塩
を白色結晶固体（0.058ｇ）、融点104.5゜〜106゜、
として得た。 分析実測値Ｃ：65.95、Ｈ：6.4、Ｎ：8.6 C₂₂H₂₅N₃O.C₄H₄O₄.O.6H₂Oの 計算値Ｃ：65.8、Ｈ：6.4、Ｎ：8.9％ 例 ５ １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
９−（２−プロペニル）−4H−カルバゾル−４
−オン・マレエート １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
４Ｈ−カルバゾル−４−オン（1.0ｇ）の乾燥ジ
メチルホルムエアミド（６ml）溶液を、水素化ナ
トリウム（油中80％、0.12ｇ）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（２ml）撹拌氷冷懸濁液に加えた。
0.25時間後、臭化アリルを加え、溶液を水（75
ml）および酢酸エチル（３×50ml）に分配する前
に0゜にて0.25時間そして室温にて20時間撹拌し
た。合わせた有機抽出液を水（２×50ml）および
塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し、減圧蒸発しそし
てクロマトグラフイーによりジクロルメタン、エ
タノールおよび0.88アンモニア（200：10：１）
の混合物で溶離して精製して、固形物（0.43ｇ）
を得た。この固形物を還流用無水エタノール（２
ml）中に溶かし、そしてマレイン酸（0.18ｇ）の
還流用無水エタノール（１ml）溶液を加えた。熱
溶液を過し、乾燥エーテル（４ml）で希釈し、
そして結晶した固形物を取し、乾燥エーテル
（３×５ml）で洗浄しそして乾燥して、標題化合
物を白色固体（0.48ｇ）、融点150.5゜〜151゜、とし
て得た。 分析実測値Ｃ：66.3、Ｈ：5.75、Ｎ：9.6 C₂₀H₂₁N₃O.C₄H₄O₄ 計算値Ｃ：66.2、Ｈ：5.8、Ｎ：9.65％ 例 ７ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２，３，
９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾ
ル−４−オン・ヒドロクロリド（1.7ｇ）の水
（17ml）溶液を２−メチルイミダゾール（1.4ｇ）
で処理し、次に20時間還流加熱した。冷却した混
合物を過しそして残留物を水（３×15ml）で洗
浄して、粗製生成物（1.7ｇ）、融点221〜221.5゜、
を得た。この物質をメタノールから再結晶させて
標題化合物（1.4ｇ）、融点231〜232゜、を得た。
TLCによると例４の生成物と同一であつた。 例 ８ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン 調製３の生成物（0.5ｇ）および２−メチルイ
ミダゾール（0.4ｇ）の水（５ml）懸濁液を20時
間還流加熱した。冷却した反応混合物を過しそ
して残留物を水（３×10ml）で洗浄し、乾燥しそ
してメタノール（18ml）から再結晶させて、標題
化合物（0.3ｇ）、融点232〜234゜（分解）、を得た。
TLCによると例４の生成物と同一であつた。 例 ９ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−（１−メ
チルエチル）−３−〔（２−メチル−1H−イミダ
ゾル−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−
４−オン・ヒドロクロリド 水素化ナトリウム（80％油分散体、0.208ｇ）
を、０℃の１，２，３，９−テトラヒドロ−３−
〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メ
チル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オ（1.93ｇ）の
DMF（35ml）撹拌溶液に加え、そして得られた懸
濁液を０℃で0.25時間撹拌した。次に２−ブロム
プロパン（0.78ml）を加えそして撹拌を室温にて
一夜続け、次いで40℃にて４時間続けた。 反応混合物を炭酸ナトリウム（2N、200ml）と
酢酸エチル（２×150ml）とに分配した。合わせ
た有機抽出液を水（３×75ml）で洗浄し、乾燥し
そして減圧蒸発し、そして生成物をクロマトグラ
フイーによりジクロルメタン：エタノール：アン
モニア（100：８：１）で溶離して精製して、油
状物を得た。この油状物をエタノール（３ml）中
に溶かし、エーテルで希釈して、標題化合物を白
色固体（0.13ｇ）、融点230〜232゜、として得た。 分析実測値Ｃ：65.3、Ｈ：6.6、Ｎ：11.1％ C₂₀H₂₃N₃O.HCl.O.5H₂Oの 計算値Ｃ：65.4、Ｈ：6.9、Ｎ：11.45％ 例 10 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン・ヒ
ドロクロリド二水和物 イソプロパノール（90ml）と水（18.3ml）の熱
混合物中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−
メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−
１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オ
ン（18.3ｇ）を濃塩酸（6.25ml）で処理した。熱
混合物を過し、そして液をイソプロパノール
（90ml）で希釈しそして室温にて17時間撹拌し、
2゜に冷却しそして固形物を取した（21.6ｇ）。
試料（６ｇ）を水（６ml）とイソプロパノール
（10ml）との混合物から再結晶させて、標題化合
物を白色結晶固体（６ｇ）、融点178.5〜179.5゜、
として得た。 分析実測値 Ｃ：59.45、Ｈ：6.45、Ｎ：11.5 C₁₂H₁₉N₃O.HCl.2H₂Oの計算値
Ｃ：59.1、Ｈ：6.6、Ｎ：11.5％ 水分検定実測値 10.23％ C₁₈H₁₉N₃O.HCl.2H₂Oの計算値 9.85％ 例 11 １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
９−フエニル−4H−カルバゾル−４−オン・
マレエート () ３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−１，２，
３，９−テトラヒドロ−９−フエニル−4H−
カルバゾル−４−オン・ヒドロクロリド １，２，３，９−テトラヒドロ−９−フエニ
ル−4H−カルバゾル−４−オン（3.90ｇ）、ジ
メチルアミンヒドロクロリド（1.50ｇ）および
パラホルムアルデヒド（0.60ｇ）の氷酢酸溶液
を窒素雰囲気中で還流下にて42時間撹拌し、放
冷しそして減圧濃縮した。残留褐色ガム状物を
水（50ml）、酢酸エチル（50ml）および塩水
（20ml）と共に、0.25時間撹拌し、そして得ら
れた固形物を取し、乾燥エーテル（４×30
ml）で洗浄しそして乾燥して、標題化合物
（4.2ｇ）を得た。この固形物の一部（1.0ｇ）
を無水エタノール（10ml）から２回再結晶させ
て、標題化合物を淡黄褐色粉末（0.39ｇ）、融
点193゜〜194゜（分解）、として得た。 () １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２
−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メチ
ル〕−９−フエニル−4H−カルバゾル−４−オ
ン・マレエート ２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（1.4ｇ）
を窒素雰囲気下にて、３−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ−９
−フエニル−４Ｈ−カルバゾル−４−オン・ヒ
ドロクロリド（2.0ｇ）の水（20ml）撹拌懸濁
液に加えた。混合物を90゜にて43時間加熱し、
そして溶媒を淡黄褐色固形物からデカンテーシ
ヨンした。クロロホルムをこの固形物に加え、
懸濁液をハイフロ（hylfo）を通過させて過
し、液を乾燥しそして減圧濃縮した。残留淡
黄褐色泡体（2.04ｇ）のクロマトグラフイーで
ジクロルメタン、エタノールおよび0.88水性ア
ンモニア（200：10：１）の混合物で溶離して
白色泡体（1.1ｇ）を得た。この泡体のエタノ
ール（３ml）溶液をエタノール（１ml）中のマ
レイン酸（0.4ｇ）で処理し、次いで乾燥エー
テル（40ml）で処理し、そして得られたガム状
物を乾燥エーテル（２×40ml）を用いて磨砕し
て、標題化合物をクリーム状固形物（1.37ｇ）、
融点165〜166゜（分解）、として得た。 分析実測値 Ｃ：68.65、Ｈ：5.5、Ｎ：8.7 C₂₃H₂₁N₃O.C₄H₄O₄の計算値
Ｃ：68.8、Ｈ：5.3、Ｎ：8.9％ 例 12 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン・ホ
スフエート（１：１） １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
（0.61ｇ）を、リン酸（90％、0.13ml）と水（10
ml）との熱混合物中に溶解し、ハイフロ
（Hyflo）を通過させて過しそして結晶させて、
標題化合物（0.5ｇ）、融点225゜、を得た。 分析実測値Ｃ：55.1、Ｈ：5.6、Ｎ：10.55 C₁₈H₁₉N₃O.H₃PO₄の 計算値Ｃ：55.2、Ｈ：5.7、Ｎ：10.7％ 例 13 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン・シ
トレート（２：１） １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４−オン
（0.89ｇ）をクエン酸（0.58ｇ）のエタノール
（20ml）熱溶液中に溶解しそして結晶させた。得
られた結晶体を、アセトン／水（２：１、２ml）
中に溶かしそしてアセトン（20ml）で希釈するこ
とにより再結晶させて、標題化合物（0.6ｇ）、融
点162゜、を得た。 例 14 １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−プ
ロピル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン・ヒドロクロリ
ド ヨードメタン（0.75ml）を、３−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ
−４Ｈ−カルバゾル−４−オン（2.9ｇ）の乾燥
DMF（30ml）撹拌溶液に加え、そして溶液を室温
にて30分間撹拌した。２−プロピル−１Ｈ−イミ
ダゾール（２ｇ）のDMF（５ml）溶液を加え、そ
して溶液を100℃にて２日間撹拌し、冷却しそし
て炭酸ナトリウム（2N、150ml）と酢酸エチル
（２×100ml）との間に分配した。合わせた抽出液
を水（100ml）で洗浄し、乾燥しそして減圧蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフイーによ
り、ジクロルメタン：エタノール：アンモニア
（400：30：３）で溶離して精製し、遊離塩基を固
形物（1.2ｇ）として得た。試料（0.2ｇ）を無水
エタノール（５ml）中に溶解し、エーテル性塩化
水素で酸性化しそして乾燥エーテル（約200ml）
で希釈して、油状物を得た。引掻くことにより該
油状物は結晶して固形物（0.15ｇ）を生じた。該
塩をメタノールと酢酸イソプロピルとの混合物か
ら結晶させて、標題化合物（0.08ｇ）、融点206゜
〜208℃、を得た。 分析実測値Ｃ：65.6、Ｈ：6.8、Ｎ：12.0 C₁₉H₂₁N₃O.HCl0.2H₂Oの 計算値Ｃ：65.7、Ｈ：6.5、Ｎ：12.1％ N.m.r δ（CD₃SOCD₃）0.94（3H、ｔ、CH₃）、
1.77（2H、六重項、CH₂ CH ₂CH₃）、1.9−2.15およ
び2.95−3.2（7H、ｍ）、4.32および4.71（2H、AB
Ｘ、CHCH ₂N）、7.1−8.0（6H、芳香族） 例 15 １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−プ
ロピル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン・ヒドロクロリ
ド 例3gの生成物（0.03ｇ）のメタノール（15ml）
溶液を室温および常圧にて木炭上に担持した10％
酸化パラジンム（50％水性ペースト、0.03ｇ）上
で４時間水素添加した（H₂取込み、５ml）。触媒
を過分離し、そして液を減圧蒸発させて油状
物を得た。エーテルで磨砕すると標題化合物が白
色固体（0.03ｇ）、融点199゜〜203℃、として生成
した。 この物質はTLCおよびNMRによると例14の生
成物と同一であつた。 例 16 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−プロピル
−３−〔（２−プロピル−1H−イミダゾル−１
−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン
−ヒドロクロリド 水素化ナトリウム（80％油分散体）を窒素雰囲
気にて、例14の生成物（1.0ｇ）の乾燥DMF（20
ml）撹拌溶液に加え、そして懸濁液を室温にて30
分間撹拌した。１−ブロムプロパン（0.35ml）を
加え、そして溶液を40℃にて20時間撹拌した。該
溶液を炭酸ナトリウム（2N、150ml）と酢酸エチ
ル（２×100ml）とに分配した。合わせた抽出液
を水（100ml）で洗浄し、乾燥しそして減圧蒸発
させて油状物を得た。該油状物をカラムクロマト
グラフイーにより、ジクロルメタン：エタノー
ル：アンモニア（100：８：１）で溶離して精製
し、純粋な遊離塩基を油状物として得た。該油状
物を無水エタノール（５ml）中に溶かし、エーテ
ル性塩化水素で酸性化し、そして乾燥エーテル
（200ml）で希釈した。エーテルを生成した油状物
からデカントしそして別の乾燥エーテル（200ml）
で置き換えた。０℃にて一夜貯蔵すると、該油状
物は結晶して標題化合物（0.53ｇ）、融点144゜〜
147℃、を生じた。 N.m.r.δ（CD₃SOCD₃）0.90および0.93（6H、ｔ
＋ｔ、2xMe）、1.65−2.2および2.9−3.25（10H、
ｍ）、4.19（2H、ｔ、CH₂ CH ₂N）、4.32および4.71
（2H、ABＸ、CH₂ CH ₂N）、7.15−8.1（6H、ｍ、
芳香族） 分析実測値Ｃ：66.6、Ｈ：7.7、Ｎ：10.0 C₂₂H₂₇N₃O.HCl.0.7H₂Oの 計算値Ｃ：66.3、Ｈ：7.4、Ｎ：10.5％ 例 17 １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−
９−プロピル−4H−カルバゾル−４−オン・
マレエート 無水エタノール（20ml）と乾燥ジメチルホルム
アミド（５ml）との混合物中の例６の生成物
（0.86ｇ）の溶液を室温および常圧にて炭素に担
持した５％白金〔0.1ｇ、無水エタノール（10ml）
中で予備還元されたもの〕上で１時間水素添加し
た（H₂取込み＝70ml）。触媒を過分離しそして
エタノールで洗浄し、そして液を真空濃縮して
約15mlにした。残留溶液を撹拌し、水（50ml）で
希釈しそして沈殿した固形物を取し、水（３×
15ml）で洗浄しそして乾燥して粉末（0.73ｇ）を
得た。 この物質を還流用エタノール（７ml）中に溶か
し、過し、そしてマレイン酸（0.25ｇ）の還流
用無水エタノール（１ml）溶液を加えた。撹拌溶
液を乾燥エーテル（50ml）で希釈して、標題化合
物（0.84ｇ）、融点150〜151゜、を得た。 分析実測値Ｃ：65.8、Ｈ：6.1、Ｎ：9.3 C₂₀H₂₃N₃O.C₄H₄O₄の 計算値Ｃ：65.9、Ｈ：6.2、Ｎ：9.6％ 例 18 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン () ３−（クロルメチル）−１，２，３，９−テ
トラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾル−
４−オン エーテル性塩化水素（3.0ml）を、調製３の
生成物（1.90ｇ）のクロロホルム（15ml）撹拌
氷冷溶液に加え、そして生じた懸濁液を密閉容
器内で室温にて16.5時間撹拌し、真空濃縮し、
そして残留固形物（2.27ｇ）をカラムクロマト
グラフイーにより、クロロホルムで溶離して精
製し、標題化合物（1.75ｇ）、融点109〜110.5゜、
を得た。この物質の一部を酢酸エチルから結晶
させようとすると、一部分解した。 () １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
ル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１
−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン ３−（クロルメチル）−１，２，３，９−テト
ラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾル−４
−オン（0.50ｇ）および２−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール（1.60ｇ）の乾燥DMF溶液を窒素
雰囲気下で90゜にて3.75時間撹拌し、次に水
（25ml）中に注いだ。懸濁液を１時間撹拌し、
そして固形物を取し、水（３×20ml）で洗浄
しそして50゜にて減圧乾燥した。この固形物
（0.53ｇ）のカラムクロマトグラフイーでジク
ロルメタン、エタノールおよび0.88水性アンモ
ニア（150：10：１）の混合物で溶離すると、
標題化合物（0.45ｇ）、融点228〜229゜、が得ら
れた。この物質はTLCおよびNMRによると例
７の生成物と同一であつた。 例 19 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−ガルバゾル−４−オン ２，３−ジクロル−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン（170mg）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（1.5ml）溶液を窒素下にて、テトラヒドロ
フラン（3.5ml）と水（0.4ml）との混合物中の調
製４の生成物（100mg）の撹拌氷冷懸濁液に滴加
した。得られた青色溶液を1.5時間撹拌し、次に
減圧濃縮した。残留固形物のカラムクロマトグラ
フイーでジクロルメタン、エタノールおよび0.88
アンモニア（150：10：１）の混合物で溶離して、
標題化合物（45mg）、融点227゜〜228.5゜、を得た。
この物質はTLCおよびNMRによると例７の生成
物と同一であつた。 例 20 １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−
３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イ
ル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン（80mg）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（1.5ml）溶液を窒素下にて、テトラヒドロフ
ラン（3.5ml）と水（0.4ml）との混合物中の調製
５の生成物（100mg）の撹拌氷冷懸濁液に滴加し
た。得られた青色溶液を1.5時間破拌し、次に赤
色懸濁液を減圧濃縮した。残留固形物のカラムク
ロマトグラフイーでジクロロメタン、エタノール
および0.88アンモニア（150：10：１）の混合物
で溶離して、標題化合物を白色固形物（0.47ｇ）、
融点227.5゜〜229゜、として得た。この物質はTLC
およびNMRによると例７の生成物とと同一であ
つた。 例 21 3S−１，２，３，９−テトラヒドロ−３−
〔（２−メチルイミダゾル−１−イル）メチル〕
−９−メチル−4H−カルバゾル−４−オン・
マレエート 例７の生成物（0.5ｇ）の溶液を熱メタノール
（30mlあ中に溶解しそして（＋）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｄ−酒石酸一水和物（0.7ｇ）のメタノー
ル（10ml）熱溶液で処理し、そして得られた溶液
を一夜結晶させて所望の塩（0.68ｇ）を得た。こ
の塩を熱ジメチルホルムアミド（DMF、20ml）
中に溶解し、熱水（10ml）で希釈しそして一夜結
晶させた。生成物を取し、そして減圧乾燥し
て、鏡像異性体的に約90％純粋な（NMRにて示
される）（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
塩（0.23ｇ）、融点231〜233゜、を得た。この塩の
試料（0.15ｇ）を８％重炭酸ナトリウム（25ml）
とクロロホルム（２×25ml）とに分配した。合わ
せた抽出液を乾燥しそして減圧蒸発させて、純粋
な遊離塩基（0.07ｇ）を得た。この塩基をメタノ
ール（５ml）中に溶解し、マレイン酸（0.03ｇ）
で酸性化しそして塩を過剰の乾燥エーテル（80
ml）の添加により沈殿させて、標題化合物
（0.062ｇ）、融点142〜145゜、を得た。TLCシリ
カ、ジクロルメタン／エタノール／0.88アンモニ
ア（100：８：１）R_f0.3、検出U.V.およびヨウ化
白金酸、例７の生成物と同一。鏡像異性体比は
¹H NMRで測定して93：７（Ｓ：Ｒ）であつた。
マレイン酸塩の試料はメタノール中で著しい光学
旋回を示さなかつた。マレイン酸塩から再生した
遊離塩基は〔α〕²⁵ _D−14（ｃ0.19、MeOH）を与え
た。 例 22 3R−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メ
チル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−
１−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オ
ン・マレエート 例７の生成物（0.5ｇ）の溶液を熱メタノール
（30ml）中に溶解しそして（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸一水和物（0.7ｇ）のメタノー
ル（10ml）熱溶液で処理し、そして得られた溶液
を一夜結晶させて所望の塩（0.8ｇ）を得た。こ
の塩を熱ジメチルホルムアミド（DMF、20ml）
中に溶解し、熱水（10ml）で希釈しそして３日間
で結晶させた。生成物を取し、そして減圧乾燥
して鏡像異性体的に約95％純粋な（NMRにて示
される）（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸
塩（0.26ｇ）、融点170〜172゜、を得た。この塩の
試料（0.2ｇ）を８％重炭酸ナトリウム（25ml）
クロロホルム（２×25ml）とに分配した。合わせ
た抽出液を乾燥しそして減圧蒸発させて純粋な遊
離塩基（0.12ｇ）を得た。該塩基をメタノール
（５ml）中に溶解し、マレイン酸（0.045ｇ）で酸
性化しそして塩を過剰の乾燥エーテル（80ml）の
添加により沈殿させて、標題化合物（0.08ｇ）、
融点142〜145゜、を得た。 TLCシリカ、ジクロロメタン／エタノール／
0.08アンモニア（100：８：１）R_f0.3、検出U.V.
およびヨウ化白金酸、例７の生成物と同一。エナ
ンチオマー比は ¹H NMRで測定して＞95：３で
あつた。マレイン酸塩の試料はメタノール中で著
しい光学旋回を示さなかつた。マレイン酸塩から
再生した遊離塩基は、〔α〕_D＋16゜（ｃ0.34、
MeOH）を与えた。 下記の例は、１，２，３，９−テトラヒドロ−
９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾル−４
−オン・ヒドロクロリド二水和物を活性成分とし
て含む（該ヒドロクロリド二水和物1.25ｇはその
遊離塩基1.00ｇを含む）本発明による薬学的配合
物を例示するものである。本発明の他の化合物も
同様の態様で配合することができる。 経口投与用の錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような通常の
方法で製造することができる。 錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
のような適当な膜形成性材料で、標準的方法を用
いてフイルム被覆することができる。或いは錠剤
は糖被覆することができる。 直接圧縮法 【表】 ＊ 直接圧縮に適した等級品
活性成分を60メツシユ篩を通過させ、リン酸水
素カルシウム、クロスカルメロースナトリウムお
よびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
得られたミツクスを、5.5mmの平たい傾斜刃パン
チを取付けたマネステイ（Manesty）F₃錠剤機
を用いて錠剤に圧縮した。舌下錠 mg／錠 活性成分 2.5 圧縮可能な糖 NF 62.5 スエテアリン酸マグネシウム BP 0.5 圧縮物重量 65.0 活性成分を適当な篩を通してふるい、賦形剤と
ブレンドしそして適当なパンチを用いて圧縮す
る。他の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤の比又
は圧縮物重量を変えそして適したパンチを用いる
ことより製造し得る。 湿式造粒法慣用の錠剤 mg／錠 活性成分 2.5 ラクトース BP 151.5 殿粉 BP 30.0 前もつてゼラチン状にしたとうもろこし殿粉
BP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮物重量 200.0 活性成分を適当な篩を通してふるいそしてラク
トース、殿粉および前もつてゼラチン状にしたと
うもろこし殿粉とブレンドする。純粋な水の適当
容量を加えそして粉末体を造粒する。乾燥後、粒
状体をふるいそしてステアリン酸マグネシウムを
ブレンドする。次に粒状体を、７mm径パンチを用
いて錠剤に圧縮する。 他の強度の錠剤は、活性成分対ラクトースの比
又は圧縮物重量を変えそして適したパンチを用い
ることにより製造し得る。舌下錠 mg／錠 活性成分 2.5 マニトール BP 56.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0 ステアリン酸マグネシウム BP 1.5 圧縮物重量 65.5 活性成分を適当な篩を通してふるいそしてマニ
トールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとブレンドする。純粋な水の適当容量を加えそ
して粉末体を造粒する。乾燥後、粒状体をふるい
そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドし、
そして次に適当なパンチを用いて錠剤に圧縮す
る。 他の強度の錠剤は、活性成分対マニトールの比
又は圧縮物重量を変えそして適したパンチを用い
ることにより製造し得る。カプセル mg／カプセル 活性成分 2.5 ＊殿粉1500 97.0 ステアリン酸マグネシウム BP 1.0 充填重量 100.0 ＊直接圧縮可能な殿粉形体のもの 活性成分をふるいそして賦形剤とブレンドす
る。ミツクスをサイズNo.２の硬ゼラチンカプセル
中に適当な機械を用いて充填する。他の投与量は
充填重量を変えそして必要に応じてカプセルのサ
イズを合うように変えることにより製造し得る。 シロツプ これはしよ糖含有物又はしよ糖無添加物のいず
れであつてもよい。 Ａしよ糖シロツプ mg／５ml服量 活性成分 2.5 しよ糖 BP 2750.0 グリセリン BP 500.0 緩衝剤 風味料 着色剤 保存剤 必要に応じて 純粋 BPを加えて 5.0ml 活性成分、緩衝剤、風味料、着色剤および保
存剤をいく量かの水に溶解しそしてグリセリン
を加える。水の残量を加熱してしよ糖を溶かし
そして次に冷却する。二つの溶液を合わせ、容
量を調整しそして混合する。シロツプを過に
より透明化させる。 Ｂしよ糖無添加物 mg／５mlの投与量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（粘度タ
イプ4000） 22.5 緩衝剤 風味料 着色剤 保存剤 甘味料 必要に応じて 純粋BPを加えて 5.0ml ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水
中に分散し、冷却しそして次に活性成分および
配合物の他の成分を含む水溶液と混合する。得
られた溶液の容量を調整しそして混合する。シ
ロツプを過により透明化させる。 注射液 注射は静脈又は皮下の経路により投与すること
ができる。注射液 μｇ／ml 活性成分 50 800 希塩酸BPを加えて PH3.5PH3.5 塩化ナトリウム注射液BPを加えて１ ml１ml 活性成分を適当な容量の塩化ナトリウム注射液
BP中に溶解し、得られた溶液のPHを希塩酸BPで
PH3.5に調整し、次に溶液を塩化ナトリウム注射
液BPを用いてある量にしそして十分に混合する。
溶液をタイプ１の透明ガラス５mlアンプル中に充
填し、それを空気の上部空間下にて該ガラスの溶
融により密閉し、次に120゜にて15分間以上オート
クレーブ処理することにより殺菌する。 計量投与量を加圧したエアロゾル懸濁エアロゾル mg／計量投与量 缶当り 微細化活性成分 0.250 66mg オレイン酸BP 0.020 5.28mg トリクロルヌル オルメタンBP 23.64 5.67ｇ ジクロルジフル オルメタンBP 61.25 14.70ｇ 活性成分を流体エネルギーミル内で微粒子サイ
ズ範囲に微細化する。オレイン酸をトリクロルフ
ルオルメタンと10〜15℃の温度で混合し、そして
微細化薬剤を高剪断力ミキサーで溶液内に混入す
る。懸濁液をアルミニウムエアロゾル缶中に計量
し、そして懸濁液85mgを供給する適当な計量バル
ブを該缶にクリンプ止めし、そしてジクロルジフ
ルオルメタンを該バルブを通して該缶中に加圧充
填する。溶液エアロゾル mg／計量投与量 缶当り 活性成分 0.25 30.0mg エタノールBP 7.500 1.80ｇ トリクロルフル オルメタンBP 18.875 4.35ｇ ジクロルジフル オルメタンBP 48.525 11.65ｇ 適当な表面活性剤、例えばスパン（Span）85
（ソルビタントリオレエート）、上のオレイン酸
BPもまた含め得る。 活性成分をエタノール（オレイン酸又は表面活
性剤を使用する場合はそれと共に）中に溶かす。
アルコール溶液を適当なエアロゾル容器内に計量
し、次いでトリクロルフルオルメタンを計量して
加える。適当な計量バルブを容器上にクランプ止
めし、そしてジクロルジフルオルメタンを、バル
ブを通して該容器内に圧力充填する。吸入用カートリツジ mg／カートリツジ 活性成分（微細化） 0.5 ラクトースBPを加えて 25.00 活性成分を、通常の錠剤等級ラクトースと高エ
ネルギーミキサー内でブレンドする前に流体エネ
ルギーミル内で微細化する。粉末ブレンド物を適
当なカプセル化機でNo.３硬ゼラチンカプセル中に
充填する。カートリツジの内容物は粉末吸入器を
用いて投与する。 生理活性 本発明化合物によつて「神経単位」5HT リ
セプターに誘導された応答の拮抗性は、Ireland
S.J.、Straughan D.W.およびTyers M.B.：
British Journal of Pharmacology、75、16p、
1982に記載された方法によつてイン・ビトロで測
定することができる。この試験の結果はpA₂値と
して下表に示されている。この値は、拮抗剤存在
下の5HTのED₅₀の２倍の効果を拮抗剤不在の
ED₅₀の効果に低減させるのに必要な拮抗剤のモ
ル濃度の負対数、と定義されるものである。化合物例番号 ラツトの分離迷走神経算出pA₂ 1a 8.6 1c 8.9 1d 8.0 1g 6.4 3c 8.6 4d 8.7 4e 8.2 4f 7.7 ５ 8.5 ６ 8.7 ９ 9.1 本発明の化合物によつて「神経単位」5HTリ
セプターに誘導された応答の拮抗性は、5HT誘
導ベツオールト・ヤーリツシユ反射に対する化合
物の影響を測定することによつてイン・ビボで評
価することができる。この試薬は、Collins D. P.およびFortune R.H.：British Journal of Pharmacology 80、
570P、1983に記載されている。結果は下表に
ED₅₀として示してあるが、この値は5HT誘導反
射を50％抑制するのに必要な投与量を示すもので
ある。化合物例番号 ED₅₀（μｇ／Kg） 1a ７ ５ 3.2 ６ 2.5 ９ 11.6 毒 性 これらの化合物についてマウスに種々の投与量
で静脈内投与を行なうことによつて急性毒性につ
いての知見が得られた。 供試動物の生存が50％未満となる投与量は、化
合物1aについては5.2mg／Kgであり、化合物５、
６および９については10mg／Kgより大、であつ
た。ベツオールト・ヤーリツシユ反射の抑制につ
いてのED₅₀値（p.o.）との関係で、致死投与量は
一般に1000倍大であることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）の化合物、ならびに該化合
   物の生理学的に容認される塩および溶媒和物から
   なる群から選ばれる複素環式化合物。 ここに、R¹は水素原子、またはC_1〜10アルキル、
   C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6アルケニル、フエニル
   またはフエニル−C_1〜3アルキルを表わし、R²、
   R³およびR⁴にて表わされる群の一つは水素原子
   またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜6
   アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルであ
   り、そして他の二つの群はそれぞれ同一または異
   別であることができて水素原子またはC_1〜6アルキ
   ル基を表わす。 ２ R¹が水素原子またはC_1〜6アルキル、C_3〜6シ
   クロアルキルまたはC_3〜6アルケニル基を表わす、
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ R²、R³およびR⁴で表わされる群の一つが
   C_1〜3アルキル、C_3〜6シクロアルキルまたはC_3〜6ア
   ルケニル基を表わし、そして他の二つの群はそれ
   ぞれ同一または異別であることができて水素原子
   またはC_1〜3アルキル基を表わす、特許請求の範囲
   第１項または第２項の化合物。 ４ R¹が水素原子またはC_1〜6アルキル、C_5〜6シ
   クロアルキルまたはC_3〜4アルケニル基を表わし、
   R²が水素原子を表わしそしてR³および（または）
   R⁴がC_1〜3のアルキル基を表わすか、或いはR²が
   C_1〜3のアルキル基を表わしそしてR³およびR⁴の
   両者が水素原子を表わす、特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ５ 一般式（ａ）の化合物、ならびに該化合物
   の生理学的に容認される塩および溶媒和物、であ
   る、特許請求の範囲第１項の化合物。 ここに、R^1aは水素原子またはメチル、エチ
   ル、プロピル、プロプ−２−イル、プロプ−２−
   エニルまたはシクロペンチルの基を表わし、R^3a
   は水素原子を表わし、R^2aはメチル、エチル、プ
   ロピルまたはプロプ−２−イルの基を表わしそし
   てR^4aは水素原子を表わすか、或いはR^2aは水素
   原子を表わしそしてR^4aはメチルまたはエチルの
   基を表わす。 ６ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル
   −３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
   ル）メチル〕−４−Ｈ−カルバゾル−４−オン、
   ならびに該化合物の生理学的に容認される塩およ
   び溶媒和物、である、特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ７ 塩酸塩の形態である、請求項６記載の化合
   物。 ８ 塩酸塩二水和物の形態である、請求項６記載
   の化合物。 ９ １，２，３，９−テトラヒドロ−３−〔（２−
   メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕
   −９−（プロプ−２−エニル）−４Ｈ−カルバゾル
   −４−オン、９−シクロペンチル−１，２，３，
   ９−テトラヒドロ−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イ
   ミダゾル−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾ
   ル−４−オン、１，２，３，９−テトラヒドロ−
   ３−〔２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）
   メチル〕−９−（プロプ−２−イル）−４Ｈ−カル
   バゾル−４−オン、および該化合物の生理学的に
   容認される塩および溶媒和物、である、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 １０ 下記一般式（）の化合物または該化合物
   の生理学的に容認される塩もしくは溶媒和物の製
   造法であつて： 〔ここに、R¹は水素原子、またはC_1〜10アルキル、
   C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6アルケニル、フエニル
   またはフエニル−C_1〜3アルキルを表わし、R²、
   R³およびR⁴にて表わされる群の一つは水素原子
   またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜6
   アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルであ
   り、そして他の二つの群はそれぞれ同一または異
   別であることができて水素原子またはC_1〜6アルキ
   ル基を表わす。〕 一般式（）の化合物： （ここにR1は上記の定義の通りでありそしてＹ
   はメチレン基または基CH₂Z（ここで、Ｚはハロ
   ゲン原子；アシルオキシ基； −N⁺R⁵R⁶R⁷X^-基（ここでR⁵、R⁶およびR⁷は
   同一または異なつていてよく、それぞれ低級アル
   キル、アリルまたはアラルキルを表わし、あるい
   はR⁵およびR⁶はそれらが結合している窒素原子
   と共に５または６員環を形成してよく、Ｘはアニ
   オンを表わす）；または基NR⁵R⁶（ここでR⁵とR⁶
   は上記の通りである））を表わす）または該化合
   物の保護された誘導体を、一般式（）のイミダ
   ゾール （ここにR²、R³およびR⁴は上記の定義の通りで
   ある）または該化合物の塩と反応させ、 式（）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られるときには必要に応じてこの混合物を
   分割して所望エナンチオマーを得、 および（または）式（）の化合物が遊離塩基
   の場合に必要に応じて該遊離塩基を塩に転換する
   ことを特徴とする方法。 １１ 下記一般式（）の化合物または該化合物
   の生理学的に容認される塩もしくは溶媒和物の製
   造法であつて： 〔ここに、R¹は水素原子、またはC_1〜10アルキル、
   C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6アルケニル、フエニル
   またはフエニル−C_1〜3アルキルを表わし、R²、
   R³およびR⁴にて表わされる群の一つは水素原子
   またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜6
   アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルであ
   り、そして他の二つの群はそれぞれ同一または異
   別であることができて水素原子またはC_1〜6アルキ
   ル基を表わす。〕 式（）の化合物： （ここにＡは水素原子またはヒドロキシル基を表
   わし、そしてR¹、R²、R³またはR⁴は上記の定義
   の通りである）または該化合物の塩または保護さ
   れた誘導体を酸化し、 式（）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られるときには必要に応じてこの混合物を
   分割して所望エナンチオマーを得、 および（または）式（）の化合物が遊離塩基
   の場合に必要に応じて該遊離塩基を塩に転換する
   ことを特徴とする方法。 １２ 下記一般式（）の化合物または該化合物
   の生理学的に容認される塩もしくは溶媒和物の製
   造法であつて： 〔ここに、R¹は水素原子、またはC_1〜10アルキル、
   C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6アルケニル、フエニル
   またはフエニル−C_1〜3アルキルを表わし、R²、
   R³およびR⁴にて表わされる群の一つは水素原子
   またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜6
   アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルであ
   り、そして他の二つの群はそれぞれ同一または異
   別であることができて水素原子またはC_1〜6アルキ
   ル基を表わす。〕 前記式（）の化合物または該化合物の塩また
   は保護された誘導体を式（）の他の化合物に転
   化させ、 式（）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られるときには必要に応じてこの混合物を
   分割して所望エナンチオマーを得、 および（または）式（）の化合物が遊離塩基
   の場合に必要に応じて該遊離塩基を塩に転換する
   ことを特徴とする方法。 １３ 下記一般式（）の化合物または該化合物
   の生理学的に容認される塩もしくは溶媒和物の製
   造法であつて： 〔ここに、R¹は水素原子、またはC_1〜10アルキル、
   C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6アルケニル、フエニル
   またはフエニル−C_1〜3アルキルを表わし、R²、
   R³およびR⁴にて表わされる群の一つは水素原子
   またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜6
   アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルであ
   り、そして他の二つの群はそれぞれ同一または異
   別であることができて水素原子またはC_1〜6アルキ
   ル基を表わす。〕 前記式（）の化合物の保護された形態から保
   護基を除去し、 式（）の化合物がエナンチオマーの混合物と
   して得られるときには必要に応じてこの混合物を
   分割して所望エナンチオマーを得、 および（または）式（）の化合物が遊離塩基
   の場合に必要に応じて該遊離塩基を塩に転換する
   ことを特徴とする方法。 １４ 式（）の化合物または該化合物の塩また
   は保護された誘導体をアルキル化または水素添加
   によつて式（）の他の化合物に転換する、特許
   請求の範囲第１２項記載の製造法。 １５ 下記の一般式（）の少くも一種類の化合
   物または該化合物の生理学的に容認される塩また
   は溶媒和物を、少くも一種類の生理学的に容認さ
   れる担体または賦形剤と共に含んでなる、神経単
   位の5HTリセプター拮抗剤組成物。 ここに、R¹は水素原子、またはC_1〜10アルキル、
   C_3〜7シクロアルキル、C_3〜6アルケニル、フエニル
   またはフエニル−C_1〜3アルキルを表わし、R²、
   R³およびR⁴にて表わされる群の一つは水素原子
   またはC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_2〜6
   アルケニルまたはフエニル−C_1〜3アルキルであ
   り、そして他の二つの群はそれぞれ同一または異
   別であることができて水素原子またはC_1〜6アルキ
   ル基を表わす。 １６ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−
   イル）メチル〕−４−Ｈ−カルバゾル−４−オン
   または該化合物の生理学的に容認される塩または
   溶媒和物を、少なくとも一種類の生理学的に容認
   される担体または賦形剤と共に含んでなる、請求
   項１５記載の医薬組成物。 １７ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−
   イル）メチル〕−４−Ｈ−カルバゾル−４−オン
   の塩酸塩を、少なくとも一種類の生理学的に容認
   される担体または賦形剤と共に含んでなる、請求
   項１５記載の医薬組成物。 １８ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
   ル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−
   イル）メチル〕−４−Ｈ−カルバゾル−４−オン
   の塩酸塩二水和物を、少なくとも一種類の生理学
   的に容認される担体または賦形剤と共に含んでな
   る、請求項１５記載の医薬組成物。