ES2305739T3 - Derivados de imidazol-4-il-etinil-piridina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es un derivado de 4-[1-aril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina o un derivado de 4-[1-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
imidazol-4-il-etinil-piridina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de imidazol, a procedimientos para su producción, su uso
en el campo farmacéutico y las composiciones farmacéuticas que
comprenden a los mismos.
Más particularmente la presente invención
proporciona en un primer aspecto nuevos derivados de
4-[1-aril y
1-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina
así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otras referencias pueden hallarse en EP 0 304
910 y
Arenp et al., "J. Med. Chem.",
18(11), 1975, páginas 1147-1150.
Más particularmente la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es C_{1}-C_{6}alquilo;
- R^{2}
- es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}ciclo-alquilo.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I*
en
donde
- R^{1}
- significa alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{2}
- significa alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{3}
- significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos, preferiblemente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alquil-halógeno inferior o ciano;
así como sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor 5
metabotrópico del glutamato. Los compuestos de fórmula I se
distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Se pueden
usar en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el
receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC) la
transmisión de estímulos tiene lugar por interacción de un
neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un
neuroreceptor.
El glutamato es el neurotransmisor excitador
principal en el cerebro y desarrolla un papel único en muchas
funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de
estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos
principales. El primer grupo principal, llamado receptores
ionotrópicos, forman canales iónicos controlados por ligandos. Los
receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo
grupo principal y, además, pertenecen a la familia de receptores
acoplados a proteína G.
Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes
de estos mGluR y de éstos algunos tienen subtipos. De acuerdo con
su homología de secuencia, los mecanismos de transducción de señales
y la selectividad agonista, estos ocho receptores se pueden
sub-dividir en tres sub-grupos:
mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y
mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8
pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato
metabotrópicos pertenecientes al primer grupo se pueden usar para
el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos tales como psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad
de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como
dolor agudo o crónico.
Otras indicaciones tratables relacionadas son la
función cerebral disminuida causada por operaciones de
by-pass o trasplantes, pobre riego sanguíneo al
cerebro, lesiones de la médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia
causada por el embarazo, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras
indicaciones tratables son isquemia, corea de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA,
lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o
parkinsonismo causado por medicamentos así como las condiciones que
llevan a funciones de deficiencia de glutamato, tales como por
ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia
urinaria, abuso y dependencia de fármacos tales como la adicción a
la nicotina, adicción a opiáceos, y abuso de alcohol, ansiedad,
vómitos, disquinesia y depresiones.
Los trastornos mediados totalmente o en parte
por mGluR5 son por ejemplo procesos degenerativos agudos,
traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tal como la enfermedad
de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple,
enfermedades psiquiátricas tal como esquizofrenia y ansiedad,
depresión, dolor y dependencia de fármacos o drogas [Expert Opin.
Ther. Patents 12:12 (2002)].
Los antagonistas mGluR5 selectivos son
especialmente útiles para el tratamiento de ansiedad y dolor.
El objeto de la presente invención son
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
los compuestos anteriormente mencionados como sustancias
farmacéuticamente activas y su producción. Otro objeto de la
invención son los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo
con la invención y su elaboración así como el uso de los compuestos
en el control o prevención de trastornos mediados por el receptor
mGluR5, y, respectivamente, para la producción de los medicamentos
correspondientes.
Las siguientes definiciones de términos
generales usadas en la presente descripción sirven
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación. El término "alquilo inferior" usado en la
presente descripción denota residuos hidrocarburos saturados de
cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo y similares. El
término "cicloalquilo" usado en la presente descripción denota
residuos hidrocarburos saturados cíclicos con 3 a 12 átomos de
carbono. Ejemplos para cicloalquilo incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo y ciclopentilo.
Ejemplos para
C_{1}-C_{6}alcoxilo incluyen metoxilo,
metoxietilo y metoxietoxilo. Ejemplos para halógenometoxilo incluye
trifluorometoxilo.
Ejemplos para
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo incluyen
pirrolidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Ejemplos para
C_{1}-C_{6}alquilamino incluyen metilamino y
etilamino. Ejemplos para
di-C_{1}-C_{6}alquilamino
incluyen dimetilamino. Ejemplos para
C_{1}-C_{6}alcoxiamino incluyen
metoxi-etilamino. Ejemplos para
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquila-
mino incluyen (metoxietil)metil-amino. Ejemplos para metoxicicloalquilamino incluyen ciclopropilamino.
mino incluyen (metoxietil)metil-amino. Ejemplos para metoxicicloalquilamino incluyen ciclopropilamino.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Arilo" representa un grupo carbocíclico
aromático consistente de un anillo individual, o uno o más anillos
fusionados en que al menos un anillo es aromático por naturaleza.
Ejemplos para arilo incluyen fenilo. Ejemplos para arilo sustituido
incluyen fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo,
clorofluorofenilo, cianofenilo, metilfenilo, metoxifenilo,
fluorometilfenilo, trifluorometilfenilo y trifluorometoxifenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 ó 6 miembros o uno o más anillos fusionados
conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo e indolilo, por
ejemplo piridin-4-ilo,
piridin-2-ilo,
pirazin-2-ilo y
pirimidin-2-ilo. Ejemplos de
heteroarilo sustituidos incluyen metilpirimidinilo,
dimetilpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipirimidinilo,
metoxietoxipirimidinilo, etilpirimidinilo, fluoropirimidinilo,
cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo,
ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo,
cloropirazinilo, metoxipirazinilo, metoxietoxipirazinilo,
metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo,
ciclopropilaminopirazinilo, morfolinilpirazinilo, fluoropiridinilo,
cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, metilpiridinilo,
trifluorometilpiridinilo, trifluorometilmetilpiridinilo,
ciclopropilpiridinilo, butilpiridinilo, metoxipiridinilo,
dimetilaminopiridinilo, metilaminopiridinilo, etilaminopiridinilo,
pirrolidinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo,
tiomorfolinilpiridinilo,
(metoxietil)metilamino-piridinilo,
metoxietilaminopiridinilo, bencilaminopiridinilo y
metil-1H-indolilo.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de un ácido
orgánico o inorgánico.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto indican sales que son farmacéuticamente aceptables, que
son generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro
modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto original. Estas sales derivan de ácidos inorgánicos o
orgánicos. Si es posible, compuestos de fórmula I se pueden
convertir en sales farmacéuticamente aceptables.
Se debería entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) de la misma
sal de adición ácida.
Ejemplos para sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y
similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético,
ácido bencenosulfónico, benzoico, ácido camforsulfónico, ácido
cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico,
ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido
hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico,
ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido
dibenzoil-L-tartárico, ácido
tartárico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
trimetilacético, ácido trifluoroacético, y similares.
Los compuestos preferidos de fórmula I* son
aquellos, en que R^{1} y R^{2} son ambos metilo.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos
de este grupo, en que R^{3} es un fenilo sustituido, en donde la
sustitución es flúor, cloro, ciano o CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de compuestos, en
donde la sustitución es flúor o cloro:
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
HCl
4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
o
4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos, en donde la sustitución
es ciano, son los siguientes:
4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
o
3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes son ejemplos de compuestos, en
donde la sustitución es CF_{3}:
2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina.
\newpage
Especialmente preferidos son además aquellos
compuestos, en donde R^{1} y R^{2} son ambos metilo y R^{3}
es pirimidinilo, por ejemplo el siguiente compuesto:
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es metilo, y
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente son tal como se
definen anteriormente o aquí a continuación.
En una realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es
C_{1}-C_{6}alquilo. En otra realización la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{2} es metilo o isopropilo. En otra realización la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es
ciclopropilo. En todas las anteriores realizaciones R^{1}, R^{3}
y R^{4} independientemente son tal como se definen anteriormente
o a conti-
nuación.
nuación.
En una realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es arilo sin
sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{1}-C_{6}alcoxiamino,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y
ciano. En otra realización la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo o fenilo
sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{1}-C_{6}alcoxiamino,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y
ciano. En otra realización la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo o fenilo
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo y
ciano. En otra realización la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo sustituido por
uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo y
ciano. En otra realización la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde R^{3} es fenilo sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, metilo,
trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo y ciano. En otra
realización la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I en donde R^{3} es fluorofenilo, difluorofenilo,
clorofenilo, diclorofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo,
fluorometilfenilo, clorofluorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo o
trifluorometoxifenilo. En todas las realizaciones anteriores
R^{1}, R^{2} y R^{4} son independientemente tal como se
definen anteriormente o a continuación.
En una realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es
heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o
tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{1}-C_{6}alcoxiamino,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y
ciano. En otra realización la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde R^{3} es pirimidinilo sin
sustituir, pirazinilo sin sustituir o piridinilo sin sustituir. En
otra realización la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I en donde R^{3} es heteroarilo seleccionado de
pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e indolilo en donde el
heteroarilo está sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{1}-C_{6}alcoxiamino,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{3}-C_{12}cicloalquilamino y bencilamino. En
otra realización la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I en donde R^{3} es pirimidinilo sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo y
C_{3}-C_{12}cicloalquilo; o pirazinilo
sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino y
C_{3}-C_{12}cicloalquilamino; o piridinilo
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo,
C_{1}-C_{6}al-
quilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino y bencilamino; o metil-1H-indolilo. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloropirazinilo, metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridinilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)-metil-piridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridinilo, etilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, pirrolidinil-piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, (metoxietil)metilamino-piridinilo, metoxietilaminopiridinilo, bencilaminopiridinilo o metil-1H-indolilo. En todas las realizaciones anteriores R^{1}, R^{2} y R^{4} independientemente son tal como se definen anteriormente o aquí a continuación.
quilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino y bencilamino; o metil-1H-indolilo. En otra realización la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{3} es metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloropirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloropirazinilo, metilaminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridinilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)-metil-piridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridinilo, etilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, pirrolidinil-piridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, (metoxietil)metilamino-piridinilo, metoxietilaminopiridinilo, bencilaminopiridinilo o metil-1H-indolilo. En todas las realizaciones anteriores R^{1}, R^{2} y R^{4} independientemente son tal como se definen anteriormente o aquí a continuación.
En una realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{4} es hidrógeno,
C(O)H o CH_{3}. En otra realización la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{4} es
hidrógeno. En todas las anteriores realizaciones R^{1}, R^{2} y
R^{3} independientemente son tal como se definen anteriormente o
a continuación.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
- R^{1}
- es metilo;
- R^{2}
- es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
- R^{1}
- es metilo;
- R^{2}
- es metilo, isopropilo o ciclopropilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}ciclo-alquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
- R^{1}
- es metilo;
- R^{2}
- es metilo, isopropilo o ciclopropilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
- R^{1}
- es metilo;
- R^{2}
- es metilo, isopropilo o ciclopropilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloal- quilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es fenilo o fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S- C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}he- tero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquila- mino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es fenil sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxilo, trifluorometoxilo y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, cianofenilo, trifluorometilfenilo, fluoro-metilfenilo, cloro-fluorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo o trifluorometoxifenilo; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es pirimidinilo sin sustituir, pirazinilo sin sustituir o piridinilo sin sustituir; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es heteroarilo seleccionado de pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo e indolilo en donde el heteroarilo está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino y bencilamino; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es pirimidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo y C_{3}-C_{12}cicloalquilo; o pirazinilo sustituido por un sustituyente seleccionado de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino y C_{3}-C_{12}cicloalquil-amino; o piridinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}ciclo- alquilo, C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquil-amino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}al- coxi)C_{1}-C_{6}alquilamino y bencilamino; o metil-1H-indolilo; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde
R^{1} y R^{2} son
metilo;
- R^{3}
- es metilpirimidinilo, etilpirimidinilo, dimetilpirimidinilo, trifluorometil-pirimidinilo, metoxipirimidinilo, metoxietoxipirimidinilo, fluoropirimidinilo, cloro-pirimidinilo, bromopirimidinilo, metilsulfanilpirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, metilpirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metoxipirazinilo, cloropirazinilo, metil-aminopirazinilo, dimetilaminopirazinilo, ciclopropilpirazinilo, metilpiridinilo, butilpiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, bromopiridinilo, yodopiridinilo, trifluorometilpiridinilo, (trifluorometil)metilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, metoxietoxipirazinilo, metilaminopiridinilo, etil-aminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, pirrolidinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tio-morfolinilpiridinilo, (metoxietil)metilamino-piridinilo, metoxietil-amino-piridinilo, bencilaminopiridinilo o metil-1H-indolilo; y
- R^{4}
- es hidrógeno.
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Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
hidrocloruro,
4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
4-[1-(4-cloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[2-ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
2-metil-4-(2-metil-1-p-tolil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina,
4-[1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
2-metil-4-[2-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
4,6-dimetil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
4-metil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina,
4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
5-etil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
5-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-metil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-cloro-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-2-metilsulfanil-pirimidina,
4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-2-trifluorometil-pirimidina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-metilpiridina,
2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-metilpiridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-metil-4-trifluorometil-piridina,
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-butil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-trifluorometil-piridina,
2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-6-trifluorometil-piridina,
2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-5-metil-piridina,
2-[2-isopropil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-5-metil-piridina,
5-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
4-yodo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-metil-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-piridina,
2-metoxi-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-cloro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-bromo-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-2-metil-piridina,
2-ciclopropil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-butil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
3-fluoro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
3-cloro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
dimetil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina,
dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,
dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-amina,
etil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina,
metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,
metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-amina,
ciclopropil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-amina,
1-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-pirrolidina,
1-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-pirrolidina,
1-{3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-5-il}-piperidina,
4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-morfolina,
4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazin-2-il}-morfolina,
4-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-tiomorfolina,
(2-metoxi-etil)-metil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,
(2-metoxi-etil)-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,
4-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
5-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
4-fluoro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
5-bromo-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
5-metil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-ciclopropil-4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
4-ciclopropil-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
1-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-1H-indol,
benzil-{5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-3-il}-amina,
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
y
3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-3H-imidazol-4-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I seleccionado de
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
hidrocloruro,
4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina,
4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,
1-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-1H-indol,
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
y
3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-3H-imidazol-4-carbaldehído.
\newpage
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es C_{1}-C_{6}alquilo;
- R^{2}
- es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
- R^{3}
- es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hete- rocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano, heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo procedimiento comprende hacer
reaccionar
(a) un compuesto de fórmula II
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{4}
tienen los significados definidos
anteriormente,
con un compuesto de fórmula III
(III)R^{3}-Z
en donde R^{3} tiene los
significados tal como se han definido anteriormente y Z es halógeno
o B(OH)_{2};
o
\newpage
(b) un compuesto de fórmula IV
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados dados
anteriormente,
con un compuesto de formula V
en donde R^{1} tiene los
significados dados anteriormente y X es halógeno;
o
(c) un compuesto de fórmula VI
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen el mismo significado que el definido anteriormente y hal es
halógeno,
con un compuesto de fórmula VII
en donde R^{1} tiene el
significado definido anteriormente y Y es trimetilsililo o
hidrógeno.
La reacción tal como se describe en (a) se puede
llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo
por arilación de un compuesto de fórmula II usando un ácido bórico
aromático y un catalizador de cobre en un disolvente de tipo
diclorometano o tetrahidrofurano [ver pej. Colmann et al.,
Org. Lett. 2:1233 (2000)] o calentando un compuesto de fórmula II y
un compuesto de fórmula III en donde Z es halógeno con una base de
tipo carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente de
tipo dimetilformamida, o catalizado por Pd de acuerdo a las
condiciones de Buchwald [ver por ejemplo el Ejemplo 8; Buchwald
et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)]. La reacción tal
como se describe en (b) se puede llevar a cabo mediante un
acoplamiento de Sonogashira de un compuesto de fórmula IV y un
compuesto de fórmula V en presencia de, por ejemplo, CuI,
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}, Et_{3}N en un disolvente de
tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida [Sonogashira et al.,
Synthesis 777 (1977)]. En una realización el significado de X en
compuestos de fórmula V es bromo o yodo. La reacción tal como se
describe en (c) anteriormente puede, por ejemplo realizarse en
presencia de CuI, (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2}, Et_{3}N,
n-Bu_{4}F en un disolvente de tipo
tetrahidrofurano o dimetilformamida.
Las sales formadas están elaboradas por
procedimientos estándar conocidos por los entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmulas II, IV, VI y VII son
nuevos y también una realización de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas III y V están
comercialmente disponibles o su preparación es conocida por aquellos
entendidos en el campo.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula VIII
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en donde R^{2} y R^{4} tienen
los significados anteriores y hal es
halógeno,
con un compuesto de fórmula VII tal
como
anteriormente.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden
preparar tal como se describen en por ejemplo en Cliff y Pine
[Synthesis 681-682 (1994)].
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados definidos
anteriormente,
con dimetil
(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato
tal como se describe en Ohira [Synth.Comm.
19:561-564 (1989)].
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula VIII tal como anteriormente
con un compuesto de fórmula X
(X)R^{3}-B(OH)_{2}
en donde R^{3} tiene los
significados definidos
anteriormente.
La reacción puede tener lugar por arilación de
un compuesto de fórmula VIII usando un ácido bórico aromático
(compuesto de fórmula X) y un catalizador de cobre en un disolvente
de tipo diclorometano o tetrahidrofurano bajo una atmósfera de
oxígeno [ver por ejemplo Colmann et al., Org.Lett. 2:1233
(2000)].
Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula V tal como anteriormente
con un compuesto de fórmula XI
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La reacción se puede llevar a cabo por un
acoplamiento de Sonogashira en presencia de por ejemplo CuI,
(Ph_{3}P)_{2}
PdCl_{2}, Et_{3}N en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)].
PdCl_{2}, Et_{3}N en un disolvente del tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)].
\newpage
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar
por oxidación de un compuesto de fórmula XII
\vskip1.000000\baselineskip
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de acuerdo con los métodos
conocidos por los entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar
por desprotección de un compuesto de fórmula XIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de acuerdo con los métodos
conocidos por los entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden
preparar por alquilación de un compuesto de fórmula XIV
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente alquilante de fórmula
XVa
(XVa)R^{2}-hal
de acuerdo con los métodos
conocidos por un entendido en el
campo.
Los compuestos de partida de fórmula XVa están
comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar
por tratamiento de un compuesto de fórmula XV
\vskip1.000000\baselineskip
con terc-butil
dimetil silil cloruro de acuerdo con los métodos conocidos por los
entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar
por tratamiento de un compuesto de fórmula XVI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor de acuerdo a
los métodos conocidos por los entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula XVI se pueden preparar
por hidrólisis de un compuesto de fórmula XVII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de acuerdo con los métodos
conocidos por los entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula XVII se pueden
preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XVIII
(XVIII)R^{3}-NH_{2}
con por ejemplo trietil
ortoformiato, etilnitro acetato, ácido acético glacial e hierro en
polvo de acuerdo a métodos conocidos por aquellos entendidos en el
campo.
Los compuestos de fórmula XVIII están
comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula general I* y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden elaborarse por dos
procedimientos generales, cuyos procedimientos se describen
posteriormente para compuestos en donde R^{1} es metilo y R^{2}
es metilo, pero cuyos procedimientos son aplicables para todos los
compuestos de acuerdo con la Fórmula I*.
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Esquema
1
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\newpage
Esquema 1
(continuación)
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Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
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La invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la
fórmula general I* siguiendo los procedimientos generales que se
describen anteriormente para compuestos de fórmula I* en donde
R^{1} es metilo y R^{2} es metilo (R^{3} y R^{1} se designan
Ar y Ar', respectivamente, en el esquema 2).
\newpage
Además la invención se refiere también a
medicamentos que contienen uno o más compuestos de la presente
invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor
mGluR5, tal como trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en
particular ansiedad o dolor agudo y/o crónico.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de acuerdo con la presente invención así como sus sales
farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos
para el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por el
receptor mGluR5 tal como se describen anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I se pueden elaborar fácilmente de acuerdo
con los métodos conocidos de por sí y teniendo en consideración la
naturaleza del compuesto a ser convertido en sal. Los ácidos
orgánicos o inorgánicos tal como, por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares son apropiados
para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen
metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por
ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas
básicas o los aminoácidos básicos son apropiados para la formación
de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos
acídicos.
acídicos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (a partir de aquí: Compuestos
Farmacéuticos) son, tal como ya se ha mencionado anteriormente,
antagonistas del receptor de glutamato metabotrópicos y se pueden
usar para el tratamiento o prevención de trastornos mediados por el
receptor mGluR5, tal como trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como dolor
agudo y/o crónico. Los trastornos neurológicos tratables son por
ejemplo epilepsia, esquizofrenia, ansiedad, procesos degenerativos
agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tal como la
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, ELA,
esclerosis múltiple, demencia causada por SIDA, lesiones oculares,
retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por
medicamentos así como las condiciones que conducen a funciones de
deficiencia de glutamato, tal como por ejemplo espasmos musculares,
convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la
nicotina, psicosis, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos,
disquinesia y depresión. Otras indicaciones tratables son función
cerebral restringida causada por operaciones de bypass o
trasplantes, pobre riego sanguíneo al cerebro, lesiones de la
médula espinal, lesiones cerebrales, hipoxia causada por embarazo,
parada cardíaca e
hipoglucemia.
hipoglucemia.
Los compuestos farmacéuticos son especialmente
útiles como analgésicos. Los tipos de dolor tratable incluyen dolor
inflamatorio tal como artritis y enfermedad reumatoide, vasculitis,
dolor neuropático tal como neuralgia herpética o del trigemin,
dolor neuropático diabético, causalgia, hiperalgesia, dolor crónico
grave, dolos post-operatorio y dolor asociado con
varias condiciones tipo cáncer, angina, cólico renal o biliar,
menstruación, migraña y gota.
La actividad farmacológica de los Compuestos
Farmacéuticos se ensayó usando el siguiente método:
Para experimentos de unión, el cDNA que codifica
el receptor mGlu 5a humano se transfectó temporalmente en células
EBNA usando un procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen
[Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Los homogenados de
membrana celular se conservaron a -80ºC hasta el día del ensayo
donde éstos se tamizaron y resuspendieron y politronizaron en 15 mM
Tris-HCl, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl_{2},
25 mM MgCl_{2} tampón de unión a pH 7,4 a una concentración de
ensayo final de 20 \mug proteína/pocillo.
Las isotermas de saturación se determinaron por
adición de doce concentraciones de [^{3}H]MPEP
(0,04-100 nM) para estas membranas (en un volumen
total de 200 \mul) durante 1 h a 4ºC. Los experimentos de
competición se realizaron con una concentración fija de
[^{3}H]MPEP (2nM) y los valores CI_{50} de los compuestos
a ensayar se evaluaron usando 11 concentraciones
(0,3-10,000nM). Las incubaciones se realizaron
durante 1 h a 4ºC.
Al finalizar la incubación, las membranas se
filtraron en un unifiltro (microplaca blanca de 96 pocillos con un
filtro GF/C unido preincubado 1 h en 0,1% PEI en tampón de lavado,
Packard BioScience, Meriden, CT) con un cultivador Filtermate 96
(Packard BioScience) y se lavó 3 veces con 50 mM
Tris-HCl frío, tampón pH 7,4. La unión inespecífica
se midió en presencia de 10 \muM MPEP. La radioactividad del
filtro se contó (3 min) en un contador de centelleo de microplacas
Packard Top-count con tratamiento de corrección tras
la adición de 45 \mul de microscint 40 (Canberra Packard S.A.,
Zürich, Suiza) y se agitó durante 20 min.
Para los ensayos funcionales, las mediciones
[Ca^{2+}]i se llevaron a cabo tal como se describen
previamente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol.
128:13-20 (1999)] en receptores mGlu 5a
recombinantes humanos en células HEK-293. Las
células se tiñeron y cargaron usando Fluo 4-AM
(obtenido de FLUKA, concentración final 0,2 \muM). Las mediciones
[Ca^{2+}]i se realizaron usando un lector de placas de
imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La
Jolla, CA, USA). La evaluación de los antagonistas se llevó a cabo
siguiendo una pre-incubación de 5 min con los
compuestos del ensayo mediante la adición de una adición submáxima
de agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) se
ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros
proporcionando CI_{50}, y el coeficiente de Hill usando un
software de ajuste de curvas no lineales iterativo (ajuste
Xcel).
Para los experimentos de unión, se dan los
valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define por la
siguiente fórmula:
K_{i}= CI_{50}
\ / \ [1 + L \ / \
K_{d}]
en que los valores CI_{50} son
aquellas concentraciones de compuestos ensayados que causan el 50%
de inhibición del radio-ligando de competición
([^{3}H]MPEP). L es la concentración de
radio-ligando usada en el experimento de unión y el
valor K_{d} del radio-ligando se determina
empíricamente para cada lote de membranas
preparado.
Los compuestos farmacéuticos son antagonistas
del receptor mGluR 5a. Las actividades de los Compuestos
Farmacéuticos tal como se miden en el ensayo descrito anteriormente
están en el rango de K_{i} < 150 nM.
La actividad específicamente como agentes
ansiolíticos se puede demostrar de acuerdo con métodos de ensayo
estándar, por ejemplo tal como se describe en el test de conflicto
de bebida de Vogel [ver por ejemplo la revisión de Millan, Progress
in Neurobiology 70:83-244 (2003)]:
El test de conflicto de bebida de Vogel es un
procedimiento que se ha usado ampliamente como método de cribaje
para ansiolíticos. En este procedimiento, la ingesta de agua de las
ratas sedientas se mide bajo condiciones donde la ingesta de agua
se suprime mediante shocks eléctricos. En nuestra versión del test,
las ratas se privaron de agua durante 23 h durante tres días
consecutivos. Un día tras la primera restricción del agua, éstas se
dejaron beber libremente durante una hora en su jaula. El segundo
día, se dejaron que chuparan de un chorro de bebida operativo en la
jaula durante 15 min, tras lo que se dejaron beber libremente en su
jaula durante una hora. En el tercer día del ensayo, se dejó que
chuparan de nuevo de un chorro de agua durante 10 min, pero
entonces recibieron un estímulo eléctrico de 0,5 mA durante 0,5
segundos cada segundo que lamían (contado como una interrupción de
un rayo infrarrojo en frente del chorro). El estímulo eléctrico
suprimía el tiempo que los animales gastaban bebiendo, y el
tratamiento con Compuestos Farmacéuticos reinstauraba parcialmente
o completamente la duración de bebida normal.
Los Compuestos Farmacéuticos se pueden usar como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por
ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o
suspensiones. No obstante, la administración también se puede
efectuar rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables.
Los Compuestos Farmacéuticos se pueden procesar
con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes
para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede usar
lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido
esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, tal como vehículos
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina duras. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina
blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
líquidos y semi-sólidos y similares; dependiendo de
la naturaleza del principio activo se puede dar el caso que no sean
necesarios los vehículos, no obstante, normalmente requeridos en el
caso de gelatinas de cápsulas blandas. Los vehículos apropiados
para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares.
Adyuvantes, tal como alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegetales y similares, se pueden usar para soluciones inyectables
acuosas de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero
como norma no son necesarios. Vehículos apropiados para
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos,
ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y
similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se menciona anteriormente, los
medicamentos que contienen un Compuesto Farmacéutico y un excipiente
terapéuticamente inerte también son objeto de la presente
invención, como un procedimiento para la producción de tales
medicamentos que comprende llevar uno o más Compuestos Farmacéuticos
y, si se desea, otra o otras sustancias terapéuticamente valiosas
en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en
cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para una
administración oral o parenteral está entre 0,01-20
mg/kg/día, con una dosis de 0,1-10 mg/kg/día siendo
la preferida para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria
para un humano adulto que pese 70 kg está entre
0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700
mg por día.
Los siguientes ejemplos se proporcionan además
para clarificar la invención:
Método
A1
Paso 1
Una solución de
2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído
(5,0 g, 45 mmol) en 125 mL de DMF seco se añadió gota a gota a 0ºC
a una suspensión de hidruro sódico (1,98 g, 45 mmol) en DMF seco. La
mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Una solución de
2-(trimetilsilil)etoximetil cloruro (7,97 g, 45 mmol) en 50
mL de THF seco se añadieron gota a gota a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a TA durante toda la noche. Se añadió agua (100
mL) cuidadosamente y los disolventes se evaporaron. El residuo se
recogió en 150 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo (150 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El
producto bruto (mezcla de 2 isómeros, 12,5 g) se usó sin ninguna
purificación adicional en el próximo paso, MS: m/e= 241,2
(M+H^{+}).
Paso 2
(1-Diazo-2-oxo-propil)-fosfonato
de dimetilo (10,4 g, 54 mmol) se disolvió en 150 mL de metanol. Se
añadió carbonato potásico (12,6 g, 90 mmol). Se añadieron gota a
gota una solución del
2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbaldehído
bruto y
2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-carbaldehído
(45 mmol) en 150 mmol de metanol a TA. La mezcla de reacción se
agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El
residuo se recogió en 150 mL de agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo (150 mL cada vez). Los extractos orgánicos
combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en
columna en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) y el
compuesto deseado se obtuvo como una mezcla de 2 isómeros (8,36 g,
78%), MS: m/e= 237,0 (M+H^{+}).
Paso 3
La
4-bromo-2-metil-piridina
(1,92 g, 11,2 mmol) se disolvió en 50 mL de THF seco y se añadió
trietilamina (3,9 mL, 30 mmol). Esta mezcla se evacuó y se rellenó
con argón varias veces para eliminar el oxígeno de la disolución.
Se añadió trifenilfosfina (73 mg, 0,28 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (327 mg, 0,47 mmol)
a la mezcla de reacción agitando a TA durante 20 min. Se añadieron
yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol) y una mezcla de
4-etinil-2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol
y
5-etinil-2-metil-1-(2-trimetil-silanil-etoximetil)-1H-imidazol
(2,2 g, 9,3 mmol). La mezcla de reacción entonces se agitó a TA
durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se
recogió en 50 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo (70 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El
producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice
(heptano/acetato de etilo 80:20 -> 0:100 gradiente) y el
compuesto deseado se obtuvo como una mezcla de 2 isómeros (2,86 g,
94%), MS: m/e= 327,2 (M^{+}).
Paso 4
2-Metil-4-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina
y
2-metil-4-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-imidazol-4-iletinil]-piridina
(2,85 g, 8,7 mmol) se disolvieron en 50 mL de EtOH saturado con
HCl. La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El
disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 50 mL de agua y se
ajustó a pH 7 mediante adición de hidróxido sódico. La fase acuosa
se extrajo tres veces con acetato de etilo (70 mL cada uno). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol
100:5 -> 85:15 gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo de una espuma de color blanco apagado (1,19 g, 69%), MS: m/e= 198,2 (M+H^{+}).
100:5 -> 85:15 gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo de una espuma de color blanco apagado (1,19 g, 69%), MS: m/e= 198,2 (M+H^{+}).
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Método
A2
Paso 1
La 4-cloropicolina (10 g, 78
mmol), yoduro sódico (17,8 g, 118 mmol) y ácido yodhídrico (57%, 26
mL, 196 mmol) se calentaron en un tubo sellado a 140ºC durante 7
días. La mezcla de reacción se puso en agua helada y se neutralizó
por adición de hidróxido sódico. Esta mezcla se extrajo tres veces
con diclorometano (300 mL cada una). Los extractos orgánicos
combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y
evaporaron. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido de
color blanco apagado (14,7 g, 85%) y se usó sin ninguna purificación
en el próximo paso.
Paso 2
4-Yodo-2-metil-piridina
(9,5 g, 41,8 mmol) se disolvió en 150 mL de THF seco y 18 mL de
trietilamina. Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias
veces para eliminar el oxígeno de la solución. Se añadieron
trifenilfosfina (341 mg, 1,25 mmol) y cloruro de
bis(tri-fenilfosfina)-paladio
(II) (1,47 g, 2,09 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a TA
durante 1 h. Se añadieron yoduro de cobre (I) (248 mg, 1,3 mmol) y
trimetilsilil-acetileno (6,39 g, 6,50 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El
disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 500 mL de agua y se
extrajo tres veces con acetato de etilo (500 mL cada vez). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
gradiente 100:0 \rightarrow 0:100). El producto deseado se obtuvo
como un líquido de color marrón claro (8,18 g, 99%).
Paso 3
Solución 1:
2-Metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina
(12 g, 74 mmol) y
5-yodo-2-metil-1H-imidazol
(13,24 g, 64 mmol, síntesis: Cliff & Pina, Synthesis
681-682 (1994) se disolvieron en 75 mL de THF seco y
20 mL de DMF seco. Esta mezcla se evacuó y se rellenó con argón
varias veces para eliminar el oxígeno de la solución.
Solución 2: Trifenilfosfina (223 mg, 0,85
mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,79 g,
2,55 mmol), yoduro de cobre (I) (81 mg, 0,43 mmol) y trietil amina
(8,87 mL, 64 mmol) se disolvieron en 75 mL de THF seco. Esta mezcla
también se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar
el oxígeno de la solución.
La solución 2 se calentó a 40ºC y la solución 1
se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se
añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 55
mL, 55 mmol) gota a gota durante 45 min. La reacción entonces se
agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El
residuo se recogió en 200 mL de agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo (200 mL cada vez). Los extractos orgánicos
combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel
de sílice (cloruro de metileno/metanol 95:5) y recristalizó a partir
de cloruro de metileno y acetato de etilo. El producto deseado se
obtuvo en forma de un sólido de color marrón pálido (7,44 g,
59%).
4-(2-Isopropil-1H-imidazol-4-iletinil)-2-metil-piridina
(II-2) [MS: m/e= 226,4 (M+H^{+})] se preparó de
forma análoga al método descrito en el ejemplo II-1,
método A2, paso 3 a partir de
2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina
y
5-yodo-2-isopropil-1H-imidazol.
La
2-hidroxi-5-metilpirazina
(0,984 g, 8,94 mmol) se sometió a reflujo en 15 mL de
fosforoxi-cloruro durante 1,5 h. La mezcla de
reacción se puso lentamente en hielo y se ajustó a pH 6 por adición
de carbonato sódico. La mezcla se extrajo seis veces con acetato de
etilo (50 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El producto
bruto se usó sin ninguna purificación en el próximo paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo a Inoue
et al., J. Org. Chem. 26:4504 (1961).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo a WO
92/11,241.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
La 4-fluoroanilina (20,0 g, 175
mmol) se mezcló a TA con trietil ortoformiato (35,4 g, 233 mmol),
etilnitro acetato (28,5 g, 210 mmol) y 4 mL de ácido acético
glacial. La mezcla de reacción se sometió a reflujo con agitación
mecánica durante 2 h. Se añadieron más trietil ortoformiato (200 mL)
y ácido acético glacial (200 mL). Se añadió hierro en polvo (100 g,
1,79 mol) en 3 porciones durante 8 h mientras se mantenía la mezcla
de reacción a reflujo. Se añadió acetato de etilo (700 mL) y
continuó a reflujo durante otras 2 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de un filtro plus de velocidad de dicalite y se lavó
con 500 mL de acetato de etilo. Los disolventes se evaporaron y el
producto bruto se usó sin ninguna purificación en el próximo
paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
El
1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo bruto (175 mmol) se disolvió en 450 mL de dioxano y 450 mL
de una solución 2N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 2 h. Se añadió carbón (1 g, Norit SA II)
y se continuó a reflujo durante 20 min. La mezcla se filtró en
caliente y se lavó con 50 mL de una solución 2N de hidróxido
sódico. El filtrado se trató con 550 mL de HCl 2N y se agitó a TA
durante toda la noche. El material sólido se filtró y se secó a 50ºC
y 15 mbar. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido de color
blanco apagado (28 g, 78%), MS: m/e= 205,1
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
El ácido
1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico
(18 g, 87 mmol) se disolvió en 90 mL de THF seco. El complejo
tetrahidrofurano de boro (174 mL, 1M en THF, 174 mmol) se añadió
gota a gota. La reacción se sometió a reflujo durante 2 h y se
agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a
0ºC y se añadieron 100 mL de metanol gota a gota. Los disolventes
se evaporaron. El residuo se recogió en 100 mL de HCl 2N y se
sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se
enfrió a 0ºC y se añadieron gota a gota 120 mL de una solución 2N
de hidróxido sódico. El material sólido se filtró y se secó a 50ºC y
15 mbar. El compuesto deseado se obtuvo en forma de sólido de color
blanco (13 g, 78%), MS: m/e= 193,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Paso 4
[1-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol
(13 g, 67,5 mmol) se disolvió en 65 mL de DMF. Se añadieron
imidazol (11 g, 162 mmol) y terc-butildimetil
clorosilano (12,2 g, 81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
45ºC durante toda la noche y se puso en 500 mL de agua. La fase
acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 mL cada
vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato
magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de
metileno/metanol 98:2) y el compuesto deseado se obtuvo en forma de
aceite de color marrón pálido (20 g, 96%), MS: m/e= 291,2
(M-CH_{3}), m/e= 249,1
(M-terc-butilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
El
4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol
(18,2 g, 59,2 mmol) se disolvió en 600 mL de THF seco y se enfrió a
-78ºC. Se añadió gota a gota n-butil litio (55,5 mL,
1,6M en hexano, 88,8 mmol). La mezcla de reacción se atemperó a
-25ºC, se conservó a -25ºC durante 10 min y se enfrió de nuevo a
-78ºC. Se añadió gota a gota yodometano (7,4 mL, 11,9 mmol). La
mezcla de reacción se atemperó lentamente a TA y se agitó a TA
durante toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se
recogió en 300 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo (200 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se
secaron con sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo 50:50 \rightarrow 20:80
gradiente) y el compuesto deseado se obtuvo en forma de aceite de
color naranja (14,7 g, 77%), MS: m/e= 321,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol
(14,7 g, 45,7 mmol) se disolvió en 200 mL de THF. Se añadió
fluoruro de tetrabutil amonio (91 mL, 1M en THF, 91 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El
disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 200 mL se agua y se
extrajo tres veces con acetato de etilo (200 mL cada vez). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron y evaporaron. El producto bruto se suspendió en 150 mL
de acetato de etilo, se filtró y se secó. El compuesto deseado se
obtuvo en forma de sólido de color blanco (7,16 g, 76%), MS: m/e=
207,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
El
[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol
(7,16 g, 34,7 mmol) se disolvió en 2,3 L de cloruro de metileno. Se
añadió óxido de manganeso (IV) (26,8 g, 278 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a TA durante 3 días. La suspensión se filtró a
través de un filtro plus de velocidad de dicalite, se lavó con 1 L
de cloruro de metileno. Los disolventes se evaporaron y el
compuesto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color blanco
(5,87 g, 83%), MS: m/e= 205,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 8
(1-Diazo-2-oxo-propil)-fosfonato
de dimetilo (6,51 g, 33,9 mmol) se disolvió en 100 mL de metanol. Se
añadió carbonato potásico (7,81 g, 56,5 mmol). Se añadió una
solución de
1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído
(5,77 g, 45 mmol) en 100 mmol de metanol gota a gota a TA. La
mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche. El
disolvente se evaporó. El residuo se recogió en 150 mL de agua y se
extrajo tres veces con acetato de etilo (150 mL cada vez). Los
extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
100:0 \rightarrow 0:100 gradiente) y el compuesto deseado se
obtuvo en forma de un sólido de color blanco (3,81 g, 67%), MS:
m/e= 200,1 (M^{+}).
El
1-(3,4-Dicloro-fenil)-4-etinil-2-metil-1H-imidazol
(IV-2) [MS: m/e= 252,1 (M^{+})] se preparó de
acuerdo con el método del ejemplo IV-1 a partir de
3,4-dicloroanilina.
Paso 1
El
2-ciclopropil-1H-imidazol
(2500 mg, 23,12 mmol) se suspendió en 46 ml de NaOH 2N. Se añadió
una solución de yodo (11,74 g, 46,23 mmol) en 45 ml de
diclorometano gota a gota a la suspensión en 15 min. La mezcla de
dos fases se agitó enérgicamente a TA durante toda la noche. La fase
acuosa se separó, se neutralizó con ácido acético y se añadió una
solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} hasta que la solución
restó incolora. La suspensión se agitó durante 10 min, se filtró y
el sólido se secó durante toda la noche a 50ºC bajo presión
reducida (<10 mbar). El compuesto deseado se obtuvo en forma de
un sólido de color marrón pálido (3,51 g, 42%).
Paso 2
Se suspendió Na_{2}SO_{3} (10,42 g, 82,65
mmol) en 40 ml de agua y 20 ml de etanol. Se añadió
2-ciclopropil-4,5-diyodo-1H-imidazol
(3500 mg, 9,72 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró a 20 ml y entonces se
filtró. El sólido se secó durante 5 horas a 50ºC bajo presión
reducida (<10 mbar) para obtener un sólido de color marrón
pálido (1,50 g, 66%), MS: m/e= 235,1 (M+H+).
Paso 3
El
2-ciclopropil-4-yodo-1H-imidazol
(500 mg, 2,14 mmol) se disolvió en 20 ml de THF. Se añadieron ácido
4-fluorobenceno bórico (613 mg, 4,38 mmol) y
[Cu(OH)TMEDA]_{2}Cl_{2} (347 mg, 0,75
mmol). El oxígeno se hizo burbujear a través de la mezcla de
reacción durante 60 min y se continuó agitando bajo una atmósfera de
oxígeno a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró
a a través de un filtro plus de velocidad de dicalite y se lavó con
30 mL de acetato de etilo. Tras secar el producto bruto se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice (heptano/acetato de etilo
90:10 -> 50:50 gradiente) para obtener el producto deseado en
forma de sólido de color blanco (320 mg, 46%), MS: m/e= 329,1
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
La
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
(II-1) (200 mg, 1,01 mmol) se disolvió en 10 mL de
diclorometano. Se añadieron tamices moleculares en polvo (3
\ring{A}, 200 mg), ácido
4-fluoro-benceno bórico (284 mg,
2,02 mmol) y [Cu(OH)TMEDA]_{2}Cl_{2} (47
mg, 0,10 mmol). Se hizo burbujear oxígeno a través de la mezcla de
reacción durante 5 min y se continuó agitando a TA durante toda la
noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro plus
de velocidad de dicalite y se lavó con 50 mL de diclorometano. El
filtrado se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol
100:0 \rightarrow 85:15 gradiente) y se aisló una mezcla de 2
regioisómeros. El compuesto deseado se obtuvo por recristalización a
partir de dietiléter en forma de un sólido de color blanco (151 mg,
51%), pf= 151ºC, MS: m/e= 292,1 (M+H^{+}).
Método
B
Se disolvió
4-Yodo-2-metil-piridina
(656 mg, 3,0 mmol) en 10 mL de THF seco y 10 mL de piperidina. Esta
mezcla se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar
el oxígeno de la solución. Se añadió trifenilfosfina (20 mg, 0,07
mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II)
(175 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1
h. Se añadió yoduro de cobre (I) (14 mg, 0,07 mmol) y
4-etinil-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol
(IV-1) (500 mg, 2,5 mmol). La mezcla de reacción
entonces se sometió a reflujo durante 3 h. El disolvente se
evaporó. El residuo se recogió en 30 mL de agua y se extrajo tres
veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y evaporaron. El producto bruto se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0
\rightarrow 90:10 gradiente) y recristalización a partir de
dietiléter y el producto deseado se obtuvo en forma de sólido de
color amarillo pálido (250 mg, 34%), pf= 151ºC, MS: m/e= 292,1
(M+H^{+}).
El
4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
hidrocloruro (2) [MS: m/e= 341,9
(M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método tal como se describe en el Ejemplo 1 Método B partiendo de 1-(3,4-dicloro-fenil)-4-etinil-2-metil-1H-imidazol (IV-2) y 4-yodo-2-metil-piridina. Para otra purificación el compuesto se hizo precipitar en forma de su sal de HCl a partir de una solución etérea.
(M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método tal como se describe en el Ejemplo 1 Método B partiendo de 1-(3,4-dicloro-fenil)-4-etinil-2-metil-1H-imidazol (IV-2) y 4-yodo-2-metil-piridina. Para otra purificación el compuesto se hizo precipitar en forma de su sal de HCl a partir de una solución etérea.
Método
C
4-Yodo-2-metil-1H-imidazol
(200 mg, 1,0 mmol), ácido 4-fluorofenilbórico (215
mg, 1,6 mmol), acetato de cobre (II) (210 mg, 1,2 mmol) y Et_{3}N
(0,16 ml, 1,2 mmol) se suspendieron en 10 ml de THF y se hizo
burbujear oxígeno a través de la mezcla de reacción durante 40 min.
La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a TA y entonces se
filtró sobre decalite. El filtrado se concentró y entonces se
purificó por cromatografía flash para proporcionar el
1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol
(120 mg, 0,40 mmol, 41%).
Una solución de
1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol
(5,0 g, 17 mmol) y
2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina
(3,2 g, 17 mmol, preparada a partir de
4-yodo-2-metil
piridina y etinil-trimetil-silano
comercialmente disponible en una reacción de Sonogashira) en 15 ml
de THF se transfirió a una mezcla de trifenilfosfina (88 mg, 0,34
mmol), cloruro de
bis(tri-fenil-fosfina)paladio
(II) (705 mg, 1,0 mmol) y Et_{3}N (3,5 ml. 25 mmol) en 80 ml de
THF. Se añadió yoduro de cobre (I) (32 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó bajo una atmósfera de argón a 40ºC y se añadió
una solución de tetrabutilamoniofluoruro (1 M en THF, 25,1 ml)
durante un período de 40 min. La mezcla de reacción se agitó
durante tres horas a 40ºC y entonces durante 48 horas a TA. Tras la
recogida acuosa y la purificación por cromatografía en gel de sílice
y cristalización a partir de acetato de etilo y hexano se obtuvo el
producto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido (2,8 g,
57%, pf= 151ºC, MS: m/e = 292,1 (M+H^{+})).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga al método descrito en el anterior Método A:
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
(II-1) (87 mg, 0,44 mmol) se disolvió en 3 mL de
dimetil formamida. Se añadieron carbonato potásico (122 mg, 0,88
mmol) y 2-cloro-pirimidina (76 mg,
0,66 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante
toda la noche. La mezcla de reacción se puso en 60 mL de agua y se
extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez). Los
extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se evaporaron. El producto bruto se trató con acetato de
etilo (2 mL) y diisopropil éter (2 mL). El sólido se filtró y se
lavó con diisopropil éter pequeño. El compuesto deseado fue un
sólido de color blanco apagado (49 mg, 50%), pf=
164-165ºC, MS: m/e= 276,1 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga al método tal como se describe anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-Ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-1H-imidazol
(V-1) (150 mg, 0,46 mmol) y
2-metil-4-trimetilsilanil-etinil-piridina
(113 mg, 0,59 mmol) se disolvieron en 4 mL de THF seco. Esta mezcla
se evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar oxígeno
a partir de la solución. En un segundo vaso de la reacción se
disolvieron trifenilfosfina (4 mg, 0,01 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (16 mg,
0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (1 mg, 0,01 mmol) y trietil amina
(0,10 mL, 0,69 mmol) en 2 mL de THF seco. Esta mezcla también se
evacuó y se rellenó con argón varias veces para eliminar el oxígeno
de la solución. Esta mezcla se calentó a 40ºC y la solución de
2-ciclopropil-1-(4-fluoro-fenil)-4-yodo-1H-imidazol
y
2-metil-4-trimetilsilaniletinil-piridina
se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se
añadió gota a gota una solución de fluoruro de
tetra-butilamonio (1M en THF, 0,72 mL, 0,69 mmol)
durante 5 min. La reacción entonces se agitó a 40ºC durante 2
horas. La mezcla se recogió en 20 mL de agua y se extrajo tres veces
con acetato de etilo (20 mL cada vez). Los extractos orgánicos
combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel
de sílice (n-heptano/acetato de etilo 1:4) para
obtener el compuesto del título deseado en forma de un sólido
incoloro (85 mg, 59%), MS: m/e= 318,1 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
La
2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina
(27)(300 mg, 0,968 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano
seco. Se añadieron dimetilzinc (1,2 mL, 2M en tolueno) y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (23 mg,
0,02 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h y
se puso en 50 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico. La
mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL cada vez).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice
(diclorometano/metanol 100:0 \rightarrow 90:10 gradiente) y el
producto deseado se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo
pálido (240 mg, 85%), MS: m/e= 290,1 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon en
analogía al método tal como se describe anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título, MS: m/e= 331,3
(M+H^{+}) se obtuvo como un producto secundario en la síntesis de
la
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina
(57) debido a las impurezas de
n-butil-litio en la solución de
cloruro de ciclopropilzinc.
El compuesto del título, MS: m/e= 331,1
(M+H^{+}) se obtuvo como un producto secundario en la síntesis de
la
2-ciclopropil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina
(59) debido a las impurezas de
n-butil-litio en la solución de
cloruro de ciclopropilzinc.
El compuesto del título, MS: m/e= 306,5
(M+H^{+}) se preparó por tratamiento de 100 mg 0,32 mmol)
2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina
(27) con 5 equiv. de metóxido sódico en 4 ml de metanol (3 h,
55ºC). El compuesto, tras la extracción con acetato de etilo/agua,
se purificó por cromatografía. Rendimiento: 62 mg (0,203 mmol,
63%).
La
2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina
(68) [MS: m/e= 305,4 (M+H^{+})] se preparó de forma análoga al
método que se describe anteriormente a partir de la
6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina
(33).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el protocolo de Buchwald [Buchwald
et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)], un tubo
Schlenk rigurosamente seco se llenó con argón y se cargó con el
complejo de trifluorometanosulfonato benceno de cobre (I) (101 mg,
0,2 mmol), fenantrolina (720 mg, 4,0 mmol), dibencilidenoacetona (47
mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (2,86 g, 8,8 mmol). Se añadieron
2-metil-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina
(II-1) (1,18 g, 6,0 mmol), o-xileno
(1,6 ml) y
4-yodo-2-metoxipiridina
x HCl (1,1 g, 4,0 mmol) [Talik and Plazek, Rocz. Chem. 33:1343
(1959)]. La mezcla se agitó a 110ºC durante 24 hr, se enfrió a TA y
se particionó entre CH_{2}Cl_{2} y una solución de NH_{4}Cl
saturada acuosa. La fase orgánica se concentró y se purificó por
cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0
\rightarrow 97:3 gradiente). El compuesto del título se obtuvo en
forma de un material semi-sólido tostado (44 mg,
4%). La base libre se convirtió en la sal de HCl. pf=
145-147ºC (MeOH/Et_{2}O), MS: m/e= 305,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-fluoro-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina
(48) (100 mg, 0,34 mmol) se disolvió en 5 mL de dimetil formamida.
Se añadió carbonato potásico (189 mg, 1,38 mmol) y dimetilamina
hidrocloruro (42 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se sometió
a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se puso en
60 mL de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL
cada vez). Los extractos orgánicos combinados se secaron con
sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice
(diclorometano/metanol 100:0 -> 90:10 gradiente) y se obtuvo el
compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco apagado (22
mg, 20%), MS: m/e= 318,2 (M+H^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
análoga al método que se ha descrito anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto del título, MS: m/e= 350,4
(M+H^{+}) se preparó por tratamiento de 100 mg 0,32 mmol) de
2-cloro-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina
(27) con 3 equiv. de 2-metoxietanol y 3 equiv. de
hidruro sódico en 5 ml de THF (1 h, 50ºC). El compuesto, tras la
extracción con cloruro de metileno/agua, se purificó por
cromatografía. Rendimiento: 45 mg (0,13 mmol, 40%).
La
2-(2-metoxi-etoxi)-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina
(87) [MS: m/e= 349,3
(M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método descrito anteriormente a partir de 6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (33).
(M+H^{+})] se preparó de forma análoga al método descrito anteriormente a partir de 6-fluoro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina (33).
La diisopropilamina (0,260 mg, 2,6 mmol) se
disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano seco, se añadió
n-butil-litio (1,6 mL, 1,6 M en
hexano, 2,6 mmol) a -78ºC y la mezcla se conservó a -78ºC durante 10
min. La
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
(1) (500 mg, 1,72 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano seco se añadió
a -78ºC y se continuó agitando durante 45 min a esta temperatura.
Se añadió yoduro de metilo (410 mg, 2,9 mmol) a -78ºC y la mezcla de
reacción se dejó atemperar lentamente a TA. La mezcla de reacción
se trató por adición de 50 mL de agua y se extrajo tres veces con
dietiléter (100 mL cada vez). Los extractos orgánicos combinados se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol 9:1) y el compuesto deseado se
obtuvo en forma de un sólido de color blanco (325 mg, 62%), MS: m/e=
306,4 (M+H^{+}).
El
3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-3H-imidazol-4-carbaldehído
(89) [MS: m/e= 320,4 (M^{+})] se preparó de forma análoga al
método tal como anteriormente a partir de
4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
(1) y N,N-dimetil-formamida.
Los comprimidos de la siguiente composición se
elaboraron mediante un método convencional:
Los comprimidos de la siguiente composición se
elaboraron mediante un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboraron las cápsulas de la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo con un tamaño de partícula
adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se
mezclaron homogéneamente uno con otro, se tamizaron y después se
mezclaron el talco y el estearato magnésico. La mezcla final se
dispuso para llenar cápsulas de gelatina dura de tamaño
apropiado.
Claims (13)
1. Un compuesto que es un derivado de
4-[1-aril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina
o un derivado de
4-[1-heteroaril-imidazol-4-iletinil]-2-alquil-piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 con la
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es C_{1}-C_{6}alquilo;
- R^{2}
- es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
- R^{3}
- es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hetero-cicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 con la fórmula I*
en
donde
- R^{1}
- significa alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{2}
- significa alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{3}
- significa arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, preferiblemente por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6} o ciano;
así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
4. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde R^{1} es metilo.
5. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde R^{2} es
C_{1}-C_{6}alquilo.
6. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde R^{3} es arilo sin sustituir o arilo
sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{1}-C_{6}alcoxiamino,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{3}-C_{12}ciclo-alquilamino,
bencilamino y ciano.
7. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde R^{3} es heteroarilo sin sustituir o
heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de halógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
S-C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquil-halógeno,
C_{1}-C_{6}alcoxilo,
halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo,
C_{3}-C_{12}cicloalquilo,
C_{2}-C_{11}heterocicloalquilo,
C_{1}-C_{6}alquilamino,
di-C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{1}-C_{6}alcoxiamino,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino,
C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y
ciano.
8. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 2 en donde R^{4} es hidrógeno, C(O)H
o CH_{3}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado de
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
hidrocloruro,
4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[1-(3,4-difluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina,
4-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
3-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-benzonitrilo,
2-metil-4-[2-metil-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-iletinil]-piridina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina,
4-metoxi-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirazina,
4-cloro-2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-pirimidina,
2-ciclopropil-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
2-metoxi-6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridina,
dimetil-{6-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-piridin-2-il}-amina,
1-metil-5-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-iletinil)-imidazol-1-il]-1H-indol,
4-[1-(4-fluoro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinil]-2-metil-piridina
y
3-(4-fluoro-fenil)-2-metil-5-(2-metil-piridin-4-iletinil)-3H-imidazol-4-carbaldehído.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como sustancia activa
terapéutica, en particular como sustancia ansiolíticamente
activa.
11. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula I
en
donde
- R^{1}
- es C_{1}-C_{6}alquilo;
- R^{2}
- es C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
- R^{3}
- es arilo sin sustituir o arilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógeno-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}hete- rocicloalquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano, heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C_{1}-C_{6}alquilo, S-C_{1}-C_{6}alquilo, C_{1}-C_{6}alquil-halógeno, C_{1}-C_{6}alcoxilo, halógen-C_{1}-C_{6}alcoxilo, C_{3}-C_{12}cicloalquilo, C_{2}-C_{11}heterociclo-alquilo, C_{1}-C_{6}alquilamino, di-C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{1}-C_{6}alcoxiamino, (C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{1}-C_{6}alquilamino, C_{3}-C_{12}cicloalquilamino, bencilamino y ciano; y
- R^{4}
- es hidrógeno, C(O)H o CH_{2}R^{5} en donde R^{5} es hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}alquilo o C_{3}-C_{12}cicloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cuyo procedimiento comprende la reacción de
(a) un compuesto de fórmula II
en donde R^{1}, R^{2} y R^{4}
tienen los significados dados
anteriormente,
con un compuesto de fórmula III
(III)R^{3}-Z
en donde R^{3} tiene el
significado que se ha definido anteriormente y Z es halógeno o
B(OH)_{2};
o
(b) un compuesto de fórmula IV
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados dados
anteriormente,
con un compuesto de fórmula V
en donde R^{1} tiene el
significado que se ha definido anteriormente y X es halógeno;
o
(c) un compuesto de fórmula VI
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados definidos anteriormente y hal es
halógeno,
con un compuesto de fórmula VII
en donde R^{1} tiene el
significado dado
anteriormente.
12. Una composición farmacéutica, en particular
para su uso como ansiolítico que comprende un compuesto de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo
terapéuticamente inerte.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de trastornos mediados
por el receptor mGluR5, en particular ansiedad.
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