DE2053680A1 - Neue 2-Amino-dihydro-benzodiazepinone - Google Patents
Neue 2-Amino-dihydro-benzodiazepinoneInfo
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Description
Case 1/374
We /Hg
We /Hg
O. H. BOEHRIFGER SOHN, Ingelheim/Rhein
ITeue 2-Amino-dihydro-benzodiazepinone
Die Erfindung betrifft neue imino-dihydro-benzodiazepinone der
allgemeinen Formel I
(D
sov/ie deren Säureadditionssalze.
In dieser Formel "bedeuten:
In dieser Formel "bedeuten:
R^ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkeny!gruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch eine Hydroxygruppe oder
eine Dialkylaminogruppe substituiert sind oder zusammen mit dem
Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der evtl. ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch einen Methylrest oder
einen ggf. durch eine Moth.ylgru.ppe substituierten Phenylrest
substituiert 3ein kann;
IU einen Phenylrest, der ggf. in o-Steilung durch ein Ilalogenatom
oder eine ITitro- oder Trifluorraethylgruppe substituiert
aein kann und
—2— 209821/1027
R4 ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
worin R5 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Ha
logenatom oder den Rest OR5 bzw. SR5 (R5 = Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
^ λ (III)
R2
worin R, und Rg die oben angeführte Bedeutung besitzen
und ggf. Überführung der so erhaltenen Endprodukte in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz.
Bei dem angegebenen Verfahren wird zunächst eine Verbindung der Formel II in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise
Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran gelöst und entweder in diese Lösung das gasförmige Amin eingeleitet
oder zu der Lösung das flüssige bzw. gelöste Amin zugefügt. Man arbeitet dabei, je nach eingesetztem Ausgangsstoff, entweder
unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur.
-3-209821/1027
Man kann auch durch Umsetzung mit Ammoniak in der oben "beschriebenen
Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit primärer Aminogruppe gelangen und diese nach üblichen und bekannten
Methoden mit einem Alkylierungsraittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid oder einem Alkyl- bzw. Dialkylsulfat oder
durch andere übliche Verfahren, beispielsweise nach leuckartwallach, alkylieren bzw. dialkylieren.
Geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, in denen X ein Halogenatom bedeutet, so ist es nicht notwendig,
diese nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen vorher zu isolieren; die Umsetzung mit dem Amin erfolgt
direkt in der das Imidhalogenid enthaltenden Reaktionslösung.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewüngchtenfall3
in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasser
st off säuren, Schwefelsäure und Methan- oder Toluolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II 3ind ebenfalls neu. Sie können erhalten werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
(IV)
worin R, und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen
a) im Falle X = Halogen durch Umsetzung mit einem anorganischen Säurehalogenid, vorzugsweise einem Phosphorpenta-
-4-209821/1027
halogenid, in einem wasserfreien inerten organiachen Lonungsmiktel
wie Dioxan bei tiefen Temperaturen (etwa zwischen -50 und +500C);
b) im Pall X = SR5 oder OR5 durch das im DBP (Deutsche Patentanmeldung
... Case 1/373) "beschriebene Verfahren mittels selektiver Umwandlung der Ketogruppe in 2-Stellung des
Moleküls in die entsprechende Thioverbindung und anschließender Alkylierung bzw. durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV mit einem Trialkyloxoniumfluorborat.
Verbindungen, in denen X OR oder SR bedeutet, können ferner " erhalten werden durch Einwirkung der entsprechenden Alkohole
bzw. Mercaptane auf eine Verbindung der Formel II mit X = Halogen.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, ggf. in Form ihrer physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze, erhalten werden:
2-Λαino-7-brom-5-phenyl-4H-3,5-dihydrσ-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-A33ino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-AMno-5-phenyl-7-trifluoraethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
) 2-Amino-5-o-chlorphenyl-7-chlor-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodia-
zepin-4-on,
2-Amino-7-chlor-5-o-fluorphenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-Amino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-Amino-7-fluor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-lIethylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
5-o-chlorphenyl-7-chlor-2-methylamino-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
209821/102 7
2-Methylamino-7-nitro-r>-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-methylanjino-5-o-nitrophenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Brora-2-metliylaiiiino-5-o-trif luorraethylphenyl-4H-3,5-dihydro-1,5-benzodiazepin-4-on,
2-Äthylamino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-
2-Äthylamino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-"benzodiazepin-
2-Äthylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-■benzodiazepin-4-on,
2-tert.ButylaiDino-7-ohlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-"benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-igopropylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2- isopropylamino-5-phenyl-7-trifluo:raethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-Isopropylamino-7-nitro~5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-"benzodiazepin-4-on,
2-n-Butylamino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-t>enzodiazepin-4-on,
2-ß-Hjrdroxyäthylaniino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
7-Ghlor-2--methoxypropylainino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-■benzodiazepin-4-on,
7-Ghlor-2--methoxypropylainino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-■benzodiazepin-4-on,
2-Hydroxyäthylamino-5-phenyl-7-trifluonnethyl-4H-3,5-dihydrol,5-tenzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-diInethylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-diInethylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-Dimethylaraino-5-phenyl-7-trifluonnethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-Dimethylamino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Ghlor-2-inethyläthylainino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
209821/1027 "6"
7-Chlor-2-diallylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
2-Dimetliylaininoäthylamino-5-phenyl-7-trif lBormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
2-MäthylaminoäthylalDino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-diäthylanjinoäthylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
5-Phenyl-2-piperidino-7-trifluormethyl-4H-3,5-dlhydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
7-Nitro-S-phenyl-2-piperidino-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2N-methyl-piperazino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-■benzodiazepin-4-on,
2-N-(o-methylphenyl)-piperazino-7-nitro-5-phenyl-4H-3f5-dihydro-1,5-benzodiazepin-4-on.
Dio neuen 2-JÄmino-dihydro-'ben2;odia3epinone der allgemeinen Formel
I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureaddifcionsaalze
stellen wertvolle Arzneimittel mit vorwiegend tranquillisierender
Wirkung bei teilweise außerordentlich geringer Poxizität
sowie Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Arzneimittel dar. Hervorgehoben seien insbesondere solche Verbindungen, worin
R, Wasserstoff oder die Methylgruppe,
™ R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R17 die Phenylgruppe und
™ R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R17 die Phenylgruppe und
R. ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe
bedeutet.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden 0,5 bis 50 vorzugsweise 1-25 rag als Einzeldosis und 5 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindun^sgemäßen Wirkstoffen, cc;£.
auch in Kombination mit weiteren pharmakologi3ch aktiven Wirkstoffen
wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung ge-
209821/1027
205368Q
langen. Geeignete Anwendungsformen eind beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen, lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch
Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Galciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke
oder Alginsäure, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des
Depoteffektes, wie Oarboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen
verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, G-umrni arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten
bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die
oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfingungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Caclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes
Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder
Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcelluloae, Netzmittel, "beispielsweise Kondensationsprodukte von Pettalkoholen mit
Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz
von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
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Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden,
indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder
Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
2~Amino-7-chlor-5--phen.Yl-4H-3 ■ 5-dihydro-l, 5-benzodiazeT)in-4-on
2,4-dion werden in 500 ml trockenem Diäthylenglycoldimethyläther bei 150C mit 40 g Phosphorpentachlorid und 0,4 ml Dimethylformamid
versetzt. Nach 30 Min. gießt man auf eine Lösung von trockenem Ammoniak in Methanol, verdünnt mit Wasser, schüttelt
dreimal mit Methylenchlorid aus und dampft im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 60 ml absolutem Aceton, gibt im Überschuß
ä-therische Salzsäure zu und fällt das Hydrochlorid mit Äther. aus. Man saugt es ab, wäscht mit Äther nach, suspendiert in
Wasser, macht ammoniakalisch, schüttelt mit Essigester aus und
kristallisiert aus Äther.
Ausbeute: 5,8 g=39 # d. Th.; Pp. 242 - 2430C
2-Amlno-7-broro~5-phenyl-4H-3.5-dihydro-l15-benzodlazepin-4-on
13 g 7-Broin-5-phenyl-lH-2,3f4,5-tetrahydro-lf5-benzodiazepin-2,4-dion
löst man heiß in 1 Liter Dioxan, läßt auf 150C abkühlen
und setzt unter Rühren 50 g Phosphorpentabromid zu. Man
läßt 30 Minuten reagieren und leitet dann unter Kühlung und Rühren 30 lange einen kräftigen Strom trockenen Ammoniaks ein,
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bia die Suspension basisch reagiert. Die Temperatur soll 2O0O
nicht übersteigen. Man dampft die Suspension im Vakuum ein, gibt wässrigen Ammoniak zu, schüttelt mehrmals mit Methylenchiorid aus,
wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Aceton auf und trennt
das Produkt durch Ausfällen mit ätherischer Salzsäure von unverändertem Ausgangsmaterial ab. Man saugt ab, wäscht mit Äther
nach, suspendiert in wässrigem Ammoniak und schüttelt die freie Base mit Methylenchlorid aus. Wach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat
dampft man ein und kristallisiert aus Isopropyläther.
Ausbeute: 8,2 g = 63 # d. Th.; Pp. 248 - 249°0
Fp. Ϊ Ie l;han sulfone t: 276 - 277,50C
Beispiel 3
Beispiel 3
2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodia-
13g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2,4-dion
werden wie in Beispiel 2 in 700 ml Dloxan mit 50 g Phosphorpentachlorid und Ammoniak umgesetzt. Zur Aufarbeitung
fügt man ca. 300 ml Wasser zu, bis die anorganischen Salze gelöst sind und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die
Methylenchloridphase wird, wie in Beispiel 2 beschrieben zum Hydrochlorid und zur Base weiterverarbeitet.
Ausbeute Hydrochlorid: 8,5 g = 58 % d. Th.; Pp. 282 - 2830C
Pp. der Base aus Äther: 227 - 2280O
Pp. IteÄanaulfonat: 247 - 2490O"
Pp. IteÄanaulfonat: 247 - 2490O"
2-Äthylamino-5-phenyl-7-nitro-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-
4-on ____—-__»__——_—
2-Methylmercapto-5-phenyl-7-nitro-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on
werden in 50 ml Äthanol und 5 ml Dimethylsulfoxid
suspendiert. Man kocht 20 Minuten unter Rühren und Rückfluß und leitet während dieser Zeit einen kräftigen Strom Äthylamin-
-10-209821/1027
- ίο -
gas ein. Man dampft die tiefrote Lösung im Vakuum ein und nimmt anschließend in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen mit Wasser
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g = 91 $ d. Th.; Fp. 243 - 2450C
2-Methylamino-5-phenyl~7-trifIuormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on
1,2 g 2-Äthoxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-"benzoiiazepin-4-on
werden in 30 ml Äthanol und 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Man erhitzt 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß,
und leitet während dieser Zeit einen schwachen Strom Monomethylaraingas ein. Dann läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen,
sättigt mit Monomethylamingas und läßt 15 Stunden stehen. Man dampft ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit
V/asser und dampft nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der Rückstand wird aus wenig Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,1 g = 95,5 # d. Th.; Pp. 202 - 2O3°C
2-tert.Butylamino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodia-
zeOJn-4-on _-_________———.___-_-__—-—-————————.
15 g 7-(Jhlor-5-phenyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion
werden wie in Beispiel 2 in 750 ml Dioxan mit 50 g Fhosphorpentachlorid gerührt und anschließend in überschüssiges
tert. Butylamin unter Eiskühlung eingetragen. Nach 30 Minuten
gibt man Eiswasser zu, versetzt mit 50 ml Ammoniak und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridpha.se wird mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
Ausbeute: 14,3 g = 80,5 # d. Th.; Ep. 275 - 2760C
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- ii -
Analog den Beispielen 1-6 wurden folgende Verbindungen hergentellt:
Beispiel R1
Pp.
7 3 |
H H |
H H |
6 5 | Ol Cl |
260-262 256-257 |
9 | II | II | C6H5 | io2 | 219-220 |
10 | H | H | C6H5 | P | 222-224 |
11 | H | CH3 | °6H5 | Cl | 218-219 |
12 | II | G2H5 | C6H5 | Cl | 183-184 |
13 | II | °6H5 | Cl | 240-241 | |
14 | CII7 | GH3 | C6H5 | Gl | 142-145 |
15 | II | CH3 | 0-Cl-GgH5 | Cl | 224-225 |
16 | CH3 | CH3 | G6H5 | CP3 | 277 Zers |
17 | H | CH2-GH2 Oil |
°6H5 | CP3 | 188-189 |
IB | H | GH^ 5 | C6H5 | CP3 | 215-217 |
19
II
C2II5
CP3
181-183
II (0H2)2-N
C6H5 CP3 171-173
21
22
,-GH
GH2-GII2
-011
C6H5 CP3 144-146
°6H5
251-253
-12-
209821/1027
JX2
Pp. 0C
23
24 25
■ CH2-GH2
■ CH2-CH2
>Π2
H -(
2H5
,'Hr
b 5
b 5
CrHr
5
5
HOn
1713-176
ITO2 148-153
ITO2 223-225
26 27
29
30
32
33
34 3?
36
37
38
II
H -CII2-CII2-OH
-CH-
II II II H
:H-CII
1CH2-CH2
H -((JII2 )2-1Τ
-(CH2),--CIL.
-cn..
-CTI2-CH=CH2
-CH2-CH=CH2 -CH2-CII=CH2
JT
C6n5
HO
NO,
UO
Cl
CrHK 6 5 |
6 5 | Cl |
CrIIr 6 5 |
Cl | |
0-OT3-O | 6]l5 | Cl |
0-P-C6H | Cl | |
0-7TO0-C L- |
Cl | |
G6JI5 | 01 | |
C H | Cl | |
CMl
υ
υ
Cl
■T0
217-219 191-193 219-220
217-219 Zero.
278-280
147-148
1Ü4-1O5 200-202
260-26:· 173-176
Hvdroclilorid
:
105-1«8
He iili
xoiia j :
xoiia j :
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SAD ORIGINAL
Pharmazeutische Anwendimgsbeispiele
1. Dragee3
Drageekern enthält:
a) 2-4mino-5-phenyl-7-triflu.ormethyl-4H-3
j 5-dihydro-l, 5~"benzodiazepin-4-on.
HCl 5,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumatearat 0,5 mg
50,0 mg
"b) 2-JAmino-4-'brom-5-phenyl-4H-3,5-
diliydro-l,5~'benzodiazepin-4-on 5,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumatearat 0f5 mg
50,0 mg
c) 2-/iniino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-1,5-'benzodiazepin-4-on
Ililchzucker Kaisstärke Gelatine
Ka^negiumstearat
50,0 mg
d) 2-1 Ie i'hylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5~dihydro-l,
5-"benzodiazepin-4-on Milchzucker
Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat
50,0 mg
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5 | ,0 | mg |
28 | VJl | mg |
15 | ,0 | mg |
1 | ,0 | rag |
O | ,5 | W |
5,0 | mg |
28,5 | rag |
15,0 | ,rag |
1,0 | mg |
0,5 | rafi |
— JL4· —
e) 2-Diiaethylamino-5-phenyl-7-trif luorin
ethyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodia-
zepin-4-on 5,0 mg
Hilch7.uüker 20,5 mg
Ilaiantärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magneaiumstearat 0,5 rag
50,0 mg
f) 2-Athylamino-5-plienyl-7-trifluormethyl-4H-3
, 5-dihydro-l, 5-benzodia-
sepin-4-on 5,0 rag
Hilchzucker 28,5 Mg
Haiastärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumatearat 0«5 nig
50,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wir-d mit einer 10 $igen wässrigen Gelatinelösung durch ein
Sieb mit 1 ram Ilanchenweite granuliert, bei 4O0C getrocknet
•und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit llagnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle
überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von
Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht
wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg
•und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit llagnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle
überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von
Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht
wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg
2. 3uppo3itprien
Zäpfchen enthält:
a) 2-Amino-4-brom-5-phenyl-4H-3,5-
dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on 5,0 rag
ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg
209821/1027
b) 2- "anino-7-nitro-5-plionyl-4II-3,5-
dihydro-l,5-bcnsodia2epin--4-on 5»O mg
Zäpfclienma,sse (ζ. B. V/itepsol Ii 45;
ein Triglyeeridgeraisch) 1695»0 mg
Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines lintauch-Homo/~enisa,toro
in die geschmolzene und auf 400O abgekiihlte
Zäpfclienmasse eingerührt. Die Iias3e wird bei 350G in leicht
vorgekühlte Formen ausgegossen.
209821 /1027
Claims (9)
- worin R, und R2, ^e gleich oder verschieden aein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert oind, bedeuten oder zusammen mit Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der evtl. ein weiteres Stickstoffatom enthält und durch einen Methylrest oder einen ggf. durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann, bilden können, R, einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Ilalogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann undR. ein Halogenatom oder eine Nitro- oder 'Hrifluorraethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalse.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I a(I a)worin R-, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und209821/ 1027R. ein Ilalogenatom, die Nitro- oder die Trifluorraethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionsaalze.
- 3. 2-Araino-5-phenyl-7~trifluorraethyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on und desaen Saureadditionasalze.
- 4. 2-Amino-7-brom-5-phenyl-4H-3»5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on und desaen Säureadditionssalze.
- 5. 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on und dessen Saureadditionasalze.
- 6. 2-nethylamino-5-phenyl-7-triflu.o:CTethyl-4H -3,5-dihydrol,5-benzodiazepin-4-on und deaaen Säureadditionsaalze.
- 7. 2-Dimethylaraino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydrol,5-benzodiazepin-4-on und dea3en Säureadditionsaalze.
- 8. 2-I"thylamino-5-phenyl-7-triflu.orraethyl-4H-3,5-dihydrol,5-bensodiazepin-4-on und desaen Säureadditionssalze.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I(Dworin R-, und Rg» die gleich oder verschieden sein können, V/aanerstoff, eine geradkettig oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl^ruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch eine Hydroxylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert nind, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen209821/1027heterocycliachen Ring, der evtl. ein weiteren Stickstoffatom enthalten und durch einen Methylrest oder einen ggf. durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest substituiert aein kann, bilden können,R7 einen Phenylrest, der ggf. in o-Steilung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann undR. ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel(II)worin R~ und R. die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder den Rest OR5 bzw. SRr (R5 = Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen) bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIα (in)η2worin R, und Rp die oben angeführte Bedeutung besitzen, umsetzt, falls R^ und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in üblicher V/eise alkyliert und das Endprodukt ggf. in ein Säureadditionssalz überführt.209821/1027205368Q(II)worin iL einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Halo^Onatom oder eine Hitro- oder ir*i<luorraethylgruppe substituiert oein kann,
R1/ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Triiiuorraethy!gruppePharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination σit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen oäureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.Methode zur Behandlung von Angst- und Spannung'szuständen mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch 'verträglichen Gäureadditionssalze.Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder ™rägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendung3 formen verarbeitet.209821 / 1027Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu. üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.209821/1027
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