DE2053680A1

DE2053680A1 - Neue 2-Amino-dihydro-benzodiazepinone

Info

Publication number: DE2053680A1
Application number: DE19702053680
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr. 6507 Ingelheim; Weber Karl-Heinz Dr.; Minck Klaus Dr. 6535 Gau-Algesheim; Danneberg Peter Dr. 6507 Ingelheim Bauer
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1970-11-02
Filing date: 1970-11-02
Publication date: 1972-05-18
Also published as: SE389112B; IE35788B1; PL82731B1; RO58110A; AU463906B2; PH11490A; ES396538A1; CH561700A5; NL174351C; NL7115048A; US3862136A; SU437294A3; FR2112403A1; BG18870A3; GB1363295A; BE774873A; HU164199B; CS176175B2; FI51480C; CA954857A

Description

Case 1/374
We /Hg

O. H. BOEHRIFGER SOHN, Ingelheim/Rhein

ITeue 2-Amino-dihydro-benzodiazepinone

Die Erfindung betrifft neue imino-dihydro-benzodiazepinone der allgemeinen Formel I

(D

sov/ie deren Säureadditionssalze.
In dieser Formel "bedeuten:

R^ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkeny!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der evtl. ein weiteres Stickstoffatom enthalten und durch einen Methylrest oder einen ggf. durch eine Moth.ylgru.ppe substituierten Phenylrest substituiert 3ein kann;

IU einen Phenylrest, der ggf. in o-Steilung durch ein Ilalogenatom oder eine ITitro- oder Trifluorraethylgruppe substituiert aein kann und

—2— 209821/1027

R₄ ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

worin R₅ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Ha logenatom oder den Rest OR₅ bzw. SR₅ (R₅ = Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

^ ^λ (III)

^R2

worin R, und Rg die oben angeführte Bedeutung besitzen und ggf. Überführung der so erhaltenen Endprodukte in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz.

Bei dem angegebenen Verfahren wird zunächst eine Verbindung der Formel II in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran gelöst und entweder in diese Lösung das gasförmige Amin eingeleitet oder zu der Lösung das flüssige bzw. gelöste Amin zugefügt. Man arbeitet dabei, je nach eingesetztem Ausgangsstoff, entweder unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur.

-3-209821/1027

Man kann auch durch Umsetzung mit Ammoniak in der oben "beschriebenen Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit primärer Aminogruppe gelangen und diese nach üblichen und bekannten Methoden mit einem Alkylierungsraittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid oder einem Alkyl- bzw. Dialkylsulfat oder durch andere übliche Verfahren, beispielsweise nach leuckartwallach, alkylieren bzw. dialkylieren.

Geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, in denen X ein Halogenatom bedeutet, so ist es nicht notwendig, diese nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen vorher zu isolieren; die Umsetzung mit dem Amin erfolgt direkt in der das Imidhalogenid enthaltenden Reaktionslösung.

Die Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewüngchtenfall3 in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasser st off säuren, Schwefelsäure und Methan- oder Toluolsulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II 3ind ebenfalls neu. Sie können erhalten werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin R, und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen

a) im Falle X = Halogen durch Umsetzung mit einem anorganischen Säurehalogenid, vorzugsweise einem Phosphorpenta-

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halogenid, in einem wasserfreien inerten organiachen Lonungsmiktel wie Dioxan bei tiefen Temperaturen (etwa zwischen -50 und +50⁰C);

b) im Pall X = SR₅ oder OR₅ durch das im DBP (Deutsche Patentanmeldung ... Case 1/373) "beschriebene Verfahren mittels selektiver Umwandlung der Ketogruppe in 2-Stellung des Moleküls in die entsprechende Thioverbindung und anschließender Alkylierung bzw. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Trialkyloxoniumfluorborat.

Verbindungen, in denen X OR oder SR bedeutet, können ferner " erhalten werden durch Einwirkung der entsprechenden Alkohole bzw. Mercaptane auf eine Verbindung der Formel II mit X = Halogen.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, ggf. in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, erhalten werden:

2-Λαino-7-brom-5-phenyl-4H-3,5-dihydrσ-l,5-benzodiazepin-4-on, 2-A33ino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on, 2-AMno-5-phenyl-7-trifluoraethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

) 2-Amino-5-o-chlorphenyl-7-chlor-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodia-

zepin-4-on,

2-Amino-7-chlor-5-o-fluorphenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

2-Amino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on, 2-Amino-7-fluor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on, 2-lIethylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

5-o-chlorphenyl-7-chlor-2-methylamino-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

209821/102 7

2-Methylamino-7-nitro-^r>-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,

7-Chlor-2-methylanjino-5-o-nitrophenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

7-Brora-2-metliylaiiiino-5-o-trif luorraethylphenyl-4H-3,5-dihydro-1,5-benzodiazepin-4-on,

2-Äthylamino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-

2-Äthylamino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-"benzodiazepin-

2-Äthylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-■benzodiazepin-4-on,

2-tert.ButylaiDino-7-ohlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-"benzodiazepin-4-on,

7-Chlor-2-igopropylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

2- isopropylamino-5-phenyl-7-trifluo:raethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

2-Isopropylamino-7-nitro~5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-"benzodiazepin-4-on,

2-n-Butylamino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-t>enzodiazepin-4-on,

2-ß-Hjrdroxyäthylaniino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,
7-Ghlor-2--methoxypropylainino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-■benzodiazepin-4-on,

2-Hydroxyäthylamino-5-phenyl-7-trifluonnethyl-4H-3,5-dihydrol,5-tenzodiazepin-4-on,
7-Chlor-2-diInethylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

2-Dimethylaraino-5-phenyl-7-trifluonnethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

2-Dimethylamino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

7-Ghlor-2-inethyläthylainino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,

209821/1027 "⁶"

7-Chlor-2-diallylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,

2-Dimetliylaininoäthylamino-5-phenyl-7-trif lBormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

2-MäthylaminoäthylalDino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,

7-Chlor-2-diäthylanjinoäthylamino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

5-Phenyl-2-piperidino-7-trifluormethyl-4H-3,5-dlhydro-l, 5-benzodiazepin-4-on,

7-Nitro-S-phenyl-2-piperidino-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on,

7-Chlor-2N-methyl-piperazino-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-■benzodiazepin-4-on,

2-N-(o-methylphenyl)-piperazino-7-nitro-5-phenyl-4H-3f5-dihydro-1,5-benzodiazepin-4-on.

Dio neuen 2-_JÄmino-dihydro-'ben2;odia3epinone der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureaddifcionsaalze stellen wertvolle Arzneimittel mit vorwiegend tranquillisierender Wirkung bei teilweise außerordentlich geringer Poxizität sowie Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Arzneimittel dar. Hervorgehoben seien insbesondere solche Verbindungen, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe,
™ R₂ Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R₁₇ die Phenylgruppe und

R. ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.

Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden 0,5 bis 50 vorzugsweise 1-25 rag als Einzeldosis und 5 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindun^sgemäßen Wirkstoffen, cc;£. auch in Kombination mit weiteren pharmakologi3ch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung ge-

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langen. Geeignete Anwendungsformen eind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Galciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Oarboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, G-umrni arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfingungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Caclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcelluloae, Netzmittel, "beispielsweise Kondensationsprodukte von Pettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

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Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:

Beispiel 1

2~Amino-7-chlor-5-^-phen.Yl-4H-3 ■ 5-dihydro-l, 5-benzodiazeT)in-4-on

2,4-dion werden in 500 ml trockenem Diäthylenglycoldimethyläther bei 15⁰C mit 40 g Phosphorpentachlorid und 0,4 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Min. gießt man auf eine Lösung von trockenem Ammoniak in Methanol, verdünnt mit Wasser, schüttelt dreimal mit Methylenchlorid aus und dampft im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 60 ml absolutem Aceton, gibt im Überschuß ä-therische Salzsäure zu und fällt das Hydrochlorid mit Äther. aus. Man saugt es ab, wäscht mit Äther nach, suspendiert in Wasser, macht ammoniakalisch, schüttelt mit Essigester aus und kristallisiert aus Äther.

Ausbeute: 5,8 g=39 # d. Th.; Pp. 242 - 243⁰C

2-Amlno-7-broro~5-phenyl-4H-3.5-dihydro-l₁5-benzodlazepin-4-on

13 g 7-Broin-5-phenyl-lH-2,3f4,5-tetrahydro-l_f5-benzodiazepin-2,4-dion löst man heiß in 1 Liter Dioxan, läßt auf 15⁰C abkühlen und setzt unter Rühren 50 g Phosphorpentabromid zu. Man läßt 30 Minuten reagieren und leitet dann unter Kühlung und Rühren 30 lange einen kräftigen Strom trockenen Ammoniaks ein,

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bia die Suspension basisch reagiert. Die Temperatur soll 2O⁰O nicht übersteigen. Man dampft die Suspension im Vakuum ein, gibt wässrigen Ammoniak zu, schüttelt mehrmals mit Methylenchiorid aus, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Aceton auf und trennt das Produkt durch Ausfällen mit ätherischer Salzsäure von unverändertem Ausgangsmaterial ab. Man saugt ab, wäscht mit Äther nach, suspendiert in wässrigem Ammoniak und schüttelt die freie Base mit Methylenchlorid aus. Wach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man ein und kristallisiert aus Isopropyläther.

Ausbeute: 8,2 g = 63 # d. Th.; Pp. 248 - 249°0 Fp. Ϊ Ie l;han sulfone t: 276 - 277,5⁰C
Beispiel 3

2-Amino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodia-

13g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2,4-dion werden wie in Beispiel 2 in 700 ml Dloxan mit 50 g Phosphorpentachlorid und Ammoniak umgesetzt. Zur Aufarbeitung fügt man ca. 300 ml Wasser zu, bis die anorganischen Salze gelöst sind und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridphase wird, wie in Beispiel 2 beschrieben zum Hydrochlorid und zur Base weiterverarbeitet.

Ausbeute Hydrochlorid: 8,5 g = 58 % d. Th.; Pp. 282 - 283⁰C Pp. der Base aus Äther: 227 - 228⁰O
Pp. IteÄanaulfonat: 247 - 249⁰O"

Beispiel 4

2-Äthylamino-5-phenyl-7-nitro-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-

4-on ____—-__»__——_—

2-Methylmercapto-5-phenyl-7-nitro-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on werden in 50 ml Äthanol und 5 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Man kocht 20 Minuten unter Rühren und Rückfluß und leitet während dieser Zeit einen kräftigen Strom Äthylamin-

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- ίο -

gas ein. Man dampft die tiefrote Lösung im Vakuum ein und nimmt anschließend in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,8 g = 91 $ d. Th.; Fp. 243 - 245⁰C

Beispiel 5

2-Methylamino-5-phenyl~7-trifIuormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on

1,2 g 2-Äthoxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydro-l,5-"benzoiiazepin-4-on werden in 30 ml Äthanol und 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Man erhitzt 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß, und leitet während dieser Zeit einen schwachen Strom Monomethylaraingas ein. Dann läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen, sättigt mit Monomethylamingas und läßt 15 Stunden stehen. Man dampft ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht zweimal mit V/asser und dampft nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Der Rückstand wird aus wenig Isopropyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 1,1 g = 95,5 # d. Th.; Pp. 202 - 2O3°C

Beispiel 6

2-tert.Butylamino-7-chlor-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodia-

zeOJn-4-on _-_________———.___-_-__—-—-————————.

15 g 7-(Jhlor-5-phenyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion werden wie in Beispiel 2 in 750 ml Dioxan mit 50 g Fhosphorpentachlorid gerührt und anschließend in überschüssiges tert. Butylamin unter Eiskühlung eingetragen. Nach 30 Minuten gibt man Eiswasser zu, versetzt mit 50 ml Ammoniak und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridpha.se wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.

Ausbeute: 14,3 g = 80,5 # d. Th.; Ep. 275 - 276⁰C

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- ii -

Analog den Beispielen 1-6 wurden folgende Verbindungen hergentellt:

Beispiel R₁

Pp.

7 3	H H	H H	6 5	Ol Cl	260-262 256-257
9	II	II	^C6^H5	io₂	219-220
10	H	H	C₆H₅	P	222-224
11	H	CH₃	°6^H5	Cl	218-219
12	II	G₂H₅	^C6^H5	Cl	183-184
13	II		°6^H5	Cl	240-241
14	CII₇	GH₃	^C6^H5	Gl	142-145
15	II	CH₃	0-Cl-GgH₅	Cl	224-225
16	CH₃	CH₃	^G6^H5	CP₃	277 Zers
17	H	CH₂-GH₂ Oil	°6^H5	CP₃	188-189
IB	H	GH^ ⁵	^C6^H5	CP₃	215-217

19

II

C₂II₅

CP₃

181-183

II (0H₂)₂-N

C₆H₅ CP₃ 171-173

21

22

,-GH

GH₂-GII₂

-011

C₆H₅ CP₃ 144-146

°6^H5

251-253

-12-

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Beispiel

JX₂

Pp. ⁰C

23

24 25

■ CH₂-GH₂

■ CH₂-CH₂

>^Π2

H -(

2^H5

,'H_r
b 5

C_rH_r
5

HO_n

1713-176

ITO₂ 148-153

ITO₂ 223-225

26 27

29

30

32 33 34 3? 36

37 38

II

H -CII₂-CII₂-OH

-CH-

II II II H

:H-CII

¹CH₂-CH₂

H -((JII₂ )₂-1Τ

-(CH₂),--CIL.

-cn..

-CTI₂-CH=CH₂

-CH₂-CH=CH₂ -CH₂-CII=CH₂

JT

^C6ⁿ5

HO

NO,

UO

Cl

C_rH_K 6 5	6 5	Cl
C_rII_r 6 5		Cl
0-OT₃-O	6^]l5	Cl
0-P-C₆H		Cl
0-⁷TO₀-C L-		Cl
^G6^JI5	01
C H	Cl

CMl
υ

Cl

■T0

217-219 191-193 219-220

217-219 Zero.

278-280

147-148

1Ü4-1O5 200-202 260-26:· 173-176

Hvdroclilorid :

105-1«8

He iili
xoiia j :

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SAD ORIGINAL

Pharmazeutische Anwendimgsbeispiele

1. Dragee3

Drageekern enthält:

a) 2-4mino-5-phenyl-7-triflu.ormethyl-4H-3 j 5-dihydro-l, 5~"benzodiazepin-4-on. HCl 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumatearat 0,5 mg

50,0 mg

"b) 2-_JAmino-4-'brom-5-phenyl-4H-3,5-

diliydro-l,5~'benzodiazepin-4-on 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumatearat 0_f5 mg

50,0 mg

c) 2-/iniino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-1,5-'benzodiazepin-4-on Ililchzucker Kaisstärke Gelatine

Ka^negiumstearat

50,0 mg

d) 2-1 Ie i'hylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5~dihydro-l, 5-"benzodiazepin-4-on Milchzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat

50,0 mg

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5	,0	mg
28	VJl	mg
15	,0	mg
1	,0	rag
O	,5	W

5,0	mg
28,5	rag
15,0	,rag
1,0	mg
0,5	^rafi

— JL4· —

e) 2-Diiaethylamino-5-phenyl-7-trif luorin ethyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodia-

zepin-4-on 5,0 mg

Hilch7.uüker 20,5 mg

Ilaiantärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magneaiumstearat 0,5 rag

50,0 mg

f) 2-Athylamino-5-plienyl-7-trifluormethyl-4H-3 , 5-dihydro-l, 5-benzodia-

sepin-4-on 5,0 rag

Hilchzucker 28,5 Mg

Haiastärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumatearat 0«5 nig

50,0 mg

Herstellung;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wir-d mit einer 10 $igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 ram Ilanchenweite granuliert, bei 4O⁰C getrocknet
•und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit llagnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle
überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von
Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht
wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg

2. 3uppo3itprien

Zäpfchen enthält:

a) 2-Amino-4-brom-5-phenyl-4H-3,5-

dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on 5,0 rag

Zäpfchenmasse (s. B. Witepsol W 45;

ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg

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b) 2- "anino-7-nitro-5-plionyl-4II-3,5-

dihydro-l,5-bcnsodia2epin--4-on 5»O mg

Zäpfclienma,sse (ζ. B. V/itepsol Ii 45;

ein Triglyeeridgeraisch) 1695»0 mg

Herstellung;

Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines lintauch-Homo/~enisa,toro in die geschmolzene und auf 40⁰O abgekiihlte Zäpfclienmasse eingerührt. Die Iias3e wird bei 35⁰G in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

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Claims

worin R, und R₂, ^^e gleich oder verschieden aein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch eine Hydroxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert oind, bedeuten oder zusammen mit Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der evtl. ein weiteres Stickstoffatom enthält und durch einen Methylrest oder einen ggf. durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann, bilden können, R, einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Ilalogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und

R. ein Halogenatom oder eine Nitro- oder 'Hrifluorraethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalse.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I a

(I a)

worin R-, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₂ Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und

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R. ein Ilalogenatom, die Nitro- oder die Trifluorraethylgruppe bedeuten sowie deren Säureadditionsaalze.
3. 2-Araino-5-phenyl-7~trifluorraethyl-4H-3,5-dihydro-l, 5-benzodiazepin-4-on und desaen Saureadditionasalze.
4. 2-Amino-7-brom-5-phenyl-4H-3»5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on und desaen Säureadditionssalze.
5. 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on und dessen Saureadditionasalze.
6. 2-nethylamino-5-phenyl-7-triflu.o:CTethyl-4H -3,5-dihydrol,5-benzodiazepin-4-on und deaaen Säureadditionsaalze.
7. 2-Dimethylaraino-5-phenyl-7-trifluormethyl-4H-3,5-dihydrol,5-benzodiazepin-4-on und dea3en Säureadditionsaalze.
8. 2-I"thylamino-5-phenyl-7-triflu.orraethyl-4H-3,5-dihydrol,5-bensodiazepin-4-on und desaen Säureadditionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

worin R-, und Rg» ^die gleich oder verschieden sein können, V/aanerstoff, eine geradkettig oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl^ruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch eine Hydroxylgruppe oder eine Dialkylaminogruppe substituiert nind, bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen

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heterocycliachen Ring, der evtl. ein weiteren Stickstoffatom enthalten und durch einen Methylrest oder einen ggf. durch eine Methylgruppe substituierten Phenylrest substituiert aein kann, bilden können,

R₇ einen Phenylrest, der ggf. in o-Steilung durch ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und

R. ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

worin R~ und R. die angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder den Rest OR₅ bzw. SR_r (R₅ = Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen) bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

^α (in)

^η2

worin R, und Rp die oben angeführte Bedeutung besitzen, umsetzt, falls R^ und/oder R₂ Wasserstoff bedeuten, die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in üblicher V/eise alkyliert und das Endprodukt ggf. in ein Säureadditionssalz überführt.

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205368Q

(II)

worin iL einen Phenylrest, der ggf. in o-Stellung durch ein Halo^Onatom oder eine Hitro- oder ir*i<luorraethylgruppe substituiert oein kann,
R₁/ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Triiiuorraethy!gruppe

Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination σit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen.

Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen oäureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Methode zur Behandlung von Angst- und Spannung'szuständen mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch 'verträglichen Gäureadditionssalze.

Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder ™rägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendung3 formen verarbeitet.

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Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu. üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

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