Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amino-dwuwodorobenzodwuazepinonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-amino-dwuwodoroben- zodiazepinonu o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wie wzorze 1 grupy RA i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, prostolancucihowy lub 'rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy o 1—4 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiony igrupa hydroksylowa lub dwual- kiloiamiinowa, albo R± i R2 lacznie z atomem azotu oznaczaja pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy jeszcze jeden atom azotu i ewentual¬ nie podstawiony rodnikiem metylowym Hub rodni¬ kiem fenylowym zawierajacym ewentualnie jako podstawnik grupe metylowa, R3 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony w polozeniu orto atomem chlorowca, grupe nitrowa lub trój- fluorometylowa, a R4 oznacza atom chlorowca, gru¬ pe nitrowa lub trójfluorometyllowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze ii, w którym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R4 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lulb trójfluorometylowa, oraz sole addy¬ cyjne tych zwiazków iz kwasami.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorach 20 25 OR5 lub SR5, w których ito wzorach R5 ^oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym RA i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoiru 1, i otrzymany produkt koncowy ewentual- . nie przeksztalca sie w farmakologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem. ^ W isposobie wedlug wynalazku najpierw rozpu¬ szcza sie zwiazek o wzorze 2 w obojetnym roz¬ puszczalniku, np. w dwumetylowym eterze glikolu etylenowego, w dioksanie lub w czterowodorofura- nie, i albo do roztworu tego wprowadza sie amine w postaci gazowej, albo dodaje sie amine ciekla lub rozpuszczona. Zaleznie od zastosowanego sub- stratu reakcje prowadzi sie w temperaturze obni¬ zonej, pokojowej lub w umiarkowanie podwyzszo¬ nej.W podany wyzej sposób na drodze ireakcji z amoniakiem otrzymac mozna tez zwiazek o wzorze 1 zawierajacy pierwszorzedowa grupe aminowa, która mozna alkilowac .lub idwualkilowac w zna¬ ny sposób za pomoca srodka alkilujacego, np. ha¬ logenku alkiiu, siarczanu alkilowego lub dwualki- lowego, lub innymi znanymi sposobami, np. sposo¬ bem Leuckarfa-Wallach^.- Jesli 1jako substraty stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, to wówczas nie jest konieczne wyodrebnianie rtych, otrzymywanych w podany nizej sposób zwiazków o wzorze 2, a reakcje ich z amina prowadzi sie 32 73182 731 3 bezposrednio w zawierajacymi je roztworze reak¬ cyjnym.Produkty koncowe o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w znany sposób w ich sole addycyjne z kwasami. Jako odpowiednie kwa¬ sy do otrzymywania soli stosuje sie np. kwasy cMorowoowodorowe, kwas siarkowy, 'kwas meta- nosulEonowy lufo ftoluenosulfonowy.Suibatraity o ogólnym wzorze 1 sa równiez zwiaz¬ kami nowymi. Mozna je wytwarzac z wyjsciowego zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przy czym gdy X oznacza atom chlorowca, to na dro¬ dze reakcji z halogenkiem kwasu, korzystnie z pie- ciochlorkiem fosforu, w srodowisku bezwodnego, obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dioksanu, w niskiej temperaturze (w tempera¬ turze od —50° do +50°C), albo gdy X oznacza grupe SR5 lufo OR5, to za pomoca selektywnego przeksztalcenia grupy karbonylowej zajmujacej po- lozenie-2 w czasteczce w odpowiedni tiozwiazek i nastepnie alkilowanie, lub na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 4 z fluoroboranem trój- alkilooksoniowym.Zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe OR5 lub SR5 mozna ponadto otrzymywac na drodze traktowania odpowiednimi alkoholami lub merkap- tanami zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie np. podane nizej nastepujace produkty koncowe, ewen¬ tualnie ich farmakologicznie dopuszczalne sole •addycyjne z kwasaimi: . 2-aniino-7-bromo-5-fenylo-4H^y5Hdwuwodioro-l,5- ^benzodiazepinon-4, 2-amino-7-chloro-5-fenylo-4H- -3,5^dwuwodoro-l,5Hbenzodiazepdnon-4, 2-amino-5- -fenylo-7^trójfluorometylo-4H-3,5^dwuwodoro-l,5- -benzodiazepinon-4, 2-amino-5-o-ch!lorofenylo-7- -chloro-4H- 3,5-dwuwodoro-l,5-foenzodiazepinon-4, 2-amino-7-ohloro-5HO^flluorofenylo-4H-3,5-dwuwodo- ro-ly5^benzodiazepinon-4, 2-amino-7-niitro-5-fenylo- -4H-3,5-dwuwodoro-l,&-benzodiazepinon-4, 2-amino- -7nfluoro-5-fenylio-4H-3,5-dwaiwodoro-l,5^benzodia- zepinon-4, 2-metyloamino-5-fenylo-7^trójfluorome- tylo-4H-3,5^dwuwodoro-l,5^benzodiazepinon-4, 7- Chloro-2Hmetyloa!mano-5-fenylo-4H-3,5-dwuwodoro- -l,5nbenzodiazepinon-4, 5-o-oh|lorofenylo-7-chloro-2- -metyloamino-4H-3,5-dwuwodoro-l,5-benzodiazepi- non-4, 2-meityloamiino-7-niltro-5-fenylo-4H-3,5-dwu- wodoro-l,5-benzodiazepinon-4, 7-chloro-2Hmett3Hlo- amino-5-o-nitrofenylo-4H-3,5-idwuwodoro-l,5-benzo- diazepimon-4, 7^bromo-2-metyloaniino-5-o-trójfluo- rometylofenylo-4H-3,5-dwuwodoro-l,5-(benzodiaze- pinon-4, 2^eityloamino-7-nirtro-5-fenylo-4H-3,5Hdwu- wodoro-l,5-foenzodiazepinon-4, 2-etyioamino-7HC'hlo- ro-5-fenylo-4H-3,5-dwuwodo'ro-l,5-benzodiazepi- non-4,. 2^etyloamino-5-fenylo-7^trójflluorometylo-4H- -3,5-dwuwodoro-l,5-benzodiazepinon-4, 2-III-rz.-bu- tyloairhino-7-tihloro-5-fenylo-4H-3,5-(dwuwodoro-l,5- ^benzodiazepinon-4, 7- -fenylo-4H-3,5-(dwuwodoro-',l,5jbenzodiazepdnon-4, 2-izc^rc^yloaniino-5-fenylo-7-trójfluoix)meitylo-4H- -3,5^dwuwodoro-l,5-foenizodiazepinon-4, 2-izopropy- loamino-7-nitro-5-fenylo-4H-3,5-dwuwodoro-l,5- Hbenzodiazepinon-4, 2-n-butyloamino-7-chloro-5-fe- 4 nylo-4H-3,5-(dwuwodoro-l,5-benzodiazepinon-4, 2-0- -hy wodoro-l,5^benzodiazepiinon-4, 7-chloro-2-metoksy- propyloamino-S-fenylo^H-SjjS^dwuwodoro-l^^ben- 5 zodiazepinon-4, 2-hydroksyeityloamiino-5-fenylo-7- -trój£luorometylo-4H-3,5-*dwuwodoro-l,5-benzodia- zepinon-4, 7-chloro-2-dwumetyloamino-5-fenylo-4H- -3,5HdwuwOdaro-l,5-benzodiazepinon-4, 2-dwumety- loamino-5-fenylLo-7-trójfluorometylo-4H-3,5-dwuwo- doro-l,5-benzodiazep(inon-4, 2-dwumeityloaimino-5- -fenylo-7-niitro-4H-3,5^dwu)Wodoro-ly5-foenzodiazepi- non-4, 7-chloro-2-metyloetyioaniino-5-fenyilo-4H-3,5- ^dwuwodoro-l,5jbenzodiazepinon-4, 7-chloro-2-diwu- aMMoaimino-5-feny!lo-4H-3,5Hdwuwodoro-l,5-benizo- diazepinon-4, (2- lo-7-itrójfluorometylo-4H-3,5-(dwuwodoro-l,5-benzo- diazepinon-4, 2-dwuetyloaminoetyioaniino-7- -5-fenyllo-4H-3,5Jdwuwddoro-l,5-benzodiazepinon-4, 7-icMoro-2^dwuetyloaniinoert;3^1oamiino-5-fenylo-4H- -3,5-dwuwodoro-l,5-benzodiaizepinon-4, 5-fenylo-2- Hpijperyd3mo-7^ójfluoroimetylo-4H-3,5Hdwuwodoro- -l,5-benzodiazepinon-4, 7^nitro-5-fenylo-2ipiperydy- no-4H-3,5^dwuwodoro-l,5-benzodiazepinon-4, 7-chlo- ro-2-N-nietylopiperazyno-5-fenylo-4H-3,5-'dwuwodo- ro-l,5-benzod!iazepinon-4, 2-N-(o-metylofenylo) -pi- perazyno-7-nitro-5-fenylo-4H-3,5jdwuwodoro-l,5- ^benzodiazepinon-4, Nowe pochodne 2-aimino-dwuwodoro-benzodiaze- pinonu o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologi¬ cznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sta¬ nowia cenne substancje lecznicze o zdecydowanie uspokajajacym dzialaniu, przy czym niektóre z nich odznaczaja sie nadzwyczaj mala toksycznoscia, a ponadto stanowia one produkty posrednie przy wytwairzaniu tego typu substancji leczniczych. Na¬ lezy tu wyróznic awlaszcza takie zwiazki o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik mety¬ lowy lub etylowy, R3 oznacza rodnik fenylowy a R4 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lufo- trójffluorametylowa. Pojedyncza dawka nowego zwiazku o ogólnym wzorze 1 wynosi 0,5—50 mg, korzystnie 1—25 mg, natomiast dawka dzienna wynosi 5—150 mg.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane pojedynczo lub w polacze¬ niu z pozostalymi substancjami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie w po¬ laczeniu z innymi farmakologicznie czynnymi sub¬ stancjami, takimi jak srodki rozkurczowe lub psychofarmaceutyczne.Jako odpowiednie postacie preparatów stosuje sie np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, eliksiry, emulsje lub proszki zwilzalne. Stosowane tabletki mozna sporzadzac np. na drodze zmieszania jednej lub kilku substancji czynnych ze znanymi substan¬ cjami pomocniczymi, np. ze srodkami rozrzedzaja¬ cymi, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozforuszajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana, kwas alginowy, skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jsk stearynian magnezu lub talk, i/lub ze srodkami umozliwiajacymi osiagniecie efektu przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolinietylen, karbo- ksymetyloceluloza, octanotftalan celulozy lufo poli- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 octan winylu. Tabletki moga byc tez wielowar¬ stwowe.Wytworzone analogicznie jak tabletki rdzenie drazetek imozna w celu otrzymania drazetek po¬ wlekac za pomoca znanych i zwykle stosowanych w otoczkach, drazetek takich srodków, jak kolidon lub iszelak, iguma arabska, tallk, dwutlenek tytanu lub cukier. W celu osiagniecia efektu przedluzo¬ nego (dzialania lub w celu unikniecia niezgodnosci skladników, rdzen moze skladac isie równiez z kil¬ ku warstw. Podobnie tez otoczka drazetki w celu osiagniecia efektu zlozonego moze skladac sie z kilku warstw, przy czym stosowac mozna substan¬ cje pomocnicze podane wyzej przy omawianiu ta¬ bletek.Eliksiry z substancja czynna wytworzona spo¬ sobem wedlug wynalazku lub z kompozycjami substancji czynnych mog dodatkowo zawierac jeszcze srodki slodzace, takie jak sacharyna, srodek o nazwie Cyclamat, gliceryna lub sacharoza, oraz srodki poprawiajace smak, nip. srodki aromatyzu¬ jace, takie jak wanilina lub ekstrakt pomaranczo¬ wy. Ponadto eliksiry moga zawierac srodki pomoc¬ nicze do przeprowadzania w stan zawiesiny lub za^ geszczacze, takie jak sól sodowa karboksymetyloce- lulozy, srodki zwilzajace, np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, lub sub¬ stancje ochronne, takie jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory ido wstrzykiwan sporzadza sie w znany sposób, np. z dodatkiem srodków konserwujacych, takich jak p-hydroksybenzoesany, lub stabilizato¬ rów, takich jak sole metalu alkalicznego z kwasem etylenodwiuaminoczterooctowym, po czym otrzyma¬ nym roztworem napelnia sie fiolki lub ampulki do zastrzyków.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub kompozycje substancji czynnych sporzadza sie np. tak, ize substancje czynna miesza sie z obojetnymi nosnikami, takimi jak laktoza i sorbit, a mieszani¬ ne umieszcza sie i zamyka w kapsulkach zelatyno¬ wych.Czoipki isporzadza sie na drodze lacznego miesza¬ nia odpowiednich substancji czynnych lub kom¬ pozycji substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne, glikol polietylenowy lub jego pochodne.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyk l a d I. 2-amino-7-chloro-5-fenylo-4H- -3,5-dwuwodoro-l,5-benzodiazepinon-4 CL5 g 7-chiloro-5-fenylo-lH-2,3,4,5-cz;terowodoiro- -l,5-benzodiazepinodionu-2,4 w srodowisku 500 ml bezwodnego dwumetyllowego eteru glikolu etyleno¬ wego w temperaturze 15°C zadaje sie 40 g piecio- chlorku fosforu i 0,4 ml dwumetyloformamidu.Po 30-minutowej reakcji, mieszanine wlewa sie do roztworu bezwodnego amoniaku w metanolu, roz¬ ciencza woda, wytrzasa itrzykrotnie z chlorkiem metylenu i odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml absultnego acetonu, dodaje eterowy roztwór Jkwasu solnego w nadmiarze i za pomoca eteru wytraca chlorowodorek, który odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa !731 6 eterem i przeprowadza w stan zawiesiny w wo¬ dzie. Do zawiesiny chlorowodorku wprowadza sie amoniak do odczynu zasadowego, calosc wytrzasa sie z octanem etylu, a wyekstrahowany zwiazek 5 przekrystalizowuje sie z eteru. Otrzymuje sie 5,8 g (39% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 242—243°C.Przyklad II. 2-amiino-7-bramo-5-fenylo-4H- 10 -3,5^dwuwddoro-l,5^benzodiaze|pinon-4 13 g 7-bromo-5-fenyllo-lH-2,3,4,5-czterowodoro- -l,5-benzodiazepinodionu-2,4 rozpuszcza sie na go¬ raco w 1 litrze dioksanu, pozostawia do ochlodze¬ nia do temperatury 15°C i mieszajac dodaje 50 g 15 pieciobromku fosforu. Reakcje prowadzi sie w cia¬ gu 30 minut, a nastepnie chlodzac i mieszajac wprowadza sie silny strumien bezwodnego amo¬ niaku tak dlugo, az zawiesina wykaze odczyn za¬ sadowy. Temperature reakcji nalezy utrzymywac 20 ponizej temperatury 20°C. Zawiesine odparowuje sie pod próznia, dodaje wodny roztwór amoniaku, kilkakrotnie wytrzasa z Chlorkiem metylenu, prze¬ mywa woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod próznia. 25 Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i oddziela produkt od nieprzereagowanego substratu na dro¬ dze wytracania eterowym roztworem kwasu solne¬ go. Osad odsacza sie, plucze eterem, przeprowadza w stan zawiesiny w wodnym roztworze amoniaku 30 i wolna zasade wytrzasa z chlorkiem metylenu.Po osuszeniu nad siarczanem magnezu warstwe organiczna odparowuje isie, a zasade krystalizuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie 8,2 g (63% wydajnosci teoretycznej (produktu o temperaturze 35 topnienia 248—249°C. Metanosulfonian wykazuje temperature topnienia 276—277,5°C.P r z yk l ad III. 2-amino-5-fenylo-7-trójfluoro- metylo-4H-3,5-idwuwodoro-l,5-benzodiazepinon-4 40 13 g 5-fenylo-7-itrójfluoromety11o-lH-2,3,4,5-cztero- wddoro-il,5-!benzodiaze(pinodionu-l2,4 analogicznie jak w przykladzie II poddaje sie w 700 ml dioksanu reakcji z 50 g pieciochlorku fosforu i amoniakiem.- W celu obróbki chemicznej dodaje sie okolo 300 ml 45 wody, az do rozpuszczenia soli nieorganicznych i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Warstwe w chlorku 'metylenu przetwarza sie dalej analogicznie jak w przykladzie II, otrzymujac chlorowodorek i nastepnie zasade. Otrzymuje sie 8,5 g chlorowo- 50 doirku (58% wydajnosci teoretycznej) o tempera- ' turze topnienia 282—283°C. Zasada wykrystalizowa¬ na z eteru wykazuje temperature topnienia 227— 228GC. Metanosulfonian zasady wykazuje tempera¬ ture topnienia 247—249°C. 55 Przyklad IV. 2-etyloamino-5-fenylo-7-nitro- -4H-3,5-dwuwodoro-l,5Hbenzodiazepinon-4 Z 2-metylomerkapto-5-fenylo-7-nitro-4H-3,5-dwu- wodoro-l,5-benzodiazepinonu-4 sporzadza sie w ¦ 60 50 ml etanolu i 5 ml sulfotlenku dwunietylowego zawiesine. Calosc ogrzewa sie mieszajac w tempe¬ raturze wrzenia pod Chlodnica zwrotna i wprowa¬ dzajac w tym czasie silny strumien gazowej ety- loaminy. Ciemnoczerwony roztwór odparowuje sie 65 pod próznia i ekstrahuje nastepnie chlorkiem me-82 731 9 PL PL