PL81550B1

PL81550B1 -

Info

Publication number: PL81550B1
Application number: PL1971148505A
Authority: PL
Original assignee: Boehringer Ingelheim Gmbhdt
Priority date: 1970-06-01
Filing date: 1971-05-31
Publication date: 1975-08-30
Also published as: NL175721B; CS164298B2; US3743735A; CA969183A; DE2026661C2; AT316020B; CH568318A5; FR2100713A1; RO61276A; NL175721C; BG17788A3; RO61094A; IE35323L; RO61150A; DE2026661A1; IE35323B1; RO66910A; SU402214A3; SE386676B; NL7107473A

Description

Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tropanolu-3 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tropanolu-3 o ogólnym wzorze 1, w którym R: oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, lub atom chlorowca, a R2 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 2—5 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, albo grupe metylowa w przypadku gdy Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub atom chloro¬ wca, i ich soli czwartorzedowych i addycyjnych z kwasami oraz izomerów optycznie czynnych tych zwiazków racemicznych.Ogólnym wzorem 1 objete sa zwiazki z szeregu nortropiny i norpseudotropiny. W zaleznosci od wybranej postaci zwiazku wyjsciowego otrzymuje sie racemiczny lub optycznie czynny produkt re¬ akcji.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem we¬ dlug wynalazku mozna prowadzic dwiema droga¬ mi. Pierwsza droga sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu organicznego o wzo¬ rze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkoksy¬ lowa lub inny podstawnik odpowiedni w estryfi- kacji.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady organicznej, ewentualnie w obecnosci mad- mia/ru zasadowego skladnika wyjsciowego, lub 25 w przypadku gdy Y oznacza malo reaktywny pod¬ stawnik, taki jak nizsza grupa alkoksylowa, wów¬ czas reakcje prowadzi sie w obecnosci silnie zasa¬ dowego katalizatora, takiego jak alkoholan metalu alkalicznego, w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika, takiego jak toluen, ksylen lub heptan, w tem¬ peraturze od temperatury pokojowej do tempera¬ tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i wytworzone zwiazki N-alkilowe nastepnie ewentualnie odalki- lowuje sie za pomoca fosgenu.Szczególnie przydatne jest stosowanie w tej re¬ akcji halogenków kwasowych, zwlaszcza chlorków kwasowych, jako pochodnych kwasu o ogólnym wzorze 3, w -srodowisku bezwodnej pirydyny jako rozpuszczalnika.Druga droga sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R: ma wyzej podane znaczenie, alkiluje sie zna¬ nym sposobem, korzystnie za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze R2—X, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, reszte kwasu siarkowego lub reszte kwasu sulfo¬ nowego. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak aceton, niz¬ szy alkohol, acetonitryl, benzen, toluen itp., w tem¬ peraturze miedzy temperatura pokojowa a tempe¬ ratura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwlaszcza w obecnosci bezwodnego akceptora kwasu, takiego jak weglan sodu lub wapnia. Alkilowanie mozna prowadzic równiez za pomoca mieszaniny aldehydu 8155081550 3 4 i kwasu mrówkowego lub innymi sposobami zna¬ nymi.Sole czwartorzedowe i addycyjne z kwasami zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie znanymi sposobami. Reakcje czwartorzedowania III-rzedowej aminy o wzorze 1, w którym R2 ma z wyjatkiem atomu wodoru, wyzej podane znaczenie, prowadzi sie za pomoca znanych srodków alkilujacych, korzystnie za pomoca halogenku alkilu. Szczególnie cenne leki otrzymuje sie wówczas, gdy nowo wprowadzona grupa stanowi grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla. ,.._....••*¦--", NJe^Be^ne sub|tr&ty ia dostepne na drodze nizej podanych sposobów. ;• Podstawione pochodna nortropiny i pseudonor- tropf]^ ^aGgGLfiyfrr"wzorze 2 sa opisane w litera¬ turze farlh^r^Clfnp. ltfador e.a, Arzneimittelfor- schufTg 12, 305 (1962)], lub moga byc wytwarzane sposobami analogicznymi do sposobów opisanych w literaturze.Kwasy a-fenylo-cyklopentylooctowe otrzymuje sie na drodze alkilowania odpowiedniego femylo- acetonitrylu za pomoca bromocyklopentanu i na¬ stepujacego po tym zmydlania grup cyjanowych.Sposób taki znany jest np. z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 032 646.Substraty o ogólnym wzorze 4 wytwarza sie droga odalkilowania odpowiednich pochodnych N-alkilowych, np. poprzez zwiazki N-chlorokarbo- nylowe za pomoca fosgenu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa cennymi lekami, odznaczaja sie zwlaszcza dzialaniem przeciwcholinergicznym. W porównaniu z klasycznym srodkiem rozkurczowym, a mianowi¬ cie atropina ich dzialanie jest wielokrotnie silniej¬ sze, podczas gdy niepozadane dzialania uboczne, takie jak Hydriasis, Tachycardie i zahamowanie wydzielania sliny sa zredukowane do nieznacza- cych wartosci. Inne ich wlasnosci sa dostrzegalne w badaniach prowadzonych za pomoca wielokrot¬ nych dawek terapeutycznych.Wsród zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku III-rzedowe aminy o wzorze 1, zwlaszcza zawierajace jako podstawnik R2 grupe alkilowa — o 2—3 atomach wegla, wykazuja dos¬ konaly stosunek terapeutyczny, pozadanego dzia¬ lania glównego do niepozadanych dzialan ubocz¬ nych. Czwartorzedowanie takich zwiazków nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza grupa metylowa, pod¬ wyzsza ponad jednokrotnie oddzialywanie tera¬ peutyczne, podczas gdy dzialania uboczne pra¬ ktycznie pozostaja niezwiekszone. x Podczas aplikowania dozylnego stosuje sie daw¬ ki 0,03—10 mg, korzystnie 0,1—1,0 mg, a doustnie podaje sie dawki 1,0—1300 mg, korzystnie 10—100 mg substancji czynnej.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac same lub w polaczeniu z in¬ nymi lekami, takimi jak srodki nasenne lub uspo¬ kajajace. Do odpowiednich preparatów zaliczaja sie tabletki, kapsulki, czopki, isoki, emulsje i prosz¬ ki zawiesinowe. Odpowiednie tabletki mozna otrzy¬ mac np. droga zmieszania jednej lub wielu sub¬ stancji czynnych ze znanymi srodkami pomocni¬ czymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub laktoza, ze srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukury¬ dziana lub z kwasem alginowym, skrobia, zelaty- 5 na, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak steary¬ nian magnezu lub talk, i/lub ze srodkami ulatwia¬ jacymi bezpieczne skladowanie, takimi jak karbo- ksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octanofta- lan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki moga 10 skladac sie z kilku warstw.Podobnie mozna wytwarzac drazetki na drodze powlekania wytworzonych analogicznie jak tablet¬ ki rdzeni drazetek, za pomoca znanych srodków zawartych w powlokach drazetek, takich jak koli- 15 don lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek ty¬ tanu lub cukier. W celu uzyskania efektu umozli¬ wiajacego bezpieczne skladowanie lub w celu uni¬ kniecia niezgodnosci skladników, rdzen drazetki moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie powloki 20 drazetek w celu uzyskania efektu umozliwiajacego bezpieczne przechowywanie moga skladac sie z kil¬ ku warstw, przy czym stosowane moga byc sub¬ stancje pomocnicze podane przy omawianiu table¬ tek. 25 Soki z substancjami czynnymi, wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku lub kompozycje z substancja czynna moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklamian, gliceryna lub cukier oraz srodki smakowe, np. srodki aromatyzujace takie jak wanilina lub eks¬ trakt pomaranczowy. Ponadto soki moga zawierac pomocnicze substancje przeprowadzajace w stan zawiesiny lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karbometoksycelulozy lub srodek zwilza¬ jacy, np. produkt kondensacji alkoholu tluszczowe¬ go z tlenkiem etylenu lub srodki ochronne, takie jak p-hydroksybenzoesan.Kapsulki zawierajace jedna lub wiecej substan- 40 cji czynnych lub kompozycje substancji czynnych mozna otrzymywac np. w ten sposób, ze substancje czynna miesza sie razem z nosnikiem, takim jak laktoza lub sorbit, i mieszanina ta napelnia sie ^ zelatynowe kapsulki. 45 Czopki wytwarza sie np. droga zmieszania sub¬ stancji czynnej z nadajacymi sie do tego celu nos¬ nikami, takimi jak tluszcze obojetne lub poliglikol etylenowy lub jego pochodne.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna- 50 lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek a-fenylo-cyklo- pentanooctanu N-izopropylonortropiny. 84,6 g (0,5 mola) N-izopropylonortropiny i 131 g (0,6 mola) a-fenylo-cyklopentanooctanu metylu 55 (o temperaturze wrzenia 156—159°C pod cisnieniem 17 mm Hg; n ^=1,5129) rozpuszcza sie w tempera¬ turze 60°C w 500 ml absolutnego n-heptanu. Po powolnym dodaniu 15 ml 10% roztworu metylanu sodowego, calosc ogrzewa sie w temperaturze 60 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, równoczesnie oddzielajac za pomoca oddzielacza wody powstajacy podczas reakcji metanol. Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna zadaje sie 500 ml eteru, woda, po czym ekstrahuje sie 2n kwasem 65 solnym.5 81550 Kwasna warstwe wodna alkalizuje sie stezonym amoniakiem i dwukrotnie wytrzasa kazdorazowo z 300 ml chlorku metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i zateza pod próznia.Jako pozostalosc otrzymuje sie 173 g (93,3°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) a-fenylo-cyklopentanooctanu N-izopropylonortropiny w postaci bezbarwnego oleju.Otrzymana zasade, po rozpuszczeniu w bezwod¬ nym eterze i dodaniu eterowego roztworu chloro¬ wodoru, przeprowadza sie w chlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z ukladu aceton-eter otrzy¬ muje sie sól o czystosci analitycznej, wykazujaca temperature topnienia 199—201°C.Przyklad II. Metylobromek a-fenylo-cyklo- pentanooctainu N-izopropylonortropiny. 35,55 g (0,1 mola) a-fenylo-cyklopentanooctanu N-izopropylonortropiny (wytworzonego jak w przy¬ kladzie I) w srodowisku 200 ml acetonu mieszajac poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej z 20 g (0,21 mola) bromku metylu. Po okresie trwania reakcji równym 20 godzin odsacza sie wy¬ dzielony podczas reakcji zwiazek czwartorzedowy.Otrzymuje sie 36 g (80°/o wydajnosci teoretycznej) zwiazku o temperaturze topnienia 252—254°C (z roz¬ kladem; krystalizowanego z ukladu alkohol-eter naftowy).Przyklad III. Chlorowodorek a-fenylo-cyklo- pentanoootanu N-etylonortropiny 15,52 g (0,1 mola) N-etylonortropiny lacznie z 23,4 g (0,104 mola) chlorku kwasu a-fenylo-cyklo- pentanooctowego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w 150 ml absolutnej pi¬ rydyny w ciagu 6 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia, pozostalosc ekstrahuje sie 2n kwasem solnym i wytrzasa z eterem. Roz¬ twór w kwasie solnym alkalizuje sie stezonym amoniakiem, a zasade ekstrahuje sie eterem. War¬ stwe organiczna po osuszeniu nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym zateza sie pod próznia, a otrzy¬ mana oleista pozostalosc destyluje sie frakcyjnie w wysokiej prózni. Otrzymany produkt wykazuje temperature wrzenia 162—165°C pod cisnieniem 0,05 mm Hg, przy czym wydajnosc 28,2 g odpowia¬ da 82,6°/o wydajnosci teoretycznej.Otrzymana zasade przeprowadza sie w wyzej po¬ dany sposób w jej chlorowodorek i przekrystali- zowuje z ukladu aceton-eter. Otrzymuje sie sól o czystosci analitycznej o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad IV. Metylobromek a-fenylo-cyklo- peintanooctanu N-etylonortropiny 14,8 g (0,043 mola) a-fenylo-cyklopentanooctanu N-etylonortropiny poddaje sie w temperaturz3 po¬ kojowej w 40 ml acetonitrylu reakcji z 8,25 g (0,087 mola) bromku metylu. Po 2-godzinnej reak¬ cji krystaliczny produkt odsacza sie i kilkakrotnie przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 7 g 37% wydajnosci teoretycznej) produktu w po¬ staci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 256—257°C (z rozkladem).Przyklad V. Chlorowodorek a-fenylo-cyklo¬ pentanooctanu N-etylonorpseudotropiny 15,52 g (0,1 mola) N-etylonorpseudotropiny i 22,3 g (0,1 mola) chlorku kwasu a-fenylo-cyklo» pentanooctowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w 150 ml absolutnej pirydyny w ciagu 6 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczal- 5 nika, pozostalosc ekstrahuje sie 2n kwasem sol¬ nym, a roztwór w kwasie esktrahuje sie chlorofor¬ mem. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym Na2S04 i odparowuje pod próznia. W celu dalszego oczyszczenia, pozostalosc 10 (surowy chlorowodorek) rozpuszcza sie w wodzie i wytrzasa z 2X300 ml eteru. Warstwa wodna al¬ kalizuje sie stezonym amoniakiem, a zasade eks¬ trahuje eterem. Po osuszeniu, roztwór eterowy za¬ teza sie pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje 15 28,4 g (83,l°/o wydajnosci teoretycznej) a-fenylocy- klopentylooctanu N-etylonorpseudotropiny, który w eterowym roztworze za pomoca chlorowodoru przeprowadza sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia 225—227°C (z acetonu). 20 Przyklad VI. Chlorowodorek a-chlorofenylo- -cyklopentanooctanu N-izopropyloinortropiny Reakcje 12,7 g (0,075 mola) N-izopropylonortropi¬ ny z 20,3 g (0,079 mola) chlorku kwasu a-(p-chloro- fenylo)-cyklopentanooctowego prowadzi sie analo- 25 gicznie jak w przykladzie V.Surowy ester otrzymany jako pozostalosc po za- tezeniu roztworu eterowego destyluje sie w wyso¬ kiej prózni. Wykazuje on temperature wrzenia 183—185°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg, a wydaj- 30 nosc 21,2 g tego produktu odpowiada 72,4% wydaj¬ nosci teoretycznej. Chlorowodorek tego estru wy¬ kazuje temperature topnienia 192—194°C (z ukladu alkoholu-eter).Przyklad VII. Metylobromek a-(p-chlorofe- 35 nylo)-cyklopentanooctanu N-izopropylonortropiny Zasade wytworzona jak w przykladzie VI razem z nadmiarem bromku metylu pozostawia sie w srodowisku acetonitrylu w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 5 godzin. Dalsza obróbke metylobrom- 40 ku prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie II.Otrzymany zwiazek czwartorzedowy wykazuje temperature topnienia 258,5—261,5°C (z acetonitry¬ lu).P r z y k la d VIII. Chlorowodorek a-fenylo-cy- 45 klopentanooctanu N-izopropylonortropiny 8,5 g (0,05 mola) N-izopropylonortropiny i 5,6 g (0,025 mola) chlorku kwasu a-fenylo-cyklopentano - octowego w srodowisku 60 ml absolutnego toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica 50 zwrotna w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu roztwo¬ ru reakcyjnego wytracony chlorowodorek N-izo¬ propylonortropiny oddziela sie, a roztwór tolueno- wy wytrzasa sie 2X30 ml 2n kwasu solnego.Warstwe w kwasie solnym wytrzasa sie z eterem 55 i nastepnie ekstrahuje 3X50 ml chloroformu. Dro¬ ga obróbki roztworu chloroformowego za pomoca stezonego amoniaku uwalnia sie zasade. Warstwe organiczna przemywa sie woda,, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod próznia. Jako pozosta- 60 losc otrzymuje sie 8,6 g (97% wydajnosci teoretycz¬ nej) a-fenylo-cyklopentanooctanu N-izopropylo¬ nortropiny, który przeprowadza sie w chlorowodo¬ rek o temperaturze topnienia 199—201°C (z ukladu aceton-eter). Produkt ten jest identyczny ze zwiaz- 65 kiem wytworzonym wedlug przykladu I.7 Przyklad IX. Chlorowodorek a-fenylocyklo- pentanooctanu N-cyklopropylonortropiny 6,1 g (0,036 mola) N-cyklopropylonortropiny i 8,73 g (0,04 mola) a-fenylo-cyklopentanooctanu metylu rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego n-hep- tanu w temperaturze 70°C. W temperaturze tej po¬ woli wkrapla sie 5 ml 30% roztworu etylanu sodo¬ wego i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, oddzielajac równoczesnie za pomoca oddzielacza wody powstajacy podczas przeestrowywania meta¬ nol. Roztwór reakcyjny rozciencza sie 200 ml chlo¬ roformu i wytrzasa z 2X50 ml 0,ln kwasu solnego, przy czym nie przereagowana N-cyklopropylonor- tropina przechodzi do warstwy wodnej.W celu wyodrebnienia estru, warstwe organiczna ekstrahuje sie 2X100 ml 5n kwasu solnego, roz¬ twór w kwasie solnym chlodzac lodem, alkalizuje sie 30°/o lugiem sodowym, a uwolniona zasade esktrahuje sie 3X50 ml chloroformu. Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie 9 g (70,6% wydajnosci teoretycznej) a-fenylo-cyklopentylo- octanu N-cyklopropylonortropiny, którego chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 178— 180°C (z metyloizobutyloketonu).Przyklad X. Metylobromek a-fenylo-cyklo¬ pentanooctanu N-cyklopropylonortropiny 4,5 g (0,013 mola) a-fenylo-cyklopentanooctanu N-cyklopropylonortropiny rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i razem z 50 ml 20% acetonowego roztworu bromku metylu (0,1 mola) pozostawia w zamknie¬ tym naczyniu w temperaturze pokojowej w ciagu 4 dni. Nastepnie utrzymuje sie calosc w tempera¬ turze 50°C w ciagu 4 dni, wytracony metylobromek odsacza sie. Otrzymuje sie 5 g (87,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 239—241°C (z izopropanolu).Przyklad XI. Chlorowodorek a-o-tolilo-cy¬ klopentanooctanu nortropiny a) Do wrzacego roztworu 56,5 g (0,4 mola) tropi- ny w 100 ml absolutnego toluenu wkrapla sie 47,35 g (0,2 mola) chlorku kwasu a-o-tolilo-cyklo- pentanooctowego (o temperaturze wrzenia 160— 162°C pod cisnieniem 14 mm Hg; przy czym kwas a-o-tolilo-cyklopentylooctowy wykazuje tempera¬ ture wrzenia 140—142°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg). Po zakonczeniu wkraplania, mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 3 godzin, po czym chlo¬ dzi i w celu usuniecia powstajacego podczas re¬ akcji chlorowodorku wytrzasa z woda. Roztwór toluenowy ekstrahuje sie 2n kwasem solnym, war¬ stwe kwasna alkalizuje sie stezonym amoniakiem, a nastepnie wytrzasa z eterem. Roztwór eterowy przemywa sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie 65 g (95% wydajnosci teoretycznej) a-o-tolilo-cyklopentanooctanu tropiny, który za po¬ moca eterowego roztworu kwasu solnego znanym sposobem przeksztalca sie w chlorowodorek o tem¬ peraturze topnienia 206—208°C (z ukladu aceton- -eter). b) 341,49 (1 mol) a-o-tolilo-cyklopentanooctanu 81550 8 tropiny (wytworzonego jak w przykladzie XI a) rozpuszcza sie w 400 ml 30% roztworu fosgenu w absolutnym toluenie i pozostawia w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatezeniu 5 roztworu reakcyjnego pod próznia, ochlodzona po¬ zostalosc traktuje sie 2n kwasem solnym i eterem.Oddzielona warstwe organiczna przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia. W celu hydrolizy otrzymanego jako io pozostalosc a-o-tolilo-cyklopentanooctanu N-chlo- rokarbonylonortropiny, ogrzewa sie z 400 ml wody, przy czym wywiazuje sie C02. Goracy roztwór wodny przesacza sie z weglem aktywnym, a na¬ stepnie odparowuje pod próznia. Po przekrystali- 15 zowaniu pozostalosci z ukladu alkohol-eter otrzy¬ muje sie 287 g (79% wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku a-o-tolilo-cyklopentanooctanu nortropi¬ ny o temperaturze topnienia 199—201°C.Przyklad XII. a-fenylo-cyklopentanooctan 20 nortropiny a) 1,4 g (0,1 mola) tropiny i 11,7 g (0,052 mola) chlorku kwasu a-fenylo-cyklopentanooctowego w 80 ml toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. 25 z mieszanina reakcyjna postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XI a). Otrzymuje sie chlorowo¬ dorek a-fenylo-cyklopentanooctanu tropiny o tem¬ peraturze topnienia 234—236°C. b) 327,48 g (1 mol) a-fenylo-cyklopentanooctanu 30 tropiny rozpuszcza sie w 600 ml 30% roztworu fosgenu w toluenie i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 24' godzin. Po zatezeniu roztwo¬ ru reakcyjnego pod próznia, ochlodzona pozosta¬ losc rozdziela sie miedzy warstwy 2n kwasu solne- 35 go i eteru. Warstwe organiczna przemywa sie wo¬ da, suszy i nastepnie odparowuje pod próznia.W celu hydrolizy otrzymanego jako pozostalosc a-fenylo-cyklopentanooctanu N-chlorokarbonylo- nortropiny, ogrzewa sie go z 400 ml wody, przy 4o czym wywiazuje sie C02. Goracy roztwór wodny przesacza sie z weglem aktywnym, a nastepnie od¬ parowuje pod próznia. Po przekrystalizowaniu po¬ zostalosci z ukladu etanol-eter otrzymuje sie 293 g chlorowodorku a-fenylo-cyklopentanooctanu nor- 45 tropiny o temperaturze topnienia 229—232°C (z wy¬ dajnoscia odpowiadajaca 83,8% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad XIII. Etylobromek a-fenylo-cyklo¬ pentanooctanu tropiny 50 Roztwór 7,9 g (0,024 mola) a-fenylo-cyklopentano¬ octanu tropiny i 6,55 g (0,06 mola) bromku etylu w 50 ml acetonitrylu miesza sie w ciagu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracone krysztaly (w ilosci 6,6 g odpowiada 62,7% wydajnosci teore- 55 tycznej) po przekrystalizowaniu z alkoholu wyka¬ zuja temperature topnienia 269—271 °C (z rozkla¬ dem).Przyklad XIV. Chlorowodorek (+) wzglednie (—)-a-fenylocyklopentanooctanu nortropiny 60 179 g (0,57 mola) racemicznego a-fenylo-cyklo¬ pentanooctanu nortropiny i 85,5 g (0,57 mola) kwa¬ su L(+)—winowego rozpuszcza sie w 1300 ml me¬ tanolu na goraco, a wytracone po ochlodzeniu krysztaly przekrystalizowuje sie z metanolu az do 65 osiagniecia stalej temperatury topnienia i stalej9 81550 10 wartosci skrecalnosci. Otrzymuje sie 52,2 g pro¬ duktu, o temperaturze topnienia 199—200°C (z roz¬ kladem) i o skrecalnosci [a]^ = —20° (c=5, w sul- fotlenku metylowym).Z macierzystych lugów pokrystalizacyjnych w analogiczny sposób przez reakcje zasady z kwasem D(—)—winowym otrzymuje sie winian(+)—zasady, o temperaturze topnienia 198—200°C (z rozkladem) i o skrecalnosci [a]^ =+28° (c=5, w sulfotlenku metylowym), z wydajnoscia 50,7 g. Z obu tych wi¬ nianów uwolnione enancjomeryczne zasady prze¬ ksztalca sie znanym sposobem w ich chlorowodor¬ ki: a) chlorowodorek (—)—a-fenylo-cyklopentanooc- tanu nortropiny o temperaturze topnienia 225— 227°C (z ukladu alkohol-eter) i o skrecalnosci [a]^ =—35° (c=5, w alkoholu); b) chlorowodorek (+)—a-femylo-cyklopentanooc- tanu nortropiny o temperaturze topnienia 224,5— 226,5°C (z ukladu alkohol-eter) i o skrecalnosci a\ ^=+35° (C=5, w alkoholu).Analogicznie jak w podanych wyzej przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: etylobromek a-fenylo-cyklopentanooctanu N-ety- lonortropiny, o temperaturze topnienia 254—256°C (z rozkladem); chlorowodorek a-fenylo-cyklopenta¬ nooctanu N-propylonortropiny, o temperaturze top¬ nienia 224—228°C; etylobromek a-fenylo-cyklopen¬ tanooctanu N-izopropylonortropiny, o temperatu¬ rze topnienia 250—252°C (z rozkladem); metylobro- mek a-(p-tolilo)-cyklopentanooctanu N-izopropylo¬ nortropiny, o temperaturze topnienia 248—250°C (z rozkladem); chlorowodorek a-(m-tolilo)-cyklo- pentanooctanu N-izopropylonortropiny, o tempera¬ turze topnienia 205—206°C; metylobromek a-(m-to- lilo)-cyklopentanooctanu N-izopropylonortropiny, o temperaturze topnienia 251,5—254°C (z rozkla¬ dem); chlorowodorek a-(o-tolilo)-cyklopentanoocta- nu N-izopropylonortropiny, o temperaturze topnie¬ nia 201,5—203,5°C; metylobromek a-(o-tolilo)-cyklo- pentanooctanu N-izopropylonortropiny, o tempera¬ turze topnienia 241—243°C (z rozkladem); chloro¬ wodorek a-(o-chlorofenylo)-cyklopentanooctanu N- -izopropylonortropiny, o temperaturze topnienia 210,5—212,5°C; metylobromek a-(o-chlorofenylo)-cy- klopentano-octanu N-izopropylonortropiny, o tem¬ peraturze topnienia 215,5—254°C (z rozkladem); chlorowodorek a-(m-metoksyfenylo)-cyklopentano- octanu N-izopropylonortropiny, o temperaturze topnienia 186—188°C; metylobromek a-(m-meto- ksyfenylo)-cyklopentanooctanu N-izopropylonortro¬ piny, o temperaturze topnienia 217—219°C (z roz¬ kladem); chlorowodorek (+)— a-fenylo-cyklopen¬ tanooctanu N-izopropylonortropiny, o temperaturze topnienia 224,5—227,5°C . i skrecalnosci [a] ^ =+34° (c=5, w etanolu); chlorowodorek (—)— a-fenylo- -cyklopentanooctamu N-izopropylonortropiny, o temperaturze topnienia 224,5—227,5°C i skrecalnosci Md=—34°c (c=5, w etanolu); metylobromek (+)— a-fenylocyklopentanooctanu N-izopropylonor¬ tropiny, o temperaturze topnienia 256°C (z rozkla¬ dem) i skrecalnosci [a]2J =+30° (c=5, w etanolu); chlorowodorek-a-(m-tolilo)-cyklopentanooctan N- -cykloheksylonortropiny, o temperaturze topnienia 5 264—266°C; chlorowodorek a-(o-tolilo)-cyklopenta- nooctanu tropiny, o temperaturze topnienia 106— 208°C; chlorowodorek a-fenylo-cyklopentanooctanu N-III-rz.-butylo-nortropiny, o temperaturze topnie¬ nia 241—244°C (z rozkladem); chlorowodorek a-(o- -tolilo)-cyklopentanooctanu N-etylonortropiiny, o temperaturze topnienia 228—230°C; chlorowodorek a-fenylo-cyklopentanooctanu N-izobutlonortropiny, o temperaturze topnienia 181—183°C; chlorowodo¬ rek a-fenylo-cyklopentanooctanu pseudotropiny, o temperaturze topnienia 239—241°C; metylobromek a-fenylo-cyklopentanooctanu pseudotropiny, o tem¬ peraturze topnienia 250—252°C (z rozkladem); me¬ tylobromek (—)— a-fenylo-cyklopentanooctanu N- -izopropylonortropiny o temperaturze topnienia 256°C (z rozkladem) i skrecalnosci [a]27 — 30° (c=5, w etanolu). PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tro- panoiu-3 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub atom chlorowca, a R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 2—5 ato¬ mach wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, albo grupe metylowa w przypadku gdy R: oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, i ich soli czwartorzedowych i addycyjnych z kwasami oraz izomerów optycznie czynnych tych zwiazków racemicznych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu organicznego o ogólnym wzorze 3, w którym Rl ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa lub inny podstawnik odpowiedni w estryfikacji, i otrzymane zwiazki N-alkilowe ewentualnie od- alkilowuje sie za pomoca fosgenu, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R: ma wyzej po¬ dane znaczenie, alkiluje sie znanym sposobem, a otrzymane zwiazki ewentualnie rozdziela sie na izomery optycznie czynne i/lub przeksztalca w ich sole czwartorzedowe lub addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze R2—X, w któ¬ rym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a X ozna¬ cza atom chlorowca, reszte kwasu siarkowego lub reszte kwasu sulfonowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania izomeru optycznie czyn¬ nego zwiazku o wzorze 1 lub jego soli czwartorze¬ dowych lub addycyjnych z kwasami, jako sub- strat stosuje sie izomer optycznie czynny zwiazku wyjsciowego. 15 20 25 30 35 40 45 50 5581550 H2C H2C CH CHP o I I 2 I N-RP CH— OC— CH I I CH CHQ // WZÓR 1 HPC CH CH2 N- R2 CH- OH HPC CH CH0 WZÓR 2 WZÓR 3 H2C H2C CH- NH CHn CH- O II OC- CH CH0 WZÓR A OZGraf. Lz. 2439 (115 egz.) Cena zl 10 PL PL