CN101835756A - 1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为正性mglur2受体调节剂的应用 - Google Patents

1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为正性mglur2受体调节剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的化合物，具体地，涉及一种根据通式(I)的新的吡啶酮衍生物，包括其任何立体化学异构体形式或其可药用的盐或溶剂化物，其中所有基团与说明书和权利要求书中所限定的一样。根据本发明的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型2(mG1uR2)的正变构调节剂，它们有利于治疗或预防与谷氨酸机能障碍以及代谢型受体的mG1uR2亚型关联疾病相关的神经障碍和精神障碍。具体地，这些疾病是选自精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的组中的中枢神经系统障碍。本发明还涉及一种药物组合物以及制备这种化合物和这种组合物的方法，还涉及这种化合物用于预防和治疗mG1uR2关联疾病的应用。

Description

1，4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为正性MGLUR2受体调节剂的应用
技术领域
本发明涉及新的吡啶-2-酮衍生物，这些衍生物是代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂，有利于治疗或预防与谷氨酸机能障碍以及代谢型受体的mGluR2亚型关联疾病相关的神经障碍和精神障碍。本发明还涉及一种包括这些化合物的药物组合物，涉及一种制备这些化合物和这些组合物的方法，以及涉及一种这些化合物用于预防或治疗mGluR2关联的神经障碍和精神障碍的应用。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经递质。谷氨酸在许多生理机能中起到重要作用，例如学习和记忆，还有感官知觉、突触可塑性的开发、运动控制、呼吸和心脑血管机能调节。此外，谷氨酸是数种不同的神经障碍和精神障碍的根本起因，在这些疾病中存在谷氨酸能神经传递不平衡。
谷氨酸通过促离子型谷氨酸受体通道(iGluRs)以及负责快兴奋性传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体的激活传递突触神经传递。
另外，谷氨酸使代谢型谷氨酸受体(mGluRs)激活，这些受体具有更大的有利于突触功效微调的调节作用。
谷氨酸通过与受体的大胞外氨基末端功能域、文中称作邻位结合部位结合使mGluR激活。这种结合诱发受体内的构造变化，产生G-蛋白的激活和细胞内信号发送通路。
mGluR2亚型通过Gαi-蛋白的激活与腺苷酸环化酶反向结合，而且其激活导致了突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2主要富集在皮层、丘脑区域、副嗅球、海马状突起、扁桃体、尾壳核和伏隔核中。
临床试验中已表明激活mGluR2对治疗焦虑性障碍有效。另外，已表明在多种动物模型中激活mGluR2是有效的，从而代表了对治疗精神分裂症、癫痫、成瘾性/药物依赖性、帕金森病、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿病的潜在的新治疗途径。
至今，针对mGluR的大多数有效的药理学手段为邻位配体，因为这些配体是谷氨酸的结构类似物，所以它们能够激活该族的多种成员。
用于开发对mGluR起作用的选择性化合物的新途径是确定通过变构机理起作用的化合物，该变构机理通过结合到不同于非常认同的邻位结合部位的部位上而调节受体。
近来，已出现将mGluR的正变构调节剂作为新的药理学实体以提供这种有吸引力的替代。作为mGluR2正变构调节剂，已说明了多种化合物。
WO2004/092135(NPS & Astra Zeneca)、WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(Merck)、WO2001/56990(Eli Lilly)和WO2006/030032(Addex & Janssen Pharmaceutica)分别说明了将苯基磺酰胺、苯乙酮、茚满酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物作为mGluR2正变构调节剂。具体公开的化合物在结构上与本发明的化合物均不相关。
WO2007/104783说明了1，4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物，它们是代谢型受体亚型2(“mGluR2”)的正变构调节剂。
已证明这些化合物自身不能激活受体。相反，它们通过其本身产生最小响应而能够使受体产生对谷氨酸浓度的最大响应。突变分析已明确表明，mGluR2正变构调节剂的结合不会发生在邻位部位，而是发生在位于受体的七跨膜域中的变构部位。
动物数据都表明了mGluR2的正变构调节剂对于焦虑模型和精神模型有效果，与由邻位激动剂(orthosteric agonist)得到的效果相似。已表明mGluR2的变构调节剂对恐惧增强的惊吓和压力诱发的焦虑高热模型有效。此外，在精神分裂症的声音惊吓效果模型(acoustic startle effect model)中，这些化合物表现出对氯胺酮或安非他明诱发的过移动的逆转和安非他明诱发的前脉冲抑制的阻断的逆转有作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283)。
最近的动物研究进一步表明，代谢型谷氨酸受体亚型2的选择性正变构调节剂联苯基茚满酮(BINA)阻止了精神病的致幻觉药模型，支持以mGluR2受体为靶点治疗精神分裂症的谷氨酸机能障碍的策略(MoI.Pharmacol.2007，72，477-484)。
正变构调节剂能够使谷氨酸响应增强，但还表明了它们增强了对诸如LY379268或DCG-IV等邻位mGluR2激动剂的响应。这些数据提供了对治疗上述与mGluR2有关的神经和精神疾病的又一种新治疗途径的证据，这种新治疗途径将使用mGluR2的正变构调节剂以及mGluR2的邻位激动剂的组合。
本发明的化合物的特征为3位由氰基取代且4位可选择地由苯基取代，随后在4位被取代的吡啶氧基取代的中心吡啶-2-酮部分。本发明的化合物是有效的正变构mGluR2调节剂且表现出改善的心脏血管安全分析。
发明内容
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物。本发明提供一种由通式(I)表示的化合物，
Figure G2008800073452D00041
包括其任何立体化学异构体形式，其中
R1为C4-6烷基或C3-7环烷基取代的C1-3烷基；
R2为氢或卤素；
A为一个或两个取代基取代的吡啶基，各取代基独立地选自卤素或C1- 4烷基；
n为整数1或2；
或者它们可药用的盐或溶剂化物；
如果R2为2-氟代，则A不是由一个或两个取代基取代的3-吡啶基，各取代基独立地选自卤素或C1-4烷基。
本发明还涉及一种通式(I)的化合物或其任何亚群的应用，用于制造治疗或预防、特别是治疗包括人类的哺乳动物的疾病的药剂，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，
Figure G2008800073452D00051
包括其任何立体化学异构体形式，其中
R1为C4-6烷基、或C3-7环烷基取代的C1-3烷基；
R2为氢或卤素；
A为一个或两个取代基取代的吡啶基，各取代基独立地选自卤素或C1- 4烷基；
n为整数1或2；
或者它们可药用的盐或溶剂化物；
如果R2为2-氟代，则A不是由一个或两个取代基取代的3-吡啶基，各取代基独立地选自卤素或C1-4烷基。
只要该化合物不同于
Figure G2008800073452D00052
Figure G2008800073452D00053
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，其中R1是C4-6烷基，特别是C4-5烷基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基；特别是1-丁基或3-甲基-1-丁基；更优选1-丁基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，其中R1是C3-7环烷基取代的C1-3烷基，特别是环丙基甲基或2-(环丙基)-1-乙基，更特别地为环丙基甲基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物或其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为氢或氟，优选氟。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物或其前述作为实施方式的任何亚群，其中R2为卤素，优选氟。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为1且R2为氢。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为1，且R2为卤素，优选氟。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为2，且R2为卤素，优选氟。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为1，且R2为卤素，优选氟，并位于相对吡啶酮基的邻位，即2位上。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为1，且R2为卤素，优选氟，并位于相对于吡啶酮基的间位，即3位上。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为2，且R2为卤素，优选氟，而且R2取代基位于相对于吡啶酮基的间位，即3位和5位上。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中n为2，且R2为卤素，优选氟，而且R2取代基位于相对于吡啶酮基的邻位，即2位和6位上。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中A为取代的2-吡啶基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中A为取代的3-吡啶基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中A为取代的4-吡啶基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中A表示的吡啶基环被选自卤素的一个取代基取代，优选氟或C1-4烷基，优选甲基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，或者只要可能，为其前述作为实施方式的任何亚群，其中A表示的吡啶基环被两个取代基取代，各取代基独立地选自卤素，优选氟或C1-4烷基，优选甲基。
本发明的一个实施方式是通式(I)的化合物，其中R1是C4-6烷基，具体为1-丁基或3-甲基-1-丁基；或者是C3-7环烷基取代的C1-3烷基，具体为环丙基甲基或2-(环丙基)-1-乙基；
R2为氢或氟；
n为1或2；
A为一个或两个取代基取代的吡啶基，各取代基独立地选自甲基或氯。
本发明的一个实施方式是选自以下化合物的、通式(I)的化合物，
Figure G2008800073452D00081
或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明的一个实施方式是选自以下化合物的、通式(I)的化合物，
Figure G2008800073452D00091
或其可药用的盐或溶剂化物。
上下文所用的表述C1-3烷基作为基或部分基限定了具有1～3个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基-1-乙基。优选地，C1-3烷基表示甲基。
上下文所用的表述C1-4烷基作为基或部分基限定了具有1～4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基和1-甲基-1-乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基。优选地，C1-4烷基表示甲基。
上下文所用的表述C4-6烷基作为基或部分基限定了具有4～6个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、1-己基等。优选地，C4-6烷基表示1-丁基。
上下文所用的表述C4-5烷基作为基或部分基限定了具有4或5个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如1-丁基、2-甲基-1-丙基、1-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基等。
上下文所用的表述C3-7环烷基作为基或部分基限定了具有3～7个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选地，C3-7环烷基表示环丙基。
上下文所用的表述卤素一般是指氟、氯、溴和碘。
为了治疗使用，通式(I)的化合物的盐是那些抗衡离子可药用的盐。但是，也发现了不可药用的酸盐和碱盐的应用，例如用于可药用化合物的制备或纯化中。所有的盐，无论是否可药用，都包括在本发明的范围内。
可药用的盐定义为包括根据通式(I)的化合物可形成的治疗活性无毒酸加合盐形式。所述盐可通过用适宜的酸处理根据通式(I)的化合物的碱形式而得到，所述酸例如为无机酸，例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和扑酸。
相反，所述酸盐形式可用适宜的碱处理转变成游离的碱形式。
包含酸质子的根据通式(I)的化合物还可用适宜的有机碱和无机碱处理转变成它们的治疗活性无毒碱盐形式。适宜的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；具有有机碱的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、羟基烷基胺(hybramine)盐；以及具有氨基酸的盐，例如精氨酸和赖氨酸。
相反，所述碱盐形式可用适宜的酸处理转变成游离的酸形式。
通式(I)的化合物的可药用的酸加合盐形式优选为通式(I)的化合物的可药用的盐形式。
术语溶剂化物包括通式(I)的化合物能够形成的溶剂加合形式及其可药用的盐形式。这种溶剂加合形式的实例例如为水合物、乙醇化物等。
应理解的是，一些通式(I)的化合物及其盐和溶剂化物可包含一个或多个手性中心并以立体化学异构体形式存在。
上文所用的术语“立体化学异构体形式”限定了通式(I)的化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另作说明或指定，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有的非对映异构体和对映异构体。但本发明还涵盖了通式(I)的各个单独的异构体形式及其盐或溶剂化物，基本上不含其它异构体，即少于10％，优选少于5％，特别是少于2％，且最优选少于1％。因此，例如当通式(I)的化合物规定为(R)，这意味着该化合物基本不含(S)异构体。
具体地，立体基因中心可含有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺-或反-构型。
根据CAS命名规则，当化合物中存在两个已知绝对构型的立体基因中心时，R或S描述符标记(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)在最小编号的手性中心、基准中心上。第二个立体基因中心的构型用相关描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*总是被指定为基准中心，且[R*，R*]表示手性相同的中心，[R*，S*]表示手性不同的中心。例如，如果化合物中最小编号的手性中心具有S构型且第二个中心为R，立体描述符应被指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：环体系中具有最小环编号的不对称碳原子上的最优先的取代基的位置总是不定地位于由环状体系确定的平均平面的“α”位。相对于基准原子的最优先取代基的位置，环状体系中其它不对称碳原子(根据通式(I)的化合物中的氢原子)上的最优先取代基的位置如果位于由环状体系确定的平均平面的同一侧，则标记为“α”；或者如果位于由环状体系确定的平面的另一侧，则标记为“β”。
无论在下文中何时使用，术语“通式(I)的化合物”或其任何亚群是指还包括它们的立体化学异构形式、可药用的盐及溶剂化物。特别感兴趣的是那些具有立体化学理论的通式(I)的化合物。
在本申请的结构中，元素、特别是相关根据通式(I)的化合物说明时，包括该元素的所有同位素和同位素混合物，不论是自然出现的还是合成制得的，不论是具有天然丰度还是以同位素浓缩形式。具体地，当提到氢时，应理解为，是指1H、2H、3H或它们的混合物；当提到碳时，应理解为，是指11C、12C、13C、14C或它们的混合物；当提到氮时，应理解为，是指13N、14N、15N或它们的混合物；当提到氧时，应理解为，是指14O、15O、16O、17O、18O或它们的混合物；当提到氟时，应理解为，是指18F、19F或它们的混合物。因此，根据本发明的化合物还包括一种或多种元素的一种或多种同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，也称作放射性同位素示踪的化合物，其中一个或多个非放射性原子已被它的一个放射性同位素取代。具体地，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素的组中。优选地，放射性原子选自氢、碳和卤素的组中。具体地，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的组中。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F的组中。
无论上下文何时使用，取代基可各自独立地选自一系列定义之外，意味着所有能够在化学上的可能组合。
由取代基伸向环状体系的线表明该键可连接到任何适宜的环原子上。
通常，通式(I)的化合物可根据以下实验过程1制备。
实验过程1
根据反应示意图(1)，通式(I)的化合物可通过通式(II)的中间体与通式(III)的中间体反应来制备，在通式(II)中，Y代表适合于Pd间接与硼酸或硼酸酯结合的基团，例如卤素或三氟；在通式(III)中，R3和R4表示氢或C1-4烷基，或者在通式(III)中，R3和R4可一起形成例如化学式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基。该反应可在以下条件下进行：适宜的反应惰性溶剂，例如1，4-二氧六环，或者惰性溶剂的混合物，例如1，4-二氧六环/DMF；在适宜的碱存在下，例如NaHCO3或Na2CO3水溶液；适宜的催化剂，例如Pd络合催化剂，例如Pd(PPh3)4；在热条件下，例如在微波辐射的150℃下加热反应混合物；进行例如10分钟。在反应示意图(1)中，所有的变量如通式(I)中定义或如上文所述。
反应示意图(1)
Figure G2008800073452D00141
本发明中通式(I)的化合物和一些中间体可包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可通过本领域已知的方法制得。例如，非对映异构体可通过诸如选择结晶或色谱技术等物理方法分离，例如逆流分配法、手性液相色谱等方法。对映异构体可由外消旋混合物通过以下步骤制得，首先用适宜的拆分剂、例如手性酸将所述外消旋混合物转变成非对映异构体的盐或化合物的混合物；然后通过例如选择结晶或者诸如液相色谱等色谱技术物理分离所述非对映异构体的盐或化合物的混合物；最终将所述分离的非对应异构的盐或化合物转变成相应的对映异构体。如果立体有规地发生中间反应，则纯立体化学异构形式还可由适宜的中间体和原材料的纯立体化学异构体形式得到。
分离通式(I)的化合物和中间体的对映异构体形式的替代方式包括液相色谱或SCF(超临界流体)色谱，特别是使用手性固定相。
一些中间体和原材料是已知的化合物并可购得或可根据本领域已知方法制备。
这些中间体还可根据以下实验过程2～10制备。
实验过程2
根据反应示意图(2)，通式(II)的中间体可通过通式(IV)的中间体与适宜的卤化剂反应制备，在通式(II)中，Y代表卤素，所述中间体由通式(II-a)表示，卤化剂例如为P(＝O)Br3。该反应可在以下条件下进行：在适宜的反应惰性溶剂中，例如DMF；在适度的高温下，例如110℃。在反应示意图(3)中，所有变量如通式(I)中定义。
反应示意图(2)
Figure G2008800073452D00151
实验过程3
根据反应示意图(3)，通式(II)的中间体可通过通式(IV)的中间体与三氟甲磺酸酐(也称作三氟甲烷磺酸酐)反应制备，在通式(II)中，Y代表F3C-S(＝O)2-O-，所述中间体由通式(II-b)表示。该反应可在以下条件下进行：在适宜的反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷；在适宜的碱存在下，例如吡啶；在低温下，例如-78℃。在反应示意图(3)中，所有变量如通式(I)中定义。
反应示意图(3)
实验过程4
根据反应示意图(4)，通式(IV)的中间体可用本领域已知的方法使通式(V)的中间体与用于裂解甲醚的诸如NaOH的试剂反应制备。该反应可在以下条件下进行：在适宜的溶剂中，例如水、THF；在适度的高温下，例如110℃。在反应示意图(4)中，所有的变量如通式(I)中定义。
反应示意图(4)
Figure G2008800073452D00161
实验过程5
根据反应示意图(5)，通式(V)的中间体可用本领域已知的方法通过将购得的4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈与通式(VI)的烷基化剂反应制得，在通式(VI)中，Z表示诸如卤素等适宜的离去基团，例如溴等。烷基化剂的一个实例例如为环丙基甲基溴化物。该反应可在以下条件下进行：在惰性溶剂中，例如乙腈等；用适宜的碱，例如K2CO3和可选择地碘盐，例如KI；在适度的高温下，例如120℃。在反应示意图(5)中，所有的变量如通式(I)中定义。
反应示意图(5)
Figure G2008800073452D00162
实验过程6
根据反应示意图(6)，通式(III)的中间体可用本领域已知的方法通过将通式(VII)的中间体与适宜的硼源在诸如钯催化剂等适宜催化剂的存在下制备，在通式(III)中，A′代表上文关于通式(I)定义的吡啶基A或其N-氧化物，硼源例如为双(频哪醇)二硼，钯催化剂例如为1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)。该反应可在以下条件下进行：在惰性溶剂中，例如二氯甲烷；在适宜的盐中，例如醋酸钾，在适度的高温下，例如110℃；进行例如16小时。
或者，通式(III)的中间体还可用本领域已知的金属-卤素交换并随后与来自通式(VII)中间体的适宜硼源反应的方法制备。例如，通式(VII)的中间体可与诸如正丁基锂等有机锂化合物在例如-40℃的适度低温下在诸如THF等惰性溶剂中反应，随后与诸如三甲氧基硼烷等适宜的硼源反应。
在反应示意图(6)中，所有的变量如通式(I)中定义或如上文所作限定。
反应示意图(6)
Figure G2008800073452D00171
实验过程(7)
根据反应示意图(7)，通式(VII)的中间体可通过本领域已知的方法将通式(VIII)的羟苯基中间体与通式(IX)的适宜中间体反应制得，在通式(IX)中，X为适宜的离去基，例如卤素或硝基。通式(IX)的中间体实例为2，3-二甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物和2-溴-4，6-二甲基吡啶。该反应可在以下条件下进行：在常规或微波辐射加热下；在惰性溶剂中，例如二甲基甲酰胺或二甲苯；在适宜的碱存在下，例如氢氧化钠或碳酸钾；在适度的高温下，例如180℃；进行例如60分钟。在反应示意图(7)中，所有变量如通式(I)中限定。
反应示意图(7)
Figure G2008800073452D00181
实验过程8
根据反应示意图(8)，通式(VII)的中间体还可用本领域已知的方法由通式(X)的苯胺型中间体通过Sandmeyer型反应制得，在通式(VII)中，A′代表A，所述中间体由通式(VII-a)表示。
在反应示意图(8)中，所有变量如通式(I)中限定。
反应示意图(8)
Figure G2008800073452D00182
实验过程9
根据反应示意图(9)，通式(X)的中间体可用本领域已知方法由通式(XI)的相应硝基中间体、通过用诸如在活性碳上的钯10％等适宜的催化剂或将二水合氯化锡(II)用作还原剂的诸如催化氢化等本领域已知过程将硝基还原成氨基官能团而制备。在反应示意图(9)中，所有变量如通式(I)中限定。
反应示意图(9)
Figure G2008800073452D00191
实验过程(10)
根据反应示意图(10)，通式(XI)的中间体可用本领域已知方法通过将通式(XII)的中间体与通式(XIII)的适宜的羟基吡啶基中间体、例如2-甲基-3-羟基吡啶反应制得。该反应可在诸如碳酸铯等适宜的碱存在下，在诸如四氢呋喃等惰性溶剂中与例如140℃的适度高温下进行例如16小时。
在反应示意图(10)中，所有变量如通式(I)中限定。
反应示意图(10)
Figure G2008800073452D00192
药理学
本发明提供的化合物是代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂，具体地，它们是mGluR2的正变构调节剂。本发明的化合物表现出不结合到谷氨酸识别部位、邻位配体部位，而是结合到受体七跨膜域中的变构部位。在谷氨酸或mGluR2的激动剂的存在下，本发明的化合物提高了mGluR2响应。本发明提供的化合物由于它们能够提高这些受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的响应而应该对mGluR2具有效果，由此增强了受体响应。因此，本发明涉及一种根据本发明的化合物作为药品的的应用，以及一种根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的应用，用于制造治疗或预防、特别是治疗包括人类的哺乳动物的疾病的药剂，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。本发明还涉及一种根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的应用，用于制造治疗或预防、特别是治疗包括人类的哺乳动物的疾病的药剂，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。本发明还涉及一种根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的应用，用于制造治疗或预防、特别是治疗包括人类的哺乳动物的疾病的药剂，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。
而且，本发明涉及一种根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的应用，用于制造治疗、预防、改善、控制或减轻与谷氨酸机能障碍关联的包括人类的哺乳动物的多种神经障碍和精神障碍风险的药剂，其治疗或预防受mGluR2的正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。
当本发明提到涉及根据本发明的化合物或组合物用于制造治疗例如哺乳动物的药剂的应用时，应理解的是，这种应用应以某些权限解释为例如哺乳动物的治疗方法，包括例如需要这种治疗时，给哺乳动物服用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
具体地，与谷氨酸机能障碍相关的神经障碍和精神障碍包括一种或多种以下状况或疾病：急性神经障碍和精神障碍，例如心脏绕道手术和移植、中风、脑缺血、脊髓损伤、脑损伤、产期缺氧、心脏停搏、低血糖神经元损伤、痴呆(包括艾滋病诱发的痴呆)、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈病、肌肉萎缩性一侧硬化、视觉受损、视网膜病变、认知障碍、先天的和药物诱发的帕金森病、与包括发抖、癫痫、抽搐等肌肉痉挛状态相关的肌肉痉挛和障碍、偏头痛(包括周期性偏头痛)、尿失禁、物质耐性、物质戒断(包括诸如鸦片、尼古丁、烟制品、酒精、苯二氮、可卡因、镇静剂、安眠药等物质)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括广泛性焦虑症、惊恐症和强迫症)、心境障碍(包括抑郁、躁狂症、双相型障碍)、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和外伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡眠症)、注意力缺陷/多动症和品行障碍后的大脑缺陷。
具体地，本发明涉及通式(I)的化合物的应用，用于制造治疗或预防、特别是治疗中枢神经系统障碍的药剂，其中中枢神经系统障碍选自焦虑性障碍、精神失调症、人格障碍、物质相关的障碍、饮食性疾病、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的组中。优选地，中枢神经系统障碍是焦虑性障碍，选自恐空旷症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症的组中。
优选地，中枢神经系统障碍为精神失调症，选自精神分裂症、妄想症、分裂情感障碍、分裂样障碍和物质诱发的精神失调症的组中。
优选中枢神经系统障碍为人格障碍，选自强迫人格障碍和分裂性人格障碍、分裂型障碍的组中。
优选中枢神经系统障碍为物质相关的障碍，选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的精神失调症、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片类依赖和阿片类戒断的组中。
优选中枢神经系统障碍为饮食性疾病，选自神经性厌食症和神经性贪食症的组中。
优选中枢神经系统障碍为心境障碍，选自双相型障碍(I&II)、循环精神病障碍、抑郁、心境恶劣障碍、严重的抑郁症和物质诱发的心境障碍的组中。
优选中枢神经系统障碍为癫痫或痉挛性障碍，选自全身型非痉挛性癫痫、全身型痉挛性癫痫、小发作状态癫痫、大发作状态癫痫、有意识损坏或无意识损坏的部分癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式的癫痫的组中。
优选中枢神经系统障碍为注意力缺陷/多动症。
优选中枢神经系统障碍为认知障碍，选自谵妄、物质诱发的持久性谵妄、痴呆、因HIV病导致的痴呆、因亨廷顿病导致的痴呆、因帕金森病导致的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质诱发的持久性痴呆和轻度认知障碍的组中。
在上述疾病中，对焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的治疗具有特别价值。
目前，美国精神病学协会的“the Diagnostic & Statistical Manual ofMental Disorders(DSM-IV)”的第四版提供了文中所述疾病确诊的诊断工具。本领域技术人员应理解的是，文中所述的神经障碍和精神障碍存在可选名称、疾病分类学和分类体系，而且这些会随着医学和科学进步而发展。
因为包括通式(I)的化合物的mGluR2的正变构调节剂增强了mGluR2对谷氨酸的响应，所以优点在于该方法使用了内源性谷氨酸。
因为包括通式(I)的化合物的mGluR2的正变构调节剂增强了mGluR2对激动剂的响应，应理解的是，本发明延伸到通过服用有效量的包括通式(I)的化合物的mGluR2的正变构调节剂以及mGluR2激动剂，治疗与谷氨酸机能障碍相关的神经障碍和精神障碍。
本发明的化合物可与一种或多种其它药品共同用于治疗、预防、控制、改善或减轻通式(I)的化合物或其它药品对其有效的疾病或状况风险，只要药品的组合比药品本身更安全或更有效。
药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，包括可药用的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效剂量的根据本发明的化合物，具体地，涉及一种根据通式(I)的化合物，包括其立体化学异构体形式、或者其可药用的盐或溶剂化物。
根据本发明的化合物，特别是根据通式(I)的化合物，包括其立体化学异构体形式、或者其可药用的盐或溶剂化物、或者它们的任何亚群或组合，可配制成多种药物形式用于服用。作为适宜的组合物，可列举常用于全身用药的所有组合物。
为了制备本发明的药物组合物，作为活性成分的有效量的具体化合物，可选择地以盐的形式与可药用的载体或稀释剂以紧密混合物混合，取决于期望用药的制剂形式，载体或稀释剂可采用大范围的形式。这些药物组合物以单剂量形式是理想的，尤其是适于通过注射用药物的注射或通过吸入口服用药、直肠用药、经皮用药。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可使用常用的药用介质，例如在悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液等口服液制剂的情况下，使用例如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉剂、药丸、胶囊和片剂的情况下，使用诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等固体载体。因便于用药，优选口服给药，且片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单元形式，在这种情况下显然使用固体药用载体。对于注射用药物组合物，尽管可包括例如为了有助于溶解性的其它组分，但载体通常包括至少大部分的无菌水。例如，可制备可注射的溶液，其中载体包括盐水、葡萄糖溶液、或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射的溶液，在此情况下可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。还包括希望在临使用前转变成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮用药的制剂中，载体可选择地包括渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，可选择地与任何微量组分添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤产生明显有害的作用。所述添加剂有助于对皮肤用药和/或可有助于制得理想制剂。这些制剂可以多种方式用药，例如经皮贴剂用药、局部用药、软膏用药。
以易于用药的单元剂量形式及均一的剂量配制前述药物组合物是特别有利的。文中所用的单元剂量形式是指适宜作为单元剂量的物理离散单元，各单元包含经计算与所需药用载体结合产生理想治疗效果的预定量的活性成分。这些单元剂量形式的实例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、药丸、粉状产品袋、圆片、栓剂、可注射溶液或悬浮剂等，以及它们分开的多倍量。
确切的剂量和用药频率取决于所用的通式(I)的具体化合物，需治疗的具体疾病，需治疗疾病的严重性、年龄、重量、性别、障碍程度和具体病人的一般物理情况以及其它药疗法，可分别采用，这是本领域技术人员公知的。此外，显然，所述有效日用量根据治疗对象的反应和/或根据医生嘱托的本发明的化合物评价可减少或增加。
根据用药模式，药物组合物将包括0.05～99wt％、优选0.1～70wt％，更优选0.1～50wt％的活性成分，以及1～99.95wt％，优选30～99.9wt％，更优选50～99.9wt％的可药用的载体，所有百分比基于组合物的总重量。
如已做说明，本发明还涉及一种包括根据本发明的化合物以及治疗、预防、控制、改善或减轻疾病或状况风险的一种或多种药品的药物组合物，对这些情况，通式(I)的化合物或其它药品可具有适用性，本发明还涉及这种组合物的应用，用于制造药剂。本发明还涉及一种根据本发明的化合物与mGluR2邻位激动剂的组合。本发明还涉及将这种组合用作药剂。本发明还涉及一种产品0，包括(a)根据本发明的化合物及其可药用的盐或其溶剂化物，和(b)mGluR2邻位激动剂，作为混合制剂在治疗或预防包括人类的哺乳动物的疾病中同时使用、单独使用或连续使用，该疾病的治疗或预防受mGluR2变构调节剂、特别是正性mGluR2变构调节剂的神经调质作用影响或促进。这种组合或产品的不同药品可以以单个制剂与可药用的载体或稀释剂一起混合，或者它们可各自与可药用的载体或稀释剂包含在单个的制剂中。
以下实施例用于说明，但不限制本发明的范围。
实验部分
在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的若干方法。除非另作说明，所有原材料通过生产供应商获得，而且并未进一步纯化使用。具体地，以下简写可用于实施例中以及本说明书和权利要求书中：
  EtOAc(乙酸乙酯)  HPLC(高压液相色谱)
  MeOH(甲醇)  DCM(二氯甲烷)
  THF(四氢呋喃)  ml(毫升)
  min(分钟)  mmol(毫摩尔)
  DMF(二甲基甲酰胺)  P(＝O)Br3(溴氧化膦)
  LCMS(液相色谱质谱)  g(克)
  Et2O(二乙基醚)  DMSO(二甲基亚砜)
对盐水的所有引用是指NaCl的饱和水溶液。除非另作说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另作说明，所有反应不是在室温下的惰性气氛中进行。
微波辅助反应在单模反应器或在多模反应器中进行，所述单模反应器为EmrysTM Optimizer微波反应器(Personal Chemistry A.B.，currently Biotage，所述多模反应器为MicroSYNTH Labstation(Milestone公司)
A.中间体制备
实施例A.1
1-环丙甲基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(中间体1)
Figure G2008800073452D00261
向4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(12.2g，81.48mmol)溶于乙腈(250ml)的溶液中加入溴甲基-环丙烷(11g，81.48mmol)和碳酸钾(22.48g，162.9mmol)，并将混合物在110℃加热24小时。将混合物冷却至室温并过滤掉固体。蒸发滤液直至干燥，然后将所得粗制残留物与二乙醚一起磨碎以生产白色固态的纯中间体1(15.72g，94％)。
实施例A.2
1-丁基-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(中间体2)
Figure G2008800073452D00262
向4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(20g，133mmol)溶于乙腈(800ml)的溶液中加入1-溴丁烷(15.8g，146mmol)和碳酸钾(36.7g，266mmol)，并将混合物在110℃加热24小时。将混合物冷却至室温并过滤掉固体。蒸发滤液直至干燥，然后将所得粗制残留物与二乙醚一起磨碎以生产白色固态的纯中间体2(27.39g，＞99％)。
实施例A.3
1-环丙甲基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(中间体3)
Figure G2008800073452D00271
将中间体1(15.7g，76.8mmol)在室温下加入到氢氧化钠(300ml)和THF(50ml)的1N水溶液中。将反应混合物在140℃(油浴温度)加热16小时。将混合物冷却至室温并在真空中使THF基本蒸发。将水性层冷却至0℃并加入含水的2N HCl进行酸化，调节pH约为3，在该pH值处白色固体沉淀。过滤出固体，用Et2O洗涤并真空干燥以生产无需进一步纯化使用的白色固体的中间体3(10.44g，71％)。
实施例A.4
1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(中间体4)
Figure G2008800073452D00272
将中间体2(27.39g，133mmol)在室温下加入到氢氧化钠(500ml)和THF(100ml)的1N水溶液中。将反应混合物在110℃(油浴温度)加热24小时。将混合物冷却至室温并在真空中使溶剂蒸发直至体积减至约250ml。然后将水性层冷却至0℃并加入含水的2N HCl进行酸化，调节pH约为3，在该pH值处白色固体沉淀。过滤出固体，用Et2O洗涤并真空干燥以生产无需进一步纯化使用的白色固体的中间体4(25g，98％)。
实施例A.5
4-溴-1-环丙甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(中间体5)
Figure G2008800073452D00281
向中间体3(10.4g，54.67mmol)溶于DMF(250ml)的溶液中加入溴氧化磷(31.3g，109.3mmol)并将混合物在110℃加热1.5小时。在冰浴中冷却后，使溶液在水和EtOAc之间分层。用EtOAc萃取三次后，用盐水洗涤混合的有机组分，用MgSO4干燥并真空蒸发溶剂。将粗产物用柱色谱(硅胶，DCM作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体5(8.83g，64％)。
实施例A.6
4-溴-1-丁基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(中间体6)
Figure G2008800073452D00282
向中间体4(39g，203mmol)溶于DMF(600ml)的溶液中加入溴氧化磷(116g，406mmol)并将混合物在110℃加热1.5小时。在冰浴中冷却后，使溶液在水和EtOAc之间分层。用EtOAc萃取三次后，用盐水洗涤混合的有机组分，用Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。将粗产物用柱色谱(硅胶，DCM作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体6(36.7g，72％)。
实施例A.7
2-(4-溴-3-氟-苯氧基)-4，6-二甲基-吡啶(中间体7)
Figure G2008800073452D00291
将2-溴-4，6-二甲基吡啶(1g，5.4mmol)、4-溴-3-氟-苯酚(1.03g，5.4mmol)和碳酸钾(0.89g，6.4mmol)的混合物在150℃(油浴温度)密闭试管中加热7天。冷却至室温后，将该混合物用DCM稀释并用硅藻土垫过滤。蒸发滤液直至干燥，然后将所得粗制产物用柱色谱(硅胶，DCM作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体7(1.1g，53％)。
实施例A.8
2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-4，6-二甲基-吡啶(中间体8)
Figure G2008800073452D00292
向中间体7(0.5g，1.69mmol)溶于1，4-二氧六环(9ml)和DMF(1ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(0.643g，2.53mmol)和醋酸钾(0.497g，5.06mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.0413g，0.05mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波辐射下加热40分钟。冷却至室温后，用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机组分，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的所需粗制品中间体8(0.6g，100％)。
实施例A.9
3-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中间体9)
向2，6-二甲基-3-吡啶酚(3g，24.35mmol)溶于THF(30ml)的溶液中加入碳酸铯(15.87g，48.71mmol)和3，4-二氟-1-硝基-苯(3.87g，24.35mmol)。将反应混合物回流加热2小时。冷却至室温后，过滤出固体并将滤液蒸发直至干燥。将粗制的产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH(NH3)的比至多为2％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体9(5.88g，92％)。
实施例A.10
4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基-氧)-3-氟-苯胺(中间体10)
Figure G2008800073452D00302
在含有10％钯的活性碳(0.58g)的存在下，将中间体9(5.88g，22.44mmol)溶于乙醇(200ml)的溶液在室温下氢化3小时。过滤出固体并蒸发滤液直至干燥以生产无需进一步提纯使用的中间体10(5.20g，＞99％)。
实施例A.11
3-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中间体11)
Figure G2008800073452D00303
在45分钟内向冷却至0℃的中间体10(7.7g，33.2mmol)溶于HBr(75ml，48％的水溶液)的溶液中逐滴加入硝酸钠(4.57g，66.3mmol)溶于水(75ml)中的溶液。将反应混合物加热至室温并进一步搅拌15分钟。将混合物冷却至室温并分步加入溴化亚铜(I)(4.0g，28.4mmol)。0℃下继续搅拌15分钟，然后将混合物加热至室温再搅拌15分钟。再加热反应混合物至140℃保持1.5小时。将所得混合物冷却至室温并用碳酸钠的饱和水溶液仔细中和。然后加入EtOAc并分层。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发直至干燥。将粗制的产物用柱色谱(硅胶，庚烷与庚烷/EtOAc的比至多为10％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体11(8.75g，89％)。
实施例A.12
3-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(中间体12)
Figure G2008800073452D00311
向中间体11(1.5g，5.07mmol)溶于1，4-二氧六环(9ml)和DMF(3ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.86g，15.2mmol)和醋酸钾(1.48g，15.2mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.16g，0.20mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波辐射下加热10分钟。冷却至室温后，用EtOAc萃取混合物。干燥有机组分(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的粗制品的所需硼酸酯中间体12(1.74g，100％)。
实施例A.13
1-氧化[4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2-甲基-吡啶](中间体13)
Figure G2008800073452D00321
向4-溴-3-氟苯酚(6g，31.41mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20ml)的室温溶液中分步加入氢氧化钠(1.34g，56mmol，60％的矿物油溶液)。搅拌后10分钟内加入N-氧化[4-硝基-2-甲基吡啶](5.6g，36.12mmol)。将反应混合物在180℃微波辐射下加热60分钟。冷却至室温后，用EtOAc(250ml)稀释混合物并用水(250ml)洗涤。然后再用另外的EtOAc(2×150ml)萃取溶液。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发。将粗制的产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH(NH3)的比至多为2％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体13(3.61g，39％)。
实施例A.14
2-氟-4-(2-甲基-4-吡啶氧基)-苯基硼酸(中间体14)
Figure G2008800073452D00322
向中间体13(1.05g，3.52mmol)溶于1，4-二氧六环(9ml)和DMF(4ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(2.68g，10.56mmol)和醋酸钾(1.035g，10.56mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.115g，0.141mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波辐射下加热15分钟。冷却至室温后，加入水并用EtOAc(20ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机组分，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的粗制品所需硼酸中间体14(0.87g，100％)。
实施例A.15
1-氧化[4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-甲基-吡啶](中间体15)
Figure G2008800073452D00331
向4-溴-2-氟苯酚(3.44g，31.41mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20ml)的室温溶液中分步加入氢氧化钠(1.34g，56mmol，60％的矿物油溶液)。搅拌后20分钟内加入N-氧化[4-硝基-2-甲基吡啶](5.6g，36.12mmol)。将反应混合物在180℃微波辐射下加热60分钟。冷却至室温后，用EtOAc(250ml)稀释混合物并用水(250ml)洗涤。然后再用另外的EtOAc(2×150ml)萃取溶液。干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发。将粗制的产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH(NH3)的比至多为2％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体15(4.36g，47％)。
实施例A.16
3-氟-4-(2-甲基-4-吡啶氧基)-苯基硼酸(中间体16)
Figure G2008800073452D00341
向中间体15(1.05g，3.52mmol)溶于1，4-二氧六环(9ml)和DMF(4ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(2.68g，10.56mmol)和醋酸钾(1.035g，10.56mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.115g，0.141mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波辐射下加热15分钟。冷却至室温后，加入水并用EtOAc(20ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机组分，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的粗制品所需硼酸中间体16(0.87g，100％)。
实施例A.17
4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中间体17)
Figure G2008800073452D00342
将2-溴-4，6-二甲基-吡啶(1g，5.4mmol)、4-溴-3-氟-苯酚(0.59g，5.4mmol)和碳酸钾(0.89g，6.4mmol)在二甲苯(2ml)的混合物在密闭试管中150℃(油浴温度)加热7天。冷却至室温后，将该混合物用EtOAc稀释并用硅藻土垫过滤。蒸发滤液直至干燥，然后将所得粗制产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/EtOAc的比至多为10％的混合溶液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体17(1.18g，72％)。
实施例A.18
4-[3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(中间体18)
向中间体17(1g，3.37mmol)溶于1，4-二氧六环(10.8ml)和DMF(1.2ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.286g，5.06mmol)和醋酸钾(0.994g，10.13mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.0827g，0.101mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波放射下加热10分钟。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机组分(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的所需粗制品硼酸酯中间体18(1.14g，100％)。
实施例A.19
4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，6-二甲基-吡啶(中间体19)
Figure G2008800073452D00352
将2-溴-4，6-二甲基-吡啶(1g，5.4mmol)、4-溴-3-氟-苯酚(0.59g，5.4mmol)和碳酸钾(0.89g，6.4mmol)在二甲苯(2ml)的混合物在密闭试管中150℃(油浴温度)加热48小时。冷却至室温后，将该混合物用EtOAc稀释并用硅藻土垫过滤。蒸发滤液直至干燥，然后将所得粗制产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/EtOAc的比至多为10％的混合溶液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体19(1.28g，80％)。
实施例A.20
4-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，6-二甲基-吡啶(中间体20)
Figure G2008800073452D00361
向中间体19(1g，3.37mmol)溶于1，4-二氧六环(10.8ml)和DMF(1.2ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.286g，5.06mmol)和醋酸钾(0.994g，10.13mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.0827g，0.101mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波放射下加热10分钟。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机组分(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的所需粗制品硼酸酯中间体20(1.15g，100％)。
实施例A.21
1-氧化[4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2，3-二甲基-吡啶](中间体21)
Figure G2008800073452D00362
向4-溴-3-氟苯酚(15g，78.53mmol)溶于DMF(50ml)的室温溶液中分步加入氢氧化钠(3.32g，85.67mmol，60％的矿物油溶液)。搅拌后10分钟内加入1-氧化[2，3-二甲基-4-硝基-吡啶](1.05g，6.28mmol)。将反应混合物在180℃微波辐射下加热60分钟。冷却至室温后，用硅藻土垫过滤混合物，然后用EtOAc稀释滤液并用水洗涤。然后再用另外的EtOAc(2×150ml)萃取溶液。干燥有机层(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发。将粗制的产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH(NH3)的比至多为5％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体21(3.44g，19％)。
实施例A.22
2-氟-4-(2，3-二甲基-4-吡啶氧基)-苯基硼酸(中间体22)
Figure G2008800073452D00371
向中间体21(0.40g，1.28mmol)溶于1，4-二氧六环(2.6ml)和DMF(0.8ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(0.97g，3.84mmol)和醋酸钾(0.37g，3.84mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.042g，0.051mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波放射下加热10分钟。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机组分(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的所需粗制品硼酸酯中间体22(0.334g，100％)。
实施例A.23
1-氧化[4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2，3-二甲基-吡啶](中间体23)
Figure G2008800073452D00381
向4-溴-2-氟苯酚(1g，5.23mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10ml)的室温溶液中分步加入氢氧化钠(0.27g，6.79mmol，60％的矿物油溶液)。搅拌后10分钟内加入1-氧化[2，3-二甲基-4-硝基-吡啶](1.05g，6.28mmol)。将反应混合物在180℃微波辐射下加热60分钟。冷却至室温后，用硅藻土垫过滤混合物，然后用EtOAc稀释滤液并用水洗涤。然后再用另外的EtOAc(2×150ml)萃取所得溶液。干燥有机层(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发。将粗制的产物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH(NH3)的比至多为3％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产中间体23(0.75g，46％)。
实施例A.24
4-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2，3-二甲基-吡啶(中间体24)
Figure G2008800073452D00382
向中间体23(0.420g，1.36mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)和DMF(2ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.025g，4.03mmol)和醋酸钾(0.385g，4.03mmol)。将混合物脱气，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)与DCM络合(1∶1)(0.044g，0.054mmol；CAS[95464-05-4])。将反应混合物在150℃微波辐射下加热10分钟。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取混合物。干燥有机组分(Na2SO4)，并将溶剂在真空中蒸发以提供作为无需进一步提纯使用的粗制品的所需硼酸酯中间体24(1.41g，100％)。
实施例A.25
4-(4-溴-苯氧基)-2-甲基-吡啶(中间体25)
Figure G2008800073452D00391
向NaH(60％的矿物油溶液)(0.13g，3.25mmol)溶于DMF(5ml)的溶液中加入商购的4-溴苯酚(0.50g，2.89mmol)，并在室温下搅拌该反应物10分钟。然后加入4-氯2-甲基吡啶(0.30g，2.40mmol)随后在150℃辐射加热所得反应混合物10分钟。冷却后，所得混合物用水稀释并用Et2O萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。然后得到的残留物用快速色谱提纯以生产中间体25(0.52g，81％)。
实施例A.26
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯氧基]-2-甲基-吡啶(中间体26)
Figure G2008800073452D00392
向中间体25(0.50g，1.89mmol)溶于DMSO(5ml)的溶液中加入双(频哪醇)二硼(0.72g，2.84mmol)和KOAc(0.56g，5.68mmol)。然后用氮气流将混合物脱气，再在反应混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯合钯(II)、DCM(0.05g，0.06mmol)。将反应混合物在110℃氮气氛中加热16小时。将反应物冷却至室温并用水稀释，用AcOEt萃取所得溶液。然后用Na2SO4干燥有机组分，并在真空中浓缩以生产无需进一步提纯用于下一步反应步骤中的中间体26(0.58g，100％)。
B.最终化合物的制备
实施例B.1
1-环丙甲基-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基-氧)-2-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物1)
Figure G2008800073452D00401
向中间体8(1.42mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(5ml)中加入中间体5(0.329g，1.3mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.15mg，0.13mmol)。然后在140℃的密闭试管中微波辐射反应5分钟。然后将所得冷却的反应混合物用EtOAc稀释并用硅藻土垫过滤。用水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为10％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产化合物1(0.207g，41％)，所得化合物1用二乙醚洗涤并在真空中干燥。熔点：137.0℃。
实施例B.2
1-丁基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基-氧)-3-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物2)
Figure G2008800073452D00411
向中间体12(2mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(6ml)中加入中间体6(0.51g，2mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.231mg，0.2mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为3％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产化合物2(0.405g，52％)。熔点：156.4℃。
化合物12、14和16(参见表1)可根据关于化合物2说明的实验方案制备。
实施例B.3
1-环丙甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-3-基-氧)-3-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物3)
Figure G2008800073452D00412
向中间体12(2mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(6ml)中加入中间体5(0.51g，2mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.231mg，0.2mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为3％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产化合物3(0.445g，58％)。熔点：152.7℃。
实施例B.4
1-丁基-4-[2-氟-4-(2-甲基-吡啶-4-基-氧)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物4)
Figure G2008800073452D00421
向中间体14(1.77mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(6ml)中加入中间体6(0.451g，1.77mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.204mg，0.177mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为3％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产化合物4(0.45g，68％)。熔点：127.1℃。
化合物13、17、19和20(参见表1)可根据关于化合物4说明的实验方案制备。
实施例B.5
1-丁基-4-[3-氟-4-(2-甲基-吡啶-4-基-氧)-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物5)
向中间体16(1.77mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(6ml)中加入中间体6(0.451g，1.77mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.204mg，0.177mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为3％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产化合物5(0.45g，68％)。熔点：125.4℃。
化合物15(参见表1)可根据关于化合物5说明的实验方案制备。
实施例B.6
1-丁基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基-氧)-2-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物6)
Figure G2008800073452D00431
向中间体18(1.078mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(5ml)中加入中间体6(0.25g，0.979mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.113mg，0.098mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤硅藻土垫。用水洗涤合并的滤液并将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为2％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产由二乙醚沉淀的化合物6(0.220g，57％)。熔点：169.9℃。
实施例B.7
1-丁基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基-氧)-3-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物7)
Figure G2008800073452D00441
向中间体20(1.078mmol)溶于1，4-二氧六环(6ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(5ml)中加入中间体6(0.25g，0.979mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.113mg，0.098mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤硅藻土垫。用水洗涤合并的滤液并将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为2％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产由二乙醚沉淀的化合物7(0.225g，59％)。熔点：205.4℃。
实施例B.8
1-环丙甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基-氧)-2-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物8)
向中间体18(1.05mmol)溶于1，4-二氧六环(4.5ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(4.5ml)中加入中间体5(0.22g，0.892mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.13mg，0.114mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc稀释，然后用水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为5％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产由二异丙醚沉淀的化合物8(0.176g，51％)。熔点：分解。
实旋例B.9
1-环丙甲基-4-[4-(2，6-二甲基-吡啶-4-基-氧)-3-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物9)
Figure G2008800073452D00451
向中间体20(1.066mmol)溶于1，4-二氧六环(4.5ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(4.5ml)中加入中间体5(0.23g，0.906mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.12mg，0.106mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc稀释，然后用水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/EtOAc的比至多为50％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产由二乙醚沉淀的化合物9(0.144g，42％)。熔点：201.2℃。
实施例B.10
1-环丙甲基-4-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基-氧)-2-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物10)
Figure G2008800073452D00461
向中间体22(0.34g，1.321mmol)溶于1，4-二氧六环(5.5ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(5.5ml)中加入中间体5(0.28g，1.123mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.15mg，0.132mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc稀释，然后用水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/AcOEt的比至多为1∶1的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以提供与Et2O磨成粉的残留物以生产化合物10(0.068g，16％)。
实施例B.11
1-环丙甲基-4-[4-(2，3-二甲基-吡啶-4-基-氧)-3-氟-苯基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-腈(化合物11)
向中间体24(1.769mmol)溶于1，4-二氧六环(7ml)的溶液和NaHCO3的饱和溶液(7ml)中加入中间体5(0.38g，1.504mmol)。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.2mg，0.176mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得冷却的反应混合物用硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc稀释，然后用水洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。然后将粗制的反应混合物用柱色谱(硅胶，DCM与DCM/MeOH的比至多为5％的混合液作为洗脱剂)提纯。收集所需馏分并在真空中蒸发以生产由二异丙醚沉淀的化合物11(0.190g，32％)。熔点：分解。
实施例B.12
3-氰-1-丁基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基-氧)-苯基]-吡啶-2(1H)-酮(化合物18)
Figure G2008800073452D00471
将中间体6(0.48g，1.89mmol)和中间体26(0.59g，1.89mmol)与1，4-二氧六环(4ml)和NaHCO3的饱和溶液(4ml)混合。将所得溶液用氮气流脱气并向其中加入Pd(PPh3)4(0.22mg，0.19mmol)。然后在150℃的密闭试管中微波辐射反应10分钟。然后将所得反应混合物用硅藻土垫过滤并用AcOEt洗涤。然后用盐水洗涤滤液。合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将由此所得的残留物用快速色谱(DCM/MeOH混合物)提纯以生产化合物18(0.16g，25％)。
表1列出了根据以上实施例(实施例编号)中之一制备的通式(I)的化合物。
表1
Figure G2008800073452D00472
Figure G2008800073452D00481
C.分析部分
关于本发明组合物的LCMS表征，使用以下方法。
LCMS-一般过程
HPLC测定是用安捷伦科技公司的HP1100进行，HP1100包括装有脱气装置的泵(四元或二元)、自动取样器、柱加热炉、二极管阵列检测器(DAD)以及如以下各自的方法中指定的柱。将来自柱的流体分流至MS检测器。MS检测器配置有电喷雾离子源。将氮气用作雾化器气体。源温度保持在140℃。数据采集用MassLynx-Openlynx软件进行。
方法1
除一般过程以外：反相HPLC在安捷伦公司的XDB-C 18盒(1.8μm，2.1×30mm)上以1ml/min的流速在60℃下进行。所用梯度条件为：90％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、5％B(乙腈)和5％C(甲醇)在6.5分钟时达到50％B和50％C，在7分钟时达到100％B，在7.5分钟时平衡为初始条件直至9.0分钟。注射体积为2μl。高分辨率质谱(飞行时间，TOF)只有在正离子化模式下采用0.1秒的停留时间在0.5秒内扫描100～750次得到。毛细管针电压为2.5kV，锥孔电压为20V。Leucine-Enkephaline是用于锁定质量标定的基准物。
方法2
除一般过程以外：反相HPLC在安捷伦公司的XDB-C 18盒(1.8μm，2.1×30mm)上以1ml/min的流速在60℃下进行。所用梯度条件为：90％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、10％B(乙腈/甲醇为1/1的混合物)在6.5分钟时达到100％B，保持到7分钟并在7.5分钟时平衡为初始条件直至9.0分钟。注射体积为2μl。低分辨率质谱(ZQ检测器，四极)通过采用0.3秒的停留时间在1.0秒内扫描100～1000次得到。毛细管针电压为3kV。正离子化模式的锥孔电压为20V和50V，负离子化模式的锥孔电压为20V。
方法3
除一般过程以外：反相HPLC在Advanced Chromatography Technologies的ACE-C 18柱(3.0μm，4.6×30mm)上以1.5ml/min的流速在40℃下进行。所用梯度条件为：80％A(0.5g/l乙酸铵溶液)、10％B(乙腈)和10％C(甲醇)在6.5分钟时达到50％B和50％C，在7分钟时达到100％B，在7.5分钟时平衡为初始条件直至9.0分钟。注射体积为5μl。高分辨率质谱(飞行时间，TOF)只有在正离子模式下采用0.1秒的驻留时间在0.5秒内扫描100～750次得到。正离子化模式的毛细管针电压为2.5kV，锥孔电压为20V。Leucine-Enkephaline是用于锁定质量标定的基准物。
熔点测定
熔点测定用Mettler FP62仪器进行。
表2：分析数据(Rt表示以分钟表示的保留时间；(MH)+表示化合物(游离碱)的质子化质量)
  化合物编号   熔点(℃)   (MH)+   Rt   LCMS法
  1   137   390   4.40   1
  2   156.4   n.d.   n.d.   1
  3   152.7   n.d.   n.d.   1
  化合物编号   熔点(℃)   (MH)+   Rt   LCMS法
  4   127.1   378   4.02   1
  5   125.2   378   3.94   1
  6   169.9   392   4.26   1
  7   114   392   4.23   1
  8   分解   390   3.99   1
  9   201.2   390   3.97   1
  10   分解   390   4.04   1
  11   分解   390   4.06   1
  12   104.8   378   4.00   1
  13   110.7   390   3.99   1
  14   145.8   390   3.89   2
  15   172.2   396   4.10   1
  16   136.7   360   3.96   1
  17   n.d.   360   4.22   1
  18   121   360   3.97   1
  19   n.d.   378   4.00   3
  20   n.d.   380   4.10   1
n.d.：未测出
D.药理学实施例
本发明提供的化合物是mGluR2的正变构调节剂。这些化合物看来是通过与变构部位结合而不是与谷氨酸结合部位结合加强了谷氨酸响应。当通式(I)的化合物存在时，mGluR2对谷氨酸浓度的响应增加。通式(I)的化合物应该是由于其能够增强受体机能的能力而对mGluR2有实质效果。正变构调节剂的行为用以下说明的[35S]GTPγS结合实验法测定，且适用于确定这些化合物，更具体地，根据通式(I)的化合物示于表3中。
[ 35 S]GTPγS结合实验法
[35S]GTPγS结合实验法是用于研究G-蛋白偶联受体(GPCR)功能的功能性膜检测法，由此测定非水解形式的GTP，[35S]GTPγS(5’-三磷酸鸟苷，用γ-放射的35S标记)的结合。在GPCR被激动剂[35S]GTPγS激活的条件下，G-蛋白γ亚基催化三磷酸鸟苷(GTP)与5’-二磷酸鸟苷(GDP)的交换，其变为一体，并且不能继续进行该交换循环(Harper(1998)Current Protocolsin Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。放射性[35S]GTPγS加入量是G-蛋白活性的直接衡量，因此可测定激动剂的活性。mGluR2受体表现为优先与Gγi-蛋白偶联，用于该方法的优先偶联，因此广泛用于研究重组细胞系和组织中的mGluR2受体的受体活化作用(Schaffhauser et al 2003，Pinkerton et al，2004，Mutel et al(1998)Journal ofNeurochemistry.71：2558-64；Schaffhauser et al(1998)Molecular Pharmacology 53：228-33)。此处我们说明使用来自人体mGluR2受体转染的并由Schaffhauser等((2003)MolecularPharmacology 4：798-810)采用的膜的[35S]GTPγS结合实验法用于检测本发明化合物的正变构调节作用(PAM)性能的应用。
膜制备
培养CHO细胞至预汇合，并用5mM丁酸刺激24小时，然后在PBS中冲洗，然后在匀浆缓冲液中刮下细胞(50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4，4℃)收集。细胞裂解液用ultra-turrax匀浆器快速匀浆(15s)。将所得匀浆产物以23500x g离心10分钟，并丢弃上清液。将所得沉淀再悬浮于5mM Tris-HClpH7.4中并再次离心(30000x g，20min，4℃)。将最终的沉淀再悬浮于50mMHEPES，pH7.4中并在使用前于-80℃以适宜的等分试样贮存。蛋白质浓度通过Bradford方法(Bio-Rad，美国)用牛血清清蛋白作标准测定。
[35S]GTPγS结合实验法
在包含人类mGluR2的膜中测试化合物的mGluR2正变构调节活性的测定使用冻结膜进行，先将该膜融化并简短匀浆，然后在96孔微孔板中在检测缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，3mM MgCl2，50μM GDP，10μg/ml皂角苷)中预孵育(15μg/测试孔，30分钟，30℃)，该检测缓冲液具有逐渐升高的正变构调节剂浓度(从0.3nM到50μM)，且或者加入最小量的预定浓度的谷氨酸盐(PAM鉴定法)，或者不加入谷氨酸盐。对于PAM鉴定法，将膜用谷氨酸盐以EC25浓度预孵育，即给出25％的最大响应谷氨酸盐的浓度，并与发表数据一致(Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277-294)。在加入[35S]GTPγS(0.1nM，f.c.)以达到200μl的总反应体积后，将微孔板简单振动并进一步培养以使得[35S]GTPγS在激活下结合(30分钟，30℃)。该反应通过用96-孔板细胞收集器(Filtermate，Perkin-Elmer，USA)的玻璃纤维过滤板(Unifilter 96-well GF/B filter plates，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)微孔板上快速真空过滤，然后通过用300μl的冰冷洗涤缓冲液(Na2PO4.2H2O 10mM，NaH2PO4-H2O 10mM，pH＝7.4)洗涤三次而终止。然后将过滤器风干，并在各个孔中加入40μl的液体闪烁体(Microscint-O)，再在96孔闪烁板读出器(scintillation plate reader)(Top-Count，Perkin-Elmer，USA)中测定膜结合的[35S]GTPγS。非特异性的[35S]GTPγS结合在冷的10μM GTP存在下测定。各曲线在11个浓度下每个数据点用双份样品至少检测一次。
数据分析
本发明代表化合物在加入EC25的mGluR2激动剂谷氨酸盐的存在下测定正变构调节作用(PAM)的浓度-响应曲线用Prism GraphPad软件(GraphPad Inc，San Diego，USA)得到。这些曲线拟合为四参数的逻辑方程(Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10∧((LogEC50-X)*斜率)从而测定EC50值。EC50是导致谷氨酸响应最大增强量的一半的化合物浓度。它通过由不存在正变构调节剂条件下的谷氨酸的响应减去完全饱和浓度的正变构调节剂存在下的谷氨酸的最大响应来计算。然后计算产生最大效果的一半的浓度为EC50。
表3.根据本发明的化合物的药学数据。
在mGluR2激动剂、预定的EC25浓度的谷氨酸盐的存在下测定化合物以确定正变构调节作用(GTPγS-PAM)。数据表示了来自至少一个实验的11个浓度响应曲线的重复值的平均值。所有测试的化合物表明大于5.0的pEC50(-logEC50)值。单个实验的pEC50值测试偏差估计为约0.3log单位。
  化合物编号   GTPgS-hR2PAM pEC50
  1   6.09
  2   6.86
  3   6.34
  4   6.41
  5   6.36
  6   6.36
  7   6.46
  8   6.10
  9   6.15
  10   6.43
  11   6.17
  12   6.27
  13   6.38
  14   6.42
  15   6.15
  16   6.36
  化合物编号   GTPgS-hR2PAM pEC50
  17   6.0
  18   6.4
  19   6.8
  20   6.2
E.组合物实施例
这些实施例中使用的“活性成分”涉及通式(I)的最终化合物、其可药用的盐、溶剂化物及立体化学异构体形式。
本发明的剂型配方的常规实施例如下：
1.片剂
活性成分        5～50mg
磷酸二钙        20mg
乳糖            30mg
滑石            10mg
硬脂酸镁        5mg
马铃薯淀粉      加至200mg
在该实施例中，活性成分可用等量的根据本发明的任何化合物代替，特别是等量的任何示例的化合物。
2.悬浮液
配制用于口服的含水悬浮液，使每1毫升包含1～5mg的一种活性化合物、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇以及加至1ml的水。
3.注射液
注射用药物组合物通过在10vol％丙二醇水溶液中搅拌1.5wt％的本发明的活性成分来配制。
4.软膏
活性成分      5～1000mg
硬酯醇        3g
羊毛脂        5g
白石油        15g
水            加至100g
在该实施例中，活性成分可用等量的根据本发明的任何化合物代替，特别是等量的任何示例的化合物。
合理的变化并不认为背离本发明的范围。因此，本领域技术人员可用多种方式改变已说明的本发明是显而易见的。

Claims (37)

1.一种由通式(I)表示化合物，
包括所述化合物的任何立体化学异构体形式，或者所述化合物的可药用的盐或溶剂化物，其中，
R1为C4～6烷基或C3-7环烷基取代的C1-3烷基；
R2为氢或卤素；
A为一个或两个取代基取代的吡啶基，各取代基独立地选自卤素或C1～ 4烷基；
n为整数1或2；
前提是当R2为2-氟代时，A不是由一个或两个取代基取代的3-吡啶基，各取代基独立地选自卤素或C1～4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，前提是所述化合物不是以下化合物，
Figure F2008800073452C00012
Figure F2008800073452C00013
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A为一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自卤素或C1～4烷基中。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为C4～6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为1-丁基或3-甲基-1-丁基。
6.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为C3-7环烷基取代的C1-3烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1为环丙基甲基或2-(环丙基)-1-乙基。
8.如前述任何一项权利要求所述的化合物，其中R2为氢或氟。
9.如权利要求1～7中任何一项所述的化合物，其中R2为卤素。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2为氟。
11.如权利要求1～7中任何一项所述的化合物，其中n为1且R2为氟。
12.如权利要求1～7中任何一项所述的化合物，其中n为2且R2为卤素。
13.如前述任何一项权利要求所述的化合物，其中A表示的吡啶基环被选自氯或甲基中的一个取代基取代。
14.如权利要求1～12中任何一项所述的化合物，其中A表示的吡啶基环被两个取代基取代，各取代基独立地选自氯或甲基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R1为1-丁基、3-甲基-1-丁基、环丙基甲基或2-(环丙基)-1-乙基；R2为氢或氟；n为1或2；A为被一个或两个取代基取代的吡啶基，各取代基独立地选自甲基或氯。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物，或者为以下化合物的可药用的盐或溶剂化物，
Figure F2008800073452C00021
Figure F2008800073452C00031
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物，或者为以下化合物的可药用的盐或溶剂化物，
Figure F2008800073452C00041
Figure F2008800073452C00042
18.如权利要求1～17中任何一项所述的化合物，用作药物。
19.一种药物组合物，包括治疗有效剂量的如权利要求1～17中任何一项所述的化合物和可药用的载体或稀释剂。
20.如权利要求1～17中任何一项所述的化合物或如权利要求19所述的药物组合物，用于治疗或预防包括人类的哺乳动物的疾病，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。
21.如权利要求1～17中任何一项所述的化合物或如权利要求19所述的药物组合物在制造治疗或预防包括人类的哺乳动物的疾病的药剂中，所述疾病的治疗或预防受mGluR2的正变构调节剂的神经调质作用影响或促进。
22.如权利要求1～17中任何一项所述的化合物或如权利要求19所述的药物组合物在制造治疗或预防中枢神经系统障碍的药剂中的应用，所述中枢神经系统障碍选自焦虑性障碍、精神失调症、人格障碍、物质相关的障碍、饮食性疾病、心境障碍、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血的组中。
23.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍是焦虑性障碍，所述焦虑性障碍选自恐空旷症、广泛性焦虑症(GAD)、强迫症(OCD)、恐慌症、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其它恐怖症的组中。
24.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为精神失调症，所述精神失调症选自精神分裂症、妄想症、分裂情感障碍、分裂样障碍和物质诱发的精神失调症的组中。
25.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为人格障碍，所述人格障碍选自强迫人格障碍和分裂性人格、分裂型障碍的组中。
26.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为物质相关的障碍，所述物质相关的障碍选自酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的精神失调症、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片类依赖和阿片类戒断的组中。
27.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为饮食性疾病，所述饮食性疾病选自神经性厌食症和神经性贪食症的组中。
28.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为心境障碍，所述心境障碍选自双相型障碍(I&II)、循环精神病障碍、抑郁、心理恶劣障碍、严重的抑郁症和物质诱发的心境障碍的组中。
29.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为偏头痛。
30.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为癫痫或痉挛性障碍，所述癫痫或痉挛性障碍选自全身型非痉挛性癫痫、全身型痉挛性癫痫、小发作状态癫痫、大发作状态癫痫、有意识损坏或无意识损坏的局部癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其它形式的癫痫的组中。
31.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为儿童期障碍。
32.根据权利要求31所述的应用，其中所述儿童期障碍为注意力缺陷/多动性障碍。
33.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍为认知障碍，所述认知障碍选自谵妄、物质诱发的持久性谵妄、痴呆、因HIV病导致的痴呆、因亨廷顿病导致的痴呆、因帕金森病导致的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、物质诱发的持久性痴呆和轻度认知障碍的组中。
34.根据权利要求22所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁和癫痫的组中。
35.根据权利要求1～17中任何一项所述的化合物与mGluR2的邻位激动剂组合在制造治疗或预防包括人类的哺乳动物的如权利要求21～34中任何一项所述疾病的药剂中的应用。
36.如权利要求1～17中任何一项所述的化合物的应用，用于治疗根据权利要求21～34中任何一项所述的疾病或障碍。
37.一种用于制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，
在适宜的碱和适宜的催化剂存在下，在热条件下使通式(II)的中间体与通式(III)的中间体在适宜的反应惰性溶剂中反应，其中，在通式(II)中，Y代表适于Pd间接与硼酸或硼酸酯结合的基团，在通式(III)中，R3和R4代表氢或C1～4烷基，或者R3和R4可一起形成式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基，
R1、R2和n与权利要求1所限定的一样；
或者如果需要，进一步将通式(I)的化合物转变成以下本领域已知的相互变体；或者如果需要，进一步将通式(I)的化合物用酸处理转变成治疗活性无毒酸加合盐；或者相反，用碱处理将所述酸加合盐形式转变成游离碱；或者如果需要，制备所述通式(I)化合物的立体化学异构体形式。
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