TW200900065A - 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives - Google Patents

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TW200900065A TW097107945A TW97107945A TW200900065A TW 200900065 A TW200900065 A TW 200900065A TW 097107945 A TW097107945 A TW 097107945A TW 97107945 A TW97107945 A TW 97107945A TW 200900065 A TW200900065 A TW 200900065A
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Jose Maria Cid-Nunez
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
Robert Johannes Luetjens
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Janssen Pharmaceutica Nv
Addex Pharmaceuticals Sa
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Description

200900065 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係關於新穎之吼.定衍生物，其為代謝型穀 5胺酸受體亞0 2 ( mGluR2”)之正別構調節劑⑽〇steric modulators)’且其可用於治療或預防與榖胺酸失調相關之 精神及神經病症及其中涉&mGluR2亞型的代謝型受體 (metabotropic receptors)之疾病。本發明也關於包含這類化 合物之醫藥組成物、製備這類化合物及這類組成物之方 10法、及這類化合物用於預防或治療其中涉及mGluR2之精 神及神經病症與疾病之用途。 【先前技術】 發明背景 榖胺酸係為哺乳動物中樞神經系統内主要之胺基酸神 經遞質。榖胺酸在多種生理功能上扮演一個主要角色，例 如學習與記憶亦包括感官之知覺、神經突觸可塑性 (synaptic plasticity)之發展、運動控制、呼吸、及心血管 功能之調控。此外，榖胺酸係在一些不同神經及精神疾病 20 之核心，其中榖胺酸能神經傳遞(glutamatergic neurotransmission)有不平衡。 榖胺酸係透過造成快速興奮性傳遞之離子性榖胺酸受 體通道(iGluRs)、NMDA、AMPA及紅藻胺酸受體(kainate 200900065 receptor)之活化而媒介突觸神經傳遞。
此外，榖胺酸會活化代謝型榖胺酸受體(mGluRs)，其 具有造成微調突觸功效尤更為調節的角色D 榖胺酸係透過與受體之大細胞外胺基端功能部位(本 5 文中稱為正位(orthosteric)結合部位結合而活化mGluRs。 此結合會誘發受體中構形改變，造成G-蛋白質及細胞内 傳訊途徑之活化。 mGLuR2亞型係經由活化Gai_蛋白質而負電地偶聯至 腺苷酸環化酶，且其活化導致突觸中榖胺酸之釋放被抑 ίο制。在中樞神經系統(CNS)中，mGluR2受體主要富含於 皮質、丘腦區、副嗅球、海馬迴、杏仁核、尾殼核 (caudate-putamen)及伏隔核（nucleus accumbens)中。 活化mGluR2係在臨床試驗中已顯示有效治療焦慮病 症。此外，於許多動物模型中活化mGluR2顯示為有效 15的，因而表示對於治療精神分裂症、癲癇、成癮/藥物依 賴、帕金森氏症、疼痛、睡眠失調及亨丁頓氏疾病上為潛 在新穎之治療方式。 截至目剷為止，以mGluRs為標革巴之大部分可得藥理 工具為正位配體，其由於為榖胺酸的結構類似物而活化該 20 家族之一些成員。 人 發展作用在mGluRs上的選擇性化合物之新道路係鑑 定經由別構機制而作用之化合物，其藉由結合至不同於& 度保守性的正位結合部位之部位而調節受體。 200900065 近來已出現mGluRs之正別構調節劑，作為提供此具 吸引性替代物之新穎藥理實體。已敘述作為mGlu!^正別 構調節劑之許多化合物。 W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca) > 5 W02004/018386、W02006/014918、W02006/015158 (Merck)、W02001/56990 (Eli Lilly)及 W02006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica)係分別敘述作為 mGluR2 正別構調節劑之苯基磺醯胺、苯乙酮、茚酮、吡啶甲基石黃 醯胺及吡啶酮衍生物。特定揭示之化合物在結構上皆未與 10 本發明之化合物相關。 W02007/104783係敘述1，4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍 生物’其為代謝型受體-亞型2 (“mGluR2，，)之正別構調節 劑。 已證實這類化合物本身不會自行活化受體，而是其使 15得受體產生對榖胺酸濃度之最大反應，獨自受體本身則誘 發最小反應。突變分析已清楚證實mGluR2正別構調節劑 之結合不會發生在正位部位，而是位在受體的七個跨膜區 域内之別構部位(allosteric site)。 動物數據係建議mGluR2正別構調節劑在焦慮症及精 2〇 神病模式具有效果，類似於以orthosteric激動劑所得到之 效果。mGluR2之別構調節劑已顯示在恐懼增強之驚嚇及 焦慮症之壓力誘發的體溫過高模型中有活性。此外，這類 化合物已顯示在氯胺酮(ketamine)或安非他命誘發之快速 200900065 移動之逆轉、及精神分裂症的聲音驚嚇效應模型之前脈衝 抑制在安非他命誘發破壞之逆轉上具活性(J. Pharmacol.
Exp. Ther. 2006, 318, 173-185 ； Psychopharmacology 2005 179, 271-283) ° ’ 5 最近的動物研究進一步揭露代謝型榖胺酸受體亞型2 聯苯基-節_1财)之選擇性別構調節劑會阻斷精神病之 致幻藥模型，其可支持以mGluR2受體為標革巴用於治療精 神分裂症中榖胺酸性功能失調之策略(M〇l. pharmac〇i. 2007, 72, 477-484) 〇 10 正別構調節劑會使得榖胺酸反應被強化，但其亦已顯 示會強化對正位mGluR2激動劑例如LY379268或 DCG-IV之反應。這些數據提供對於治療上述涉及 mGluR2的神經及精神疾病之其他新穎治療方式之證明， 其係使用mGluR2之正別構調節劑與mGluR2併用之正位 15 激動劑之組合物。 【發明内容】 本發明化合物之特徵在於中央吡啶_2_酮部分基團在 位置3被氰基取代及在位置4被視情況經取代的苯基取 20代，其在位置4依次被經取代的吡啶氧基取代。本發明化 合物為強效之正別構mGluR2調節劑且顯示改善之心血 管安全型態。 發明說明 200900065 本七明係關於具有代謝型榖胺酸受體2調節劑活性之 化合物。本發明提供根據式⑴的化合物， A、.
5 <R2)n (I), 包括其任何立體化學異獅式，其中 基、或經C3_7環絲取代之Ci 3烧基； 心為氣或鹵基； 個取代基取代之魏基，各取代基係獨立地 k目@基或cM烷基； n為1或2之整數； 10 15 =其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 取:為二R2為2浚’則A不是經-或二個取代基 基。 疋基，各取代基係獨立地選自齒基或CM烷 預防#^?、!^1)化合㈣其亞群用於製造供治療或 途，該病況療：f物包括人類的病況之藥劑之用 別曰τ v，之，口療或預防係受到mGlUR2別構調節劑 狀觀促進# 本發明之-個具體實例為式⑴之化合物 “ η
< S ) 10 (I)， 200900065 包括其任何立體化學異構形式，其中
Rl為C4-6院基、或經C3-7環炫基取代之C1 _3烧基； R2為氫或鹵基； A為經一或二個取代基取代之吡啶基，各取代基係獨立地 5 選自_基或C!_4烧基； η為1或2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； 其限制條件為若R2為2-氟，則Α不是經一或二個取代基 取代之3-吡啶基，各取代基係獨立地選自齒基或<^_4烷 10 基；且 其限制條件為該化合物非為：
-Ri R2 -A Η XT Η Η cvy Η Cl 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，其中R!為C4_ 11 200900065 烧基’特別是C4·5烧基’例如1-丁基、2-曱基-1-兩基、
3_曱基-1-丁基；特別是卜丁基或3_曱基丁基；更 是1-丁基。 J 本發明之一個具體實例為式⑴化合物，其中R〗為經 C3·7環烷基取代之Ci-3烷基，特別是環丙基甲基或2·(環 丙基)-1-乙基，更特別是環丙基曱基。 、
本發明之一個具體實例為式⑴化合物或如前述所提及 作為具體實狀其任何亞群，其巾&城或氟，特別是 氣。 本發明之一個具體實例為式⑴化合物或如前述所 太^體實例之其任何亞群，其中~為_基，特別是氟。 ‘十、^—個具體實例為式⑴化合物，或當可能時如 ^ ^及作為具體實例之其任何亞群，其巾η為1且 Κ2马氫。 15 前可能時如 為錄，特別=其任何亞群，其中…且 R2為鹵基，特別是氟實其任何亞群，其中0為2且 本發明之一個且 前述所提及作為實㈣式(1)化合物，或當可能時女 R2為鹵基，特別β &實例之其任何亞群，其中η為1且 疋氟’且其置於相較於吡啶酮部分基團 20 200900065 之鄰位，亦即位置2。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為1且 R2為鹵基，特別是氟，且其置於相較於吡啶酮部分基團 5 之間位，亦即位置3。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為2且 R2為鹵基，特別是氟，且R2取代基係置於相較於吡啶酮 部分基團之間位，亦即位置3及5。 ίο 本發明之一個具體實例為式⑴化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中η為2且 R2為鹵基，特別是氟，且R2係置於相較於吡啶酮部分基 團之鄰位，亦即位置2及6。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 15 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中A為經取 代之2-吡啶基。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中A為經取 代之定基。 20 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 前述所提及作為具體實例之其任何亞群，其中A為經取 代之定基。 本發明之一個具體實例為式(I)化合物，或當可能時如 13 200900065 前述所提及作為具时例之其任何 之吡啶基環係經一個選自齒基、特 ，、令A所代表 特別是甲基之取代基取代。 、或C〗_4烷基、 5 本發明之一個具體實例為式(1)化合 ::所提及作為具體實例之其任 或•可:時如 之如定基環係經二個選㈣基、_ ^所代表 特別是甲基之取代絲代。 或cv4烧基、 烷基 ===物， Γ之Cl.3絲’特別是環丙基甲基或 R2為氫或氟； η為1或2 ; 15 Α為經一或二個取代基取代之吡啶基 選自甲基或氯。 各取代基係獨立地 本發明之—個㈣實例為選自下狀式m化合物：
14 200900065
Rj R2 -A 3-F XX 2-F ΎΥ' 3-F νγ' 2-F νγ' 3-F w ，'·、 2-F Νγ^ 3-F w 2-F vS， 3-F vV 3-F cc 2-F 3-F CX 3,5-,^ F H CX H xr 15 200900065
Ri R2 -A Η γγ Η αγγ Η Cl Λ- 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之一個具體實例為選自下列之式(I)化合物：
-Ri R2 -A 2-F 3-F 3-F iX 2-F 3-F w 2-F w 3-F w 16 200900065
R-i R2 -A 2-F ΎΥ 3-F 2-F vV' 3-F 3-F σ 2-F 3-F (X 3,5-二戸 νγ Η CC 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 前文或後文所用之為基團或部分基團之Ch烷基係界 定具有1至3個複原子之飽和、直鍵或分支鍵煙基’例如 曱基、乙基、1-丙基及1-曱基-1-乙基。較佳地，C〗_3烷基 係代表甲基。 前文或後文所用之為基團或部分基團之c 1 _4烧基係界 定具有1至4個碳原子之飽和、直鍵或分支鍵煙基，例如 曱基、乙基、丙基、1-曱基-1-乙基、1-丁基、2-曱基-1-丙基。較佳地，C!_4烧基代表曱基。 17 200900065 〜月文或後文所用之為基團或部分基團之基係界 疋具有4至6個碳原子之飽和、直鏈或分支鍵煙基 ，例如 1-丁基、2-曱基小丙基、μ戊基、2_甲基小丁基、3_甲基 _1二基、、1_己基等。較佳地，k烧基代表卜丁基。 5々月’j文或後文所用之為基團或部分基圑之c45烧基係界 疋具有4或5個碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴基，例如 1 丁基、2-曱基-1·丙基、戊基、2_曱基_丨_丁基、3_曱基 -1-丁基等。 刖文或後文所用之Cw環烷基係界定具有3至7個碳 10 j子之飽和、環狀烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、 %己基與環庚基。較佳地，Cw環烷基代表環丙基。 Λ文或後文中使用之鹵基係為氟、氯、漠及蛾之總稱。 +在治療用途上，式(I)化合物之鹽類為其中抗衡離子為 醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受的酸及鹼之鹽 15類亦可例如於醫藥上可接受的化合物之製備或純化中發 現用途。所有鹽類，無論醫藥上可接受與否，皆涵蓋於 本發明範圍之内。 西藥上可接受之鹽係界定為包含根據式⑴化合物可 形成之治療活性的無毒性酸加成鹽形式。該等鹽可藉由以 20適當酸例如無機酸如氫_酸(特別是氫氯酸、氫溴酸）、硫 酸、硝酸及磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、 乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反 丁婦一 I、頻果酸、酒石酸、棒樣酸、甲石黃酸、乙殘酸、 18 200900065 笨石頁酸、對甲笨％酸、％己燒胺續酸、水楊酸、對胺基水 揚酸及雙羥萘酸(PamoiCacid)處理根據式(1)化合物之鹼 形式而得到。 相反地，該等酸鹽形式可藉由以適當驗處理而轉化成 5 游離鹼形式。 含酸性質子之式(I)化合物亦可藉由以適當有機及無 機鹼處理而轉化成其具治療活性之無毒驗鹽形式。適當驗 鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及驗土金屬鹽，特別是經、 鈉、鉀、鎂及鈣鹽，有機鹼形成之鹽，例如节星 10 (benzathine)、N-甲基-D_還原葡萄糖胺、水巴明 (hydrabamine)鹽，及胺基酸(例如精胺酸與離胺酸)形成之 鹽° 相反地。亥等驗鹽形式可藉由以適當酸理 游離酸形式。 符又 15 20 合物之醫藥上可接受⑽域歸式為 化合物之較佳醫藥上可接受之鹽形式。 切容及齊Γ二—詞包含式⑴化合物可形成之_^^ 樂塊受之鹽。這類溶劑加成形式之實例為 例士欠口物、醇合物、及類似者。 含有將—些式⑴化合物及其軸_化物可能 掌中心、及呈立體化學異構_式存在。 引文所用之“立體化學異構物型— 物可具有之所有可能異構物形式。除非另 19 200900065 2物之化學名稱代表所有可能讀化學異構形式之混 二思該混合物含祕本分子結構之所有麵像異構物與 鏡像異構物。但是，本發明亦涵蓋_之任—個別異構物 形式及其鹽或溶劑化物，其實質上不含、亦即含有少於 1 〇 %、較佳纽5 %、特別是少於2 %及最佳少於】％之其 他異構物。因此，當式⑴化合物係例如明確界定為(r)時， 此表示該化合物實質上不含(s)異構物。 特別是’立體發生中心可具有R-或S_組態；二價環狀 (部分)飽和基團上之取代基可具有順式_或反式_組態。 根據CAS命名慣例，當化合物中存在已知絕對組態之 兩個立體發生中心時，則最小編號之對掌中心(基準中心） 被才曰疋及或敘述符號(根據Cahn-Ingold-Prelog順序規 則）。第二個立體發生中心之組態使用相對敘述符號 [及*，及*]或[及气S*]表示，其中R*總是具體指明為基準中 15 [及气及*]表示具有相同對掌性之中心，[及* 則表示 不同對掌性之中心。例如，若化合物中最小編號之對掌中 心具有S組態且第二個中心為及，則其立體敘述符號標明 為孓β *,^]。若使用“α”與“β” ：在具有最小編號的環系中 不對稱碳原子上最優先取代基之位置總是任意地在由該 環系決定的平均平面之“α”位置；在該環系中其他不對稱 碳原子上最優先取代基(根據式(1)化合物中之氫原子）的 位置相對於該基準原子上最優先取代基的位置，若係在由 該環系決定的平均平面之同側’則命名為“α”，若係在由 20 < S > 200900065 该壤系決定的平均平面之另—側，則命名為“β，，。 每當於後文中使用時，“式⑴化合物，，-詞或其任何亞 組係表示亦包減讀化學異_式、其醫藥上可^ 5 15 =溶劑化物。特別感興趣者為立體化學上為純的= 財申請案之架構巾，-元素、特別是當相關於根據 式(I)之化合物被提及時，係包含天師在或 ^ ^然豐富性或呈同位素上富含形式之所有同位Μ 权同，纽合物。_地，於提及氫時，其: 指Η、2Η、3Η哎立混合物.A 4日 “解為係 指nc、12c 13r^4p w^及碳時，其被瞭解為係 C、C或其混合物；當提及氮時，其齡 解為係指13n、14n、15n或其混合物；t提 被 =係广15〇、16〇、,7〇、或其混合物;當; =明其被瞭解為係指l8F〜其混合物。因此，根 合物亦包含具有—或多個元素之—或多個 二射，6合物及其齡物’包括放雜化合物，亦稱為 化合物，其中—或多個非放射性原子已被其放 Γ石置換。特別是，放射性原子係選自包括 :二鼠、硫、氧及齒素之組群。較佳地，放射性原子 =自氫、碳及函素之組群。特別地’放射性同位素係選 自 8f、C、F、1221、1231、1251、131I、7¾、76Br、77βΓ 及广之組群。較佳地，放射性同位素係選自3h、Uc 及F之組群。 21 200900065 每當於前文或後文中使用時，取代基可各自獨立地自 定義表中選擇，則意欲包含化學上可能之所有可能組合。 從取代基至環系中劃的線係表示鍵結可連接至任何 適當的環原子上。 5 一般而言，式⑴化合物可根據下列實驗程序製備。 實驗裎戽1 式(I)化合物可根據反應流程⑴藉由將式(11)中間物(其 中Y代表適合用於Pd媒介之與硼酸或硼酸酯偶合的基 ίο團，例如鹵基或三氟曱磺酸鹽)與式(m)中間物(其中仏 及R4代表氫或Cm烧基，或其中r3及r4可一起形成例 如式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-之二價 基團）反應而製備。該反應可在合適之反應-惰性溶劑例如 1，4-二啐烧或惰性溶劑之混合物例如〗，4_二啐烷/dmf> 15中、於合適的鹼例如NaHC〇3 〇rNa2C03水溶液存在下、 合適之催化劑例如Pd-複合物催化劑(如pd(pph3)4)、在加 熱條件下(例如在微波照射下於丨5 〇 〇c加熱反應混合物例 如10分鐘）進行。在反應流程⑴中，所有變數係如式(1) 中定義或如上文中定義。 20 反應流裎Π) 22 200900065 〇r3
本發明中之式(i)化合物及一些中間物可含有一非對 稱碳原子。該化合物及該中間物之純立體化學異構形式可 藉由應用此技術已知的程序而得到。舉例而言，非鏡像異 5構物可藉由物理方法分離，例如選擇性結晶或層析技術， 如逆流分配法、對掌性液態層析法及類似方法。鏡像異構 物可由消旋混合物，藉由首先以合適拆分劑(例如對掌性 酸)將該消旋物轉化為非鏡像異構物鹽或化合物之混合 物；接著藉由例如選擇性結晶或層析技術(如液態層析及 類似方法)物理上分離該非鏡像異構物鹽或化合物之混合 物；最後將該分離出之非鏡像異構物鹽或化合物轉化成對 應之鏡像異構物。純的立體化學異構形式也可由適當的中 間物之異構形式及起始物質得到，條件是介入反應是立體 專一性地發生。 15 '分離式(1)化合物及中間物之鏡像異構形式之替代方 包括液態層析及SCF (超臨界流體)層析，特別是使用對 掌性固定相。 些中間物及起始物質係為已知的化合物，且可為市 面上可得者或可根據此技術已知的程序製備。
23 200900065 備 中間物也可根據以下實驗程序2至1 〇製 呈序2 其中Υ代表鹵基之式(π)中間物(該化合物係由式(n_a) 所代表)可根據反應流程(2)藉由將式(IV)中間物與合適的 鹵化劑例如P(=0)Br3反應而製備。該反應可在^適的反 應-惰性溶劑例如DMF中在中度提高的溫度例如11〇〇c 進行。在反應流程(2)中，所有變數係如式(1)中定義者。 反應流鋥(2)
一 Ri (IV)
(ll-a) 鹵化劑 實驗程庠3 15 其中Y代表叹„-〇_之式(U)中間物 ^式(Π-b)所代表)可根據反應流程(3)藉 ^^ # 與三氟甲顧物稱為三氟曱糾_反^中^ 反應可在合適之反應_惰性溶_如二氯甲心；備° β. 驗例如+定之存在下、在低温例如_78 =、於&適 流程⑶’所有變數係如式⑴中定義者。知。在反肩 反應流程_ 24 20 200900065
(IV) 士式(IV)中間物可根據反應流程(4)以此技術已知的程序 藉由將式(v)中間物與合適餘甲基醚·裂解之試劑例如 Na〇H反應而製備。該反應可在合適溶劑例無水、THF 中在中等向溫例如100 °C進行。在反應流程(4)中，所 有變數係如式(I)中定義者。
反應流裎(D
(V)
(IV) ^Ri
-實驗裎年S 式(V)中間物可以此技術已知的程序根據反應流程(5) 15藉由將市面上可得之4-甲氧基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-腈與式(VI)烷基化劑(其中z代表合適的離去基 ，例如鹵 基，如溴及類似物)反應而製備。式(VI)烷基化劑之實例 為例如環丙基曱基溴。該反應可在惰性溶劑例如乙腈中、 使用合適的鹼例如K：2C03、且適情況之碘鹽例如κι、在 20中度高溫例如120進行。在反應流程(5)中，所有變數 25 200900065 係如式(i)中定義者。 反應流程(5)
Z —R1 (VI)
實驗裎序6 式(III)中間物可以此技術已知之程序根據反應流程(6) 藉由將式(VII)中間物(其中A’代表吡啶基且部分基團a係 如前文中式(I)所定義）或其N-氧化物與合適之硼來源例 ίο 如雙(頻那醇基)二硼在合適鈀催化劑例如二氯化lsl，_雙 (二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)之存在下反應而製備。該反應 可在惰性溶劑例如二氯曱烷中、在合適鹽例如乙酸卸存在 下在中度提高的溫度例如110。〇進行例如16小時。 或是，式(ΠΙΙ)化合物也可以此技術已知的金屬-鹵素互 15 換之程序及後續與合適硼來源反應由式(VII)中間物製 備。舉例而言，式(VII)中間物可與有機鐘化合物例如正 丁基鋰在中等低溫例如-40 °C下於惰性溶劑例如THF中 反應，接著後續與適當的羽來源例如三甲氧基>5朋烧反應。 在反應流程(6)中，所有變數係如式(I)中定義者或如前 20文中定義者。 26 200900065
反鹿流裎(6). - (R2)n (VII) 實驗程序7 5 式(νπ)中間物可以此技術已知之程序根據反應流程(7) 藉由將式(VIII)經基苯酚中間物與合適之式(IX)中間物(其 中X為合適之離去基，例如齒基或石肖基)反應而製備。式 (IX)中間物之實例為2,3-二甲基-4_硝基-吡啶-氧化物及2-溴-4,6-二曱基吡啶。該反應可在惰性溶劑例如二曱基甲酿 10 胺或二甲苯中、在合適的驗例如氫化鈉或碳酸鉀之存在 下、於中度提高的溫度例如180 °C、在典型或微波照射加 熱下進行例如60分鐘。在反應流程(7)中，所有變數係如 式(I)中定義者。 15 反應流裎
HO xy鹵基 (R2)n + A'
(IX) 鹼/熱 (VIII)
會驗裎序8 其中A，代表A之式(VII)中間物(該中間物係由式(vn_a) 20所代表）可以此技術已知之程序根據反應流程(8)由式(χ) 27 200900065 似笨胺中間物經由Sandmeyer型反應而製備。在反應流程 (8)中，所有變數係如式⑴中定義者。 反應流程〔8)
實驗裎庠9 中間物(X)可以此技術已知之程序根據反應流程(9)由 1〇對應之式(XI)硝基中間物而製備，其經由以此技術已知之 程序例如藉由使用合適催化劑例如於活性礙上之纪10〇/〇 或使用氣化錫(II)二水合物作為還原劑之催化性氫化作用 使硝基還原成為胺基官能基而得。 在反應流程(9)中，所有變數係如式(I)中定義者。 反應流裎Γ9)
實驗程序10 2〇 式(XI)中間物可以此技術已知之程序根據反應流程（10) 28 200900065 藉由將式(XII)中間物與與合適之式(XIII)羥基吡啶基中間 物例如甲基-3-羥基吡啶反應而製備。該反應可在惰性 溶劑例如四氫呋喃中、在合適之鹼例如碳酸鉋之存在下、 於中度提高的溫度例如140 °C進行例如16小時。 在反應流程(10)中，所有變數係如式⑴中定義者。 XT. 鹵基 （R2)n
.OH 反應流稆ΠΟ) 驗/熱
As. (XII) (XIII) (R2)n (XI) 藥理學 15 本發明所提供之化合物係為代謝型榖胺酸受體之正別 構調節劑，特別是其等為mGluR2之正別構調節劑。本發 明之化合物似乎並不與榖麟制部位（即正位配體部位 結合’而是與在受體之七個跨·域_職部位处人。 TUR2 ^ 的回應。本發明提供之化合物由於其增加 之回應而被預期對該等受體具有作用。因此，二t:; 於作為，之根據本發明的化合物=關 或預防(制技_鶴她括人咖^ 29 20 200900065 用返該✓口療或預防係受到mGiuR2別構 調:!)之神經調節作用所影響或促二本:: 括^的7製造供治療或預防(特別是治療)哺乳動物(χ包 5 15 20 月之商她成物，該治療或預防係受到_u 劑(特別是其正別構調節劑)之神經調節作用所影^印 ί類trr、亦關於治療或預防(特別是治療)哺乳動^物(包括 ')的病况之根據本發日狀化合物或根據本 ，成物’該治療或預防係受到mGluR2別構調節劑 疋其正別構調節劑)之神經調節作用所影響或促進。 再者，本發明係關於根據本發明之化合物或根據 明之醫樂組成物之用途，其用於製造供治療、預防、改盖二 控制與哺乳動物（包括人類）的榖胺酸功能不良相關之多° 種神經與精神病症，或減少罹患該等病症之風險，該二療 或預防係受到mGluR2正別構調節劑之神經調節作用 影響或促進。 所 當稱本發明係關於使用根據本發明之化合物或組成 物製造例如供治療哺乳動物之藥劑時’應瞭解到這類用途 在特定審查權限内欲被解釋為係例如治療哺乳動物之= 法，該方法包括將有效量之根據本發明之化合物或組成物 投與需要例如該治療之哺乳動物。 ' 特別是’與榖胺酸功能不良相關之神經與精神病症包 括一或多種下列病況或疾病：急性神經與精神病症例如心 30 200900065 臟繞道手術及移植後之腦部缺失、中風、腦部缺血、脊髓 損傷、頭部創傷、圍產兒(perinatal)組織缺氧、心搏停止、 血糖過低性神經傷害、癡呆症（包括AH)S誘發之癡呆 症）、阿滋海默氏症、予丁頓氏舞蹈症（Huntington's 5 Chorea)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、眼部損傷、視網膜 病變、認知障礙症、自發性及藥物誘發之帕金森氏症、肌 肉痙攣及與肌肉抽筋相關之病症包括顫抖、癲癇、抽搐、 偏頭痛（包括偏頭痛性頭痛）、尿失禁、物質耐受性、物質 戒斷（包括例如鴉片、尼古丁、菸草產品、酒精、苯并二 10氮呼類、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等物質）、精神病、精 神分裂症、焦慮症（包括廣泛性焦慮症、恐慌症、與強迫 症）、情緒失調（包括憂鬱症、狂躁症、躁鬱症）、三叉神經 痛、聽力喪失、耳鳴、眼睛黃斑病變、嘔吐、腦水腫、疼 痛（包括急性與慢性狀況、嚴重疼痛、頑固性疼痛、神經 15性疼痛、及創傷後疼痛）、遲發性運動失調、睡眠失調（包 括嗜眠症/、注意力不足/過動症、及行為規範障礙症。 特別疋，本發明係關於式⑴化合物用於製造供治療或 預^、特別是治療選自包括下列組群之中樞神經系統病症 的藥劑之用途：焦慮病症、精神病症、人格障礙症、物質 20相關病症、飲食失調症、情緒失調症、偏頭痛、癲痛或抽 &性病症、兒童期病症、認知障礙症、神經退化、神 害及缺血。 較佳地，中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 31 200900065 焦慮症：廣場恐懼症、廣泛性焦慮症(GAD)、強迫症 症、創傷後壓力病症(PTSD)、社交恐懼症及 較佳地’中樞神經系統病症係為選自包括下顺群之 精神病症.精神分裂症、妄想症 分裂性病症及物質誘發之精神病症。綠刀裂症、類精神 ^圭地，中樞神經系統病症係為選自包括 人格障礙症：強迫型人格障礙症及類 ㈣群之 物質相MM . Jlr 為選自包括下列組群之
物質相關病症.酒精濫用、酒精依賴性、 K 精戒斷性譫妄、_誘發之精神病症、安非酒 命戒斷症、古柯驗依賴性、古柯驗戒斷症、 依賴生^打驗_症、則類依雛 ζ古丁 較佳地，中柩袖铖各从广十〆 A犬貝成斷症。 15 20 飲食失、、ratr 為選自包括下列組群之 人艮夭凋症.心因性厭食症及 矸〈 =失操_1&„)、循環性二括 替症L及物質誘發之情緒失調症。#症、輕 =!’中樞神經系統病症係為偏頭痛。 r _ 中樞神細1系統病症係為選自包括-p $ =由搐性病症:全身性無抽搐組群之 2确性癲癇重積症、重痛性重 抽搐癲 “識障礙之局部癲 蠻症、伴隨或不伴 丨顧/間钱錢、局部持續性 32 200900065 其他形式的癲癇。 5 10 15 20 較佳地，中樞神經系統病症係注意力不足/過動症。 較佳地，中樞神經系統病症係為選自包括下列組群之 認知障礙症：譫妄、物質誘發之持續性譫妄、療呆症、 mv疾病所致之癡呆症、打__致之麵症、、帕金
森氏症所致之癡呆症、阿滋海默氏型癡呆症、物質誘笋 持續性癡呆症及輕度認知障礙。 X _在上述提及之病症中，治療焦慮症、精神分裂症 頭痛、憂鬱症、及癲癇為特別重要。 目前，美國精神病學學會之精神病診斷及統計手 (DSM-IV)係提供用於鑑定本文所述病症之診斷工具。熟 習此項技術者將認知，用於本文所述神經與精神病症之 代命名、疾病分類及分類系統係存在，且其等係隨醫 科學之進步而發展。 〃 由於這類mGluR2正別構調節劑、包括式⑴化合物會 增進mGluR2對榖胺酸之回應，故本發明之方法利用内二 性滅胺酸係為一優點。 、 、由於mGlUR2之正別構調節劑、包括式(1)化合物會增 進mGluR2對激動劑之回應，故應暸解的是，本發明延伸 至與榖胺酸功能不良相關之神經與精神病症之治療，其藉 由投與有效量之mGluR2正別構調節劑包括式(1)化合^ 與mGluR2激動劑組合。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合使用，以治 33 200900065 :病Γ二控善式(1)化合物或其他藥物具有效用之 等藥物-起羅=等疾病或病況之風險，其中該 、、且口比早獨各樂物更安全或更有效。 5醫藥組成物 受’其包含㈣上可接 本發明的化合之治療有效量之根據 括其立體化學明異 化物、或其任何亞組或上==鹽或其溶劑 各種醫藥形式。可引用之適當 為用於投與目的之 物用之所有組成物。^成物為一般全身性投與藥 15 為製備本發明之醫藥組成物，有效量之你氣、、工、 之特定化合物(視情況呈鹽形式)與接^性成分 或稀釋劑密切摻合而合併，該載劑或稀釋劑 =式’其係視用於投藥所欲之製劑形式而定：醫二:重 成物所欲者係合適用於特別是經口、 二省樂組 μ =胃注射或吸人投與之單位劑量形式。舉二言藉= 備呈口服劑型之組成物時，可使用任何t用 人^ =如，在口服液體製劑(如懸浮液、㈣、馳劑;貝’ 喊）的情況下，如水、二_、_、_及類似物 34 200900065 5形了之，或叔劑、丸劑、膠囊及錠劑的情況下之固 心—Γ 嶺稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、 ㈣之容易性，口服投與為二 5 15 20 =:用固體醫藥載劑。對於非經腸 2 劑至1部分通常包含無菌水，但亦可包含I他成分，= 如二，溶解度。可注射之溶液，例如，可以其中 包含食鹽溶液、葡萄糖溶液或 / 而I備。也可料可注㈣浮液， ， 液體載劑、懸浮劑及類似物 f::了使用適當 盔凉舻拟彳制切 π匕括的疋於使用之前轉蠻 為液，U之固體形式_。在 ^ 添加劑不會對皮膚引發明顯有金添加劑組合，該 助對皮膚之投藥及/或有助於製；用。:亥等添加劑可幫 成物可以多種靖績，m 些組 為容易投藥及劑量之均—性，月”、，占J或軚貧。 藥組成物調配成劑量單位形式。.女有和的疋將上述醫 係指適合呈單位劑量之物理分開單七^用^劑量單位形式 與所需醫藥載劑結合下產生所m’各單位含有經計算 性成分。這類劑量單位形式之每、果之預又置的活 (Scored)或包膜錠劑）、豚量只例為錠劑（包含戴痕
^教、丸劑、伞乂 A ―、栓劑、可注射溶液或懸浮液二 35 200900065 分離之多倍份。 如熟習此項技術者所熟知，投 視使用之特觸式_合物、量與頻率係 年齡、體重、性別、不適程度 ”般身體彳m及病患可能服用的其 ^ 外’明顯的是，該有效每曰劑量可視治療對象的匕 或視開=發明化合物為處方的醫_之評估而減少朗加。 視投藥模式而定’醫藥組成物將含有0.05至9旦 %、較佳為（UUO重量％、更佳為Q1至％重量二
性成分’以及1至99.95重量％、較佳為30至99 9重L =更、佳為5〇至99.9編之醫藥上可接受彻^ 有百77比係基於組成物之總重量。 15 20 如先前已提及，本發明亦係關於—種醫藥組成物，复 包含根據本發明之化合物及—或多種其他難，以治療、、 預防、控制、改善_化合物或其他藥物具有效用之疾病 或病況’或減少罹患__或航之風險，以及關於該 等組成物用於製造藥劑之用途。本發明亦關於根據本發明 之化合物與mGluR2正位激動劑之組合物。本發明亦關於 這類組合物作為»物之用途。本發明也關於包含⑻根據 本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物；及 (b)jnGluR2正位激動劑之產品，作為用於同時、分開或 連、、另使用之組s ‘劑，以治療或預防哺乳動物（包括人類） 之病況，該治療或預防係受到mGluR2別構調節劑(特別 36 200900065 劑)之神經調節作用所影響或促進。這類电 口物或產叩中之不_物可與醫藥上可接受 链 釋劑一起组合於單―製财，或其衬與醫n上可接1 載劑或稀釋劑一起各存在於分開的製劑中。 又 下列實例係意欲說明而非限制本發明之範疇。 【實施方式] 實驗部分 用於製備本發明化合物之— :。:，外指明，所有起始罐得自了例中說 進一步純化而使用。特定而言， 業之供應商且未 說明書中 下列縮寫可用於實例及整個
EtOAc (乙酸乙酉旨） MeOH (曱醇） THF (四氫呋喃） min (分鐘） DMF (二曱基曱醯胺） LCMS (液態層析質言普) Et20(二乙醚） HPLC (高壓液態層析法) DCM (二氯曱炫) ml (毫升） mmol (毫莫耳) P(=0)Br3(磷醯三溴、） g (公克) DMSO (二曱亞砜) 37 200900065 所有提及之鹽水係指NaCl之飽和水溶液。除非另外指明， 所有溫度係以。C表示(攝氏度數）。除非另外指明，所有反應係 在室溫惰性氛圍下進行。 微波辅助之反應係於皁模式反應器：EmrysTM Optimize!1 微波反應器(Personal Chemistry A.B. ’現今之Bi〇tage)或多模式 反應裔.MicroSYNTH Labstation (Milestone，Inc.)中進行。 ‘中間物之劁備 實例A.1 -1，2-二氫-η比啶I甲腈(中 10 ^環丙基曱基冰甲氧基-2·嗣基 間物1)
15 村⑽甲糾壤丙燒⑴公克，S1Μ毫莫耳)及碳 (22.48公克，162.9毫莫耳)加入4_甲氧基_2, ♦定各甲腈⑽公克，81.48毫莫耳)於 ，= 之溶液中，且將混合物在㈣下加孰心卜 :::至室溫且將固體濾出。將渡液蒸:: 2者以二乙__寻粗殘留物礙磨，得到呈= 純中間物叩.72公克，9 ]呈白色固 ίΜ Α.2 祕·3_曱腈(中間物2) 1-丁基-4-曱氧基_2，基二氫_ 38 20 200900065
將1-溴丁烷(15.8毫升，140毫莫耳)及碳酸鉀(36.7公 克，266毫莫耳)加入4-甲氧基_2_酮基_ι，2-二氫-吡啶一3- 曱腈(20公克’ 133毫莫耳)於乙腈(8〇〇毫升)之溶液中， 5且將該混合物在11〇 下加熱24小時。使混合物冷卻至 至μ且將固體遽出。將遽液蒸發直到乾燥為止，且接著以 二乙醚將所得粗殘留物碾磨，得到呈白色固體之純中間物 2 (27.39 公克，>99%)。 1〇 實例Α.3 1-環丙基曱基-4-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-曱腈（中間 物3) θ
將中間物1(15.7公克，76.8毫莫耳)在室溫下加入 15氫氧化鈉(3〇〇毫升)及THF (50毫升)之水溶液中。將反應 混合物在140 (油浴溫度)加熱16小時。使混合物冷^ 至。室溫，且使THF大部份在真空下蒸發。將水層冷;: 〇 °C且藉由添加2N HC1酸化，調整pH值至約3，在， 時間點一白色固體沉澱。將該固體濾出、以玢1〇洗滌Λ 39 1 〇在真空下乾燦’得到呈白色固體之中間物3 (1 〇.44公'克 71%) ’其不經額外純化而被使用。 ’ 200900065 實例A.4
丁今_4-羥基_2_酮基_1，2_二氩比啶_3_曱腈(中間物4) 5 將中間物2 (27.39公克’ 133毫莫耳)在室溫下加入氫 氧化鈉之1N水溶液(5〇〇毫升)及THF (1〇〇毫升）中。將反 應混合物在110 qC (油浴溫度)加熱24小時，使混合物冷 卻至室溫’且使溶劑在真空下蒸發直到體積減少至大約 250毫升。然後使水層冷卻至〇°C，並藉由添加2NHC1 1〇水溶液酸化、調整pH值至約3，在該時間點時一白色固 體沉澱。將該固體濾出、以Et20洗滌且在真空下乾燥， 得到呈色固體之中間物4(25公克，98%)，其不經額外純 化而被使用。 15 實例A.5 4-演-1-環丙基甲基酮基^^-二氫吡啶_3_甲腈（中間物 5)
將二溴化磷(31.3公克，1〇9 3亳莫耳)加入中間物3 20 (10.4公克’ 54.67毫莫耳)於DMF (25〇毫升户溶液中， 且將該混合物在11〇τ加熱15小時。在冰洽中冷卻後， 200900065 使溶液在水及EtOAe之間分隔。在以随心萃取三次後， 以水洗絲狀有機料、餘於呢叫上錢且在直 空下蒸發溶劑。藉由管柱層析(石夕膠；DCM作為洗提液） 純化粗產物’收集所欲部分且在真空下蒸發，得到中間物 5 (8.83 公克，64 %)。 A.6
4-漠十丁基-2·嗣基_ι，2_二氫J比咬_3甲腈(中間物6) 將二溴化磷(116公克，406毫莫耳)加入中間物4 (39 公克，203毫莫耳)kDMF(600毫升)之溶液中，且混合 物在110 °C加熱1.5小時。在冰浴中冷卻後，使溶液於水 及Et〇Ac之間分隔。在以EtOAc萃取三次後，以鹽水洗 滌合併之有機部分、於NajO4上乾燥且在真空下蒸發溶 15劑。藉由管柱層析(矽膠；DCM作為洗提液)純化粗產物， 收集所欲部分且在真空下蒸發，得到中間物6 (36.7公 克，72 °/〇)。 iiiAi 2〇 <·% -(4-壤-3-氟-苯氧基)_4,6_二甲基比咬（中間物7) 41 200900065
將2-溴-4,6-二曱基吡啶(1公克，5.4毫莫耳）、4_溴_3_ 氟-苯酚(1.03公克，5.4毫莫耳）、及碳酸鉀(〇 89公克，6 ^ 耄莫耳)之混合物於一密封管中在150 〇c (油浴 7天。在冷卻至室溫後，以DCM稀釋混合物，且^其'通 過矽藻土墊而過濾。將濾液蒸發直到乾燥為止，且藉由管 柱層析(矽膠；DCM作為洗提液)純化因此得到之粗產物&。 收集所欲部分且在真空下蒸發，得到中間物7(11公 53 〇/〇)。 . a ’ 實例A.8
2-[3-氟·4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧雜蝴燒 (di〇xabor〇lan)_2-基)-苯氧基]_4,6-二甲基_〇比咬(中間物8) 將雙(頻那醇基)二硼烧(0.643公克，2.53毫莫耳)及乙 酸钾(0.497公克，5.06毫莫耳)加入中間物7 (〇 5公克， 1.69耄莫耳)於l，4-一α号烧(9毫升)及dmf (1亳升)之溶液 中。將混合物脫氣且接著加入與Dcm複合(1,1)之[1，1，- 42 200900065 雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(Π)(〇.〇413公克，0.05亳 莫耳；CAS [95464-05-4])。將反應混合物在150 °C於微 波照射下加熱40分鐘’在冷卻至室溫後，加入水且以 EtOAc萃取混合物。使有機部分乾燥(Na2S㈤且在真空下 蒸發溶劑，得到所欲之呈粗產物的中間物8 (〇 6公克， 100%)，其不經額外純化而被使用。 實例A.9 3-(2-氟-4-硝基-苯氧基)_2,6_二甲基比咬(中間物9) ：17"°
i %六叩，久二齓_卜石肖
15 基苯(3.87公克，24.35毫莫耳)加人$二甲基_3+定醇 (3公克’ 24.35毫莫耳)於THF (3〇毫升)之室溫溶液甲。 將反應混合物再回流下加熱2小時。在冷卻至室溫後 固體濾出且使餘蒸發直到乾燥為止。藉 膠;DCM至應肠卿h3)，至多2%，作為=;夜夕) 純化粗產物。收集所欲部分且在真空下門 9 (5.88 公克，92%)。 ’、、 f 1中間物 43 200900065 實例 4-(2,6-二甲基·吡啶_3_基氧基)-3-氟-苯基胺（中間物10) :矿
使中間物9(5.88公克，22.44毫莫耳)於乙醇(200毫并） 之溶液在室溫於活性碳(0.58公克）的10%鈀之存在下氫 化’將固體濾出且使濾液蒸發直到乾燥為止，得到中間物 10 (5.20公克，>99 %)，其不經額外純化而被使用。 實例A.11 10 3-(4-演-2-氟-苯氧基)-2,6·二曱基-吼啶（中間物11)
15 將亞硝酸鈉(4·57公克，66.3毫莫耳)於水(75毫升)之 溶液逐滴於45分鐘内加入冷卻至〇〇c的中間物1〇(7.7 公克，33.2毫莫耳)於HBr (75毫升，48%水溶液)之溶液 中。使反應混合物回溫至室溫且進一步攪拌15分鐘。崩 二物冷部至〇〇C且逐部分加入填化銅⑴（4力公克，28· 毫ί耳〕、持續在。°C搜拌15 *鐘且接著將混合物回溫 至至酿’並另外麟15分鐘。然後，將反應混合物在Μ 44 200900065
板祁乾燥(Naa S 〇4)且蒸發直到乾燥為止 (矽膠；庚烷至庚烷/EtOAc，至多10%， 粗產物。收集所欲部分且在真空下蒸發 (8.75 公克，89%)。 燥為止。藉由管柱層析 7 膠；庚烧至庚烧/EtOAc，至多1〇%，作為洗提液)純化 έ物。收集所欲部分且在真空下蒸發，_中間物^ iMAA2 3-[2-氟_4_(4,4,5,5_四曱基七，3，〗】二氧雜硼烷冬基)_苯氧 10基卜2,6_二甲基-吡啶（中間物12)
將雙(頻那醇基)二硼烷(3.86公克，15 2毫莫耳)及乙酸 钟(1.48公克’ 15·2毫莫耳)加入中間物^ (1 5公克，5 〇7 宅莫耳)於1，4-二呤烷(9毫升)及DMF (3毫升)之溶液中。 15使混合物脫氣且接著加入與DCM (1:1)複合之雙(二 苯基鱗基>二茂鐵]-二氯把(II) (〇.16公克，0.20毫莫耳； CAS P5464-05-4])。將反應混合物在i5〇 〇c微波照射下 加熱10分鐘。在冷卻至室温後，加入水且以萃取混合物。 將有機部分乾燥⑽撕4)且在真空下蒸發溶劑，得到作為 2〇粗產物之所欲硼酸鹽中間物12 (1.74公克，100%)，其不 200900065 經額外純化而被使用。 實例A.13 4-(4-漠-3-氟-苯氧基)-2-甲基-吼咬1-氧化物（中間物η)
將氫化鈉(1.34公克，56毫莫耳’ 60%於礦物油)逐部 分加入4-溴-3-氟苯酚(6公克，31.41毫莫耳)於al甲基吼 略烧酮(20毫升)之室溫溶液中。在攪拌10分鐘後，加入 4-碗基曱基吡啶(picoHne)AL氧化物(5.6公克，3612毫 10莫耳）。將反應混合物在180 °C微波照射下加熱60分鐘。 在冷卻至室溫後，以EtOAc(250毫升)稀釋混合物且以水 (250毫升)洗滌。接著以額外EtOAc(2x 150毫升)萃取溶 液。將合併之有機萃取物乾燥(Na2S〇4)且使溶劑在真空下 瘵發。藉由官柱層析(矽膠；DCM至DCM/Me〇H(NH3)， 15至夕’作為洗提液)純化粗產物，收集所欲部分且在真 空下蒸發，得到中間物13(3 61公克，39%)。 ' 實例A.14 2-氣-4-(2-甲基如比咬基氧基)苯基概(中間物14) 46 200900065
F OH
OH 〇
將雙(頻那醇基)二观⑽公克，襲毫莫耳)及6 酸鉀(⑽公克’ 1〇.56毫莫耳)加入中間物13(1〇5公 克’ 3.52毫莫耳)於Μ·ι燒(9毫升)及獅㈣升)之 5》谷液中。將犯合物除氣且接著加入與DCM(1:1)複合之 [1，1’_雙(二苯基膦基)_二茂鐵]_二氯纪⑻⑼ιΐ5公克，
0.141毫莫耳’CAS [95464-〇5_4])。將反應混合物在i50°C 微波照射下加熱15分鐘。在冷卻至室溫後，加入水且以 EtOAc (20毫升)萃取混合物。使有機部分乾燥(Ν&2§〇4) 1〇且在真空下蒸發溶劑，得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中間物 14 (0.87公克，100%)，其不經額外純化而被使用。 f 例 A.15 4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-甲基-η比咬i_氧化物（中間物15)
將氫化鈉（1.34公克’ 56毫莫耳，60%於礦物油）逐部 分加入4-溴-2-氟苯紛(3.44毫升’ 31.41毫莫耳)於7V-曱基 吡咯烷酮(20毫开)之室溫溶液中。在攪拌20分鐘後，加 47 200900065 入4_硝基甲基吡啶落氧化物(5.6公克，36.12毫莫耳）。 將反應混合物在18〇微波照射下加熱60分鐘’冷卻至 室溫後，以EtOAc (250毫升)稀釋混合物且以水(250毫升) 洗蘇。接著以額外之Et〇Ac (2 χ 15〇毫升)萃取溶液，使 5合併之有機萃取物乾燥(Na2S04)且在真空下蒸發溶劑。藉 由管柱層析(矽膠；DC1V[至DCM/MeOH(NH3)，至多2〇/〇， 作為洗提液)純化粗產物，收集所欲部分且在真空下蒸 發’得到中間物15 (4.36公克，47 %)。 1〇 實例A.16 3-氟-4-(2^:基-4-吡啶基氧基)苯基硼酸（中間物16)
將雙(頻那醇基)二硼烷(2.68公克，10.56毫莫耳)及乙 酸鉀（1.035公克，10.56毫莫耳)加入中間物15(1.〇5公 15克，3·52毫莫耳)於1，4_二呤烷(9毫升)及DMF(4毫升)之 溶液中。將混合物除氣且接著加入與DCM(1:1)複合之 U，1’-雙(二笨基膦基)二茂鐵]-二氣!巴(II) (0.115公克，
0.141毫莫耳；CAS [95464-05-4])。將反應混合物在150 0C 微波照射下加熱15分鐘。在冷卻至室溫後，加入水且以 2〇 m〇Ac (20毫升)萃取混合物。使有機部分乾燥(Na2S04) 且在真空下蒸發溶劑’得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中間物 48 200900065 16 (0.87公克，100%)，其不經額外純化而被使用。 實例A.17 4-(4-溴-3-氟-苯氧基)-2,6-二曱基-吡啶（中間物17)
將4-溴-2,6-二曱基-吡啶(1公克，5.4毫莫耳）、4-溴-3-氟-苯酚(0.59公克，5.4毫莫耳）、及碳酸鉀(0.89公克，6.4 毫莫耳)於二甲苯(2毫升)之混合物於一密封管中在150 °C (油浴溫度)加熱48小時。冷卻至室溫後，以EtOAc稀釋 10 混合物且使其通過石夕藻土墊過濾。將濾、液蒸發直到乾燥為 止，且藉由管柱層析(矽膠；DCM至DCM/EtOAc，至多 10%，作為洗提液)純化因此得到之粗產物。收集所欲部 分且在真空下蒸發，得到中間物17(1.18公克，72%)。 15 實例A.18 4-[3-氟-4-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2】二氧雜硼烷-2-基)-苯氧 基】-2,6-二甲基-吡啶（中間物18)
49 200900065 將雙(頻那醇基)二硼烷(1.286公克，5.06毫莫耳)及乙 酸鉀(0.994公克，10.13毫莫耳)加入中間物17(1公克， 3.37毫莫耳)於1，4-二畤烷(10.8毫升)及DMF (1.2毫升） 之溶液中。將混合物除氣且接著加入與DCM (1:1)複合之 5 [U’_雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯把(Π) (0.0827公克，
0.101毫莫耳；CAS [95464-05-4])。將反應混合物在150 0C 微波照射下加熱15分鐘。在冷卻至室溫後，加入水且以 EtOAc萃取混合物。使有機部分乾燥(Na2S〇4)且在真空下 蒸發溶劑，得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中間物18 (1.14公 10 克，1〇〇%)，其不經額外純化而被使用。 實例A.19 4-(4:溴-2-氟·苯氧基)-2,6-二曱基吼咬（中間物19)
^ Br 15 將4-溴_2,6_二曱基_σ比啶(1公克’ 5.4毫莫耳）、4-溴-2-氟-苯盼(0.59公克’ 5.4毫莫耳）、及;δ炭酸卸(0.89公克，6.4 毫莫耳)於二甲苯(2毫升)之混合物於一密封管中在15〇〇c (油浴溫度)加熱48小時。冷卻至室溫後，以Et〇Ac稀釋 此合物且使其通過石夕藻土墊過濾。將渡液蒸發直到乾燥為 20止’且藉由管柱層析(矽膠；DCM至DCM/EtOAc，至多 10°/。’作為洗提液)純化因此得到之粗產物。收集所欲部 50 200900065 分且在真空下蒸發，得到中間物19(丨28公克，8〇。/〇)。 實例A.20
4-[2-氟·4_(4,4,5,5-四甲基_u，3,2】二氧雜棚院_2_基)_苯氧 5基】_2,6·二甲基-吡啶（中間物20) 將雙(頻那醇基)二硼烷(1.286公克，5.06毫莫耳)及乙 酸鉀(〇.的4公克，1〇13毫莫耳)加入中間物19〇公克， 3.37笔莫耳)於1，4_二口号烧(1〇 8毫升)及DMF (i,2毫升） ίο之溶液中。將混合物除氣且接著加入與DCM(1:i)複合之 [i，r-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氣鈀(11) (0.0827公克，
0.101宅莫耳’CAS [95464-05-4])。將反應混合物在150 °C 微波照射下加熱1G分鐘。在冷卻至室溫後，加入水且以 EtOAc萃取混合物。使有機部分乾燥(Na2S〇4)且在真空下 15蒸發溶劑’得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中間物20(1 15公 克，100%)’其不經額外純化而被使用。 . 膏例A.21 二曱基_魏1_氧化物（中間物 4-(4-演-3-氣-苯氧基)-2,3-二 20 21) 200900065
泣，氫化鈉(3.32公克，Μ.6?毫莫耳，6〇0/〇於礦物油）逐 部分加入4-溴_3_氟苯酚(15公克，78 53毫莫耳)於DMF (5〇毫升)之室溫溶液中。在攪拌10分鐘後，加入2,3_二 5甲基_4~硝基』比啶1-氧化物（1.05公克，6.28毫莫耳）。將 反應混合物在18〇 °C微波照射下加熱60分鐘，冷卻至室 溫後，使混合物通過矽藻土墊過濾且接著以Et〇Ac稀釋 遽液’並以水洗滌之。接著以額外之Et〇Ac (2 χ丨5 〇毫升) 萃取溶液，將有機層乾燥(NajO4)且在真空下蒸發溶劑。 10藉由管柱層析(石夕膠；DCM至DCM/MeOH，至多5%，作 為洗提液)純化粗產物，收集所欲部分且在真空下蒸發， 得到中間物21 (3.44公克，19 %)。 實例A.22 15 2-氟二曱基冰吡啶基氧基)苯基硼酸(中間物η)
將雙(頻那醇基)二硼烷(0.97公克，3.84毫莫耳)及乙酸 _(0.37公克’3.84毫莫耳)加入中間物21 (0.40公克，h28 52 200900065 毫莫耳)於1，4-二啐烷(2.6毫升)及DMF (0.8毫升)之溶液 中。將混合物除氣且接著加入與DCM (1:1)複合之[U，-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氣鈀⑼⑴〇42公克，〇〇51毫 莫耳；CAS [95464-05-4])。將反應混合物在150 °C微波 5照射了加熱15分鐘。在冷卻至室溫後，加入水且以EtOAc 萃取混合物。使有機部分乾燥(Na2S〇4)且在真空下蒸發溶 劑’得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中間物22(〇.334公克， 100%)，其不經額外純化而被使用。 10 實例A.23 4-(4-演-2-氟-苯氧基)_2,3-二甲基比啶[氧化物（中間物 23) ：χτΒΓ 將氫化鈉(0.27公克’ 6·79毫莫耳，6G%於仙油)逐部 15分加人4务2_說苯盼(1公克’5.23毫莫耳)於j甲基吼口各 烷酮（10毫升)之室溫溶液中。在擾拌1〇分鐘後，加二n 二甲基-4·砩基-吼口定^氧化物(1〇5公克，6 28毫莫耳)’。 ，反應混合物在丨80。(：微波照射下加熱6〇分鐘，冷卻至 室溫後，使混合物通過矽藻土墊過濾且接著以扮 2〇釋濾液，並以水洗滌之。接著以額外之Et〇Ae(2x I%古 升）萃取溶液，將有機層乾燥(NajO4)且在真空下蒸發= 53 200900065 劑:藉由官柱層析(矽膠；DCM至DCM/Me〇H，至多3%， 作為洗提液)純化粗產物，收集所欲部分且在真空下蒗 發，得到中間物23 (0.75公克，46 〇/〇)。 … 5 實例A.24
4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基.H2】二氧雜硼燒_2_基)_苯氧 基]·2,3-二甲基-吡啶（中間物24) 將雙(頻那醇基)二硼烷(1〇25公克，4〇3毫莫耳)及乙 10酸鉀(0.385公克’ 4.03毫莫耳)加入中間物23 (0.420公 克，1.36毫莫耳)於1，4-二噚烷(6毫升)及DMF(2毫升)之 溶液中。將混合物除氣且接著加入與DCM (1:1)複合之 [1，Γ-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氣鈀⑼（0 044公克， 0.054毫莫耳；CAS [95464-05-4])。將反應混合物在150 15微波照射下加熱10分鐘。在冷卻至室溫後，加入水且以 EtOAc萃取混合物。使有機部分乾燥⑻以⑹且在真 蒸發溶劑，得到呈粗產物之所欲硼酸鹽中間物24(1,41公 克，100%) ’其不經額外純化而被使用。 54 200900065 實例A.25 4-(4-溴-苯氧基)-2_甲基. -Br
吡啶（中間物25) 將市售之4-演苯紛(0·5〇公克，2, 斷^物導13公克，3.25亳莫耳)於=(5毫= Π I其且將反應在室溫1()分鐘、然後，加入 G Μ ’ Μ毫莫耳），並接著將所得 反應此&物在150。(1!微油〗f)八拉 » 雜、、θ人&、 做1G分鐘。在冷卻之後，以水稀 二且以Et2Q萃取之。將合併之有機層在
Na2S04 乾餘且於真空下濃縮。藉由急驟層析(DCM)純化因此得 到之殘留物，得到中間物2S (〇·52公克，81%)。 實例Α.26 4_[4-(4,4,5,5-四甲基_(1，3,2】二氧雜硼烷士基苯氧 ί 15基】-2-甲基-吡啶（中間物26)
將雙(頻那醇基)二棚(0.72公克，2.84毫莫耳)及KOAc (〇’56公克’ 5.68亳莫耳)加入中間物25 (〇·5〇公克，1 89 毫莫耳)於DMSO (5毫升)之溶液中。使用氮氣流將溶液 20除氣且接著將1，1，-雙(二苯基膦基 > 二茂鐵鈀(II)二氯化 55 200900065 物，DCM(0.05公克，0·06亳莫耳)加入反應混合物中。 將反應混合物在110 〇C氮氛圍下加熱1M、時。接著將反 應冷卻至至溫，並以水稀釋且以Ae〇Et萃取所得溶液。 然後使有機部分於NaJO4上乾燥且在真空下濃縮，得到 5中間物26 (0.58公克’ 100%)，其不經額外純化而被使用 於下一個反應步驟ψ。 B·最終化合物之製備 實例B.1 1〇 1-環丙基曱基-4·[4-(4,6-二曱基π比咬基氧基)_2_氣_苯 基】酮基-I，2-二氫-吡啶_3_甲腈(化合物工）
A 將中間物5 (0.329公克，1·3毫莫耳)加入中間物8 (1.42 毫莫耳)於1，4-二啐烷(6毫升)之溶液及NaHC03飽和溶液 15 (5毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中加入
Pd(PPh3)4(0.15毫克，0.13毫莫耳）。接著將反應在一密封 管中於140 C下微波5分鐘，然後以EtOAc稀釋經冷卻 之所付反應混合物，且使其通過石夕藻土墊過滤。以水洗務 濾液，使其乾燥(NajO4)且在真空下濃縮。接著藉由管柱 20層析(矽膠；DCM至DCM/EtOAc，至多10%，作為洗提 56 200900065 液)純化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空下蒸發， 得到以二乙醚洗滌且在真空下乾燥之化合物j (0.207公 克，41%)。 熔點：137.0 °C。 實例B.2 I 丁基·4·[4-(2,6-二曱基_，比咬基氧基)_3_氟-苯基卜2•明 基-1，2-二氫-0比咬-3-曱腈(化合物2)
10 將中間物6 (0.51公克’ 2毫莫耳)加入中間物Π (2毫 莫耳)於1，4-二气烷(6亳升）之溶液及NaHC〇3飽和溶液0 毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中加入 Pd(PPh3)4 (0.231亳克’ 0.2毫莫耳）。接著將反應在一密封 管中於140 °C下微波10分鐘，將經冷卻之所得反應混合 15物通過矽藻土墊過濾且在真空下濃縮。接著藉由管柱層析 (石夕膠；DCM至DCM/MeOH，至多3%，作為洗提液)純 化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空下蒸發，得到化 合物 2 (0.405 公克，52%)。 溶點：156.4 °C。 57 20 200900065 G可根據對於化合物2所 化合物12、14及16(參見表 述之程序而製備。 苯 1-環丙基甲基邻-(2,6_二甲基4从基 基]-2=基^，2-L_3_曱骑(化合物”
Tv
*將中間物5 (〇.51公克，2毫莫耳)加入中間物12(2毫 ，耳)於1，4-二喝烷(6毫升)之溶液及NaHC〇3飽和溶液 10耄升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中加入
Pd(PPh3)4 (0.231毫克’ 0.2毫莫耳）。接著將反應在一密封 管中於150 °C下微波1 〇分鐘’將經冷卻之所得反應混合 物通過石夕藻土塾過渡且在真空下濃縮。接著藉由管柱層析 (矽膠；DCM至DCM/MeOH，至多3〇/〇，作為洗提液)純 15 化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空下蒸發，得到化 合物 3 (0.445 公克，58%)。 熔點：152.7 QC。 實例B.4 2〇 1· 丁基_4_丨2-氟·4-(2_曱基-吼啶_4_基氧基)-笨基]-2-酮基 58 200900065 ι，2-二氫-吼啶各甲月青(化合物4)
將中間物6 (0.451公克，1.77毫莫耳)加入中間物14 (1.77毫莫耳)於ι，4-二哼烷(ό毫升)之溶液及NaHC03飽和 5 15 溶液(6毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中加 入Pd(PPh3)4 (0.204毫克，0.177毫莫耳）。接著將反應在 一密封管中於150 °C下微波1〇分鐘，將經冷卻之所得反 應混合物通過石夕藻土塾過遽且在真空下濃縮。接著藉由管 =析(石歸；DCM至DCM/Me〇H，至多3%，作為洗提 到應混合物。收集所欲部分且在真空下蒸發， 仔到化合物4(〇·45公克，68〇/〇)。 溶點：127.1 〇C。 化合物13、17、19及20 (參見类 4所述之程序製備。 見表丨）可根據對於化合物 1_ 丁基_4-[3-氟-4-(2-甲基·吼«基备 I二氫频-3-甲腈(化合物5)基氧私苯基】I酮基 c S ) 59 200900065
將中間物6(0.451公克，1.77毫莫耳)加入中間物16 (1.77毫莫耳)於1，4-二畤烷(6毫升)之溶液及NaHC03飽和 溶液(6毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中加 5入Pd(PPh3)4 (0.204毫克，0.177毫莫耳）。接著將反應在 一密封管中於150 °C下微波10分鐘，將經冷卻之所得反 應混合物通過矽藻土墊過濾且在真空下濃縮。接著藉由管 柱層析(矽膠；DCM至DCM/MeOH，至多3%，作為洗提 液)純化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空下蒸發， 10 得到化合物5 (0.45公克，68%)。 熔點：125.4 °C。 化合物15 (參見表1)可根據對於化合物5所述之程序 製備。 15 實例B.6 1-丁基-4-[4-(2,6-二甲基』比啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-2-酮 基-1，2-二氫-吡啶-3-甲腈(化合物6) 200900065
Λ 將中間物6 (0·25公克，0.979毫莫耳)加入中間物18 (1·〇78毫莫耳)於号烧(6亳升)之溶液及施飽 和溶液(5毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中 加入Pd(PPh3)4 (〇·ιΐ3宅克’ 〇 〇98毫莫耳）。接著將反應 在一密封管中於150 °c下微波10分鐘，將經冷卻之所得 物通卿紅麵遽，絲該石夕藻 nsj ^水洗騎併之濾、液，且使有機層分開、乾燥 10
a2 4)亚在真空下濃縮。接著藉由管柱層析(石夕膠；DCM 至DCM/MeOH ’至多2%，作為洗提液)純化粗反應混合 物收木所欲4分且在真空下蒸發，得到由二乙醚中沉殿 之化合物6 (0.220公克，57%)。 熔點：169.9。(^。 15 實例B.7 1-丁基-4-[4-(2,6-二甲基基氧基)3_氣·苯基】_2嗣 基-1，2-二氫-批咬_3_甲腈(化合物7) < S ) 61 200900065
0^8^1 物6 (0 25公克’ 〇.979毫莫耳)加入中間物20 (—莫耳)於二今燒(6毫升)之溶液及NaHC03飽 矛/谷液（毛升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且宜中 5加入Pd(m3)4(0.113毫克，0.098毫莫耳）。接著將反應 在一密封管中於150 下微波1〇分鐘，將經冷卻之所得 反應混合物通過矽藻土墊過濾，且以Et〇Ac洗滌該矽藻 土墊。以水洗滌合併之濾液’且使有機層分開、乾燥 (NaJO4)並在真空下濃縮。接著藉由管柱層析夕膠；dcm 10至DCM/MeOH，至多2°/。’作為洗提液)純化粗反應混合 物。收集所欲部分且在真空下蒸發，得到由二乙醚中沉澱 之化合物7 (0.225公克，59%)。 熔點：205.4 °C。 15 實例B.8 1-環丙基曱基-4-[4-(2,6-二甲基比咬-4·基氧基)-2-氟-苯 基]-2-嗣基-1,2-二氮比咬-3-曱猜(化合物8) 62 200900065 r\
(1.05 公克’議亳莫耳)加人中間物I8 和溶液(4 5毫升二二领4.5毫升)之溶液及蘭C〇3餘 中加入MpI升中。使用氛氣流將所得溶液除氣，且其 在-，(G.13毫克，G.114毫莫耳）。接著將反應 山封&中於150 °C下微波1〇分鐘，將經冷卻之所得 反^混合物通卿藻土塾過濾'。以EtOAe稀釋濾、液、並 接著以水洗滌、於NaJO4上乾燥且在真空下濃縮。接著
藉由管柱層析(石夕膠；DCM至DCM/MeOH，至多5%，作 10為洗提液)純化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空下 蒸發’得到一殘留物，其進一步由管柱層析(矽膠；DCM 至DCM/EtOAc，至多10%，作為洗提液)純化。收集所欲 部分且在真空下蒸發，得到由二異丙基醚中沉澱之化合物 8(0.176 公克，51%)。 15 熔點：分解。 實例B.9 1-環丙基曱基-4-丨4_(2,6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯 基]-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-曱腈(化合物9) 63 200900065 π
將中間物5(0.23公克，0.906毫莫耳)加入中間物20 (1.066 t莫耳)於号院(4.5毫升)之溶液及則關； 餘和溶液(4.5毫升）巾。使賴氣流賴得溶液除氣，且 5其中加入Pd(PPh3)4(0.12毫克’ 0106毫莫耳）。接著將反 應在一密封管中於150<3C下微波1〇分鐘，將經冷卻之所 知反應混合物通過矽藻土墊過濾。以Et〇Ac稀釋濾液、 並接著以水洗滌、使其乾燥(Najcg且在真空下濃縮。接 著藉由管柱層析(矽膠；DCM至DCM/EtOAc，至多5〇%， 10作為洗提液)純化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空 下蒸發’得到由二乙醚中沉澱之化合物9(0.144公克， 42%)。 熔點：201.2 °C。 15 f 例 B.10 1-環丙基甲基-4-[4-(2,3-二甲基比啶冬基氧基)-2-氟-苯 基】-2-酮基·1，2-二氫-峨啶-3-甲腈(化合物10) 64 200900065
將中間物5 (0·28公克’ 1123亳莫耳)加入中間物22 (0.34公克，1.321毫莫耳)於ι，4_二今烧(5,5毫升)之溶液 及NaHC〇3飽和溶液(5.5毫升）中。使用氮氣流將所得溶 5液除氣，且其中加入Pd(PPh3)4 (0.15毫克，0.132毫莫耳）。 接著將反應在一密封管中於150 °C下微波1〇分鐘，將經 冷卻之所得反應混合物通過矽藻土墊過濾。以EtOAc稀 釋濾液、並接著以水洗滌、使其乾燥(Na2S〇4)且在真空下 濃縮。接著藉由管柱層析(石夕膠；DCM至DCM/EtOAc 1 : 10 1 ’作為洗提液)純化粗反應混合物。收集所欲部分且在真 空下蒸發，得到一殘留物，其經Et20輾磨獲得化合物1〇 (0.068 公克，16%)。 A^LB.ll 15 1-環丙基甲基-4-[4-(2,3-二曱基-吡啶-4-基氧基)-3-氟-苯 基】_2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-曱腈(化合物⑴
65 200900065 將中間物5(0.38公克，1.504毫莫耳)加入中間物24 (1.769毫莫耳)於1，4-二崎烷(7毫升)之溶液及NaHC03飽 和溶液(7亳升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其中 加入Pd(PPh3)4 (0.2亳克，0.176毫莫耳）。接著將反應在 5 一密封管中於150°C下微波1〇分鐘，將經冷卻之所得反 應混合物通過矽藻土墊過濾。以EtOAc稀釋濾液、並接 著以水洗滌、使其乾燥(NazSCXO且在真空下濃縮。接著藉 由管柱層析(矽膠；DC1V[至DCM/MeOH，至多5%，作為 洗提液)純化粗反應混合物。收集所欲部分且在真空下蒸 ίο 發’得到由二異丙基醚中沉澱之化合物11 (0.190公克， 32%) 〇 點·分解。 實例B12. 15 3-氰基-1_ 丁基_4_[4-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)_苯基卜吡啶 -2(1/〇-酮(化合物18)
將中間物6(0.48公克，1.89毫莫耳)及中間物26(〇 59 公克’ 1.89毫莫耳)混合於1,4-二呤烷(4毫升)及NaHC〇3 20飽和溶液(4毫升）中。使用氮氣流將所得溶液除氣，且其 中加入Pd(PPh3)4 (0.22毫克’ 0.19亳莫耳）。接著將反應 66 200900065 在一密封管中於150 °C下微波10分鐘，將經冷卻之所得 反應混合物通過石夕藻土墊過濾且以AcOEt洗蘇。以鹽水 洗滌濾液，使合併之有機層於MgS04上乾燥且在真空下 濃縮。藉由急驟層析(DCM/MeOH混合物)純化因此得到 5 之殘留物，得到化合物18 (0.16公克，25%)。 表1係列出根據上述實例(實例號碼)所製備之式(I)化 合物。 表1
化合物 號碼 實例 號瑪 Ri R2 -A 1 B1 2-F 2 B2 3-F XX 3 B3 3-F XX 4 B4 2-F 5 B5 3-F 6 B6 2-F 7 B7 3-F Ύ"γ' 67 200900065
V 化合物 號碼 實例 號碼 Ri R2 -A 8 B8 2-F 9 B9 3-F w 10 B10 2-F 11 B11 3-F 12 B2 3-F σ 13 B4 2-F 14 B2 3-F CC 15 B5 3,5-二 F 16 B2 Η CX 17 B4 Η XJ 18 B12 Η 19 B4 Η cvy 20 B4 Η CI ό"' 68 200900065 C.分析部合 用對於本务明化合物之LCMS_定特性，下列方法係被使 LCMS—奶 5
HpLC測量係使用得自Agilem Techn〇i〇gies之配 有Si之泵(四元或二元)、自動取樣器、管柱恒溫器、 -極官陣顺測H (DAD)Aτ述各财法巾詳述的管柱
a、進行。管柱之流液被分流至MS檢測器，MS 檢測器係安財電·電離源。氮氣被用作為霧化氣體， ，源溫度係維持在丨觀。數據之獲得係以施_ Openlynx軟體進行。 方法1 : 15 20 於程：逆相肌C係以流速1毫升7分袭 皿to a、>下付白入即伽之XDB_C18 11(1,8微米， η X 0¾米)上進行。使用之梯度條件為：65分鐘内由 %A(〇.5公克/公升乙酸録溶液）、5%B (乙腈）、5%( (甲醇)至5G % B與5G % c，7分鐘時至_ % b，7 5八 鐘時平聽油條輕9.0分鐘止。注人體積為2微刀 南解析質譜光譜(翁咖，TQF)僅在正電離模式中藉由 =2自：掃瞒至MO 5使用停留時間為。.1移:而 =毛細請電壓為2.爪且錐為Μ。亮胺酸. 細姐(LeUclne- EnkephaHne)係為用於封鎖質淡 mass)校正之標準物質。 69 200900065 方法2 : ------- 除了-般程序以外：逆相肌⑽以流 鐘於溫度60。(：下名俨6 a 疋升/分 又紙下在侍自細加之XM c 5 15 =ϋ 3G毫米)上進行。使用之梯度條件為j分^ % A (0.5公克/公升乙酸錢溶液）、！ 刀择里 合物)至⑽，保脑"分鐘為i乙T ?刀鐘&平衡至初始條件至9.0分鐘止。以 式中精由於〗·〇秒内自刚掃目苗至麵 秒獲得。毛細營斜♦网*，， r由崎間為0,3 針电堡為3kV，錐電壓為20V，且正雷 離板式為50V及負電離模式為2〇v。 正電 方法3 : 除了-般㈣B外：逆相帆⑽以料15 於溫度歡下於得自Advanced Chromatography 、’ =Chn〇l0gles之ACE_C18管柱(3〇微米，46χ職米）上進 =。使用之梯度條件為：6 5分鐘内_ % α (〇 5公克/公 :乙:銨溶液)、10 % Β (乙腈)、1〇 % c (甲醇)至5〇 % β 與50 % C，7分鐘時至〗。/ β 1 c、 .._〇 至10〇/οΒ，7.5分鐘時平衡至初始條 + 士 ·〇分鐘止。注人體積為5微升。高解析質譜光譜（飛 购間’TOF)僅在正電離模式中藉由於〇.5秒内自觸掃目苗 =〇、停留時間為㈣獲得。正電離模式之毛細管針電 f f 2曰5 kV且錐電壓為2〇 V。亮胺酸_腦啡肽係為用於封 鎖質量(lock mass)校正之標準物質。 20 200900065 熔點測定 熔點測定係在Mettler FP62裝置上進行。 表2 ：分析數據(Rt表示以分鐘為單位之滯留時間；（MH)+ 5 表示化合物(游離驗)之質子質量）。 化合物號碼 熔點(°c) (MH)+ Rt LCMS 方法 1 137 390 4,40 1 2 156.4 n.d. n.d. 1 3 152.7 n.d. n.d. 1 4 127.1 378 4.02 1 5 125.2 378 3.94 1 6 169.9 392 4.26 1 7 114 392 4.23 1 8 分解 390 3.99 1 9 201.2 390 3.97 1 10 分解 390 4.04 1 11 分解 390 4.06 1 12 104.8 378 4.00 1 13 110.7 390 3.99 1 14 145.8 390 3.89 2 15 172.2 396 4.10 1 16 136.7 360 3.96 1 71 200900065 化合物號碼 熔點 (MH)+ Rt LCMS 方法 17 n.d. 360 4 ?2 1 18 121 — 360 3.97 1 1 19 n.d. " ----— 378 4.00 3 20 n.d. 380 4.10 1 n.d.:未測定 D.藥理眚例 本發明提供之化合物為mGluR2之正別構調節劑。這 5些化合物似乎#纟結合至別構部麵賴麵結合部位 而增強榖胺酸回應。當式(1)化合物存在時，祕建2對穀 胺酸痕度之回應增加。式⑴化合物被預期由於其增進受體 功能之能力而對mGIuR2具有實質上之效應。使用下文敛 述= [35S]GTPYS結合分析方法測試對mGluR2之正別構 ⑴調節劑之表現，且其合適用於鑑定這類化合物、更特別是 根據式⑴之化合物，係示於表3中。 結会合析 [S]GTPyS結合係為用於研究G蛋白偶聯受體(GpcR) 功能之功能性膜為主的分析，藉以測定非水解形式的 15 GTP、[ S]GTPyS (以γ-放射35s標記之鳥嘌吟核苷5，_三 磷酸鹽)之併入。G蛋白y次單元係催化鳥嘌呤核苷5，_二 磷酸鹽(GDP)被鳥嘌呤核苷5，·三磷酸鹽(GTP)之交換，且 72 200900065 於GPCR受到激動劑活化時，[35s]GTPyS即被併入且不 能被裂解以持續父換循環(Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons，Inc.)。由放 • 射性[35s]GTP/s之併入量係G蛋白活性之直接測量，因 5而可測定該激動劑之活性。mGluR2受體已顯示會優先偶 合至Gzi蛋白，其為此方法之優先偶合作用，因此於重組 細胞系及組織兩者中被廣泛用於研究mGluR2受體之受 ' 體活化作用（Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004,
Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64 ； ίο Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33)。此處係敘述使用得自經人類mGluR2受體轉 染的細胞之膜及由 Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)改良之[35s]GTPyS 結合分析以用 於檢測本發明化合物之正別構調節(PAM)性質。 15膜製劑 ( CHO細胞係被培育至達匯集前(pre_c〇n^juence)，且以 5 mM 丁酸鹽刺激24小時，然後以pBS洗滌，並接著於 均夤化緩衝液(5〇 mM Tri-HCl緩衝液，pH 7.4，40C)中藉 由以刮勺收集。使用高剪切(ultra-turrax)均質機使細胞溶 20胞液簡單地均質化(15s)。使均質液於23 500 X g下離心 10刀釦’丟棄上清液。使片狀物(pellet)再懸浮於5
Tn-HCl (pH 7.4)中且再次離心（3〇 〇〇〇 X g，20分鐘，代）。 使最終片狀物再懸浮於50 mM HEPES (pH 7.4)中，且在 73 200900065 使用之前以適當分量貯存於_8(rc。藉由Bradf〇rd方法 (Bio-Rad ’ USA)以以牛血清蛋白為標準物來測定蛋白質濃 度。 [35S】GTPYS結合分析 5 於含有人類mG1uR2的膜中測試化合物mGluR2正別 構調節活性之測量係使用被解凍且簡單地均質化之冷凍 膜，然後在具有增加濃度之正別構調節劑(從〇 3nM至5〇 μΜ)及最小預定濃度之榖胺酸(PAM試驗）、或未添加榖胺 酸之分析緩衝液(50mMHEPESpH7.4，lOOmMNaCn、3 i〇 mM MgCl2、50 μΜ GDP、10微克/毫升皂角苷)之96槽微 量培養盤中進行預培育（15微克/分析槽，30分鐘，30°C)。 對於PAM分析’膜係以EC25濃度之穀胺酸(亦即得到25% 最大回應穀胺酸之濃度)預培育且係根據已發表數據(Pin et al. (1999) Eur. J，Pharmacol. 375:277-294)。在添加 15 [35s]GTPYs (0.1 ，f.c.)至達到200微升總反應體積後， 簡單地振盪微量盤且進一步培育，以使其活化時併入 [35S]GTPyS (30分鐘，30°c)。使用96槽微量盤細胞收集 器（Filtermate，Perkin-Elmer，USA)，藉由於玻璃纖維濾板 (Unifilter 96-well GF/B filter plates, Perkin-Elmer, 2〇 Downers Grove, USA)上快速真空過濾以終止反應，且接 著以300微升冰冷洗滌緩衝液(Na2P04.2H20 10 Mm、 NaH2P04.2H20 10 mM，pH = 7.4)洗滌。然後風乾濾板， 添加40微升液態閃爍混合物(cocktail)(Microscint-0)至各 74 200900065 槽，且於96槽閃爍盤計讀器（Top-Count, Perkin-Elmer, USA)測定與膜結合之[35S]GTPYS量。在冷的10 μΜ GTP 存在下’測定非專一性[35S]GTPYS結合。各曲線進行至少 一次，其於每一數據點及11個濃度下使用二重複樣本。 5 10 15 數據分析 使用 Prism GraphPad 軟體(Graph Pad Inc，San Diego, USA)以產生添加EC25之mGluR2激動劑之存在下本發明 代表性化合物之濃度-回應曲線。該等曲線係符合允許測 定EC%值之四參數邏輯方程式（Y=B〇tt〇m + (T〇p-B〇tt〇m)/(l + 10A((L〇gEC5(rX)*Hm Slope)。EC50 值係 為造成榖胺酸回應增強最大值一半之化合物濃度，其藉由 將在完全飽和濃度之正別構調節劑存在下之最大榖胺酸 回應扣除在正別構調節劑不存在下之榖胺酸回應計算而 得，因此產生最大效應-半之濃度係計算為％。值。 ϋ根據本發明化合物之藥理數據 所有化合物係在mGlUR2激動劑、預定的EC25濃声之 榖胺酸存在下測試，^則定正別構調節作^用 仰辦鳩）。所示數值為得自至少—個實驗之u 度回應曲線二錢數值之平均值。所有輯之化合 不大於5.0之PEC5。（-logEQo)值。單—實二 測定誤差係估計為約0.3 l〇g_單位。 — 5Q值的 75 20 200900065 化合物號 碼 GTPgS -hR2 PAM pEC5〇 1 6.09 2 6.86 3 6.34 4 6.41 5 6.36 6 6.36 7 6.46 8 6.10 9 6.15 10 6.43 11 6.17 12 6.27 13 6.38 14 6.42 15 6.15 16 6.36 17 6.0 18 6.4 19 6.8 76 200900065 化合物號 碼 GTPgS -hR2 PAM pEC5〇 20 6.2 E.組成物實例 這些實例中使用之“活性成分”係關於最終之式(I)化合 物、其醫藥上可接受之鹽、其溶劑化物及立體化學異構形 5 式。 用於本發明的調配物之配方的典型實例如下： 1.鍵:劑 活性成分 5至50毫克 磷酸二鈣 20毫克 乳糖 30毫克 滑石 10毫克 硬脂酸鎂 5毫克 馬鈴薯澱粉 至200毫克 在此實例中，活性成分可以相同量之根據本發明的任 何化合物替換，特別是相同量之任何例示化合物。 10 2.懸浮液 水性懸浮液係被製備供口服投藥，以使1毫升中含有 1至5毫克之活性化合物之一者、50毫克之魏曱基纖維素 77 200900065 鈉、1亳 1毫升。 克之笨曱酸鈉、500亳克之山梨糖醇 且加水至
3. 可注射今L 非經腸胃之組成物係藉由將15重旦 5成分於10容積％丙二醇與水中授掉而制里。之本發明活性 4. 敕膏 衣備。 活性成分 硬脂醇 羊毛月旨 白礦脂 水
5至1〇〇〇毫克 3公克 5公克 15公克 至100公克 在此實例中，活性成分可以相同息 何化合物替換，特別是相同量 之任C之任 &理之變化不被視為偏離本發明之〜 口物 10是’熟習此項技術者可以許多方式改=^固。將明顯的 明。 乏鎚如此敘述之發 78

Claims (1)

  1. --79-- 200900065 十、申請專利範圍：
    一種下式之化合物，
    (I)， 烧基 t 包括其任何立體化學異構形式，其中 Ri為C4_6烷基、或經C3_7環烷基取 c R2為氫或_基； A為經一或二個取代基取代之吡啶基，各取代基係獨 立地選自_基或CM烷基； n為1或2之整數； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物； ^限制條件為若尺2為2_氟，則A不是經一或二個取代基 代之3-吼啶基，各取代基係獨立地選自自基或Gy烷 \ 2.根據申請專利範圍第1項之化合物， 該化合物不是： 其限制條件為
    -79- 200900065 〜Rl -- R2 —〜-------- Η Η --_ Η ___ —, -A Cl N、 Vs- 經一個抱也 攻2項之化合物，其中A為 烧基。餘取代之錢基’該取代基係選自鹵基或Cm = 艮據申請專利範圍第或3項之化合物，其 心為C4.6烷基。 ^根據申請專利範圍第4項之化合物，其中&為L 丁基或3-甲基-1-丁基。 ^根據巾料職圍第卜2或3項之化合物，其中 1為！ C3_7環烷基取代之Cw烷基。 ^據申請專利範圍第6項之化合物，其 基甲基或2-(環丙基)小乙基。 =·根據前述中請專利範圍中任—項之化合物，其 马虱或氟。 【根據中請專利範圍第丨至7項中任之 其中R2為鹵基。 1〇·根據申請專利範圍第9項之化合物，其巾r2為敗。 L根據中請專利範圍第1至7項中任-項之化合物， 15 200900065 其中η為1且r2為氫。 “2· 3申請專利範圍第1至7項中任-項之化合物， 其中η為2且R2為鹵基。 所Γ矣根據則述申請專利範圍中任一項之化合物，其中A 所==基環係經-個選自氯或甲基之取代基取代。 14甘，申請專利範圍第1至12項中任一項之化合
    10 A所代表之吼咬基環係經二個取代基取代，各 取代基係獨立地選自氯或甲基。 15.根據申請專利範圍第！項之化合物， 丁基、3_甲基]· 丁基、柄基甲基或2·㈣基)小;!· R2為氫或氟；η為丨或2 ; A為經H取代基取代之 吡啶基，各取代基係獨立地選自甲基或氯。 / 16·根據申請專利範圍帛i項之化合物’其中該化合物 係選自：
    -81 - 200900065 -Ri R2 -A 2-F Ύ"γ' 3-F w 2-F Μ/ 3-F ^r， 2-F w 3-F w ，、 2-F 3-F vS" 3-F cc 2-F Ύ"γ， ,^A 3-F 0： 3,5--^ F -82- 200900065 Ri R2 -A Η cx Η xr Η Η αγγ' Η 或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑化物。 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自：
    -83- 200900065 k _Rj R2 A 2-F 3-F w 2-F w 3-F γγ Ί 2-F νγ' Ί 3-F w /"V 2-F Ί 3-F Vy 3-F cx ,Ά 2-F γγ， 3-F cx 3,5-二 F -84- 200900065 -Rl R2 ------- --—--- Η -A
    〜βπ丄Ί丧文夂鹽或其溶劑化物。 18. 根據申請專利範圍第i！ 物，其係作為醫藥品。 員之化合 19, -種f藥組成物，其 利範圍第丨至17項料d 之根據申請專 载劑或稀釋劑 或稀釋劑。 西未上」接文之 20. 根據申請專利範圍第）至丨 或根據申請專利範圍第19項之且:一^之化合物 療或預防哺乳動物（包括人類 ^、成物，其係用於治 到mGluR2正別構調㈣神該治療或預防係受 21. -種根據申請專利範以=響或促進。 ，或根據申請專利範圍第 =-項之化 其係用於製造供治療或 、^餘成物之用途， 15 之藥劑，該治療或預防係受到二，（包括人類―)的病況 經調節作用所影響或促進。 11正別構調節劑之神 22. —種根據申請專利範 合物或根據申請專利 17項中任~項之化 :系統病症的藥劑··焦慮 二组群之中樞神 :質相關病症、飲食失調症、情=正、，症、 如由搐性病症、兒童m 1碩痛、癲癎 1早礙症、神經退化、神 -S5- 20 200900065 經毒害及缺J&L。 23.根據申請專利範圍第22項之用途，其中該中樞神 經系統病症係為選自包括下列組群之焦慮症：廣場恐懼 症、廣泛性焦慮症(GAD)、強迫症(OCD)、恐慌症、創傷 5後壓力病症(PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症。 2 4.根據申請專利範圍第2 2項之用途，其中該中樞神 經系統病症係為選自包括下列組群之精神病症：精神分裂 症、妄想症、情感性分裂症、類精神分裂性病症及物質誘 發之精神病症。 25.根據申請專利範圍第22項之用途，其中該中樞神 經系統病症係為選自包括下顺群之人格障礙症：強迫型 人格障礙症及類分裂性、分裂型疾病。 15 20 …26.根據申請專利範圍第22項之用途，其中該中枢神 =統為選自包括下列組群之物質相關病症:酒精 :用二请，生、酒精戒斷症、酒精戒斷性譫妄、酒精 =依Si :、安非他命依賴性、安非他命戒斷症、古 類戒斷症、尼古丁依賴性、尼古丁驗戒 斷症牙I片類依賴性及鴆片類戒斷症。 圍第22項之用途，其中該中樞神 =:'=括下列組群之飲食失調症:心因性 28·根據申請專利範圍 經系統病症係為選自包括m途，其中該中樞神 ㈣η)、循環性精神病緒失調症：躁f症 鬱症、輕鬱症、重鬱症及物質 -86 - 200900065 誘發之情緒失調症。 29.根據申請專利範圍第22 . 經系統病症係為偏頭痛。 之用延’其中該中樞神 . 3〇.根據申請專利範圍第22項之 5經系統病症係為選自包括下列組群之癲癎戈樞神 ，、娜_重積症音=_重 3; :1直局部持續性癲癎、及其二:部 31.根據申睛專利範圍第22項 、廊。 10經系統病症係為兒童期病症。、、、中该中樞神 3 2，據申請專利範圍第3 i項之 病症係為注意力不足/過動症。 、干该兒里期 . 33.根據申請專利範圍第22項之用H中 經系統病症係為選自包括下列組群之 礙中。亥=神 ’ 15 _發之轉_、麵症、_ 症、亨丁頓氏症所致之癡呆症、帕 ;認:：默氏型輪、物質誘發之持續性 營症、及痛痛。慮症精神分裂症、偏頭痛、憂 35. 一種根據申請專利範圍第m項中任 合物與mGluR2別構激動劑組合用於製造供治療或預防 哺乳動物（包括人類）中根據申請專利範圍第Μ至％項中 -87- 200900065 任一項之病況的藥劑之用途。 36. —種根據申請專利範圍第丨至17項中任一項之化 合物用於製造供治療根據申請專利範圍第21至34項中任 一項之病況或病症之用途。 5 37· 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方 法，其特徵在於在合適之反應-惰性溶劑中、於合適的鹼 及合適的催化劑存在下、在加熱條件下使式(π)中間物(其 中Υ代表適合用於Pd媒介之與硼酸或蝴酸酯偶合的基團） 與式(III)中間物(其中&及&代表氫或c ι _4烷基，或其中 10 R·3 及 R4 可一起形成例如式—CHzCH2-、_CH2CH2CH2-或 -C(CH3)2C(CH3)2-之二價基團）反應，
    其中R!、R2、A及η係如申請專利範圍第1項所定義 者； 15或，若需要時’根據此技藝已知之轉化方法進一步使式(I) 化合物互相轉化；或進一步地’若需要時，藉由以酸處理， 使式(I)化合物轉化為具治療活性之無毒酸加成鹽，或相反 地’藉由以鹼處理，使該酸加成鹽型轉化為游離鹼；或， 若需要時，製備其立體化學異構形式。 -88- 200900065 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
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