CN103965133B

CN103965133B - 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途

Info

Publication number: CN103965133B
Application number: CN201310039793.3A
Authority: CN
Inventors: 徐晓勇; 李春燕; 黄瑾; 李洪林; 李忠; 李婷芳
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2013-01-31
Filing date: 2013-01-31
Publication date: 2018-11-30
Anticipated expiration: 2033-01-31
Also published as: CN103965133A; WO2014117676A1

Abstract

本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。具体的，本发明公开了通式(I)化合物,或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，及其制备方法。该化合物具有优异的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性，从而用于治疗或预防诸如自身免疫性疾病，类风湿性关节炎、红斑狼疮等炎症性疾病，破坏性骨症，恶性肾硬变病，血管类疾病，感染性疾病等疾病。

Description

一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。

背景技术

二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸嘧啶合成中细胞内限速酶，催化从头嘧啶生物合成途径中的第四步反应。抑制DHODH，可以阻断新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，从而抑制活化淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞中的T细胞依赖性自体抗体的形成。

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布喹那(Brequinar Sodium,BQR)是80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药物，对其200余种衍生物的研究中，NSC368390具有广谱抗肿瘤活性和较好的水溶性,使BQR成为一期临床应用的抗肿瘤药。

现有的药物经长期使用，会出现严重的耐药性和很大的毒副作用。因此，寻找新型、高效、副作用小的DHODH抑制剂成为本领域的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一类高效、低毒的具有DHODH抑制活性的化合物及其制备方法。

在本发明的第一方面中，提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐：

式中：Q为取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、萘基、脲基、硫脲基、C_1-6烷基-脲基、C_1-6烷基-硫脲基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R"、OC(O)R¹、OC(O)NR'R"、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R"、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R"、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R"；

L为H，或者取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、萘基、脲基、硫脲基、C_1-6烷基-脲基、C_1-6烷基-硫脲基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R"、OC(O)R¹、OC(O)NR'R"、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R"、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R"、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R"；

X、R各自独立地为氰基、硝基、三氟甲基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、S(O)₂R¹或S(O)₂NR'R"；

Y为H、O、S或CH-R³，附加条件是：当Y为H时，Y和相邻的C之间为单键，以及当Y为O、S或CH-R³时，Y和相邻的C之间为双键；

Z为H、O、S或CH-R³，附加条件是：当Z为H时，Z和相邻的C之间为单键，以及当Z为O、S或CH-R³时，Z和相邻的C之间为双键；

R'、R"各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，或取代的或未取代的C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR⁴、NR⁴R⁵、C(O)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR⁴R⁵、SR⁴、S(O)_mR⁷、S(O)₂NR⁴R⁵、OC(O)R⁷、OC(O)NR⁴R⁵、OS(O)₂R⁷、OS(O)₂NR⁴R⁵、N(R⁶)C(O)R⁷、N(R⁶)C(O)NR⁴R⁵、N(R⁶)S(O)₂R⁷或N(R⁶)S(O)₂NR⁴R⁵；

R¹为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，或取代的或未取代的C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、OR⁴、NR⁴R⁵、C(O)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR⁴R⁵、SR⁴、S(O)_mR⁷、S(O)₂NR⁴R⁵、OC(O)R⁷、OC(O)NR⁴R⁵、OS(O)₂R⁷、OS(O)₂NR⁴R⁵、N(R⁶)C(O)R⁷、N(R⁶)C(O)NR⁴R⁵、N(R⁶)S(O)₂R⁷或N(R⁶)S(O)₂NR⁴R⁵；

R²为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基，或取代的或未取代的C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR⁴、NR⁴R⁵、C(O)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR⁴R⁵、SR⁴、S(O)_mR⁷、S(O)₂NR⁴R⁵、OC(O)R⁷、OC(O)NR⁴R⁵、OS(O)₂R⁷、OS(O)₂NR⁴R⁵、N(R⁶)C(O)R⁷、N(R⁶)C(O)NR⁴R⁵、N(R⁶)S(O)₂R⁷或N(R⁶)S(O)₂NR⁴R⁵；

R³为取代或未取代的苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR⁴、NR⁴R⁵、C(O)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR⁴R⁵、SR⁴、S(O)_mR⁷、S(O)₂NR⁴R⁵、OC(O)R⁷、OC(O)NR⁴R⁵、OS(O)₂R⁷、OS(O)₂NR⁴R⁵、N(R⁶)C(O)R⁷、N(R⁶)C(O)NR⁴R⁵、N(R⁶)S(O)₂R⁷或N(R⁶)S(O)₂NR⁴R⁵；

R⁴、R⁵、R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基；

R⁷为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基；

m为1或2；n为0-3的整数。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：

上述各式中，Q、L、X、R、R³和n的定义如前所述。

在另一优选例中，n为0或1；较佳地为0。

在另一优选例中，Q为取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基、萘基、硫脲基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

在另一优选例中，Q为取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基、萘基、硫脲基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

在另一优选例中，Q为被一个或多个选自卤素、硝基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基和苯基胺基-羰基的取代基所取代的苯基；更佳地为卤代的苯基。

在另一优选例中，Q为

在另一优选例中，L为H，或者取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基、萘基、硫脲基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

在另一优选例中，L为H、取代或未取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、苯基、萘基、硫脲基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

在另一优选例中，L为H，或者被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代的苯基。

在另一优选例中，L为

在另一优选例中，Q和L共同构成选自下组的基团：

在另一优选例中，X、R各自独立地为氰基、硝基、三氟甲基、C(O)OR'、C(O)NR'R"、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。

在另一优选例中，X为氰基或C(O)OR'；较佳地为氰基。

在另一优选例中，R为氰基、C(O)OR'或C(O)NR'R"；较佳地为C(O)OR'。

在另一优选例中，X为氰基；R为C(O)OCH₃或C(O)NH₂。

在另一优选例中，R³为取代或未取代的苯基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基-羰基或C_1-4烷氧基-羰基。

在另一优选例中，R³为取代或未取代的苯基、萘基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、羟基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

在另一优选例中，R³为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基。

在另一优选例中，R³为

在另一优选例中，所述的化合物包括表1所示的化合物。

在本发明第二方面中，提供了一种药物组合物，含有(a)本发明第一方面所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或晶型；和(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂(如、硬和软明胶胶囊)、片剂、包被的片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖衣片、溶液剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液剂、气雾剂、栓剂、输注剂、软膏、乳膏或酊剂。

在本发明第三方面中，提供了如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，

(1)用作二氢乳清酸脱氢酶抑制剂；和/或

(2)用作嘧啶生物合成酶的抑制剂；和/或

(3)用作预防或治疗选自下组的疾病的药物：风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和动物中由原生动物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘和关节病。

在本发明第四方面中，提供了本发明第一方面所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或晶型的用途，

(1)用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂；和/或

(2)用于制备嘧啶生物合成酶的抑制剂；和/或

(3)用于制备预防或治疗选自下组的疾病的药物：风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和动物中由原生动物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘和关节病。

在本发明第五方面中，提供了一种如本发明第一方面所述的通式(I)所示结构的化合物、其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，在碱存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，然后再与式C化合物(所述的式C化合物为ClC(Y)(CH₂)_nC(Z)Cl或BrC(Y)(CH₂)_nC(Z)Br)反应，从而形成式(I)化合物：

上述各式中，Q、L、X、R、Y、Z和n的定义如前所述。

在另一优选例中，在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物进行反应，形成一反应混合物；然后将获得的反应混合物与式C化合物进行反应，从而形成式(I)化合物。

在另一优选例中，所述反应在0～60℃下进行；较佳地在20～40℃下进行。

在另一优选例中，

所述方法包括步骤(a)：在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，然后再与式C1化合物进行反应，从而形成式(II)化合物：

或

所述方法包括步骤(b)：在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，然后再与式C2化合物进行反应，从而形成式(III)化合物：

或

所述方法包括步骤(c)：在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，然后再与式C3化合物进行反应，从而形成式(IV)化合物：

或

所述方法包括步骤(d)：在惰性溶剂中,将式(III)化合物与式D化合物进行反应，从而形成式(V)化合物：

上述各式中，Q、L、X、R、R³、n的定义如前所述。

在另一优选例中，所述步骤(a)为：在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物进行反应，形成一反应混合物；然后将获得的反应混合物与式C1化合物进行反应，从而形成式(II)化合物。

在另一优选例中，所述步骤(b)为：在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，形成一反应混合物；然后将获得的反应混合物与式C2化合物进行反应，从而形成式(III)化合物。

在另一优选例中，所述步骤(c)为：在惰性溶剂中，在碱的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，形成一反应混合物；然后将获得的反应混合物与式C3化合物进行反应，从而形成式(IV)化合物。

在另一优选例中，所述的碱选自下组的一个或多个：三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABOC)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。

在另一优选例中，所述的碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；较佳地为氢氧化钾。

在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、苯或甲苯；较佳地为N,N-二甲基甲酰胺。

在另一优选例中，所述的步骤(a)为：在惰性溶剂中，在20～40℃下，在氢氧化钾存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，形成一反应混合物；然后在50～60℃下将获得的反应混合物与式C1化合物进行反应，从而形成式(II)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(b)为：在惰性溶剂中，在20～40℃下，在氢氧化钾存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，形成一反应混合物；然后将获得的反应混合物与式C2化合物进行反应，从而形成式(III)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(c)为：在惰性溶剂中，在20～40℃下，在氢氧化钾的存在下，首先将式A化合物与式B化合物反应，形成一反应混合物；然后将获得的反应混合物与式C3化合物进行反应，从而形成式(IV)化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(d)为：在惰性溶剂中，在20～40℃下，在三乙胺的催化下，将式(III)化合物与式D化合物进行反应，从而形成式(V)化合物。

在另一优选例中，上述各个步骤中，所述式A化合物和式B化合物反应获得的反应混合物包含中间产物，所述中间产物为式(VI)所示阴离子化合物与碱所形成的盐：

优选地，在所述的反应混合物中，所述中间产物的含量为10-99.99wt％；较佳地为20-90wt％；更佳地为50-80wt％。

在本发明第六方面中，提供了一种本发明第二方面所述的药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或晶型进行混合，从而形成药物组合物。

在本发明第七方面中，提供了一种抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法或一种疾病治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明第二方面中所述的药物组合物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现并合成了一系列结构新颖、具有显著二氢乳清酸脱氢酶抑制活性的含N、S杂环的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。

基团定义

术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“C_2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。

术语“C_2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。

术语“C_3-7环烷基”指具有3-7个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或类似基团。

术语“C_5-7环烯基”指具有5-7个碳原子的、具有一个或多个双键的环状烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、或类似基团。

如本文所用，术语“C_1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、或类似基团。

术语“环”或“环系”指碳环或杂环。

术语“杂环”指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳，为氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过4个氮、不超过2个氧和/或不超过2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。

术语“环系”指两个或更多个环并在一起的稠环。

如本文所用，术语“5元或6元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环，例如吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、噁唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、或1,3,4-噁二唑基等。

术语“杂环环系”指环系中的至少一个环是杂环的环系。

术语“杂芳环环系”指环系中的至少一个环为芳族环的体系。

如本文所用，术语“8元至12元杂芳二环环系”包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基等。

本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C_1-6烷基-胺基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_2-6烯基、卤代C_2-6炔基、卤代C_1-6烷氧基、烯丙基、苄基、苯基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C_2–6炔基-羰基、C_2–6烯基-羰基、C_3–6环烷基-羰基、C_1–6烷基-磺酰基、苯甲酰基、呋喃羰基或N,N-二甲基胺基羰基、或者被一个或多个选自卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基-羰基的取代基所取代的苯甲酰基、呋喃羰基或N,N-二甲基胺基羰基等；或者本发明的基团也可被选自下组的基团所取代：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR⁴、NR⁴R⁵、C(O)R⁴、C(O)OR⁴、C(O)NR⁴R⁵、SR⁴、S(O)_mR⁷、S(O)₂NR⁴R⁵、OC(O)R⁷、OC(O)NR⁴R⁵、OS(O)₂R⁷、OS(O)₂NR⁴R⁵、N(R⁶)C(O)R⁷、N(R⁶)C(O)NR⁴R⁵、N(R⁶)S(O)₂R⁷或N(R⁶)S(O)₂NR⁴R⁵等，其中，所述的R⁴、R⁵、R⁶、R⁷的定义同前，m为1或2。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。

活性成分

如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或光学异构体、顺反异构体。其具有N、S杂环结构，具有显著的DHODH抑制活性，以及稳定性强。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐，尤其是钠盐和钾盐。

活性成分或药物的应用

由于本发明化合物具有优异的对DHODH的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物、或光学异构体、顺反异构体，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由DHODH介导的人或动物(如狗或鸡)疾病，或者可用于多种通过抑制嘧啶代谢得到治疗的人或动物(如狗或鸡)疾病，优选为人类疾病。

这类疾病包括：(1)纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘或关节病，特别是关节病；(2)各种形式的风湿病；(3)急性免疫学病症，例如脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、急性呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤、严重的过敏症形式、移植物对宿主的反应和宿主对移植物的反应、阿尔茨海默氏病或热病、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨再吸收疾病。这些免疫学事件也包括所需的对免疫系统的调节和抑制；(4)各类自身免疫性疾病，特别是类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病及红斑狼疮、溃疡性结膜炎、Morbus Crohn、炎性肠道疾病，及其他慢性炎症、慢性腹泻；(5)诸如牛皮癣的皮肤病；(6)进行性视网膜萎缩；(7)包括机会感染在内的各类感染。

本发明化合物及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物通常用于治疗细胞增殖病症、治疗或预防免疫学疾病或病症(例如炎性疾病、神经免疫学疾病、自身免疫性疾病或其它疾病)。

本发明化合物也可用于开发免疫调节和抗炎药物，或更广泛地用于治疗可受益于抑制嘧啶生物合成的疾病。

本发明化合物还可用于治疗恶性细胞增殖引起的疾病，例如各类血液癌症和实体癌症。因此，本发明化合物及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物通常用于调节细胞活化、细胞增殖、细胞存活、细胞分化、细胞循环、细胞成熟和细胞死亡，或者诱导代谢的系统变化(例如糖、脂质或蛋白代谢的变化)；其还可用于支持细胞的产生制造(generation poiesis)或者提供组织生成和降解的治疗性控制和细胞、组织养护和血细胞内环境稳定的治疗性调节；所述细胞的产生制造包括：由诸如毒性试剂、辐射、免疫治疗、成长缺陷、营养不良、吸收障碍、免疫失调、贫血等等原因引起的细胞缺失或破坏之后的血细胞生长和产生(促造血作用)。这些疾病或病症包括(但不限于)：癌症，例如血液肿瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或实体肿瘤(例如乳房癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、泌尿生殖癌、胃肠癌、皮肤癌、胰癌、脑癌、子宫癌、结肠癌、头和颈癌、以及卵巢癌、黑瘤、星型细胞瘤、小细胞肺癌、神经胶质瘤、基层细胞癌和鳞状细胞癌、诸如卡波西氏肉瘤)。本发明化合物还可用于治疗与T-细胞相关的病症，如再生障碍性贫血和迪乔治氏综合征、格雷夫斯病。

本发明化合物还可用于人和动物由原生动物感染引起的疾病。这类动物或人致病性原生动物优选包括：顶复亚门(Apicomplexa)或肉鞭虫门(Sarcomastigophora)的细胞内活性寄生虫，特别是锥虫属(Trypanosoma)、疟原虫(plasmodium)、利什曼原虫属(Leishmania spp)、巴贝虫(Babesiosis)和泰累尔梨浆虫(Theileria parva)。本发明化合物或对应的药物特别适合于治疗如下疾病：由镰状疟原虫引起的热带疟疾、由间日疟原虫或卵形疟原虫引起的间日虐、以及治疗由三日疟原虫引起的三日疟；其还适用于治疗由鼠弓形体引起的弓形体病、由如贝氏等孢子球虫引起的球虫病、由猪-人肉孢子虫引起的肠肉孢子虫病、由痢疾变形虫引起的痢疾、由小型隐孢子虫引起的隐孢子虫病、由克氏锥虫引起的Chargas’病、由布氏罗德西亚锥虫或布氏冈比亚锥虫引起的昏睡病、或者皮肤和内脏及其它形式的利什曼病。

本发明化合物优选用于治疗球虫病或疟疾感染，从而制备用于治疗这些疾病的药物或食物。这种治疗可以是预防性的或治疗性的。在疟疾治疗中，本发明化合物可与其它抗疟疾试剂结合。

药物组合物和施用方法

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物和/或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体包括：填充剂、膨胀剂、崩解剂、结合剂、助流剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂或香料、缓冲物质等，以及用于获得贮存效果的溶剂、增溶剂或试剂，以及用于改变渗透压的盐，包被试剂或抗氧剂等。具体地，药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括：胶囊剂(如硬或软明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药，例如与现有的用于治疗前述疾病的药物联合给药。在后一情况下可观察到疗效的增强。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明化合物的制备方法

本发明通式(I)所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。

在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，反应温度0～60℃(优选20～40℃)下进行。反应时间通常为2～24h，较佳地为4～12h。

反应中所用的碱包括(但并不限于)：三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABOC)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。

在一优选例中，本发明的原料式A化合物可通过包括如下步骤的方法合成：

上述各式中，L、Q如上文中所定义；

(1)在惰性溶剂(如丙酮)中，在一定温度(如20～40℃)下，将式E化合物、三乙烯二胺和二硫化碳反应，从而得到黄色固体式F化合物。

(2)在惰性溶剂(如氯仿)中，在一定温度(如20～40℃)下，将式F化合物和双(三氯甲基)碳酸酯反应，从而得到无色液体式A化合物。

优选地，所述方法包括步骤：

(1)将式E化合物溶于适量丙酮，加入三乙烯二胺，待其溶解后，室温下滴加二硫化碳，TLC跟踪反应进程，反应结束后，抽滤，得黄色固体式F化合物。

(2)将式F化合物加入适量氯仿中，冰浴下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(即BTC)的氯仿溶液，加毕，置于室温下反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后，抽滤，滤除不溶物，将滤液浓缩，柱层析分离得无色液体式A化合物。

在另一优选例中，本发明通式(II-IV)所示化合物可通过如下的方法合成：

上述各式中，L、Q、X和R如上文中所定义，n为0-3的整数；

(a)在碱(如氢氧化钾等)的存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，首先将式A化合物与式B化合物在一定温度(如20～40℃)下进行反应一段时间，形成一反应混合物(当该反应混合物中式A化合物基本反应完，表明该反应结束)；

然后将获得的反应混合物与式C1化合物在一定温度(如50～60℃)下进行反应一段时间(如2-10小时)，从而得到式(II)化合物。优选地，当与式C1化合物反应结束后，将反应液倒入冰水中，将析出的固体重结晶，从而得到式(II)化合物。

(b)在碱(如氢氧化钾等)的存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，首先将式A化合物与式B化合物在一定温度(如20～40℃)下进行反应一段时间，形成一反应混合物(当该反应混合物中式A化合物基本反应完，表明该反应结束)；

然后将获得的反应混合物与式C2化合物在一定温度(如20～40℃)下反应一段时间(如5-12小时)，从而得到式(III)化合物。优选地，当与式C2化合物反应结束后，将反应液倒入冰水中，将析出的固体重结晶，从而得到式(III)化合物。

(c)在碱(如氢氧化钾等)的存在下，在惰性溶剂(如DMF)中，首先将式A化合物与式B化合物在一定温度(如20～40℃)下进行反应一段时间，形成一反应混合物(当该反应混合物中式A化合物基本反应完，表明该反应结束)；

然后将获得的反应混合物与式C3化合物在一定温度(如20～40℃)下反应一段时间(如5-12小时)，从而得到式(IV)化合物。优选地，当与式C3化合物反应结束后，将反应液倒入冰水中，将析出的固体重结晶，从而得到式(III)化合物。

在另一优选例中，通式(V)化合物可以通过如下方法合成：

上述各式中，L、Q、X、R和R³如上文中所定义，n为0-3的整数；

(d)在惰性溶剂(如DMF)中，以碱(如三乙胺等)作催化剂，在一定温度(如20～40℃)下，将式(III)化合物与式H化合物反应，反应完成后，将析出的固体重结晶，得式(V)化合物。

在如上各个步骤中，所述式A化合物和式B化合物反应会形成一中间产物，所述的中间产物为如式(VI)所示的阴离子化合物与碱形成的盐：例如式(VI)化合物与氢氧化钾形成的盐为

优选地，在所述的反应混合物中，所述的中间产物的含量为10-99.99wt％；较佳地为20-90wt％；更佳地为50-80wt％。

因此，发明人可将该中间产物纯化后，再进行下一步反应；当然也可以将包含该化合物的反应混合物直接进行下一步反应。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-酮

1.1制备2-氟苯基异硫氰酸酯

将1.11g(10mmol)2-氟苯胺和3.36g三乙烯二胺(30mmol)加入15ml丙酮中，搅拌使之溶解，滴加45ml二硫化碳，室温下搅拌反应。TLC跟踪反应，待2-氟苯胺反应完全，过滤，干燥,得粉末状固体。将其加入30ml氯仿中，搅拌使之成混悬液，降至0℃，缓慢滴加0.99g(3.34mmol)双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)的10ml氯仿溶液，加毕，升温至室温反应，TLC跟踪反应。反应结束后，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，得黄色固体1.23g，未经纯化直接用于下一步。

1.2制备2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.765g(5mmol)2-氟苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率81％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.67-7.54(m,2H),7.40(dt,J₁＝15.1Hz,J₂＝8.4Hz,2H),4.21(ABq,J_gem＝16.0Hz,2H),3.73(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.37,172.19,165.59,158.97,133.76,131.88,125.73,122.38,116.78,112.41,76.42,53.01,32.37ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-122.65(t,J＝10.4Hz)ppm；HRMS(ES+)C₁₃H₉FN₂O₃S(M+Na)⁺,计算值：315.0216；实测值：315.0218。

实施例2 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(4-硝基苯基)-1,3-噻唑-4-酮

4-硝基苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用4-硝基苯胺代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.9g(5mmol)4-硝基苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待4-硝基苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率79％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.80(d,J＝7.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.73(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.68,172.68,165.67,148.91,140.96,131.79,125.00,113.09,76.23,52.95,32.89ppm；HRMS(ES+)C₁₃H₉N₃O₅S(M+Na)⁺,计算值：342.0161；实测值：342.0165。

实施例3 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-4-酮

3-氯苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用3-氯苯胺代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.845g(5mmol)3-氯苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待3-氯苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率65％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.67-7.41(m,4H),4.06(s,2H),3.72(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ173.78,172.86,165.82,136.51,133.81,131.32,131.11,129.90,128.89,112.88,76.24,52.89,32.67ppm；HRMS(ES+)C₁₃H₉ ³⁵ClN₂O₃S(M+Na)⁺,计算值：330.9920；实测值：330.9925；C₁₃H₉ ³⁷ClN₂O₃S(M+Na)⁺，计算值：332.9891；实测值：332.9897。

实施例4 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-酮

2-氟-4-甲氧基苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用2-氟-4-甲氧基苯胺代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.915g(5mmol)2-氟-4-甲氧基苯基异硫氰酸酯的5mlDMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟-4-甲氧基苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝12.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.30-4.05(m,2H),3.83(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.45,172.68,165.21,163.02,159.62,132.22,114.80,112.51,111.45,102.51,76.69,61.79,56.55,32.23ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-120.25(t,J＝10.4Hz)ppm；HRMS(ES+)C₁₄H₁₁FN₂O₄S(M+Na)⁺,计算值：345.0321；实测值：345.0322。

实施例5 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-联苯基-1,3-噻唑-4-酮

5.1制备联苯胺

将2.18g(10mmol)4-碘苯胺、1.464g(12mmol)苯硼酸、0.157g(0.6mmol)三苯基膦和0.115g(0.2mmol)双(二亚芐基丙酮)钯加入10ml乙醇中，再加入20ml(2mol/L)碳酸钾水溶液，氩气保护下加热至回流反应。TLC跟踪反应，待4-碘苯胺反应完全，冷却至室温，减压蒸除乙醇，加入二氯甲烷和水，萃取多次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得棕灰色固体1.26g(本发明的其它联苯胺化合物的合成与此类似)。

5.2制备联苯基异氰酸酯

联苯基异硫氰酸酯的合成与实施例1中2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似，不同点在于用联苯胺代替2-氟苯胺。

5.3制备2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-联苯基-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.055g(5mmol)联苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率65％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.37(m,5H),4.10(s,2H),3.72(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ174.01,173.20,165.98,142.45,139.44,134.56,130.32,129.52,128.52,127.85,127.33,112.79,76.40,52.86,32.68ppm；HRMS(ES+)C₁₉H₁₄N₂O₃S(M+H)⁺,计算值：351.0803；实测值：351.0807。

实施例6 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟-2'-硝基联苯基)-1,3-噻唑-4-酮

2-氟-2'-硝基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例5的步骤5.2类似，不同点在于，用2-氟-2'-硝基联苯胺代替联苯胺。2-氟-2'-硝基联苯胺的制备与实施例5的步骤5.1类似，不同点在于用4-碘-2-氟苯胺代替4-碘苯胺，用2-硝基苯硼酸代替苯硼酸。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.37g(5mmol)2-氟-2'-硝基联苯基异硫氰酸酯的5mlDMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟-2'-硝基联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率60％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.87-7.49(m,5H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.24(ABq,J＝16.6Hz,2H),3.75(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.31,172.10,165.57,159.95,157.46,148.65,142.75,133.80,132.61,132.01,130.28,125.36,124.96,122.24,116.58,112.51,76.65,53.12,32.44ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-121.75(t,J＝8.9Hz)ppm；HRMS(ES+)C₁₉H₁₂FN₃O₅S(M+H)⁺,计算值：414.0560；实测值：414.0563。

实施例7 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟-3'-硝基联苯基)-1,3-噻唑-4-酮

2-氟-3'-硝基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例5的步骤5.2类似，不同点在于，用2-氟-3'-硝基联苯胺代替联苯胺。2-氟-3'-硝基联苯胺的制备与实施例5的步骤5.1类似，不同点在于用4-碘-2-氟苯胺代替4-碘苯胺，用3-硝基苯硼酸代替苯硼酸。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.37g(5mmol)2-氟-3'-硝基联苯基异硫氰酸酯的5mlDMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟-3'-硝基联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率59％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.58-8.53(m,1H),8.34-8.23(m,2H),8.02(m,1H),7.89-7.70(m,3H),4.34(ABq,J＝16.6Hz,2H),3.75(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.39,172.25,165.56,160.59,158.11,148.96,142.96,139.69,134.02,132.57,131.11,123.99,122.48,122.07,115.27,112.64,76.47,53.06,32.48ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-121.20–-121.51(m)ppm；HRMS(ES+)C₁₉H₁₂FN₃O₅S(M+H)⁺,计算值：414.0560；实测值：413.0561。

实施例8 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2,6-二氟-2'-甲氧基联苯基)-1,3-噻唑-4-酮

2,6-二氟-2'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例5的步骤5.2类似，不同点在于，用2,6-二氟-2'-甲氧基联苯胺代替联苯胺。2,6-二氟-2'-甲氧基联苯胺的制备与实施例5的步骤5.1类似，不同点在于用4-碘-2,6-二氟苯胺代替4-碘苯胺，用2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.385g(5mmol)2,6-二氟-2'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2,6-二氟-2'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率64％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.56(d,J＝10.7Hz,1H),7.45(dd,J₁＝18.1Hz,J₂＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),4.40(s,1H),3.84(s,2H),3.77(s,2H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ172.83,171.19,165.21,158.59,156.61,144.51,131.20,126.61,121.45,113.34,112.67,112.27,109.56,76.96,56.23,53.22,32.13ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-119.80(d,J＝10.7Hz)ppm；HRMS(ES+)C₂₀H₁₄FN₂O₄S(M+H)⁺,计算值：417.0721；实测值：417.0725。

实施例9 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2,6-二氟-3'-甲氧基联苯基)-1,3-噻唑-4-酮

2,6-二氟-3'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例5的步骤5.2类似，不同点在于，用2,6-二氟-3'-甲氧基联苯胺代替联苯胺。2,6-二氟-3'-甲氧基联苯胺的制备与实施例5的步骤5.1类似，不同点在于用4-碘-2,6-二氟苯胺代替4-碘苯胺，用3-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.385g(5mmol)2,6-二氟-3'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2,6-二氟-3'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率67％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.10-6.92(m,6H),4.40(s,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ172.76,171.21,165.18,160.35,159.60,146.14,138.35,130.73,119.77,115.85,112.74,112.34,110.83,76.89,55.81,53.23,32.15ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-118.50(d,J＝10.5Hz)ppm；HRMS(ES+)C₂₀H₁₄FN₂O₄S(M+H)⁺,计算值：417.0721；实测值：417.0724。

实施例10 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟苯基)-1,3-噻嗪-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.765g(5mmol)2-氟苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.635g(5mmol)氯丙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率71％。HRMS(ES+)C₁₄H₁₁FN₂O₃S(M+Na)⁺,计算值：329.0372；实测值：329.0375。

实施例11 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟-3'-硝基联苯基)-1,3-噻嗪-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.765g(5mmol)2-氟-3'-硝基联苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟-3'-硝基联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.635g(5mmol)氯丙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率52％。HRMS(ES+)C₂₀H₁₄FN₃O₅S(M+H)⁺,计算值：428.0716；实测值：428.0713。

实施例12 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-氯苯基)-1,3-噻嗪

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.845g(5mmol)3-氯苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待3-氯苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，滴加1.03g(5.1mmol)1,3-二溴丙烷，升温至50～60℃反应5h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率37％。HRMS(ES+)C₁₄H₁₃ ³⁵ClN₂O₂S(M+Na)⁺,计算值：331.0284；实测值：331.0285；C₁₄H₁₃ ³⁷ClN₂O₂S(M+Na)⁺,计算值：333.0254；实测值：331.0260。

实施例13 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-联苯基-1,3-噻嗪

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.845g(5mmol)联苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，滴加1.03g(5.1mmol)1,3-二溴丙烷，升温至50～60℃反应5h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率85％。HRMS(ES+)C₂₀H₁₈N₂O₂S(M+H)⁺,计算值：351.1167；实测值：351.1159。

实施例14 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟-2'-甲氧基联苯基)-1,3-噻嗪-4,6-二酮

2-氟-2'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例5的步骤5.2类似，不同点在于，用2-氟-2'-甲氧基联苯胺代替联苯胺。2-氟-2'-甲氧基联苯胺的制备与实施例5的步骤5.1类似，不同点在于用4-碘-2-氟苯胺代替4-碘苯胺，用2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.295g(5mmol)2-氟-2'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟-2'-甲氧基联苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.705g(5mmol)丙二酰氯，升温至室温反应5h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率65％。HRMS(ES+)C₂₁H₁₅FN₂O₅S(M+H)⁺,计算值：427.0764；实测值：427.0768。

实施例15 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟苯基)-5-(2-呋喃亚甲基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.584g(2mmol)2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(4-硝基苯基)-1,3-噻唑-4-酮溶于20ml DMF，加入0.23g(2.4mmol)糠醛和0.242g(2.4mmol)三乙胺，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应。反应结束后，过滤析出的固体，无水乙醇重结晶，得类白色固体，收率30％。HRMS(ES+)C₁₈H₁₁FN₂O₄S(M+Na)⁺,计算值：393.0321；实测值：393.0327。

实施例16 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-((4-苯氧基)-苯基)-1,3-噻唑-4-酮

16.1制备(4-苯氧基)-苯基异硫氰酸酯

(4-苯氧基)-苯基异硫氰酸酯的合成与实施例1中2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似，不同点在于，用(4-苯氧基)-苯胺代替2-氟苯胺。

16.2 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-((4-苯氧基)-苯基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.45g(5mmol)(4-苯氧基)-苯基异硫氰酸酯的5mlDMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待(4-苯氧基)-苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率87％。HRMS(ES+)C₁₉H₁₄N₂O₄S(M+H)⁺,计算值：367.0753；实测值：367.0749。

实施例17 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-((4-苯胺基)-苯基)-1,3-噻唑-4-酮

17.1制备(4-苯胺基)-苯基异硫氰酸酯

(4-苯胺基)-苯基异硫氰酸酯的合成实施例1中2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似，不同点在于，用(4-苯胺基)-苯胺代替2-氟苯胺。。

17.2 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-((4-苯胺基)-苯基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.13g(5mmol)(4-苯胺基)-苯基异硫氰酸酯的5mlDMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待(4-苯胺基)-苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率84％。HRMS(ES+)C₁₉H₁₅N₂O₃S(M+H)⁺,计算值：366.0912；实测值：366.0920。

实施例18 2-(1-三氟乙酰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(4-硝基苯基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.85g(5mmol)三氟乙酰乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.9g(5mmol)4-硝基苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待4-硝基苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率75％。HRMS(ES+)C₁₄H₉F₃N₂O₆S(M+Na)⁺,计算值：413.0031；实测值：413.0028。

实施例19 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-氯-4-吡啶基)-1,3-噻唑-4-酮

3-氯-4-吡啶基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用2-氯-4-氨基吡啶代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.85g(5mmol)3-氯-4-吡啶基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待3-氯-4-吡啶基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率38％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),4.10(d,J＝2.0Hz,2H),3.73(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.33,171.83,165.53,151.69,151.19,145.33,125.57,124.65,113.21,76.31,52.97,32.85ppm；HRMS(ES+)C₁₂H₈ ³⁵ClN₃O₃S(M+H)⁺,计算值：310.0053；实测值：310.0047；C₁₂H₈ ³⁷ClN₃O₃S(M+H)⁺,计算值：312.0024；实测值：310.0019。

实施例20 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-((2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯基)-1,3-噻唑-4-酮

20.1制备(2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯胺

将1.73g(10mmol)3,5-二氟对氨基苯甲酸、2.108g(11mmol)EDC和0.148g(1.1mmol)HOBT加入30ml二氯甲烷中，室温下搅拌反应。TLC跟踪反应，待3,5-二氟对氨基苯甲酸反应完全，加入0.99g(10mmol)苯胺，室温下继续反应。反应结束后，过滤，得浅灰色固体1.773g，未经纯化直接用于下一步。

20.2制备(2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯基异硫氰酸酯

(2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯基异硫氰酸酯的合成与实施例1中2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似，不同点在于，用(2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯胺代替2-氟苯胺。

20.3制备2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-((2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.45g(5mmol)(2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待(2,6-二氟-4-苯氨甲酰基)苯基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率87％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.54(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.77(s,3H),3.38(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ172.61,170.78,165.05,162.43,160.20,157.67,140.53,138.87,129.23,124.87,121.06,113.78,112.36,76.93,53.29,32.26ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-116.89(d,J＝9.4Hz)ppm；HRMS(ES+)C₂₀H₁₃F₂N₃O₄S(M+H)⁺,计算值：430.0673；实测值：430.0655。

实施例21 2-(1-三氟乙酰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(5-吲哚基)-1,3-噻嗪

5-吲哚基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用5-氨基吲哚代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.85g(5mmol)三氟乙酰乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.87g(5mmol)5-吲哚基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待5-吲哚基基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，滴加1.03g(5.1mmol)1,3-二溴丙烷，升温至50～60℃反应5h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率65％。HRMS(ES+)C₁₇H₁₅F₃N₂O₃S(M+H)⁺,计算值：385.0834；实测值：430.0840。

实施例22 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(5-苯并[d]噻唑基)-1,3-噻嗪-4-酮

5-苯并[d]噻唑基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用5-氨基苯并[d]噻唑代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.96g(5mmol)5-苯并[d]噻唑基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待5-苯并[d]噻唑基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.635g(5mmol)氯丙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率57％。HRMS(ES+)C₁₅H₁₁N₃O₃S₂(M+H)⁺,计算值：346.0320；实测值：346.0325。

实施例23 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(5-苯并[d][1,2,3]噻二唑基)-1,3-噻嗪-4-酮

5-苯并[d][1,2,3]噻二唑基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用5-氨基苯并[d][1,2,3]噻二唑代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.965g(5mmol)5-苯并[d][1,2,3]噻二唑基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待5-苯并[d][1,2,3]噻二唑基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.635g(5mmol)氯丙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率43％。HRMS(ES+)C₁₄H₁₀N₄O₃S₂(M+H)⁺,计算值：347.0273；实测值：347.0269。

实施例24 2-(1-三氟乙酰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(5-咪唑并[1,2-a]吡啶基)-1,3-噻嗪-4，6-二酮

5-咪唑并[1,2-a]吡啶基异硫氰酸酯的制备方法与实施例1的步骤1.1类似，不同点在于，用5-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶代替2-氟苯胺。

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.85g(5mmol)三氟乙酰乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.875g(5mmol)5-咪唑并[1,2-a]吡啶基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待5-咪唑并[1,2-a]吡啶基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，缓慢滴加0.705g(5mmol)丙二酰氯，升温至室温反应5h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率64％。HRMS(ES+)C₁₆H₁₀F₃N₃O₅S(M+H)⁺,计算值：414.0372；实测值：414.0378。

实施例25 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-((3-硝基苯基)硫脲基)丙基)-1,3-噻嗪

25.1制备3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基异硫氰酸酯

3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基异硫氰酸酯的合成与实施例1中2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似，不同点在于，用3-(叔丁氧甲酰胺基)丙胺代替2-氟苯胺。

25.2制备2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基)-1,3-噻嗪

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加1.08g(5mmol)3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基异硫氰酸酯反应完全，降至0℃，滴加1.03g(5.1mmol)1,3-二溴丙烷，升温至50～60℃反应5h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基)-1,3-噻嗪，收率68％。HRMS(ES+)C₁₆H₂₅N₃O₄S(M+H)⁺,计算值：356.1644；实测值：356.1649。

25.3制备2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(氨基丙基)-1,3-噻嗪

将0.71g(2mmol)2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-(叔丁氧甲酰胺基)丙基)-1,3-噻嗪加入6ml二氯甲烷中，搅拌使之溶解，降至0℃，滴加10ml三氟乙酸,升温至室温反应2h。减压蒸除溶剂，将残留物溶于30ml质量分数为15％的氢氧化钠水溶液中，加入二氯甲烷萃取多次后合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(氨基丙基)-1,3-噻嗪，收率90％。HRMS(ES+)C₁₁H₁₇N₃O₂S(M+H)⁺,计算值：256.1120；实测值：256.1131。

25.4制备2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(3-((3-硝基苯基)硫脲基)丙基)-1,3-噻嗪

将0.27g(1.5mmol)3-硝基苯基异硫氰酸酯和0.383g(1.5mmol)2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(氨基丙基)-1,3-噻嗪加入2ml乙腈中，室温下搅拌反应3h，过滤，无水乙醇重结晶，得淡黄色固体，收率93％。HRMS(ES+)C₁₈H₂₁N₅O₄S₂(M+Na)⁺,计算值：458.0933；实测值：458.0928。

实施例26 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯)-3-N-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-酮

将0.56g(10mmol)氢氧化钾加入20ml DMF中，搅拌使之成混悬液，加入0.5g(5mmol)氰基乙酸甲酯，降至0℃，滴加0.765g(5mmol)2-氟苯基异硫氰酸酯的5ml DMF溶液，加毕，升温至室温反应。TLC跟踪反应，待2-氟苯基异硫氰酸酯反应完全，过滤除去反应液中的不溶物，滤液减压蒸干，无水乙醇重结晶，得黄色固体，收率90％。

将上步得到的黄色固体1.305g(4.5mmol)加入25ml DMF中，搅拌使之溶解，降至0℃，缓慢滴加0.565g(5mmol)氯乙酰氯，加毕，升温至室温反应8h。将反应液倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率80％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.67-7.54(m,2H),7.40(dt,J₁＝15.1Hz,J₂＝8.4Hz,2H),4.21(ABq,J_gem＝16.0Hz,2H),3.73(s,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ173.37,172.19,165.59,158.97,133.76,131.88,125.73,122.38,116.78,112.41,76.42,53.01,32.37ppm；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-122.65(t,J＝10.4Hz)ppm；HRMS(ES+)C₁₃H₉FN₂O₃S(M+Na)⁺,计算值：315.0216；实测值：315.0218。

实施例27本发明化合物的DHODH抑制活性测试

DHODH催化二氢乳清酸脱氢的反应分为两步，辅酶Q₀(CoQ₀)在第二步反应中得氢，因此在287nm处有吸收。通过紫外分光光度计检测反应体系在287nm处的吸收值的变化可以反映出酶催化反应进行的活性大小。吸收值变化越大，即斜率越大，酶活性越强，化合物对酶的抑制活性越弱。具体参考文献(Multiple Inhibitor Analysis of the Brequinarand Leflunomide Binding Sites on Human Dihydroorotate Dehydrogenase,Biochemistry 2001,40,2194-2200)。

表1式(I)化合物的代表化合物的活性列表(包括式II-V化合物)

注：表1中，"/"表示抑制率未达到50％，未测定IC₅₀。

评价结果：化合物浓度为10μM时抑制率大于50％，确定为有效，并测定该化合物的IC₅₀。

实施例28含有本发明化合物的药用组合物的制备

化合物II-1～V-28中任一种化合物(见表1) 20g

淀粉 140g

微晶纤维素 60g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种具有通式(I)所示结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂；

式中：

Q为取代或未取代的下列基团时：苯基、萘基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基；L为H或取代或未取代的苯基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基；

或Q为取代或未取代的C_1-6烷基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基时；L为取代或未取代的下列基团：苯基、萘基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、或苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-3-基，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基；

X为氰基、硝基或C(O)R'；其中，R'为C_1-6卤代烷基或C_1-6烷基；

R为C(O)OR'；其中，R'为C_1-6卤代烷基或C_1-6烷基；

Y为H、O或S，附加条件是：当Y为H时，Y和相邻的C之间为单键，以及当Y为O或S时，Y和相邻的C之间为双键；

R³为取代或未取代的下列基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基；所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基；

n为0或1。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：

上述各式中，Q、L、X、R、R³和n的定义如权利要求1中所述。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，Q为被一个或多个选自卤素、硝基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基的取代基所取代的苯基。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，Q为

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，L为H，或者被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-4卤代烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代的苯基。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，L为

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，X为氰基、或C(O)R'；R为C(O)OR'。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，X为氰基或C(O)C_1-6卤代烷基。

9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R为C(O)OC_1-6烷基。

10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，X为氰基；R为C(O)OCH₃。

11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R³为

12.一种具有通式(I)所示结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，

其中，

X为氰基、硝基或C(O)R'；其中，R'为C_1-6卤代烷基或C_1-6烷基；

R为C(O)OR'；其中，R'为C_1-6卤代烷基或C_1-6烷基；

n为0或1；

而Q和L共同构成选自下组的基团：

13.一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，其中，所述的化合物为选自下组的化合物：

14.如权利要求1、12或13所述的用途，其特征在于，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐用于制备嘧啶生物合成酶的抑制剂。

15.如权利要求1、12或13所述的用途，其特征在于，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐用于制备预防或治疗选自下组的疾病的药物：风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、在人和动物中由原生动物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘和关节病。

16.一种药物组合物，其特征在于，含有(a)(IV)或(V)所示结构的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体；

式中：

X为氰基、硝基或C(O)R'；其中，R'为C_1-6卤代烷基或C_1-6烷基；

R为C(O)OR'；其中，R'为C_1-6卤代烷基或C_1-6烷基；

n为0或1；

并且，对于式(IV)化合物，Q和L共同构成选自下组的基团：

并且，对于式(V)化合物，Q和L共同构成选自下组的基团：

17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液剂、气雾剂、栓剂、软膏、或酊剂。

18.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述囊剂为硬或软明胶胶囊。

19.如权利要求16所述的药物组合物的用途，其特征在于用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。

20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述药物组合物用于制备嘧啶生物合成酶的抑制剂。

21.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述药物组合物用于制备预防或治疗选自下组的疾病的药物：风湿病、急性免疫紊乱、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、在人和动物中由原生动物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、纤维变性、眼色素层炎、鼻炎、哮喘和关节病。