WO2002026745A1

WO2002026745A1 - Composes de thienopyrimidine et leurs sels et procede de preparation

Info

Publication number: WO2002026745A1
Application number: PCT/JP2001/008530
Authority: WO
Inventors: Nobuhiro Umeda; Mitsumasa Takada; Seiichi Ikeyama; Kimiko Ichikawa
Original assignee: Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2002-04-04
Also published as: CN1458933A; KR20030034232A; CA2423981A1; JPWO2002026745A1; AU2001290311A1; EP1329454A1

Description

チエノピリミジン化合物とその塩並びに製造方法

技術分野：

本発明は、 c GM P特異的ホスホジエステラーゼ（c GMP-PD E) 阻害剤として有用なピリドチエノピリミジン化合物及びその塩並びにそれらの製造法に関する。背景技術：

c GMPは、生体内の情報伝達経路におけるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物質であり、その分解酵素である c GM P— P D E阻害剤は、細胞内の c GMP濃度を上昇し、例えば、高血圧、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、 P T C A後再狭窄、心臓浮腫、肺高血圧症、腎不全、腎浮腫、肝浮腫、喘息、気管支炎、痴呆、免疫不全、緑内症、またはインポテンツなどの予防および / または治療に有用である。

一方、従来、チエノ [2,3-d]ピリミジン骨格を有する c GMP— P D E阻害剤として、 WO98/06722 号、 EP728759 号、 W098/17668 号、 W099/28325 号および WO99/55708号に、下記一般式で表される化合物が報告されている。

ここで、 X は置換基を有してもよぃシク口アルキル基、フ；二ル基若しくはへテロ環基、カルボン酸若しくはカルボン酸アミドで置換されたアルキレン若しくはシク口アルキル基等であり、 R^R² はアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子を表す。

しかし、前記式において、 R¹,!^ が、ヘテロ環やカルボン酸、カルボン酸ァミド等の置換基である化合物は記載されていない。発明の開示：

本発明の目的は、 c GMP— P D E阻害活性を有する新規なチエノピリミジン化合物とその工業的に有利な製造法を提供することである。

本発明は一般式（1)

[式中、 R,は水素原子またはアルキル基を表す。

R₂はで置換されてもよい C₃.₆シク口アルキル基、 G₂で置換されてもよいフェニル基または G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは S原子を 1~4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。

R₃は、 G₃で置換されてもよい N，0もしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のへテロ環基、または、式

(C H₂)k C(= 0)R₆ もしくは式 C H = C H C(= 0)R₆

で表される基を表す。

R₄は、水素原子、〇_1-6 アルキル基、ヒドロキシ基、 C_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、 C_1-6ハロアルキル基、ニトロ基またはシァノ基を表す。

R₅ は、シァノ基、 G₂で置換されてもよいフヱニル基、 G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1~4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基、または式 (C H₂) k C(=0)R₆ もしくは式 CH = CH C(=0)R₆

で表される基を表す。

R_fi は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、 G₂で置換されてもよいフエノキシ基、 G₂で置換されてもよいべンジルォキシ基、または、

式 N r ,r₂もしくは式 NHN r ₃r₄で表される基を表す。

rい r ₃ は、水素原子またはヒドロキシル基、 0 N 0₂基で置換されていてもよい c _1-6アルキル基を表し、

r₂、 r₄は、水素原子、 C_1-6アルキル基、 C_3-8シクロアルキル基、 C_1-6アルコキシカルボニル基、 G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1〜4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環で置換されてもよいアルキル基、 G₂で置換されてもよぃフヱニル基、 G₂で置換されてもよいべンジル基または G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。または、 rい r ₂ は、 Nといつしょになって r ₅で置換されていてもよい下記式で表される環

(式中、 Yは、 0、 C H₂または NHを表す。）を形成してもよい。

r ₅は G₂で置換されてもよい C_1-6アルキル基、 G₂で置換されてもよいフエ二ル基、 G ₂で置換されてもよいべンジル基、 G ₂で置換されていてもよいピリジル基、または一 Z— Q

(Zは C 0、 C S、 S O ₂を表わし、 Qは水素原子、 Cい _δアルキル基、 C_1-6アルコキシ基、ジ C _1-6 アルキルアミノ基、フエ二ル C _1-6アルキルアミノ基、または Ν,Οもしくは Sを 1〜4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。）を表わす。

kは 0、 1 または 2を表す。

は、ハロゲン原子、 C_1-6アルキル基または C_1-6アルコキシ基を表す。

G₂は、ハロゲン原子、 C_1-6アルキル基、 C ₆アルコキシ基または C _1-2アルキレンジォキシ基、 C _1-6アルキルアミノ基、 C _1-6アルキル力ルバモイル基を表す。 G₃は、ハロゲン原子、 C_1-6アルキル基、 C_1-6ハロアルキル基、 C_1-6アルコキシ基または C!-₆アルコキシカルボ二ル基を表す。

ベンゼン環、シクロアルキルもしくはヘテロ環上のこれら、 G G₂,G₃, r ₅の置換基は、 2 つ以上置換されていてもよく、 2つ以上の時は同一でも相異なっていてもよい。] で表されるチェノビリミジン化合物及びその薬学的に許容される塩であり、特に、一般式（1-2)

(式中、 1^,1 ₂,1 ₄,1 ₅及び R₆ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物であり、さらに、

一般式（2)

(式中、 R₃,R₄及び R₅は前記と同一の意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（3)

(式中、及び R₂ は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする前記一般式（ 1) で表される化合物の製造法である。

前記一般式（1) で表される本発明化合物において、

は、水素原子または、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチルなどの C _1-6アルキル基を表す。

R₂は、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6アルキル基またはメトキシ、エトキシ等の C _1-6アルコキシ基で置換されてもよい） C_3-8 シク口アルキル基、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6アルキル基またはメトキシ、エトキシ等の c _1-6 アルコキシ基、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなどの

Cい ₂ アルキレンジォキシ基で置換されてもよい）フヱニル基または（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの c ₆ ァルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチノレ、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどの C _1-6ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボ二ルなどの C _1-6 アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）フリル基、チェ二ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ィミダゾリル基、トリアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基などの、

Ν , Οもしくは S原子を 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。

R ₃は、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6 アルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどの C _1-6 ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルポニルなどの C _1-6 アルコキシ力ルポニル基で置換されてもよい）フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基などの、 Ν , Οもしくは S原子を 1〜4 個含む飽和もしくは不飽和のへテロ環基を表すか、または、

式（C H ₂) k C ( = 0 ) R ₆ もしくは式 C H = C H C ( = 0 ) R ₆ で表される基を表す。

R ₄ は、水素原子またはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチルなどの C ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6 アルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどの C _1-6 ハロアルキル基、ニトロ、シァノ基を表す。 R ₅は、シァノ基、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6 アルキル基またはメトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの C _1-6 アルコキシカルボニル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどの C _{1 -6} ハロアルキル基で置換されてもよい）フエニル基または（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C w アルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォ口メチルなどの C _1-6 ノヽ口アルキル基、メトキシ、ェトキシ等の C _1-6 アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの C _1-6 アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ビラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基などの、 N，0 もしくは S原子を 1〜4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表すか、式（C H ₂) k C ( = 0 ) R ₆ または式 C H = C H C (= 0 ) R ₆で表される基を表す。

R ₆ は、ヒドロキシ基、メトキシ、エトキシ等の C ₆ アルコキシ基、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6 ァルキル基またはメトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの C ₆ アルコキシカルボニル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォ口メチルなどの C _{1 -6} ハ口アルキル基で置換されてもよい）フヱノキシ基、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6 アルキル基またはメトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの C _1-6 アルコキシカルボ二ル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどの C _1-6 ハロアルキル基で置換されてもよい）ベンジルォキシ基、式 N r i f ₂または式 N H N r ₃ r ₄ で表される基を表す。 rい r ₃ は、水素原子または（ヒドロキシル基、。O N O ₂で置換されていてもよい）メチル、ェチルなどの C _{1 -6}のアルキル基を表し、

r ₂、 r ₄ 〖ま、水素原子；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の C _{3 -8} のシクロアルキル基；メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル等の C _1-6 アルキル基；メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルェチル、エトキシカルボニルェチル C _{1 -6} のアルコキシカルボニル C L₆ アルキル基；（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C アルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチルなどの C _1-6 ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ等の C _1-6 アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの C ₆ アルコキシカルボニル基で箧換されてもよい）フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、などの Ν , Ο もしくは Sを 1〜4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環で置換されてもよい C _{1 -6} のアルキル基；（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C L6 アルキル基またはメトキシ、ェトキシ等の C L₆ アルコキシ基、アミノ基、 tert- ブトキシカルボニルァミノ等の Cい ₆ アルコキシカルボニルァミノ基、で置換されてもよい）フエニル基；（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _{I -6} アルキル基またはメトキシ、ェトキシ等の C

₆ アルコキシ基で置換されてもよい）ベンジル基または、（任意の位置に、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、ェチルなどの C _1-6 アルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォ口メチルなどの C _1-6 ハ口アルキル基、メトキシ、ェトキシ等の C w アルコキシ基またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの c _1-6 アルコキシカルボニル基で置換されてもよい）フリル基、チェニル基、ピ口リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チァゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、などの N , 0 もしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。

または、 r！、 r ₂ は、 Nといつしょになって、モルホリノ基、ピペリジノ基、もしくはピペラジニル基を形成してもよい。

これらの置換基である！ · ₅としては、（メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等の C _{1 -6} アルキルアミノ基、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等の C !.₆ ァルキルカルバモイルで置換されていてもよい）メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec-プチル、 tert-ブチル等の C _{1 -6} アルキル基、（フッ素、塩素、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基等で置換されていてもよい）フヱニル基、（フッ素、塩素、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基等で置換されていてもよい）ベンジル基、（フッ素、塩素、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基等で置換されていてもよい）ピリジル基、

または式一 Z— Qで表わされる基

( Zは C O、 C S、 S 0 ₂を表わし、

Qは水素原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 sec'-プチル、 te r t-ブチル等の C _1-6 アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等の C _1-6 アルコキシ基、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、メチルェチルァミノ等のジ C _1-6 アルキルアミノ基、フヱニルメチルァミノ、フヱニルェチルァミノ等のフヱニル Cい ₆ アルキルアミノ基、（メチル基、ェチル基、プロピル基等の C !-₆ アルキル基で置換されていてもよい）ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジニル等の N , 0 もしくは S を 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。）を表わす。

kは 0、 1 または 2を表す。 '

なお、上記の、フヱニル基、ベンジル基及びへテロ環基が、 2 以上の置換基を有する場合は、同一でも異なっていてもよい。

また薬学的に許容される塩としては、一般式（ 1 ) で表される化合物の塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸の塩や酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグル: 3ン酸などの有機酸の塩を挙げることができる。

なお、本発明化合物には、

の表す基により、不斉炭素を有する場合があるが、これらのラセミ体のみでなく光学活性体も本発明化合物に含まれる。

次に、本発明の製造法および中間体等となる新規化合物の製造法を説明する。製造法 1

(式中、 1^，11 ₂，1 ₃, 1 ₄,及び R ₅は前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲン原子を表す。）

目的化合物（ 1 ) は溶媒中で、化合物（2 ) と化合物（3 ) とを常法により置換反応させることにより得ることができる。

溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、 1，4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、 1 ,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキサイド（DMSO) などを用いることができる。

反応温度は、一 15°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0〜80°Cである。

化合物（2 ) は、化合物（4 ) のチェノビリミドンをハロゲン化することにより製造できる。 Xのハロゲンとしては、塩素、臭素等である。

ハロゲン化の反応は、通常行われる方法、例えば、塩素化の場合は塩素化剤として、ォキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チォニル等を使用する方法で行われる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、ベンゼン、トルェン、、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2- ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 D M F、 D M S 0などを用いることができる。

反応温度は、一 15°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 20°C〜溶媒の沸点である。原料化合物（2) のチェノビリミドンは、文献既知の方法、例えば、 J.Het.Chem.

21,375-380(1984) または Indian J.Chem. 28B(12) 1039-1047(1989)に記載の方法に準じて製造することができる。

また原料化合物（3)も、文献既知の方法、例えば、 J.Med.Chem. 41 ,3367-3372(1998) に記載の方法に準じて製造することができる。

製造法 2

(式中、

r !及び r ₂は前記と同じ意味を表す。）

化合物（ l c) は、溶媒中で化合物（la) と化合物（5) とを常法により脱水縮合することにより得ることができる。

脱水縮合反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、縮合剤を用いる方法が好ましい。

縮合剤としては、例えば、 1 ,3-ジシクロへキシルカルポジイミド、 1-(3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルポジイミド、 2—エトキシ -1 -エトキシカルボ二ル -1 ,2-ジヒドロキノリンなどを用いることができる。

なお、この反応において、 N -ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 3,4-ジヒドロ -3-ヒドロキシ -4-ォキソ -1 ,2, 3-ベンゾトリアジンを共存させると、反応がより速やかに進行する。

溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えばジェチルエーテル、 THF、 1 ,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ァセトニトリル、 DMF、 DM S 0などを用いることができる。

化合物（lc) で表されるアミド誘導体は、化合物（1 b ) から得ることもできる。

溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 DM F、 DM S 0などを用いて、反応温度、 -15〜200°C、好ましくは 0~150°Cで反応させるものである。製造法 3

(式中、

r i 及び r₂ は前記と同じ意味を表し、 X はハロゲン原子を表す。）

化合物（ l g) は、溶媒中で化合物（Id) と化合物（5) とを常法により脱水縮合することにより得ることができる。

縮合剤としては、例えば、 1,3-ジシクロへキシルカルポジイミド、 1-(3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルボジィミド、 2—エトキシ -1-ェトキシカルボ二レ- 1，2-ジヒドロキノリンなどを用いることができる。

なお、この反応において、 N -ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 3,4-ジヒドロ -3-ヒドロキシ -4-ォキソ -1 ,2,3-ベンゾトリアジンを共存させると、反応がより速やかに進行する。

溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えばジェチルエーテル、 THF、 1 ,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ァセトニトリル、 D M F、 D M S 0などを用いることができる。

反応温度は、 — 15°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0〜80°Cである。

化合物（ l g) は、化合物（Id) から酸ハライド（l e) を合成し、化合物（ 5 ) と反応させることにより得ることもできる。

酸ハライドの合成は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、例えば、塩素化の場合は塩素化剤として、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、五塩化リン等を使用する方法で行われる。

溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、無溶媒またはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロ口エタンなどのハロゲン化炭化水素類などを用いることができる。

反応温度は、 0°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0〜80°Cである。

酸クロライド（l e) と化合物（5 ) と反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、過剰量の（⁵) を用いるか、有機または無機の塩基存在下、（5) と反応を行う。

溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、無溶媒またはジェチルエーテル、 THF、 1 ,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロ口エタンなどのハロゲン化炭化水素類などを用いることができる。

反応温度は、 0°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0〜30°Cである。化合物（lg) で表されるアミド誘導体は、化合物（ If) から得ることもできる o

溶媒として、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 DMF、 DMS 0などを用いて、反応温度、 -15~200で、好ましくは 0〜150°Cで反応させるものである。製造法 4

(式中、 1^，1 ₂,11₃及び R₄は前記と同じ意味を表す。）

目的化合物（l i) は化合物（l h) を脱水反応させることにより得ることができる。

脱水反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、例えば、ォキシ塩化リン、五塩化リン等を使用する方法で行われる。

溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、無溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、 1,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 DMF、 D M S 0などを用いることができる。

製造法 5

(式中、 1^,1 ₂,1 ₃,1 ₄及び R₅は前記と同じ意味を表し.、 HAは酸を表す。）目的化合物（lj) は化合物（1) に酸を作用させることにより得ることができる。

酸の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタダルコン酸などの有機酸を挙げることができる。

反応溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジェチルェ一テル、 THF 1,4-ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、 DMF DMS O などを用いることができる。

反応温度は、 — 15°C〜溶媒の沸点程度、好ましくは、 0 30°Cである。

本発明化合物（1) には、一般式（1) において、不斉炭素を有する化合物となり、光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれることは言うまでもない。

本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。

本発明化合物の構造は、 IR,NMRおよび M Sなどから決定した。発明を実施するための最良の形態：

次に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 1

4-[(3-ク口口- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-6-ェトキシカルボニル -5-メチル -2-(3- ピリジル） -チェノ [²,³-d]ピリミジンの製造

4-ォキソ -6-ェトキシカルボニル -5-メチル -2-(3-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリジン 7.3g をォキシ塩化リン 60ml に加え、 80〜100°Cで 3 時間攪拌した。ォキシ塩化リンを減圧留去した後、濃縮物に水 100ml を加え、冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液をアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、硫酸マグネシゥムを濾別後、減圧濃縮し、 4-クロ口 -6-ェトキシカルポニル -5-メチル -2-(3-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 7.4gを得た。

4-ク口口- 6-ェトキシカルボニル -5-メチル -2-(3-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 7.4g に D M S 0 60ml と 3-クロ口- 4-メトキシベンジルァミン 4.2g とトリェチルアミン 2.9g を加え、 80°Cで 3 時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 5.4gを得た。融点 216 - 218°C 実施例 2

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3-ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン -6-力ルボン酸の製造

4-[(3-ク口口 -4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-6-ェトキシカルポニル -5-メチル -2- Oピリジル） -チエノ [²,³-d]ピリミジン 3. l gにエタノール 60ml、水 ³0ml と水酸化ナトリウム 1.5g を加え、 2 時間、加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、水にあけ、 2 N塩酸で p H 6 とした。析出した結晶を濾別し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 2.9gを得た。融点 185-186°C 実施例 3

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3-ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6- N -フヱニルカルポサミドの製造

4-[(3-ク口口- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3 -ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボン酸 0.3g に、 1 -(3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩を 0.16g、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル塩酸塩 0.11 g、トリヱチルァミン 0.1 g、ァニリン 0.07g を加え、室温で 20 時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 0.23gを得た。融点 212-213 °C 実施例 4

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3 -ピリジル） -チエノ [2, 3-d] ピリミジン- 6-カルボサミドの製造

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3 -ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボン酸 0.63g に、塩化チォニル 8ml、ピリジン 1 滴加え、 2 時間加熱還流した。反応液を濃縮することで 4-[(3-クロ口- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-⁵-メチル -2-(3 -ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン -6-カルボン酸

クロリド 0.7gを得た。

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3 -ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン -6-力ルポン酸クロリド 0.7g にテトラヒドロフラン 10ml、アンモニァ水 10ml 加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄することで目的化合物 0.6gを得た。融点 220-222°C 実施例 5

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-6-シァノ -5-メチル -2-(3-ピリジル） -チェノ [2,3-d]ピリミジンの製造

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -2-(3-ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン- 6-カルボサミド 0.45g に、ォキシ塩化リン 5ml を加え、 30 分加熱還流した。反応液を水にあけ、 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄することで目的化合物 0.2gを得た。融点 182-185°C 実施例 6

4-[(3-ク口口- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-2-ェトキシカルボニル -5-メチル -6-(3 · ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジンの製造

4-ォキソ -2-ェトキシカルボニル -5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 4Jg をォキシ塩化リン 40ml に加え、 80〜100°Cで 3 時間攪拌した。ォキシ塩化リンを減圧留去した後、濃縮物に水 80ml を加え、冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液をアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、 4-ク口口- 2-ェトキシカルボニル -5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 4.1 gを得た。

4-クロ口- 2-ェトキシカルボニル -5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2, 3-d]ピリミジン 4.1 g に D M S 0 30ml と 3-ク口口- 4-メトキシベンジルアミン 2.3g とトリェチルアミン 1.6g を加え、 80°Cで 3 時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 5.1gを得た。融点 172-174°C 実施例 7

4-[(3-ク口口- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2 ,3- d]ピリミジン -2-力ルボン酸の製造

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-2-ェトキシカルポニル -5-メチル -6- (3-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 2.⁵gにエタノール 20ml、水 10ml と水酸化ナトリウム 0.43gを加え、 2 時間、加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、水にあけ、 2 N塩酸で p H 4 とした。析出した結晶を濾別し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 2.3gを得た。融点 222-224°C 実施例 8

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2,3-d] ピリミジン- 2- N -フヱニルカルボサミドの製造

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルアミノ] -5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン -2-カルボン酸 0.3g に、 1 -(3-ジメチルァミノプロピル） -3-ェチルカルポジィミド塩酸塩を 0, 16g、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル塩酸塩 0.11 g、トリェチルァミン 0.1 g、ァニリン 0.07g を加え、室温で 20 時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物 0.32gを得た。融点 190-193°C 実施例 9

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルアミノ] -5-メチル -2-(3-ピリジル）一 6-(4-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジンの製造

4-ォキソ -5-メチル -2-(3-ピリジル） -6-(4-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 0.38g をォキシ塩化リン 5ml に加え、 80〜100°Cで 3 時間攪拌した。ォキシ塩化リンを減圧留去した後、濃縮物に水 30ml を加え、冷却下、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で反応液をアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、 4-クロ口- 5-メチル -2-(3-ピリジル） -6-(4-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 0.25gを得た。

4-クロ口- 5-メチル -2-(3-ピリジル） -6-(4-ピリジル） -チエノ [2,3-d]ピリミジン 0.25g に D M S 0 5ml と 3-クロ口- 4-メトキシベンジルァミン 0.14g とトリェチルアミン O. l g を加え、 80°Cで 3 時間加熱攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合,物 0.32g を得た。融点 234-236°C 実施例 1 0

4-[(3-ク口口- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2,3- d]ピリミジン- 2- N -フヱニルカルポサミド塩酸塩の製造

4-[(3-クロロ- 4-メトキシ）ベンジルァミノ ]-5-メチル -6-(3-ピリジル） -チエノ [2, 3-d] ピリミジン -2-N -フヱニルカルボサミド 0.22g、クロ口ホルム 15mlに溶解し、塩化水素ガスで飽和したメタノール 5mlを氷冷下で加え、室温で 1時間攪拌した。、溶媒を減圧留去して、得られた粗結晶はエーテル 5ml で洗浄し、乾燥することで目的物 0.17 gを得た。融点 170-175°C 上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第 1表に示す。また、油状物の N M Rデータを第 2表に示す。

表中の略号は下記の意味を示す。

M e ：メチル、 E t ：ェチル

1表

R₄

Rr、S'、lT、R₃

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき) 物理恒数化合物番号 R1 R2 R3 R4 R5

(融点）

86 H Me N

87 H XX：： Me 126-128°C

。

88 H COOH Me XX . NMR

89 H COOEt , e _F 196- 199°C

90 H XX： Me 223 - 224°C

91 H Me H 230-232°C

92 H COOH H υ 198-200°C

93 H COOEt H 194-196°C

94 H Ό H Ό NMR

95 H Me 120- 123°C

ヽ Y 0

96 H XX： Me

N-N

COOH 300°C以上第 1表 (つづき）

第"!表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第"!表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

化合物

R1 Rz R3 R4 Rs 物理恒数

Cfl*占

160 H Me Y 塩酸 ¾m 227-230 C

0 C^H0

161 H Me Y 塩酸塩 220- 225°C

0

OH

162 H ON Me Y 200-205°C

₍ 0

0

163 H Me 208-213°C

丫

0

164 H Me 《ノ 190-194 C

Υ 0

β

165 H Me 塩酸塩 246-250°C

Y 0

166 H Me 塩酸塩 245-247°C

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

第 1表 (つづき）

Ri R2 R3 R4 Rs 物理恒数番号 (融点）

I Me COOEt 塩酸塩

^^ヽ、N 、CI Me T r v? 135-138 C

0 C^H0

194 H Me ¾ώ酸 ¾m 171-173°C

0

195 H XX； Me 丫 OH

0 塩酸塩

N CI

196 H XX： Me 塩酸塩

197 H N CI Me 塩酸塩

拏 z m

80/T0df/X3d OAV 本発明化合物の薬理活性を示す。

薬理試験例ホスホジエステラーゼの阻害作用

ヒト血小板およびィヌ心臓，腎臓からのサイクリックヌクレオチドホスホジェステラーセは、 T h o mp s o nら (T h o mp s o n W. J . , e t a 1. , A d v a n c e s i n C y c l i c N u c l e o t i d e R e s e a r c 1 0， 6 9 - 9 2, 1 97 9 ) の方法に準じ、 D E A E— c e 1 1 u 1 o s eカラムクロマトグラフィー（Wh a t m a n社、 D E— 5 2、 03.2 x 1 3 c m) 上、 7 0〜1 0 0 0 mM酢酸ナトリゥムの濃度勾配法で溶出させ、各ァィソザィムに分離した。血小板からは、 P D E 5 ( c GMP s e c i f i c P D E), P D E 3 ( c GMP i n i i t e d P D E) および P D E 2 (c GMP s t i mu l a t e d P D E) を、心臓からは、 P D E 1 ( C a — c a l m o d u l i n d e p e n d e n t P D E) を、腎臓からは、 P D E 4 ( c A M P s p e c i f i c P D E) を分離した。ホスホジエステラ一ゼ活性は、 T h o m p s o nらの方法を一部改変して測定した。すなわち、 1 μ Μの [3 Η] — c AM Ρまたは [3 H] _ c G M Pをホスホジエステラーゼで分解し、生成した 5' — AMPまたは 5' —GMPをへビ毒（S i g m a V 7 0 0 0) によって、 a d e n o s i n eあるいは g u a n o s i n eに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹脂（B i o— R a d社、 A G 1— X 8) に添加し、未吸着の a d e n o s i n eあるいは g u a n o s i n eを液体シンチレーションカウンタ一によって計測した。濃度阻害曲線から酵素活性を 5 0 %抑制する濃度（ I C 5 0) を求めた。その結果を第 3表に示す。

3 表

(注) 対照薬： Sildenafil 産業上の利用可能性：本発明化合物は、阻害強度が強く、選択性の高い c GMP特異的 P D E阻害作用、血管拡張作用を有し、たとえば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動脈硬化， P T C A後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツなどの予防および Z または治療に有用である。

Claims

請求の範囲

'般式（1)

[式中、は水素原子またはアルキル基を表す。

R₂はで置換されてもよい C₃-₆ シク口アルキル基、 G₂で置換されてもよいフエニル基または G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは S原子を 1~4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。

R₃は、 G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のへテロ環基、または、式

(C H₂)k C (=0)R₆ もしくは式 C H = C H C(= 0)R₆

で表される基を表す。

R₄は、水素原子、 C_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、 C_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、 C_1-6ハロアルキル基、ニトロ基またはシァノ基を表す。

R₅ は、シァノ基、 G₂で置換されてもよいフヱニル基、 G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基、または式 (C H₂) k C(=0)R₆ もしくは式 C H = C H C(= 0)R₆

で表される基を表す。

R₆ は、水素原子、ヒドロキシ基、 C_1-6アルコキシ基、 G₂で置換されてもよぃフヱノキシ基、 G₂で置換されてもよいべンジルォキシ基、または、

式 N r ,r₂もしくは式 NHN r₃r₄で表される基を表す。

r！、 r₃ は、水素原子またはヒドロキシル基、 0 N 0₂基で置換されていてもよい Cい ₆アルキル基を表し、

r₂、 r₄は、水素原子、 C_1-6アルキル基、 C₃.₈シクロアルキル基、 C_1-6アルコキシカルボニル基、 G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1〜4 個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環で置換されてもよい C _1-6アルキル基、 G₂で置換されてもよぃフヱニル基、 G₂で置換されてもよいベンジル基または G₃で置換されてもよい Ν,Οもしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。または、！·！、 r₂ は、 Nといつしょになって r ₅で置換されていてもよい下記式で表される環

(式中、 Yは、 0、 C H₂または N Hを表す。）を形成してもよい。

r ₅は G₂で置換されてもよい C_1-6アルキル基、 G₂で置換されてもよいフエ二ル基、 G₂で置換されてもよいべンジル基、 G ₂で置換されていてもよいピリジル基、または _ Z — Q

( Zは C 0、 C S、 S O ₂を表わし、

Qは水素原子、 C _1-6アルキル基、 C L₆アルコキシ基、ジ C アルキルアミノ基、フヱニル C _1-6アルキルアミノ基、または Ν,Οもしくは Sを 1〜4個含む飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。）

kは 0、 1 または 2を表す。

は、ハロゲン原子、 C _1-6アルキル基または C _1-Sアルコキシ基を表す。

G₂は、ハロゲン原子、アルキル基、 C _I-6アルコキシ基または C _1-2アルキレンジォキシ基を表す。

G₃は、ハロゲン原子、 C _1-6アルキル基、 C _1-6ハロアルキル基、 C _1-6アルコキシ基または C _1-6アルコキシカルボ二ル基を表す。

ベンゼン環、シクロアルキルもしくはヘテロ環上のこれら、

r ₅の置換基は、 2 つ以上置換されていてもよく、 2つ以上の時は同一でも相異なっていてもよい。 ]

で表されるチエノピリミジン化合物及びその薬学的に許容される塩。

2. —般式（1-2)

(式中、及び R₆ は、請求項 1と同一の意味を表す。）で表される化合物。

3. 一般式（2)

X

R

N

（2)

(式中、 R₃,R₄及び R₅は、請求項 1と同一の意味を表し、 X はハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式（3)

R 1

H₂N'g、R₂ (3)

(式中、及び R₂は請求項 1と同一の意味を表す。）で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（1)

(式中、 Ri、 R₂、 R₃、 R₄及び] ₅は請求項 1と同一の意味を表す。）で表される化合物の製造法。