JPH0641080A - ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは−ＮＲ’Ｒ”などを、Ｒ¹ は水素、アルキ
ルなどを、Ｒ² ，Ｒ³ ，，Ｒ⁴ は水素などを、Ａはアル
キレンなどを、Ｘは＝Ｃ（Ｒ⁷ ）−などを、Ｒ⁵，Ｒ⁶
は一緒になってピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピ
リジンなどを、Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ はハロゲン、−ＮＲｅＲｆな
どを示す。）により表される４−置換アミノ（アルキ
ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物、そ
の異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩。 【効果】 本発明の４−置換アミノ（アルキル）シクロ
ヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物、その異性体お
よびその製薬上許容されうる酸付加塩は、顕著で持続性
の高い、毒性の軽減された冠・脳・腎および末梢動脈血
流増加作用を有し、さらに、ヒスタミン吸入によるモル
モット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標本の
ヒスタミンおよびアセチルコリンによる収縮抑制作用を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
な４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カ
ルボン酸アミド化合物、その異性体およびその製薬上許
容されうる酸付加塩に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】成人病と
して大きな社会問題となっている高血圧症や冠・脳循環
障害の原因の一つが平滑筋の収縮性の異常にあり、この
平滑筋の収縮はカルシウムイオンの細胞内濃度の上昇に
より誘発されることが知られている。カルシウムイオン
の細胞内濃度の上昇は（１）膜電位依存性のカルシウム
チャンネルを介するもの、（２）細胞内のカルシウム貯
蔵部位から遊離されるもの、（３）レセプター依存性の
チャンネルを介するものなどがあり一様ではないが、細
胞内におけるカルシウムイオンが過剰な場合、冠状動脈
や脳血管の攣縮を惹起するとされており、これらの血管
攣縮は心筋梗塞、狭心症および脳梗塞の原因の一つと考
えられている。そこで、現在、高血圧症や冠・脳および
末梢循環障害の治療のために、カルシウム拮抗剤の利用
が試みられている。しかしながら、カルシウム拮抗剤は
膜電位依存性のカルシウムチャンネルに対する拮抗作用
を示すが、その他の細胞内へのカルシウム流入や貯蔵部
位からのカルシウム遊離に対する拮抗作用はほとんど示
さない。従来のカルシウム拮抗剤が抑制する膜電位依存
性の平滑筋収縮に対し、抑制作用を示すのみならず、細
胞内カルシウム拮抗作用をも有する化合物として、国際
公開ＷＯ９０／０５７２３号明細書にはある種のトラン
ス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイ
ルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、その製薬上
許容されうる酸付加塩が持続性の冠・脳・腎血流増加作
用を有し、抗高血圧剤および冠・脳・腎などの循環器系
用疾患予防・治療剤として有用である旨が開示されてい
る。本発明の目的は、従来の化合物に比べて、さらに強
力で持続性の長い、毒性の軽減された冠・脳・腎および
末梢動脈血流増加作用を有する化合物を提供することで
ある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、本発明の４−置換アミノ（アルキル）シク
ロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物、その異性体
およびその製薬上許容されうる酸付加塩が、上記目的を
達成できることを見出して本発明を完成するに至った。
さらに、本発明の化合物はヒスタミン吸入によるモルモ
ット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標本での
アセチルコリンによる収縮抑制作用を示し、抗喘息作用
を有することも判明した。

【０００４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒは水素、アルキル、−ＮＲ’
Ｒ”（ここで、Ｒ’，Ｒ”は同一または異なって水素、
アルキル、フェニルアルキル、フェニルを示す。）を示
し、Ｒ¹ は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニ
ル、ニトロ、シアノを示すか、ＲとＲ¹ が結合して環中
にさらに酸素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよ
い窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を
示し、Ｒ² は水素、アルキル、フェニルアルキルを示
し、Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって水素、アルキルを
示し、Ａは単結合、アルキレンを示し、Ｘは＝Ｃ
（Ｒ⁷ ）−（ここで、Ｒ⁷ は水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、フェニルアルキル、ハロアルキル、ニ
トロ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ，Ｒｆは同一または
異なって水素、アルキル、−ＣＯＲ⁹ 、−ＣＯＯＲ^9'、
−ＳＯ₂Ｒ^9'（ここで、Ｒ⁹ は水素、アルキル、フェニ
ル、フェニルアルキルを示し、Ｒ^9'はアルキル、フェニ
ル、フェニルアルキルを示す。）を示すか、ＲｅとＲｆ
は結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄
原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含ん
でいてもよい複素環を形成する基を示す。）、シアノ、
アジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ、−ＣＯ
ＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²
は水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキルを示
す。）を示す。）、＝Ｎ−を示し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は一緒に
なって（１）式 −Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）− （ａ） −Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ）− （ｂ） −Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ− （ｃ） −Ｎ（Ｒａ）− （ｄ） （ここで、Ｒａ，Ｒｂは同一または異なって水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル、ハロ
アルキル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ，Ｒｆ
は前記と同義である。）、シアノ、アジド、置換基を有
していてもよいヒドラジノ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ
¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は前記と同義であ
る。）を示すか、Ｒａ，Ｒｂは一緒になって環中に窒素
原子、硫黄原子、酸素原子の少なくとも１つを含んでい
てもよい５〜６員の水素添加されていてもよい芳香族環
を形成する基を示す。）を示すか、（２）式 −Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（＝Ｒｄ）− （ｅ） −Ｃ（＝Ｒｃ）−Ｎ（Ｒｄ）− （ｆ） （ここで、Ｒｃ，Ｒｄは一緒になって環中に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子の少なくとも１つを含んでいてもよ
い５〜６員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成
する基を示す。）Ｒ⁸ は水素、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、フェニルアルキル、ハロアルキル、ニトロ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ，Ｒｆは前記と同義であ
る。）、シアノ、アジド、置換基を有していてもよいヒ
ドラジノ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、
Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は前記と同義である。）を示し、ｎは
０または１を示す。但し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ が一緒になって式
（ａ）を示すとき、Ｘは＝Ｃ（Ｒ⁷ ）−であり、かつ、
Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ のいずれか１つはハロゲン、−
ＮＲｅＲｆ，アジド、置換基を有していてもよいヒドラ
ジノ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²を示すか、Ｒ
ａ，Ｒｂは一緒になって環中に窒素原子、硫黄原子、酸
素原子の少なくとも１つを含んでいてもよい５〜６員の
水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基を示
す。〕により表される４−置換アミノ（アルキル）シク
ロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物、その異性体
およびその製薬上許容されうる酸付加塩に関する。

【０００７】たとえば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物
のうち、（１）Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ が一緒になって式（ａ）を示
し、Ｘは＝Ｃ（Ｒ⁷ ）−を示し、かつ、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ
⁷ ，Ｒ⁸ のいずれか１つはハロゲン、−ＮＲｅＲｆ、ア
ジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ、−ＣＯＯ
Ｒ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²を示すか、（２）Ｒ⁵ ，Ｒ⁶が
一緒になって式（ａ）を示し、Ｘは＝Ｃ（Ｒ⁷ ）−を示
してピロロピリジン、ピラゾロピリジンなどの縮合環を
形成する化合物が好ましい。

【０００８】一般式（Ｉ）の各記号を定義により説明す
ると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、ア
ルキルとは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ルなどを、ハロアルキルとは前記アルキルに１〜５個の
ハロゲンが置換したものであり、トリフルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３
−ペンタフルオロプロピルなどを、アルコキシとは炭素
数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであ
って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、アルキレンと
は炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレ
ンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチル
メチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、ジエチ
ルメチレン、プロピルメチレン、プロピレン、メチルト
リメチレン、ジメチルエチレン、ジメチルトリメチレ
ン、ジメチルテトラメチレンなどを示す。フェニルアル
キルとはそのアルキル部として炭素数１〜４個のアルキ
ルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチルなどを示し、フェニルまたはフェニルア
ルキルの芳香環上の置換基としてハロゲン、アルキル、
アルコキシ、フェニルアルキル、ハロアルキル、ニト
ロ、−ＮＲｅＲｆ（ここでＲｅ、Ｒｆは同一または異な
って水素、アルキル、−ＣＯＲ⁹ 、−ＣＯＯＲ^9'、−Ｓ
Ｏ₂ Ｒ^9'を示すか、ＲｅとＲｆが結合している窒素原子
とともに環中に酸素原子、硫黄原子、置換基を有してい
てもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成す
る基を示す。）、シアノ、アジド、ホルミル、アシル、
−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²または置換基を有して
いてもよいヒドラジノなどがあげられる。ここで、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル、ハロ
アルキルとは前記と同義であり、アシルとはアセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、ベン
ゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フ
ェニルブチリルなどがあげられる。

【０００９】置換基を有していてもよいヒドラジノの置
換基としては、アルキル、フェニルアルキル、ニトロ、
シアノなどがあげられる。ここで、アルキル、フェニル
アルキルとは前記と同義である。Ｒｅ，Ｒｆが結合して
いる窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄原子もしく
は置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよ
い複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの
結合環が好適であり、具体的にはピロリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が
例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子
における置換基としてはアルキル、フェニルアルキル、
ハロアルキルなどがあげられる。ここでアルキル、フェ
ニルアルキル、ハロアルキルとは前記と同義である。

【００１０】ＲとＲ¹ とが結合してさらに酸素原子、硫
黄原子、置換基を有していてもよい窒素原子を含んでい
てもよい複素環を形成する基とはイミダゾール−２−イ
ル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、
イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒド
ロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ
ピリミジン−２−イル、オキサゾリン−２−イル、チア
ゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、フェニ
ルアルキルなどの置換基を有していてもよいベンズイミ
ダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベ
ンゾオキサゾール−２−イル、インドール−２−イルな
どがあげられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、ハロアルキル、フェニルアルキルとは前記と同義
である。また、上記の置換基を有していてもよい窒素原
子における置換基としては、アルキル、フェニルアルキ
ル、ハロアルキルなどがあげられる。ここで、アルキ
ル、フェニルアルキル、ハロアルキルとは前記と同義で
ある。Ｒ⁵ とＲ⁶ が一緒になって式（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）を示す単環の場合、ピリジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾー
ルなどを示す。

【００１１】また、上記Ｒ⁵ とＲ⁶ が一緒になって式
（ａ）、（ｅ）、（ｆ）を示して縮合環を形成する場
合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピリジンなど）、ピラゾロピリジン
（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジンなど）、イミダゾピリジン
（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンなど）、ピロ
ロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリミジ
ン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンなど）、ピラゾロピリミ
ジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｄ〕ピリミジンなど）、イミダゾピリミジン（イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｄ〕ピリミジンなど）、ピロロトリアジン（ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ
〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン）、ピラゾロ
トリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−ト
リアジンなど）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジンなど）、トリア
ゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，
５−ｄ〕ピリミジンなど）、シンノリン、キナゾリン、
キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピ
リダジンなど）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−
ｂ〕ピラジンなど）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン
など）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンな
ど）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピ
リミジンなど）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン
など）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンなど）、チエノピリジン（チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジンなど）、チエノピリミジン（チエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジンなど）、チアゾロピリジン
（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４
−ｂ〕ピリジンなど）、チアゾロピリミジン（チアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピ
リミジンなど）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピ
リジンなど）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕
ピリミジンなど）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジンなど）、フロピ
リミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，
２−ｄ〕ピリミジンなど）、２，３−ジヒドロピロロピ
リジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，
２−ｂ〕ピリジンなど）、２，３−ジヒドロピロロピリ
ミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔３，２−ｄ〕ピリミジンなど）、５，６，７，８−テ
トラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンなどがあげられ、こ
れらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場
合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば
２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３
−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８
−ジヒドロ−７−オキソナフチリジン、５，６，７，８
−テトラヒドロ−７−オキソナフチリジンなども含まれ
る。また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、フェニルアルキル、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲ
ｅＲｆ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、
モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、−ＣＯ
ＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、置換基を有していてもよい
ヒドラジノなどの置換基によって置換されていてもよ
い。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニ
ルアルキル、ハロアルキル、−ＮＲｅＲｆ，アシル、−
ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、置換基を有していても
よいヒドラジノは前記と同義であり、アミノアルキルと
はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミ
ノブチルなどがあげられ、モノまたはジアルキルアミノ
アルキルとはメチルアミノメチル、ジメチルアミノメチ
ル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチ
ルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、メチルア
ミノブチル、ジメチルアミノブチルなどがあげられる。

【００１２】本発明には、化合物（Ｉ）の無機酸、有機
酸と形成される薬学的に許容される酸付加塩、水和物ま
たは各種の溶媒和物なども包含される。また、カルボキ
シル基を有する場合はナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、アルミニウム塩などの金属塩や、リジン、オ
ルニチンなどのアミノ酸との塩も含まれる。本発明には
化合物（Ｉ）のシスまたはトランスの幾何異性体または
それらの混合物も含まれる。また、不斉炭素が存在する
場合には、光学異性体、そのラセミ体などが存在しうる
が、本発明はこれらすべてを包含するものである。

【００１３】本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す方法
によって合成することができる。

【００１４】〔方法１〕 一般式(II)

【００１５】

【化３】

【００１６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘
導体と一般式(III)

【００１７】

【化４】

【００１８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるアミノ化合物とを反応させる方法。

【００１９】カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸
塩化物のような酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチ
ルなどから形成される混合酸無水物、メチルエステル、
エチルエステルなどのエステル、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカルボジイミドから生成される反応性
誘導体があげられる。反応は反応に不活性な溶媒の存在
下で実施されるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、クロロホル
ム、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルイミダゾリジノンなどの水酸基を含まない有機溶媒
が用いられる。反応は任意の温度、たとえば−１０〜２
００℃、好ましくは０〜８０℃で行われるが、原料とし
て反応性のあまり大きくない反応性誘導体（たとえばエ
ステル）の場合は高い反応温度が用いられ、反応性の大
きな反応性誘導体（たとえば混合酸無水物）の場合には
低い反応温度が用いられる。さらに、必要に応じてピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などの有機塩基が脱酸剤として用いられる。また、一般
式(II)の化合物は、次の合成法で容易に合成することが
できる。

【００２０】すなわち、一般式(IV)

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式(V)

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中、Ｒ，Ｒ¹ は前記に示す基とともに
ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アセチル、ベンゾイルなどの保護基を示し、Ｘは酸素、
硫黄を示し、Ｒ⁹ ”はメチル、エチル、プロピルなどの
低級アルキル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−チ
エニルなどを示す。）により表される化合物またはその
酸付加塩とを縮合することにより合成される。

【００２５】一般式(V) で示す化合物としてはＳ−メチ
ルイソチオ尿素、Ｏ−メチルイソ尿素、Ｓ−エチルイソ
チオ尿素、Ｏ−エチルイソ尿素、Ｎ，Ｎ’−Ｓ−トリメ
チルイソチオ尿素、Ｎ，Ｎ’−Ｏ−トリメチルイソ尿
素、Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオ尿素、Ｎ，Ｏ−ジメチル
イソ尿素、Ｎ−エチル−Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｎ−
エチル−Ｏ−メチルイソ尿素、２−メチルチオ−２−イ
ミダゾ−ル、２−メチルチオ−２−ベンゾチアゾール、
２−メチルチオ−２−ベンゾオキサゾール、２−メチル
チオ−２−イミダゾリン、２−メトキシ−２−イミダゾ
リン、２−メチルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロ
ピリミジン、２−メチルチオチアゾリン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素、
Ｎ，Ｎ’−ジアセチル−Ｓ−メチルイソチオ尿素、エチ
ルホルムイミデート、メチルホルムイミデート、メチル
アセトイミデート、エチルアセトイミデート、エチルＮ
−メチルホルムイミデート、メチルＮ−メチルホルムイ
ミデートなどがあげられ、その酸付加塩としてはヨウ化
水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩などがあげられる。

【００２６】反応には一般に水、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類単独あるいはこれらと水の混合
物、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フランなどの極性溶媒あるいはこれらと水の混合物が好
ましい溶剤として用いられる。また、一般式(V) の化合
物の使用量は１〜１０倍モルが好ましく、さらに反応は
任意の温度、たとえば０〜１００℃にて行うことが好ま
しい。また、必要に応じて脱酸剤として炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どの無機塩基またはピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
などの有機塩基を用いることが好ましい。

【００２７】本発明の合成原料である一般式（ＩＶ）の
Ｒ² が水素であるカルボン酸化合物は、ケミカル・アン
ド・ファーマシューティカル・ブレティン(Chem. Phar
m. Bull.)、第２７巻、第２７３５頁（１９７９年）ま
たは、同第２７巻、第３０３９頁（１９７９年）に記載
されている方法により合成することができ、特に、一般
式（ＩＶ）のカルボン酸化合物がトラネキサム酸以外の
場合は以下の方法で合成することができる。

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ａｃはアセチルなどのアミノ保護
基を示し、他の記号は前記と同義である。）

【００３０】すなわち、式（ｇ）のアミン化合物をアミ
ノ保護基（アセチル基など）で保護した後、フリーデル
クラフツ反応で芳香環にアセチル基を導入し、ハロホル
ム反応にて式（ｋ）のカルボン酸化合物を得、次いで、
接触還元により芳香環を還元し、アルカリ加水分解にて
脱保護することにより、一般式（ＩＶ）のカルボン酸化
合物中、Ｒ² が水素である化合物を合成することができ
る。Ｒ² がアルキル、フェニルアルキルを示す化合物は
それ自体公知の方法により、Ｒ² が水素である化合物を
アルキル化またはフェニルアルキル化することにより製
造される。

【００３１】一般式（ＩＶ）のカルボン酸化合物のシス
体またはトランス体は、たとえば、式（ｌ）のカルボン
酸化合物を通常のカラムクロマトおよび再結晶法を行う
ことにより式（ｌ）のカルボン酸化合物のシス体を得、
また、式（ｌ）のカルボン酸化合物を通常の方法により
エステル化し、塩基（ナトリウムメトキシド、カリウム
ブトキシドなど）を用いることによって異性化させるこ
とにより式（ｌ）のカルボン酸化合物のトランス体を
得、次いで、それぞれの異性体を上記の方法に従って脱
保護することにより得ることができる。

【００３２】また、もう一方の合成原料である一般式
（ＩＩＩ）のアミン化合物は、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.) 、第２５巻、
第１２５８頁（１９８２年）、同第３２巻、第９４５頁
（１９８９年）、ジャナール・オブ・ヘテロサイクリッ
ク・ケミストリー(J. Heterocycl. Chem.)、第２０巻、
第２９５頁（１９８３年）、同第９巻、第２３５頁（１
９７２年）、同第１巻、第４２頁（１９６４年）、ジャ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ(J. Am. Chem. Soc.) 、第７７巻、第２２５６頁（１
９５５年）およびジュルナール・オルガニチェスコイ・
キミ(Zhurnal Organicheskoi Khimii)、第９巻、第１２
６６頁（１９７３年）に記載の方法により合成すること
ができる。

【００３３】〔方法２〕 一般式(VI)

【００３４】

【化８】

【００３５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるアミン化合物（特願平３−２５５６８９号
公報記載の方法により合成される）と一般式(V) の化合
物とを縮合反応に付すことにより合成することができ
る。反応は方法１の化合物(IV)と(V) の反応と同様の条
件で行うことができる。また、一般式（Ｉ）のＲが−Ｎ
Ｒ’Ｒ”の化合物については以下の２方法により合成す
ることができる。

【００３６】〔方法３〕 一般式(VI)の化合物と一般式(VII) Ｒ¹ ＮＣ＝Ｘ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
イソ（チオ）シアナート化合物とを反応し、得られる一
般式(VIII)

【００３７】

【化９】

【００３８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される（チオ）ウレイド化合物(VIII)と一般式(I
X) （Ｒ⁹ ）m −Ｘ¹ (IX) 〔式中、Ｒ⁹ はアルキルまたはフェニルアルキルを示
し、Ｘ¹ はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）または
スルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシなど）を示し、ｍは１または２を示す。〕により
表される適当なアルキル化剤とを反応させ、一般式(X)

【００３９】

【化１０】

【００４０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物に導いた後、一般式(XI) Ｒ’Ｒ”ＮＨ (XI) （式中、各記号は前記と同義である。）により表された
アミン誘導体と反応させることにより一般式(I) のＲが
−ＮＲ’Ｒ”の化合物を合成することができる。

【００４１】ここで示される一般式(VII) のイソシアナ
ートあるいはイソチオシアナート化合物としてはメチル
イソシアナート、メチルイソチオシアナート、エチルイ
ソシアナート、エチルイソチオシアナート、フェニルイ
ソシアナート、フェニルイソチオシアナートなどがあげ
られるが、Ｒ¹ が水素である場合は特に、ナトリウムイ
ソシアナート、ナトリウムイソチオシアナート、チオシ
アン酸アンモニウムなどが使用される。

【００４２】適当な一般式(IX)のアルキル化剤としては
ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ベンジルブロマイド、ｐ
−ニトロベンジルブロマイド、２−チエニルブロマイ
ド、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などがあげられる。ま
た、一般式(XI)のアミン誘導体としては、アンモニア、
メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、アニリ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミンなどがあげられる。

【００４３】化合物(VI)と(VII) の反応はメタノール、
エタノールなどのアルコール系溶媒あるいはテトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、メチレンクロライドなどの溶媒が用いられ
る。反応温度は０〜２００℃、特に室温から１００℃ま
でが好ましい。化合物によってはピリジン、トリエチル
アミンなどの有機塩基を加えると反応が促進される。ま
た、Ｒ¹ が水素の場合には塩酸または硫酸などの酸性水
溶液中で反応させる。

【００４４】化合物(VIII)と(IX)の反応はアセトン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノンなどの
溶媒が用いられる。反応温度は０〜１５０℃、特に室温
から１００℃が好ましい。また、場合によっては水素化
ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなど
の塩基を用いることができる。

【００４５】化合物(X) と(XI)の反応は無溶媒またはメ
タノール、エタノールなどのアルコール系溶媒あるいは
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドなどの極性溶媒が用いられる。化合物(X) に対し
化合物(XI)のアミン誘導体は０．５〜１．５当量用いる
のが好ましいが、反応に支障がない場合には１．５〜１
０当量用いてもよい。反応温度は−２０〜１５０℃、好
ましくは０〜１００℃である。また、この反応は塩基や
金属塩を０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜３当
量加えることにより促進させることができる。このよう
な塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基やピリジン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が用
いられ、有機塩基はそれ自体溶媒として用いることもで
きる。また、金属塩としては塩化銅、臭化銅、酢酸銅、
硫酸銅、酢酸水銀などが用いられる。また、化合物(VII
I)と化合物(XI)とを前記化合物(VII) と(VIII)の反応に
従って、直接反応させることにより目的の一般式(I) の
化合物を得ることができる。

【００４６】〔方法４〕 一般式(VI)の化合物を一般式(XII) Ｘ² −ＣＮ (XII) （式中、Ｘ² は塩素、臭素などのハロゲンを示す。）に
より表されるシアン化合物と反応し、得られる一般式(X
III)

【００４７】

【化１１】

【００４８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるシアナミド化合物を一般式(XI)のアミン誘
導体と反応させることにより一般式(I) のＲが−ＮＲ’
Ｒ”の化合物を合成することができる。

【００４９】化合物(VI)と(XII) の反応はテトラヒドロ
フラン、エーテル、アセトン、メタノール、エタノー
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
イミダゾリジノン、クロロホルム、ジクロロメタンなど
の溶媒が用いられる。反応温度は−２０〜１５０℃、特
に０〜８０℃が好ましい。また本反応は酢酸カリウム、
酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの
無機塩基やピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジンなどの有機塩基が使用される。

【００５０】化合物(XIII)と(XI)の反応は、無機溶媒あ
るいはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒中で行われる。一般式
(XI)のアミン誘導体は、シアナミド化合物(XIII)に対
し、０．８〜１．５当量用いるのが好ましいが、反応に
支障がない場合には、１５５〜１０当量用いてもよい。
本反応は、塩基を０．０１〜１０当量、好ましくは０．
１〜３当量加えることにより促進される。このような塩
基としてピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジンなどの有機塩基や炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基を使用することが有利であ
る。

【００５１】さらに、一般式（Ｉ）のＲとＲ¹ が結合し
て環中にさらに酸素原子、硫黄原子、置換基を有してい
てもよい複素環を形成する基を示す化合物は以下の方法
により合成することができる。

【００５２】〔方法５〕化合物（ＶＩ）のうちＲ² が水
素で、Ａ部分における複素環の置換基が、−ＮＲｅＲ
ｆ、ヒドラジノでない場合の化合物に、塩酸、硫酸、ギ
酸および酢酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝
酸カリウムを反応させて一般式（ＸＩＶ）

【００５３】

【化１２】

【００５４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるヒドロキシ体とし、このヒドロキシ体を塩
化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リ
ン、三臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させるか、脱
ハロゲン化水素剤の存在下にメタンスルホニルクロライ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどと反応させ
て対応するアルコールの反応性誘導体とし、次に、一般
式（ＸＶ）

【００５５】

【化１３】

【００５６】（式中、ＲとＲ¹ とが結合して環中にさら
に酸素原子、硫黄原子、置換基を有していてもよい窒素
原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示し、
Ｒ^2'は同一または異なってアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキルを示す。）により表されるアミン化合物を反
応させることによって、製造することができる。反応は
適当な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩（水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）など
の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基の存在下に行う。また、本発明の化合物（Ｉ）に包含
される異性体は異性体混合物から常法により単離する
か、各異性体原料を用いることによって製造することが
できる。

【００５７】このようにして得られた本発明の化合物
（Ｉ）は、シクロヘキサン環の４位置換アミノ部のアミ
ノ基、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ が−ＮＲｅＲｆを示す場
合のアミノ基およびＲ⁵ ，Ｒ⁶ が単環を形成する場合ま
たは縮合環を形成する場合の環中または環の置換基が−
ＮＲｅＲｆを示す場合のアミノ基が通常のアミノ保護基
によって保護されていてもよく、たとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバ
ロイル、バレリルなどの炭素数１〜５個のアルカノイ
ル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニルなどの炭素数２〜５個のアルコキシカルボニ
ル；シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ
ル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボ
ニル、シクロヘプチルカルボニルなどの炭素数４〜８個
のシクロアルキルカルボニル；ベンゾイル、ナフトイル
などのアロイル（ここでアロイルとはハロゲン、炭素数
１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、フ
ェニルアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
などの置換基を有していてもよいものである）；ベンジ
ルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フ
ェニルプロポキシカルボニル、フェニルブトキシカルボ
ニルなどのフェニルアルコキシカルボニル（ここでフェ
ニルエトキシカルボニルとはフェニル環上にハロゲン、
炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキ
シ、フェニルアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、
アミノなどの置換基を有していてもよいものである）；
スチリル、シンナミル、フェニルブテニル、フェニルペ
ンテニル、フェニルヘキセニルなどのフェニルアルケニ
ル；またはベンジリデン、フェニルエチリデンなどのフ
ェニルアルキリデン；ピロリジリデン、ピペリジリデ
ン、フタルイミドを形成する基；メチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル、ジプロピルカルバモイルなどのアルキル
カルバモイル；メチルカルバモイルメチル、エチルカル
バモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジエチ
ルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチルな
どのアルキルカルバモイルアルキル；メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、
第３級ブトキシメチルなどのアルコキシメチル；ベンジ
ルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、
ｏ−ニトロベンジルオキシメチルなどのアラルキルオキ
シアルキル；アリル；テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロピランなどの環状エーテルなどの保護基によって保護
されていてもよい。

【００５８】上記のアミノ保護基は通常の酸（塩酸、硫
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭酸／酢酸、塩酸
／ジオキサン、フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸など）やルイス酸（三フッ化ホ
ウ素エーテル錯体、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化ア
ルミニウム、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランな
ど）、またはアルカリ（アンモニア、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジンなど）で処
理することにより除去することができる。また、５％パ
ラジウム炭素、１０％パラジウム炭素、１０％水酸化パ
ラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒として使用す
る接触還元法、液体アンモニア中、金属ナトリウム、金
属リチウムを用いる還元法、あるいは水素化ホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、亜
鉛、ナトリウムアマルガムなどを還元剤として用いる還
元法により脱保護することもでき、さらに、過酸化水
素、過マンガン酸カリウム、２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミドなどの酸化剤を用いる方法なども用
いることができる。

【００５９】かくして得られた化合物（Ｉ）は、再結
晶、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法によ
り、反応混合物から分離、精製することができる。さら
に、化合物（Ｉ）は常法に従い、薬学的に許容される酸
付加塩を形成することができる。酸付加塩を形成するの
に用いる酸とは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸など）、有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、マレイ
ン酸、フマル酸など）から適宜選択することができる。
また、これらの塩は、常法に従って、たとえば水酸化ナ
トリウムまたは、水酸化カリウムなどのアルカリとの反
応によって対応する遊離塩基に転化される。さらに、第
４級アンモニウム塩にすることもできる。また、化合物
（Ｉ）において、カルボキシル基を有する化合物は、金
属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ムなど）、アミノ酸（リジン、オルニチンなど）との塩
とすることもできる。

【００６０】

【作用および発明の効果】本発明化合物（Ｉ）、その異
性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩はカルシウ
ム拮抗剤と同様に冠および脳血流増加作用を有し、従来
のカルシウム拮抗剤では見られない腎および末梢動脈血
流増加作用も有する。また、その血流増加作用の持続も
長く、血圧降下作用も強力である。さらに、エンドセリ
ンなどの生体内物質によって誘発される血管収縮ばかり
でなく、カルシウム拮抗剤の作用しないカルシウムイオ
ノファやホルボールエステルによって生ずる血管収縮に
対しても有効である。したがって、本発明化合物は強力
で持続性のある抗高血圧剤および冠・脳・腎および末梢
動脈などの循環器系用疾患予防・治療剤として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、ヒスタミン吸入による
モルモット実験的喘息抑制作用、モルモット摘出気管標
本のヒスタミンおよびアセチルコリンによる収縮抑制作
用を示し、喘息治療剤としても有用である。

【００６１】本発明化合物（Ｉ）を医薬として用いる場
合には、その有効量と薬理学上許容される適宜の賦形
剤、担体、希釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、
錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤、注射剤、軟膏および坐
剤などの形態で、経口または非経口的に投与することが
できる。投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより
変化しうるが、通常成人一日当たり、経口投与として５
〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分け
て投与することができる。

【００６２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより一層具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００６３】実施例１ （ａ）イソチオ尿素硫酸塩２１．２ｇを水４０ｍｌに溶
解し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム溶液４６ｍｌを滴
下した。同温にて３０分間攪拌後、熱湯１００ｍｌに溶
解したトランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸溶液を滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応
後、反応溶液を冷却し、析出する結晶を濾取した。冷却
水でよく洗浄後、乾燥すると、トランス−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸１８．５ｇを得た。
融点３２５℃

【００６４】（ｂ）トランス−４−グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸８２．３６ｇを１，２−ジクロ
ロエタン５００ｍｌに溶解し、これにジイソプロピルエ
チルアミン２１０ｍｌとクロロトリメチルシラン１５３
ｍｌを加え、４０℃にて１．５時間攪拌した。冷却後、
ジイソプロピルエチルアミン２１０ｍｌとベンジルクロ
ロホルメート１７２ｍｌを加え、氷冷下で１時間、さら
に室温で３時間攪拌した。反応液を１規定塩酸でｐＨ２
とした後、ジクロロメタンで抽出、有機層を減圧下濃縮
し、赤色固体２０２ｇを得た。この赤色固体をジクロロ
メタンで洗浄、乾燥し、淡黄色粉末のトランス−４−
（１，３−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノメチ
ル）シクロヘキサンカルボン酸１２５．９ｇを得た。融
点１４０〜１４２℃

【００６５】（ｃ）トランス−４−（１，３−ジベンジ
ルオキシカルボニルグアニジノメチル）シクロヘキサン
カルボン酸６０ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶解
し、塩化チオニル１４ｍｌとジメチルホルムアミド１ｍ
ｌを加え、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
すると定量的にトランス−４−（１，３−ジベンジルオ
キシカルボニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカル
ボン酸クロライド６３ｇが白色結晶として得られた。

【００６６】（ｄ）４−アミノ−１Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン２．４６ｇをアセトニトリル１００ｍｌ
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン６．５ｍｌを加
え、４０℃で攪拌した。この溶液にトランス−４−
（１，３−ジベンジルオキシカルボニルグアニジノメチ
ル）シクロヘキサンカルボン酸クロライド１９．８６ｇ
を加え、５０℃で２時間攪拌した。さらに、ジイソプロ
ピルエチルアミン６ｍｌとトランス−４−（１，３−ジ
ベンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）シクロヘ
キサンカルボン酸クロライド１５．０３ｇを加え、５０
℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた
反応混合物をメタノール１００ｍｌに溶解した。この溶
液にナトリウムメトキシド１．０５ｇを加え、氷冷下１
時間、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した
後、クロロホルム２００ｍｌを加え、この溶液を水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキ
サミド３．６１ｇを得た。融点１６０〜１６２℃

【００６７】（ｅ）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−ベン
ジルオキシカルボニルグアニジノメチル）シクロヘキサ
ンカルボキサミド３．３ｇをジオキサン１００ｍｌおよ
びジメチルホルムアミド５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、
１０％水酸化パラジウム炭素５００ｍｇを加えた。水素
ガスを通し、室温で１１時間攪拌した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮した。残渣を１５％塩酸−メタノールに溶解
した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた黄色固体を酢
酸エチル−メタノールより再結晶し、トランス−Ｎ−
（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド２
塩酸塩１水和物１．５ｇを得た。融点２５０℃（分解）

【００６８】実施例２ （ａ）４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン２塩酸塩３．３ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌ、アセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、氷冷下ジイソ
プロピルエチルアミン１６．７ｍｌを滴下した。同温に
て３０分間攪拌後、実施例１（ｃ）で合成されたトラン
ス−４−（１，３−ジベンジルオキシカルボニルグアニ
ジノメチル）シクロヘキサンカルボン酸クロライド１
９．３ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液を滴下し、室温
にて３時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた反応混合物をメタノール１００ｍｌに溶解
した。この溶液に氷冷下ナトリウムメトキシド８６０ｍ
ｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、減
圧下に溶媒を留去し、クロロホルムで抽出した。水洗、
乾燥後、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、トランス−Ｎ−（１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４
−（３−ベンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）
シクロヘキサンカルボキサミド２．５ｇを得た。

【００６９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）δ：１．３０
〜２．２０（９Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），３．
０６（２Ｈ，ｂｒ．ｄ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．
３２（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）

【００７０】（ｂ）２００ｍｌオートクレーブ中に、実
施例２（ａ）で合成したトランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルグアニジノメチル）シクロヘキ
サンカルボキサミド２．５ｇ、１０％水酸化パラジウム
炭素３００ｍｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌおよび
メタノール６０ｍｌを加え、水素初圧１０気圧下、３０
〜４０℃で１時間攪拌した。反応後、触媒を濾去し、減
圧下に濃縮した。得られる結晶をメタノール１０ｍｌに
溶解し、１０％塩酸−メタノール５ｍｌを氷冷下加え
た。減圧下、溶媒を留去し、得られた結晶をメタノール
−酢酸エチル−水より再結晶し、トランス−Ｎ−（１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド２塩酸
塩１水和物１．４ｇを得た。融点２６２〜２６４℃

【００７１】以下にあげる化合物を上記実施例１または
２のいずれかの方法に準じて合成することができる。

【００７２】(1) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド、融点１７５℃
（分解） (2) トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）
シクロヘキサンカルボキサミド・２塩酸塩・１水和物、
融点２３６〜２３９℃ (3) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イ
ル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドヨウ化
水素酸塩、融点２７５℃（分解） (4) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−メチルグアニジノメチ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド (5) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−ブチルグアニジノメチ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド (6) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１，２−ジメチルグアニジ
ノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (7) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（２−ブチル−１−メチルグ
アニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (8) トランス−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド (9) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（２−イミタゾリン−２−
イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (10) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−メチルグアニジノメ
チル）シクロヘキサンカルボキサミド

【００７３】(11) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−ブチ
ルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (12) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１，２−ジメチルグアニ
ジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (13) トランス−Ｎ−（１−メチルピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボキサミド (14) トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボキサミド、融点１９０〜
１９２℃ (15) トランス−Ｎ−（１−メトキシメチルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド (16) トランス−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド (17) トランス−Ｎ−（１−（２，３，４，５−テトラ
ヒドロフラン−２−イル）ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボキサミド (18) トランス−Ｎ−（１−ジメチルカルバモイルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (19) トランス−Ｎ−（１−アセチルピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボキサミド (20) Ｎ¹ −〔トランス−（４−（１Ｈ−ピロロ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−４−イル）カルバモイル）シクロヘ
キシルメチル〕ホルムアミジン

【００７４】(21) Ｎ¹ −〔トランス−（４−（１Ｈ−
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）カルバモイ
ル）シクロヘキシルメチル〕アセトアミジン (22) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（２−ニトログアニジノメチ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド (23) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（２−シアノグアニジノメチ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド (24) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１，２−ジベンジルグアニ
ジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (25) トランス−Ｎ−（１−ベンジルピロロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボキサミド (26) トランス−Ｎ−（１−（ｐ−メトキシベンジル）
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (27) トランス−Ｎ−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド (28) トランス−Ｎ−（３−メトキシカルボニル−１Ｈ
−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (29) トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (30) トランス−Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド

【００７５】(31) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ニト
ログアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (32) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（２−シアノグアニジノメ
チル）シクロヘキサンカルボキサミド (33) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１，２−ジベンジルグア
ニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (34) トランス−Ｎ−（１−ベンジルピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボキサミド (35) トランス−Ｎ−（１−（ｐ−メトキシベンジル）
ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グ
アニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (36) トランス−Ｎ−（３−カルボキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド (37) トランス−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボキサミド (38) トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２，３−ジ
オキソ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イ
ル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサ
ミド (39) トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (40) トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド２
塩酸塩１水和物、融点２４０℃（分解）

【００７６】(41) トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキ
シメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−
イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメ
チルシクロヘキサンカルボキサミド、融点２１１〜２１
２℃ (42) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−シス−２−メチル−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (43) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−シス−２−メチル−４−クアニ
ジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (44) （＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（１−メチル
グアニジノ）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド (45) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−メチル−１−グアニジ
ノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド (46) （＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−メチルグア
ニジノ）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド (47) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−メチル−１−グアニ
ジノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド (48) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−ベンジルグアニジノメ
チル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩、融点２
０６℃（分解） (49) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルグアニジノ
メチル）シクロヘキサンカルボキサミド (50) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−フェニルグアニジノメ
チル）シクロヘキサンカルボキサミド２塩酸塩１水和物
１／２イソプロピルエーテル、融点２１５℃（分解）

【００７７】(51) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−フェ
ニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (52) トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−フ
ェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミ
ド (53) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−プロピルグアニジノメ
チル）シクロヘキサンカルボキサミド、融点２１３〜２
１５℃ (54) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−ベンジル−２−メチル
グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (55) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（１−ベンジル−２−エチル
グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (56) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（２−エチル−１−メチルグ
アニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (57) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（２−エチル−１−メチル
グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド (58) トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベ
ンジル−１−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサン
カルボキサミド、融点１９８〜２０１℃ (59) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−グアニジノシクロヘキサンカ
ルボキサミド (60) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）
アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド、融点２４
７℃（分解）

【００７８】(61) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾ
ール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキ
サミド (62) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（ベンゾイミダゾール−２−
イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (63) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−４−イル）−４−（ベンゾイミダゾール−２
−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (64) トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド、融点２５６
〜２５８℃（分解） (65) トランス−Ｎ−（２−アセチルアミノ−４−ピリ
ジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキ
サミド (66) トランス−Ｎ−（２−メチルカルバモイル−４−
ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボキサミド (67) トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド (68) トランス−Ｎ−（イミダゾ〔３，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボキサミド (69) トランス−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジ
ノメチルシクロヘキヘサンカルボキサミド (70) トランス−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボキサミド

【００７９】(71) トランス−Ｎ−（２−メチルアミノ
−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボキサミド (72) トランス−Ｎ−（２−エチルアミノ−４−ピリジ
ル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサ
ミド (73) トランス−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジル）
−４−グアニジノメチルシクロロヘキサンカルボキサミ
ド (74) （＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエ
チル）シクロヘキサンカルボキサミド (75) （＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノ
エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＶ 9360−4Ｃ 31/53 ＡＢＲ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 237/20 237/22 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 239/47 Ｚ 8615−4Ｃ 249/14 251/14 251/26 253/06 257/08 7433−4Ｃ 401/00 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 8829−4Ｃ １０６ Ｃ 8829−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４２ 7019−4Ｃ １４６ 7019−4Ｃ 491/044 7019−4Ｃ (72)発明者 佐藤 裕行 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 上畑 雅義 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは水素、アルキル、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、
   Ｒ’，Ｒ”は同一または異なって水素、アルキル、フェ
   ニルアルキル、フェニルを示す。）を示し、 Ｒ¹ は水素、アルキル、フェニルアルキル、フェニル、
   ニトロ、シアノを示すか、 ＲとＲ¹ が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子、
   置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい
   複素環を形成する基を示し、 Ｒ² は水素、アルキル、フェニルアルキルを示し、 Ｒ³ ，Ｒ⁴ は同一または異なって水素、アルキルを示
   し、 Ａは単結合、アルキレンを示し、 Ｘは＝Ｃ（Ｒ⁷ ）−（ここで、Ｒ⁷ は水素、ハロゲン、
   アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル、ハロアルキ
   ル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ，Ｒｆは同一
   または異なって水素、アルキル、−ＣＯＲ⁹ 、−ＣＯＯ
   Ｒ^9'、−ＳＯ₂Ｒ^9'（ここで、Ｒ⁹ は水素、アルキル、
   フェニル、フェニルアルキルを示し、Ｒ^9'はアルキル、
   フェニル、フェニルアルキルを示す。）を示すか、Ｒｅ
   とＲｆは結合している窒素原子とともに環中に酸素原
   子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原
   子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。）、
   シアノ、アジド、置換基を有していてもよいヒドラジ
   ノ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹⁰，
   Ｒ¹¹，Ｒ¹²は水素、アルキル、フェニル、フェニルアル
   キルを示す。）を示す。）、＝Ｎ−を示し、 Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ は一緒になって（１）式 −Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）− （ａ） −Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ）− （ｂ） −Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ− （ｃ） −Ｎ（Ｒａ）− （ｄ） （ここで、Ｒａ，Ｒｂは同一または異なって水素、ハロ
   ゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル、ハロ
   アルキル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ，Ｒｆ
   は前記と同義である。）、シアノ、アジド、置換基を有
   していてもよいヒドラジノ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ
   ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は前記と同義であ
   る。）を示すか、Ｒａ，Ｒｂは一緒になって環中に窒素
   原子、硫黄原子、酸素原子の少なくとも１つを含んでい
   てもよい５〜６員の水素添加されていてもよい芳香族環
   を形成する基を示す。）を示すか、（２）式 −Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（＝Ｒｄ）− （ｅ） −Ｃ（＝Ｒｃ）−Ｎ（Ｒｄ）− （ｆ） （ここで、Ｒｃ，Ｒｄは一緒になって環中に窒素原子、
   硫黄原子、酸素原子の少なくとも１つを含んでいてもよ
   い５〜６員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成
   する基を示す。）を示し、 Ｒ⁸ は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニ
   ルアルキル、ハロアルキル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ（こ
   こで、Ｒｅ，Ｒｆは前記と同義である。）、シアノ、ア
   ジド、置換基を有していてもよいヒドラジノ、−ＣＯＯ
   Ｒ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹，Ｒ¹²は
   前記と同義である。）を示し、 ｎは０または１を示す。但し、Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ が一緒になっ
   て式（ａ）を示すとき、Ｘは＝Ｃ（Ｒ⁷ ）−であり、か
   つ、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ のいずれか１つはハロゲ
   ン、−ＮＲｅＲｆ、アジド、置換基を有していてもよい
   ヒドラジノ、−ＣＯＯＲ¹⁰、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²を示す
   か、Ｒａ，Ｒｂは一緒になって環中に窒素原子、硫黄原
   子、酸素原子の少なくとも１つを含んでいてもよい５〜
   ６員の水素添加されていてもよい芳香族環を形成する基
   を示す。〕により表される４−置換アミノ（アルキル）
   シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物、その異
   性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩。