MXPA99002014A - Derivados 6,5-heterobiciclicos sustituidos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestso de la fórmula en la que A, B, D, E, K, T,G, R3 y R5 se definen como en la memoria descriptiva y a sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Description

DERIVADOS 6 , 5-HETEROBICICLICOS SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ciertos derivados 6,5-hereobicíclicos sustituidos farmacéuticamente activos, a compoeiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para administrarlos a sujetos en necesidad de su actividad antagonista del factor de liberación de corticotropina. Los derivados hetererocíclicos sustituidos reivindicados en este caso presentan actividad como antagonistas del factor (hormona) de liberación de corticotropina CRF (CRH) . Los antagonistas del CRF se mencionan en las Patentes de los Estados Unidos 4.605.642 y 5.063.245, que hacen referencia a péptidos y a pirazolinonas, respectivamente. También se mencionan en los siguientes documentos: Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00439, que designa a los Estados Unidos, se presentó el 6 de Junio de 1995 y se publicó el 14 de Diciembre de 1995; Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00373 , que designa a los Estados Unidos, se presentó el 18 de Mayo de 1995 y se publicó el 21 de Diciembre de 1995; Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/448.539, que se presentó en PCT el 12 de Nov. de 1993 y se introdujo en la fase nacional de los Estados Unidos el 14 de Junio de 1995; Solicitud de Patente PCT O95/10506, que se presentó el 12 de Octubre de 1993 y se publicó el 20 de Abril de 1995, y Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/481.413, que se presentó en PCT el 26 de Noviembre de 1993 y se introdujo en la fase nacional de los Estados Unidos el 24 de Julio de 1995; Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/254.820, que se presentó el 19 de Abril de 1995; Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 60/008.396, que se presentó el 8 de Diciembre de 1995; y la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 60/006.333, que se presentó el 8 de Noviembre de 1995. Todas las solicitudes de patente anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad. La importancia de los antagonistas de CRF está indicada en la bibliografía, por ejemplo, P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, págs. 16-25; T. Lovenberg y otros ., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1 , 305-316; y Patente de los Estados Unidos 5.063.245, que se ha mencionado anteriormente. Una indicación reciente de las diferentes actividades que poseen los antagonistas de PCR se encuentran en M. J. Owens y otros . , Pharm. Rev., Vol.43, páginas 425 a 473 (1991) , también incorporado aquí como referencia. Basándose en la investigación descrita en estas dos y en otras referencias, los antagonistas de CRF son eficaces en el tratamiento de una amplia serie de enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos del humor tales como depresión, trastornos depresivos importantes, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión postparto, distimia, trastornos bipolares y ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, percepción de dolor tal como Eibromialgia; cefalalgia; enfermedades gastrointestinales; 5 estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos inducidos por estrés; fiebre; diarrea; íleo post-operativo, hipersensibilidad de colon; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis; dolor; asma; psoriasis; alergias; osteoporosis; nacimientos prematuros; hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia multiinfarto, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; 15 trauma cefálico; daño neuronal isquémico; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; accidentes cerebro-vasculares; trauma de la médula espinal; enanismo psicosocial; síndrome de enfemedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada; obesidad; dependencias químicas y adicciones; síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; infertilidad, cáncer; espasmos musculares; incontinencia urinaria; hipoglucemia y disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés, inmunosupresión e infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana; e infecciones inducidas por estrés en los seres humanos y en los animales.

También se cree que los compuestos de esta invención son inhibidores de la proteína de unión a CRH y que, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse mediante la inhibición de tal proteína. Son ejemplos de tales trastornos la enfermedad de Alzheimer y la obesidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que la línea de trazos representa dobles enlaces opcionales; A es nitrógeno o CR ; B es -NR^-R2, -CR1R2R10, -C (=CR2R1:L) R1 , -NHCR1R2R10, -OCR1R R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2 ; J y K son cada uno, independientemente, nitrógeno o carbono, y J y K no son a la vez nitrógenos; D y E se seleccionan, cada uno, independientemente, entre nitrógeno, CR4 , C=0, C=S, azufre, oxígeno, CR4Rd y NR8 ; G es nitrógeno o carbono; el anillo que contiene D, E, G, K y J en la fórmula I puede ser un anillo de 5 eslabones saturado o insaturado, opcionalmente puede contener uno o dos dobles enlaces, opcionalmente puede contener de uno a tres heteroátomos en el anillo y opcionalmente puede tener uno o dos grupos C=0 o C=S; R1 es alquilo C?-Cg opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, -O- (alquilo C1-C4) , CF3 , -C (=0)0- (alquilo C -0^ ) , -OC (=0) (alquilo C -C-4) , -OC (=0) N (alquilo C!-C4) (alquilo C!-C2) , -NHCO (alquilo -0^ ) , -COOH, -C00(alquilo CJ-C4 ) , -CONH(alquilo C1-C4) , -CON(alquilo C1-C4) (alquilo C]_-C2), -S (alquilo C1-C4) , -CN, -N02 , -SO(alquilo C1-C4) , S02 (alquilo C1-C4) , -S02NH (alquilo ^^4) y -S02N (alquilo Q. -C y -S02N(alquilo C1-C4) (alquilo C?-C2) , donde cada uno de los grupos alquilo C1-C4 de los grupos R anteriores puede contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; R^ es alquilo C?-C? que opcionalmente puede contener de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o (alquileno C^-C4)arilo, donde dicho arilo y el radical arilo de dicho alquileno C1-C4) arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C3-C3 o (alquileno C^-Cg) (cicloalquilo 03-03) , donde uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los radicales cicloalquilo de 5 a 8 eslabones de dicho (alquileno C]_-Cg) (cicloalquilo 03-03) pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ2, donde Z2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, bencilo y alcanoílo C1-C4, y donde cada uno de los grupos R^ anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C1-C4, o con un sustituyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi C]_-Cg, -0C(=0) (alquilo Ci-Cg) , -OC(=0) N(alquilo C^C^) (alquilo C1-C2) , -S (alquilo C -Cg) , amino, -NH(alquilo C.-C2) , -N(alquilo C^-CpJ (alquilo 0?-C4) , -N(alquilo C^-C^) -CO- (alquilo Cx-C^) , NHCO (alquilo -0^ ) , -COOH, -C00(alquilo Cx-C^) , -CONH (alquilo ^-04) , -CON(alquilo C!-C4) (alquilo Cx-C2) , -SH, CN, N02 -SO(alquilo ^-04) , S02 (alquilo C!-C4) , -S02NH (alquilo ^-04) ;y -S02N (alquilo C1 -C4) (alquilo C1-C2) ; -NR^-R2 o -CR1R2R10 pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que opcionalmente puede contener de uno a tres dobles enlaces y donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 eslabones pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxigeno o de azufre o por NZ , donde Z es hidrógeno, alquilo C1-C4, bencilo o alcanoílo C^- ^.

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -O (alquilo C3.-C4) , cloro, fluoro, bromo, yodo, (alquileno C3.-C2) -O- (alquilo C3.-C2) , (alquüeno C?-C2) -OH o -S (alquilo C1-C4 ) ; cada R4 es, independientemente, hidrógeno, (alquilo C]_-Cg) , fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquileno C3.-C2) -OH, CF3 , CH2SCH3, nitro, -O (alquilo C_-C4) , - N (alquilo C3.-C4) (alquilo C_-C2) , -S (alquilo C3.-C4) , -COÍalquilo C1-C4) , -C(=0)H o -C (=0)0 (alquilo C^-C^) ; R° es hidrógeno, metilo o etilo; R° es hidrógeno o alquilo C3.-C4; R^ es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piradeizinilo y donde cada uno de los grupos R anteriores está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R 13 , donde de uno a tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre fluoro, cloro, alquilo C.-C y O(alq\?ilo C?-Cg) y uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, OH, (alquileno C3.-C4) - OH, (alquileno C3.-C4) -O- (alquilo C3.-C2) , -CN, -CF3, -N02 , -NH2 , -NH(alquilo C3.-C4) , -Níalquilo C.-C ) (alquilo C_-Cg) , OCO (alquilo C3.-C4) , (alquileno C3.-C4) -O- (alquilo C3.-C4) , S (alquilo C?-Cg) , (alquileno C -C4) -S- (alquilo C3.-C4) , C (=0)0 (alquilo C_-C4) , -C (=0) (alquilo C3.-C4) , -COOH, S02NH(alquilo C3.-C4) , -S0 N (alquilo C?-C ) (alquilo C -C4) , S02NH2, -NHS02 (alquilo C1-C4) , -S (alquilo C.-C ) y -S0 (alquilo C3.-C ; , y donde cada uno de los radicales alquilo C3.-C4 y alquilo Ci-Cg en los grupos R5 anteriores puede tener opcionalmente uno o dos dobles enlaces; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C4, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi, -O (alquilo C3.-C4) , -C(=0) (alquilo C3.-C4) , -C (=0) O (alquilo C3.-C4) , -OCF3, -CF3, -CH20H o -CH20 (alquilo C.-C2); R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro; R11 es hidrógeno o alquilo C3.-C4; y con la condición de que: a) cuando tanto J como K son carbonos, D es CR y E es nitrócfeno, entonces G no puede ser nitrógeno; (b) cuando tanto J como K son carbonos y D y G son nitrógenos, entonces E no puede ser CR4, C=0 o C=S; (c) cuando tanto J como K son carbonos y D y E son carbonos, entonces G no puede ser nitrógeno; (d) cuando G es carbono, tiene que haber un doble enlace con E; y (e) en el anillo que contiene J, K, D, E y G, no puede haber dobles enlacéis adyacentes entre sí. y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compue.stos . Cuando el anillo que contiene D, E, G, K y J es un anillo heteroaromático de 5 eslabones, éste puede ser, por ejemplo, pirazolo, imidazolo, tieno, furano, tiazolo, oxazolo, triazolo o tiadiazolo. El término "alquilo", según se usa en este documento, a menos de que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos.

El término "alcoxi", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa -O-alquilo, donde "alquilo" se define como se ha indicado anteriormente. Son ejemplos de realizaciones más específicas de fórmula I las siguientes, en las que (R) n representa de cero a dos sustituyentes y en las que tales sustituyentes son como se ha definido anteriormente en la definición de fórmula I.

I-A I-B I-E I-J I-K I-C I-D I-G [-H ), I-L I-M I-N 1-0 I-R I-S I-V I-U I-P i-a I-T I-U I-X I-B' I-Y i-z r-fl' Las, realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I anterior en la que B es -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 o -SCHR^-R2 y R1 es alquilo cl~c6' <3ue opcionalmente puede estar sustituido con un grupo hidroxi, fluoro, CF3 , o alcoxi C3.-C4 y que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace; y R es bencilo o alquilo C3.-Cg, que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace, donde dicho alquilo C^-Cg y el radical fenilo de dicho bencilo puede estar sustituido opcionalmente con un grupo fluoro, CF3 , alquilo C -C2, alcoxi C -C2 o cloro. Otras realizaciones más específicas de esta invención ' 3 incluyen compuestos de fórmula I en la que R es metilo, etilo, cloro o metoxi; R4 y R se seleccionan entre hidrógeno, metilo y etilo; R5 es fenilo di- o tri-sustituido, piridilo o pirimidilo, en los que los dos o tres sustituyentes sobre dicho fenilo, pirid:.lo o pirimidilo se seleccionan, independientemente, entre alquilo C3.-C4, -O- (alquilo C3.-C4), (alquilo C3.-C2) -O- (alquilo C3.-C4) , -CF3, -OCF3, -CHO, -(alquilo C3.-C4)-OH, ciano, cloro, fluoro, bromo y yodo, donde cada uno de los grupos alquilo C3.-C4 anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlac ; Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I, en la que B es o contiene un radical NR R o CR R R que forma un anillo carbocíclico de 5 eslabones, saturado o i^aturado, donde uno de los carbonos del anillo puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de azufre o de oxígeno. Otra realización más específica de esta invención incluye compuestos de la fórmula I en la que A es nitrógeno o CR 7 y R7' es hidro--.geno o metilo. Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la formula I en la que B es -CR 1 R2R10 , - C(=CR R11)R1, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, - CR2R10SR1 o -COR2. Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I en la que A es CH, J y K son carbonos y D, E y G son nitrógenos; Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I en la que J y D son nitrógenos, K y G son carbonos y E es CH, CCH3 o CC2H5. Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I en la que B contiene un radical -NR1R2 o -CR1R2R10 que es un anillo de tres a cinco eslabones, saturado o insaturado. Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I en la que J y K son carbonos y D--B--G es -0~C(CH3)=C, 0-CH=C, S-C(CH3)=C, S-CH=C, N(CH3)- C(CH3)=C, N(CH3)-CH=C, 0-N=C, S-N=C, N(CH3)-N=C, 0-CH2N, S-CH2N o NH-C (alquilo C1-C2)=C. Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I: 7- (l-etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidina; [2 , 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3 (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -amina,- 7- (l-etil-propoxi) -2 , 5-dimetil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; [2 , 5 -dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -etil-propil-amina ,• [6-bromo-5-bromometil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,2.] triazolo [4, 5-b] -piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] -piridin-7-il] -amina; [6-bromo-5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3,3 triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -metilamina; y 7- (l-etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] -piridina. Otros compuesto de fórmula I incluyen los siguientes: 4- (l-etil-propoxi) -2, 7-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1, 2-a] -pirimidina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -amina; [3- (4-bromo-2, 6-di etil-fenil) -5 -metil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; butil-etil- [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -amina; 3- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -7- (l-etil-propoxi) -5-metil-pirazolo [1, 5-a] -pirimidina; [2, 7-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2-a] pirimidin-4-il] -dietil-amina; [2, 7-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2-a] pirimidin-4-il] -etil-propil-amina; [8- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 7-dimetil-pirrólo [1,2-a] pirimidin-4-il] -etil-propil-amina; [8- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 7-dimetil-pirrolo [1,2-a] pirimidin-4-il] -dietil-amina; [8- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 6-dimetil-pirrolo [1,2-a] irimidin-4-il] -dietil-amina; [2, 6-dimetil -8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2-a] pirimidin-4-il] -dietil-amina; [2 , 6-dimetil -8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2-a] pirimidin-4-il] -etil-propil-amina; butil- [2, 6-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1, 2-a] pirimidin-4-il] -etil-amina,- [2, 6-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2-a] pirimidin-4-il] - (l-etil-propil) -amina; [8- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 6-dimetil-pirrolo [1,2, -a] pirimidin-4 -il] - (l-etil-propil) -amina; 8- (4-cloro-2, 6-dimetil -fenil) -4- (l-etil-propoxi) -2,6-dimetü-pirrólo [1, 2-a] pirimidina; 4- (l-etil-propoxi) -2, 6-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil] -pirrólo [1, 2-a] -pirimidina; 4- (l-etil-propoxi) -2-metil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1, 2-a] -pirimidina; (l-etil-propil) - [2-metil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1, 2-a] -pirimidin-4-il] -amina; butil-etil- [2-metil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1, 2-a] -pirimidin-4-il] -amina; butil-etil- [5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-isotiazolo [2 , 3 -a] pirimidin-7-il] -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-isotiazolo [2, 3-a] pirimidin-7-il] -amina; 7- (l-etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-isotiazolo [2 , 3-a] pirimidina; 4- (l-etil-propoxi) -2 -metil-8- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-a] -pirimidina; (l-etil-propil) - [2-metil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-a] -pirimidin-4-il] -amina; [2, 6-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-a]pirimidin-4-il] - (l-etil-propil) -amina; 4- (l-etil-propoxi) -2, 6-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-a] -pirimidina; 4- (l-etil-propoxi) -2, 6-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -6, 7-dihidro-imidazo [1, 5-a] -pirimidina; 4- (1-etil-propoxi 2 , 6-dimetil-8- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -tiazolo [3 , 4-a] -pirimidin '; 4- (l-etil-propoxi) -2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirro-.o [1,2, -b] piridazina; 4- (l-etil-propoxi) -2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil¡ -pirrólo [1,2, -b] -piridazina; 4- (l-etil-propoxi) -2, 6-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil} -pirrólo [1,2, -b] piridazina; 4- (l-etil-propoxi) -2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2, -b] -piridazina; [2, 5-dimetil -7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2-b] piridazin-4-il] - (l-etil-propil) -amina; (l-etil-propil) - [2 -metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirrólo [1,2, -b] piridazin-4-il] -amina; [2 , 6-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1,2,-b] piridazin-8-il] - (l-etil-propil) -amina; 8- (l-etil-propoxi) -2 , 6-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] -piridazina; 8- (l-etil-propoxi) -6-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] -piridazina; (1-etil-propil) - [6-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 2-b] -piridazin-8-il] -amina; (l-etil-propil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-b] -piridazin-4-il] -amina; [2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-b] -piridazin-4-il] - (l-etil-propil) -amina; 4- (1-etil-propox? -2 , 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -imidazo [1, 5-b] -piridazina-b] piridazina; butil- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1 , 5-b] piridazin-4-il] -etil-amina; [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1,5-b] piridazin-4-il] -etil-propil-amina; [2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -imidazo [1,5-b] piridazin-4-il] -dietil-amina; dietil- [6-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-8-il] -amina; etil- [6-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3-b] piridazin-8-il] -propil-amina; butil-etil- [6-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) - [1,2, ] triazolo [4 , 3-b] piridazin-8-il] -amina; (l-etil-propil) - [6-metil-3- (2,4, 6-trimet?l-fenil) - [1,2,4] riazolo [4 , 3-b] -piridazin-8-il] -amina; 8- (l-etil-propoxi) -6-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) - [1,2,4] triazolo [4, 3-b] piridazina; 7- (l-etil-propoxi) -1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil] -IH-pirrolo [3 , 2-b] -piridina; 7- (l-etil-propoxi) -1,2, 5-trimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] -piridina; (l-etil-propil) - [1,2, 5-trimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -IH-pirrolo [3 , 2-b] -piridin-7-il] -amina; [1,5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3,2-b]piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; butil- [l,5-dimet?l-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -1H-pirrolo [3 , 2-b] piridin-7-il] -etil-amina; [1,5-dimetil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-7-il] -etil-propil-amina; [1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3,2-b] iridin-7-il] -dietil-amina; etil- [5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] -propil -amina ; butil-etil- [5-metil -3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] -amina; dietil- [5-metil-3- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] -amina; [3- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -5-metil-3H- [1,2,2] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; [3- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -5-metil-3H- [1,2,2] triazolo [4 , 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; 3- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -7- (l-etil-propoxi) -5-metil- 3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridina; 3- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -7- (l-etil-propoxi) -5-metil- 3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridina; 7- (l-etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isotiazolo [4 , 5-b] piridina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isotiazolo [4 , 5-b] piridin-7-il] -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isoxazolo [4 , 5-b] piridin-7-il] -amina; 7- (l-etil-propoxi' -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isoxazolo [4 , 5-b] piridina; 7- (l-etil-propoxi) -5 -metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -tieno ['3, 2-b] piridina; 7- (l-etil-propoxi) -2, 5-dimetil -3- (2,4, 6 -trimetil-fenil) -tieno [3, 2 -b] piridina; [2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -treno- [3,2-b]piridin-7-il] -etil-propil) -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -tieno [3 , 2-b] piridin-7-il] -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -furo [3, 2-b] piridin-7-il] -amina; [2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -furo- [3,2-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; 7- (l-etil-propoxi) -2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil} -furo [3 , 2-b] piridina; 7- (l-etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fénil) -furo [3, 2-b] piridina; 4- (l-etil-propoxi) -2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil'l -6H-pirrolo [3, 4-b] piridina; 4- (l-etil-propoxi) -2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil ) -6H-pirrolo [3 , 4-b] piridina; (l-etil-propil) - [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil.) -6H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-4-il] -amina; [1-5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2-tia-4-aza-inden-7-il] - (l-etil-propil) -amina; 7- (l-etil-propox? -1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2-tia-4-aza-indeno; 4- (l-etil-propoxi) -2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil] -furo [3 , 4-b] piridina; [2, 5 -dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -furo [3,4-b] piridin-4-il] - (l-etil-propil) -amina; [2, 5-dimetil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; 7- (l-etil-propoxi) -2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-pirazolo [4, 3-b] -piridina; 7- (l-etil-propoxi) -5 -metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isotiazolo [4, 3-b] -piridina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isotiazolo [4, 3-b] piridin-7-il] -amina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -amina; dietil- [5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -amina; etil- [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -propil-amina; butil-etil- [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -amina; [2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -dietil-amina; butil- [2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -etil-amina; butil-etil- [5-met.il-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-7-il] -amina; etil- [5 -metil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -propil-amina; dietil- [5 -metil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il] -amina: [3- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -5 -metil -pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; [3- (4 -cloro-2, 6-dimetil-fenil) -5 -metil -pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; 3- (4 -cloro-2, 6 -dimetil -fenil) -7- (l-etil-propoxi) -5-metil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina; 8- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -4- (l-etil-propoxi) -2-metil-pirazolo [1, 5-a] -[1,3,5] triazina; (l-etil-propil) - [2-metil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] [1,3,5] triazin-4-il] -amina; 4- (l-etil-propoxi) -2-metil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] [1,3,5] -triazina; 4- (l-etil-propoxi) -2 , 7-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] [1,3,5] -triazina; [2, 7-dimetil-8- (2,4, 6-trimetil -fenil) -pirazolo [1,5-a] [1,3, 5] triazin-4-il] - (l-etil-propil) -amina; [1,5 -dimetil -3- (2, 4, 6-trimetil -fenil) -lH-pirazolo [4,3-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; 7- (l-etil-propoxi) -1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirazolo [4, 3-b] -piridina; 7- (l-etil-propoxi) -5 -metil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isotiazolo [4 , 5-b] -piridina; (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isotie.zolo [4 , 5-b] piridin-7-il] -amina; 1, 5-dimetil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7- (l-etil-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridina; 1, 5-dimetil-3- (2 , 6-dimetil-4-cloro-fenil) -7- (l-etil-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 2, 5-dimetil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -7- (l-etil-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 2,5-dimetil-3- (2, 6-dimetil-4 -cloro-fenil) -7- (1-etil-propoxi) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 7- (1-ciclopropilmetil-propoxi) -1, 5-dimetil-3- (2,4,6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 7- (1-ciclopropilmetil-propoxi) -1, 5-dimetil -3- (2,6-dimetíl-4-cloro-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7- (tetrahidro-furan-3-iloxi) -IH-pirrolo [3, 2-b] piridina; 1,5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7- (S) - (tetrahidro-furan--3-iloxi) -IH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7- ( 1-propil-butox:.) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; 7-sec-butilsulfanil-l, 5-dimetil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil] -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina; ciclopropilmetil- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-b] pirimidin-4-il] -propil-amina; 2- [1,5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3,2-b] piridin-7-ilamino] -butan-1-ol ; 1, 5-dimetil-7-tiazolidin-3-il-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -IH-pirrolo [3 , 2 -b] iridina ; [1, 5-dimetil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3,2-b] pir:.din-7-il] -etil- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amina; ciclopropilmetil- [1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-7-il] -propil-amina,• (l-etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isoxazolo [4, 5 -b] piridin-7-il] -amina; y 7- (l-etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -isoxazolo [4 , 5-b] -piridina. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando al CRF, que incluye (pero sin limitarse a estos) trastornos inducidos o facilitados por CRF o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión importante, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños,, trastornos del humor asociados con el síndrome premenstrual y depresión postparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefalalgias inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico,- íleo post-operativo; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ,- enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otros fármacos); síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH); obesidad; infertibilidad; traumas cefálicos; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); lesiones neuronales excitotóxicas; epilepsia; accidente cerebro-vasculares; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina y disfunciones en pollos inducidas por confinamiento, estrés agudo en ovejas o estrés relacionado con la interacción humano-animal en perros) ; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífeiro, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente acepta.ble del mismo que sea eficaz en el tramiento de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un procedimiento para el traLtamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando CRF, que incluye (pero sin limitarse a éstos) trastornos inducidos o facilitados por CRF o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteos.rtritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión importante, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, trastornos del humor asociados con el síndrome premenstrual y depreeiión postparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefalalgias inducidas por estrés ,-cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo post-operativo; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ; enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH) ; obesidad, infertibilidad; traumas cefálicos; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral) ; lesiones neuronales excitotóxicas; epilepsia; accidentes cerebro-vasculares; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina y disfunciones en pollos inducidas por confinamiento, estrés agudo en ovejas o estrés relacionado con la interacción humano-animal en perros) ; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otros fármacos) ; síndrome de abstinencia de grogas y alcohol; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que compre.nde administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse mediante la inhibición de la proteína de unión a CRH, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de la proteína de unión de CRH de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéutica, ente aceptable del mismo. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse mediante la inhibición de la proteína de unión de CRH e:a un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad inhibitoria de la proteína de unión de CRH de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención incluye todos los isómeros ópticos y otros estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I . Cuando tales compuestos contienen uno o más centros quirales, se entiende que la invención incluye las mezclas racémicas así como todos los enantiómeros y diastereómeros individuales de tales compuestos, y mezclas de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes compuestos que tienen las fórmulas I, III, IV y V son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de la fórmula I.

II III IV en las que T es cloro, bromo, yodo o -0S02CF3 ,- es ciano, formilo o -COOÍalquilo C0-C4) y A, J, K, D, E, G, R3 y R5 son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como se describe más adelante. En los esquemas de reacción y en la discusión que muestra a continuación, A, B, D, E, G, J, K, R , R y las fórmulas estructurales I, II, III, IV y V se definen como se ha indicado anteriormente .

ESQUEMA 1 VI-a IV-a ESQUEMA 2 VI v-a Il-a, T = Cl , Br , l W=CO? (alquilo Cr OJ IV--4 v-o I I- 1 -D I l-b ESQUEMA 3 V-b IV-c VI ^ = CN, -COO alquilo (C C4) -CONH, ) ESQUEMA 4 IV-d ESQUEMA 5 I-N ESQUEMA 6 I-K, X=S o 0, Y=0 I-U, X=S o 0, Y=S XI I-L, X=S i-n, x=o ESQUEMA 7 XII XIII 1 = NR8, O, S I-v , D = NR8 XIV I-U, D = O I-X, D = S R20 = Acetato o cr3co ESQUEMA 8 XVI XVI I Hd] 8--. Cl xvi r i X[X«, Rtl ' H I-6-i XlXb, Ra x COOH XIXc, R*1 « C<OH>R* [-6 ESQUEMA 9 -0 5 -. alquilo C1-C4 Il-d, T=C1 , Br í-f v-e 3 I-e [V-f p-f Los compuestos de la fórmula I en la que B es -NR R O -NHCR R R pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, con un compuesto de la fórmula BH, en presencia de una base, con o sin un compuesto organometálico tal como Cu(I)X, donde X es cloro, bromo o yodo, o un ácido (tal como p-TsOH (Ts = Tosilo) u otro fenol impedido estéricamente) o un agente equivalente conocido por los especialistas en la técnica. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen DMSO, NMP, dimet.Llacetamida y THF. Puede usarse un exceso de BH como reactivo y como base. También pueden usarse otras bases tales como carbonato potásico o sódico, una trialquilamina, un (alcóxido C1-C4) potásico o sódico e hidruro sódico. Cuando R7 es un grupo aceptor de electrones tal como -COOÍalquilo CJ-C4 ) o CN, la reacción generalmente se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 100 °C. Cuando R7 es un grupo que no aceptor de electrones, la temperatura de reacción puede variar generalmente entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 270 °C y la presión generalmente puede variar entre aproximadamente 4 psi (27,57 kPa) y aproximadamente 300 psi (2068,42 kPa) . Puede usarse un reactor de presión. Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepairarse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II en la que T es bromo o yodo, con un equivalente o un exceso de BH y una base tal como carbonato sódico o potásico o un (alcóxido C1-C4) sódico o potásico, en presencia de un catalizador de paladio (II) o de paladio (0), tal como Pd(0Ac)2 o Pd( Ph3)4, junto con un agente fosfino racémico o quiral tal como 2, 2-bis (difenilfosfino) -1, 1-binaftilo (BINAP) . Alternativamente, puede usarse Pd(II) (BINAP) , obtenido previamente, en un disolvente inerte apropiado (es decir, inerte con respecto a la reacción que nos ocupa) tal como tolueno, xileno, dioxano o sulfolano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180 °C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula I en la que B es 0CR1R^R11, -SCR1R2R11 o -NHCR1R2R11 pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, con un compuesto de la fórmula BH en presencia de una base que es capaz de desprotonar BH (por ejemplo, hidruro de sodio o potasio o una base organometálica tal como diisopropilamida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio, un alcóxido CJ-C4 de sodio o n-butil-litio) en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, acetona, un alcohol cloroformo, benceno, xileno, tolueno, N, N-dimetilformamida (DMF) , cloruro de metileno, 1-metil-2 -pirrolidinona o una mezcla de dos o más de los disolventes anteriores (por ejemplo, DMSO y THF), a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 180°C.

Los compuestos de la fórmula I en la que B es CR1R2:^11, -C(C=CR2R12)R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1 o -C(0)R , pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula III en la que W es ciano, formilo o carboxi, como se escribe más adelante. La reacción de los compuestos de fórmula III en la que es ciano con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R , en un disolvente inerte tal como THF, glima, éter o dioxano, producirá los correspondientes compuestos de fórmula I en la que B es -COR . La reacción adicional de los compuestos de formula I en la que B es COR con un reactivo de Grignard que contiene R , usando un disolvente tal como los mencionados anteriormente, producirá los correspondientes compuestos de fórmula I en la que B es -CR R OH. La reacción de los compuestos de formula III en la que es formilo con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R , en un disolvente etéreo tal como los mencionados anteriormente, producirá los correspondientes compuestos de fórmula I en la que B es -CHR2OH. Los compuestos de fórmula I en la que B es -CR 1R"2í'R1-1 o -C(C=CR R ) R pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Así pues, la reacción de un compuesto de la fórmula I en la que B es -CR1R2OH (donde R1' y R2 ' se definen como R y R , respectivamente, con la excepción de que R1 puede no ser R y de que R puede no ser R ) , con un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado en ácido acético o una sal interna Burgess tal como éster metílico de hidróxido de (carboxisulfamoil) trietilamonio, producirá un compuesto de la fórmula I en la B es -C(=CR R )R . La hidrogenación de un compuesto de fórmula I en la que B es -C (=CR2R11) R1 usando paladio sobre carbono (Pd/C) o un catalizador de dióxido de platino en un disolvente constituido por alcanol (C1-C4) , producirá un compuesto de la formula I en la que B es -CHR 1 R . La reacción de un compuesto de la fórmula I en la que B es -CR R OH con trifluoruro de dietilaminoazufre o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono, producirá un compuesto de la fórmula I en la que B es -CR R2F o -CR R2C1, respectivamente . La reducción de un compuesto de fórmula I en la que B 9 es -COR con borohidruro sódico, en un disolvente inerte tal como alcanol (C1-C4) , producirá un compuesto de fórmula I en la que B es -CHR^OH. La alquilacion de un compuesto de la formula I en la que B es -CHR OH con un haluro de alquilo (tal como yoduro de alquilo) en presencia de una base tal como hidruro sódico (NaH) a la temperatura ambiente, en un disolvente inerte tal como tolueno, THF, dioxano o éter, producirá el correspondiente compuesto de la fórmula I en la que B es -CHR OR . Los compues *tos de fo-•--rmula I en la que B. es -CR9R10UNHR1 , pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como aminación reductora de los correspondientes compuestos de fórmula I en los que B es -C(0)R , con una amina y un agente reductor apropiados (tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o tetrahidruro de litio y aluminio) en un disolvente inerte apropiado tal como alcanol C1-C4 o ácido acético. La conversión de los compuestos de fórmula I en la que B es -C(0)R2 en compuestos de fórmula I en la que B es -C(S)R , puede realizarse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica (por ejemplo, usando Reactivo de Lawesson o pentasulfuro de difósforo (P2S5^ ) • La reducción de los compuestos de la fórmula I en la que B es -C(S)R con un agente reductor tal como borohidruro sódico o tetrahidruro de litio y aluminio da los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR2SH. La alquilación de los compuestos de fórmula I en la que B es -CHR2SH con haluro de alquilo (tal como yoduro de alquilo) en presencia de una base tal como hidruro sódico en un disolvente inerte como THF, DMF o tolueno a aproximadamente la temperatura ambiente, producirá los correspondientes compuestos de la fórmula I en la que B es -CHR2SR1. Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula IV o V como se describe más adelante . Los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula IV con una cantidad de un equivalente a un exceso de POT3 (donde T es cloro, bromo o yodo) en presencia o ausencia de una di (alquil C1-C4) anilina, preferiblemente dietilanilina, con o sin un disolvente (tal como dicloroetano, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) o acetamida) , a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180 °C, preferiblemente de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula II en la que T es -O-SO2CF3 con un haluro de sodio o potasio, en un disolvente inerte apropiado tal como THF, sulfolano, DMSO, DMF o acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 180°C. Los compuestos de fórmula II en la que T es -OSO2CF3 pueden prepararse mediante la reacción de fórmula IV con .."^20 en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente inerte apropiado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano, éter o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Alternativamente, los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula V con un (alquil C1-C7) nitrito y Cu(I)T2 (donde T es cloro, bromo o yodo) en un disolvente inerte apropiado tal como acetonitrilo, acetona, cloruro de metileno, THF, dioxano, benceno, tolueno, dicloroetano, DMF, DMSO o N-metilpirrolidinona (NMP) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150 °C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos apropiados de fórmula V con nitrito sódico (NaN?2) en un ácido acuoso tal como ácido sulfúrico, ácido acético o ácido fosfórico, con o sin un disolvente orgánico, preferiblemente en (CH3CN) o acetona. Los compuestos de fórmula III en la que es ciano, pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo, con cianuro de potasio, cianuro de cobre, cianuro de sodio o un cianuro de di (alquil C1-C4) aluminio en un disolvente inerte apropiado tal como dimetilsulfóxido, DMF, tolueno o xileno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180 °C, preferiblemente de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 150°C, con o sin Pd(II)0Ac o Pd(0) (PPh3)4. Los compuestos de fórmula III en la que W es -CHO o -COOH, pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de fórmula II en la que T es bromo o yodo, con un reactivo de organolitio tal como t-BuLi, s-BuLi o n-BuLi, en un disolvente inerte apropiado tal como THF, dioxano, éter, benceno o cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -120°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente -110°C a aproximadamente -60°C, seguido por la inactivación con un electrófilo apropiado tal como DMF o CO2 (gas o hielo seco) , para dar compuestos de fórmula III en la que W es -CHO y -COOH, respectivamente. Se entiende que pueden aplicarse conocimientos generales de química orgánica para cambiar las etapas de las secuencias de reacción descritas en este documento, dependiendo de la. viabilidad de la reacción. Por ejemplo, puede usarse un grupo protector en cualquier etapa de las diversas síntesis descritas anteriormente en la que sea factible, o puede reducirse un grupo éster al correspondiente grupo alquilo C1-C4 en cualquier etapa conveniente. Los compuestos de fórmulas I -XVIII, en las que R3 es cloro, bromo, -COO (alquilo C1-C ) o -COOH, pueden convertirse en los correspondientes compuestos en los ?[ue R3 es (alquilo C1-C4), -0 (alquilo C1-C ) , fluoro, S (alquilo C1-C4) en cualquier fase conveniente, cuando sea apropiado, en las síntesis mencionadas anteriormente, usando los procedimientos descritos en la bibliografía. Los compuestos de fórmulas I - XVIII, en las que R3 es -0 (alquilo C1-C4) o -S (alquilo C1-C4) pueden preparase mediante la reacción de los correspondientes compuestos en los que R es cloro, bromo o yodo, con un nucleófilo tal como alcanol C1-C4 o un alcanotiol cl"c4.' en presencia de una base orgánica o inorgánica. Las bases adecuadas para tal reacción incluyen sodio e hidruro sódico. Los compuestos de fórmulas I - XVIII en las que R3 es fluoro pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos en los que R3 es cloro, con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte adecuado tal como DMSO, cloruro de metileno o tetrahidrofurano. Se prefiere el tetrahidrofurano . La reducción de un éster o de un ácido carboxílico usando tetrahidruro de litio y aluminio/tricloruro de aluminio (LÍAIH4/AICI3) en un disolvente inerte apropiado tal como THF, éter o dioxano, a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente la temperatura ambiente, producirá el correspondiente compuesto en el que R es CH3. La conversión de compuestos en los que B es -COOH en los correspondientes compuestos en los que B es -CO (alquilo C1-C3) puede realizarse usando procedimientos de alquilación convencionales bien conocidos en la técnica. La reducción de compuestos en los que B es -CO (alquilo C1-C3) usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, producirá los correspondientes compuestos en los que R es uno de los diversos derivados de (alquilo C1-C4) . Los compuestos de la fórmula IV-a en la que A es CR y G, J y K son carbonos, pueden prepararse mediante calentamiento de compuestos de fórmula VI-a con un compuesto apropiado de la fórmula R3C (O) CR7COO (alquilo C1-C4) bajo condiciones acidas q ácido de Lewis con o sin un disolvente, como se muestra en el Esquema 1. Son ejemplos de tales condiciones de reacción: a) calentamiento en ácido polifosfórico; b) calentamiento en tolueno, benceno o xileno en presencia de un catalizador ácido (tal como p-TsOH, ácido sulfúrico o HCl (g) ) usando un purgador Dean-Stark; o c) calentamiento en un disolvente apropiado tal como dicloroetano, difeniléter ( h2Ü) o Dowtherm A en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl4, ZnCl2/HCl o AICI3. Los compuestos de fórmula VI -a pueden preparase usando procedimientos descritos en la bibliografía científica, (véase Gazz. Chim. Ital. ; 111, págs. 167-172 (1981); Chem. Pharm.

Bull. ; 24, 3001-3010 (1976) ; J. Org . Chem.; 38, 1777-1780 (1973); Chem. Abstr. 68, 68982f (1968); Aust. J. Chem.; 22, 563- 572 (1969) ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, pág. 1954, pág. 1957 (1972); J. Heterocvcl. Chem.; FR, 19, 443-445 (1982); JJ_ Heterocycl. Chem., 22, 1496-1502 (1985) ; Tetrahedron, 47, 4639-4644 (1991) ; J. Heterocvcl. Chem., 28, 2053-2055 (1991) ; J. Heterocvcl. Chem., 29, 251-153 (1992) . Los compuestos de fórmula V-a y IV-a' , en las que R es alquilo C1-C4, pueden prepararse mediante el calentamiento de compuestos de fórmula VI en la que es CN y -COO (alquilo C]_-C4) , respectivamente, con un R C (O) CH2COO (alquilo C1-C4) apropiado, en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl4, AICI3,, TÍCI3 o ZnCl2 , en un disolvente inerte tal como dicloroetano, a aproximadamente la temperatura de reflujo, como se mezcla en el Esquema 2. La hidrólisis básica de un compuesto de la fórmula V-a o IV-a' con hidróxido sódico en H2O/ (alcohol cl_c4' a reflujo, o con hidróxido de litio en agua/THF o agua/dioxano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, seguido por la descarboxilación por calentamiento en un baño de aceite a una temperatura de aproximadamente 140°-180°C, dará un compuesto de fórmula V-b o IV-b, respectivamente. Los compuestos de las fórmuLas V-a y IV-a' pueden convertirse en compuestos de la fórmula Il-a, y los compuestos de las fórmulas V-b y IV-b pueden convertirse en compuestos de la fórmula Il-b por los procedimientos descritos anteriormente. La conversión de compuestos de las fórmulas II -a en los de la fórmula II -c puede realizarse usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para convertir compuestos en los que R es COO(aLquilo C1-C4) en compuestos en los que R es alquilo Cj_-C4. Los compuestos de fórmula VI pueden preparase usando procedimientos descritos en la bibliografía, (véase Liebigs Ann Chem. ; 1534-1546, 1979; Gazz. Chim. Ital . , 97, 25-33, 1967; Gazz. Chim. Ital . , 120, 725-730 1990; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. , 26, 143-158, 1991; J. Heterocvcl. Che., Fr. 19, 443-445, 1982; J. Heterocycl. Chem., 22, 1496-1502, 1985; J. Hereocvcl . Chem. ,, 31, 305-312 1994; J. Heterocvcl. Chem., 24, 243-245, 1987; J. Or . Chem. 57, 3713-3716, 1992; Liebigs Ann Chem. , 1702-1710, 1984; Chem. Pharm. Bull., 34, 701-702, 1986; Pharmazie, 48, 849-853, 1993; Bull. Soc. Chim. Belg., 103, 181-184, 1.994; e Indian. J. Chem. Sect . B, 33, 436-440, 1994) . Los compuestos de fórmula IV-c en la que A es N y G, J y K son carbonos, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 3 , mediante la reacción de compuestos de fórmula Vi con (R3CO)2?, R3C00H o R3C0 (Oalquilo C?-C2)3, en ácido acético o en un di-solvente orgánico inerte apropiado tal como tolueno, dioxano, acetonitrilo, cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, seguido por calentamiento en ácido fosfórico al 85% o en un ácido acuoso tal como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente en ácido fosfórico al 50-85%. Los compuestos de fórmula V-b pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 3, mediante calentamiento de los correspondientes compuestos de fórmula VI con un exceso del compuesto apropiado de la fórmula R3CONH2. Los compuestos IV-d pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 4, mediante la reacción de compuestos de fórmula IX con un reactivo apropiado que tiene la fórmula R3C (0] CHR7C00 (alquilo C1-C4) en un disolvente R3C00H a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula I-N pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 5, mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula X con un (alquilo C]_-C7)nitrilo, con o sin CuBr2 , CUCI2 o Cul2, en un disolvente inerte, apropiado tal como acetonitrilo, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, benceno o tolueno, preferiblemente en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 60°C a 100°C. Los compuestos de fórmula I-L y I-M pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 6, mediante la reacción de compuestos de fórmula XI en la que X es S u O, con un compuesto de le. fórmula R CHO o R4CH (Oalquilo C1-C2)2 Y un catalizador ácido tal como p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4 o HCl, en tolueno, xileno o benceno, preferiblemente en tolueno, con uno a diez equivalentes de agua, a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 160 °C, usando un purgador Dean-Stark o en presencia de sulfato sódico anhidro. Los compuestos de fórmula I-K y I-U pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula XI con trifosgeno y tiofosgeno, respectivamente, y una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente inerte apropiado tal como cloruro de metileno, THF, dioxano, éter, benceno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno o THF seco, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. Los compuestos de fórmula I-V, I- y I-X pueden prepararse, como se ilustra en el Esquema 7, a partir de los compuestos de fórmula XII. Los compuestos de fórmula XIII pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula XII con hidroxilamina en condiciones acidas (por ejemplo, en ácido trifluoroacético) o básicas (por ejemplo, en NaOAc o NaOH y clorhidrato de hidroxilamina en una mezcla de alcohol C-^-C^/agua.) a temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse mediante calentamiento de los correspondientes compuestos de fórmula XIII en anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético o f2?, con o sin un disolvente tal como ácido acético o cloruro de metileno, en presencia de una base de amina apropiada tal como trietilamina o piridina. Los compuestos de fórmula I-V, I- y I-X pueden prepararse mediante calentamiento de los correspondientes compuestos de fórmula XIV y piridina, en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, NMP, sulfolano o acetamida, a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 180 °C. Los compuestos de fórmula I-G pueden prepararse, como se ilustra en el Esquema 8, mediante reducción de los correspondientes compuestos de fórmula XVII. Esta reducción puede realizarse usando procedimientos convencionales conocidos en ICL bibliografía para la reducción de un grupo nitro en un grupo amino. Tales procedimientos incluyen la hidrogenación o reducción mediante hierro en ácido acético. La ciclación puede producirse tras la reducción o calentamiento en un disolvente apropiado tal como un alcohol C^-C^., acetonitrilo, tolueno, THF, cloruro de metileno o ácido acético. La conversión de los compuestos de fórmula XVI en los de fórmula XVII puede realizarse usando procedimientos análogos a loe descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula V en la que W es ciano en compuestos de fórmula I en la que B es un grupo que tiene un átomo de carbono unido directamente al anillo bicíclico. El mejor procedimiento para la conversión de un grupo ciano en un grupo -COOH es la hidrólisis acida, por ejemplo, calentando el compuesto ciano en ácido fosfórico al 50-85% o en ácido acético al 50-90%, preferiblemente en ácido fosfórico. El mejor procedimiento para convertir un grupo ciano en un -CO (alquilo C1-C4) , es hacer reaccionar el compuesto ciano con un reactivo de Grignard a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C en éter, THF o dioxano. El mejor procedimiento para convertir un grupo ciano en un grupo -CHO, es una reducción de hidruro de diisobutilaluminio en THF, dioxano o éter, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente, de aproximadamente -78 °C a aproximadamente -40°C. Los compuestos de la fórmula XVI pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula XV, en la que Hal es cloro, bromo o yodo, con una sal de sodio, potasio o litio de R5CH2CN en un disolvente inerte apropiado tal como tolueno, benceno, un alcohol C1-C5, THF, DMSO, dioxano o piridina, con o sin un catalizador de Pd(II) o Pd(0), a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 130°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse sometiendo los compuestos de la fórmula XV a intercambio con halógeno-metal (por ejemplo, usando un agente de organolitio tal como tBuLi, s-BuLi o BuLi a -78°C en éter, THF o dioxano) , seguido por la inactivación con un electrófilo tal como R5CH0, para dar compuestos de fórmula XVIII. Los compuestos de fórmula XlX-a pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula XVIII con cloruro de tionilo, seguido por reducción. La reacción de los compuestos de fórmula XlX-a con una base (tal como un agente de organolitio (por ejemplo, diisopropilamida de litio o BuLi) , seguido por inactivación con un electrófilo (tal como dióxido de carbono) , producirá los correspondientes compuestos de fórmula XlX-b en la que R es -C(OH)R , pueden prepararse de una forma similar mediante la extinción del compuesto apropiado de fórmula XlX-a con un electrófilo de la fórmula alquilo C1-C3-CHO. Los compuestos de la fórmula XVII pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula XIX-c con PCC (clorocromato de piridinio) , usando procedimientos de oxidación PCC convencionales que son bien conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmulas Il-d, Il-e y Il-f, en las 3 ¡r n que T es cloro, bromo o yodo y D, E, R , R y R son como se han definido para los compuestos de fórmula I, pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 9, mediante procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 2. Alternativamente, los compuestos de fórmula Il-d a Il-f pueden preparase usando procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía (Véase: Pharm. Bull, 5., 229-231, 1957; Monatsh Chem, 100, 671-678, 1969; J. Heterocvcl. Chem., 3_, 218-220, 1966; Chem. Pharm. Bull., 23, 2891-2895, 1975; J. Heterocvcl. Chem., 8., 1-6, 1971; Justus Liebigs Ann. Chem. , 735 , 35-44, 1970; Tetrahedron Lett, 1479, 1968; y Chem. Abstr. , 1939, 4988) „ Las sales de adicción de ácidos de los compuestos de las fórmulas pueden prepararse de una forma convencional mediante el tratamiento de una solución o suspensión de la correspondiente base libre con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Pueden emplearse técnicas convencionales de concentración o cristalización para aislar las sales. Son ejemplos de ácidos aceptables el ácido acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, y ácidos sulfónicos tales como el ácido metanosulfónico, benceno sulfónico, p-toluenosulfónico y ácidos relacionados. Los compuestos de fórmula I y sus sales f rmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo, colee ivamente, "los compuestos activos de esta invención") pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en una sola dosis o en dosis múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes, soluciones acuosas estériles, aceites (por ejemplo, aceite de sésamo o aceite de cacahuate) y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación de los nuevos compuestos de fórmula I y los vehículos farmacéuticamente aceptables, después pueden administrarse fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, gel de aceites, polvos, grageas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, otros ingredientes tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así pues, para los fines de la administración oral, emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos ingredientes tales como almidón, hipromelosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, con frecuencia, con el fin de formar comprimidos, son útiles agentes lubricantes tales como estereato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el ingrediente activo esencial puede combinarse con diversos agentéis edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en aceite de sésamo o de cacahuate, poliglenglicol acuoso o en una solución acuosa. estéril. Tales soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitonal. Todos los medios acuosos estériles empleados se pueden adquirir fácilmente mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. Las dosis eficaces para los compuestos activos de esta invención dependerán de la vía de administración que se va a utilizar y de factores tales como la edad y el peso del paciente, como generalmente sabe un médico. Las dosis también dependerán de la enfermedad particular a tratar. Por ejemplo, la dosis diaria para enfermedades inducidas por estrés, trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y síndrome de abstinencia de drogas y alcohol, generalmente variará entre 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar. Los procedimientos que pueden usarse para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) y Peptides, 10, 179-188 (1985.. Las actividades de unión para los compuestos de la fórmu a I, expresadas como valores de CI50, generalmente varían entre aproximadamente 0,5 nanomolar y aproximadamente 10 micronolar. Los procedimientos que pueden usarse para determinar la actividad inhibitoria de la proteína de unión de CRF de los compuestos de la fórmula I se describen en Brain Research, (19971, 745 (1,2), 248-255. La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se comprenderá que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear de protón ('H RMN) y los espectros de resonancia magnética nuclear de C 1 °3 (C1 ^ RMN) para soluciones en deuterocloroformo (CDCI3) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS) . Las formas de los picos se denominan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas: Ph=fenilo; iPr=isopropilo.

EJEMPLO 1 7- (1-Etil-propoxi) -5-metil-3- (2 ,4, 6-trimetil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina Una solución de 3 -pentanoi (140 mg, 1.5 mmoles) en 1 ml de THF seco se trató con hidruro sódico al 60% en aceite (28 mg, 0.7 rimóles) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de 7-cloro-5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimet il-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (75 mg, 0.262 mmoles) en 1 ml de THF seco y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el material en bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 3:7 cloroformo : hexano como eluyente, para dar 75 mg (88%) del compuesto del título. H R-MN (CDCl3) delta 7.97 (s, 1H) , 6.97 [s, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 4.56 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) , 2.10 (m, 4H) , 1.09 (t, 6H) ppm.

E VMPLO 2 [2 , 5-Dimetil-3 - (2,4, 6- rimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-il] - (l-etil-propoxi) -amina Una mezcla de 7-cloro-2 , 5-dimetil-3 - (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (60 mg, 0.2 mmoles) y 1-etilpropilamina (4 ml) en 1 ml de N-metilpirrolidinona, se calentó en un baño de aceite a 125°C durante 15 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, para dar 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. H RMN (CDCI3) delta 6.96 (s, 2H) , 6.00 (d, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.05 (s, 6H) , 1.5-1.9 (m, 4H) , 1.04 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 3 (1-Etil-propil) - [5-mßtil-3- (2,4, 6-trimetil-fßnil) -pirazolo [1,5- a] pirimidin-7-il] -amina Una mezcla de 7-cloro-5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (190 mg, 0.63 mmoles) y 1-etilpropilamina (4 ml) en 1 ml de N-metilpirrolidinona, se calentó en un baño de aceite a 125°C durante 15 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando como eluyente cloroformo, a metanol al 2% en cloroformo como eluyente, para dar 195 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido verde. XH RMN (CDC13) delta 7.87 (s, 1H) , 6.97 (s, 2H) , 6.12 (d, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.16 (s, 6H) , 1.6-1.9 (m, 4H) , 1.05 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 4 (1-Etil-propoxi) -2 , 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] irimidina A unas uspensión de hidruro sódico al 60% en aceite (60 mg) en 4 ml de DMSO, se añadió 3 -pentanoi (853 mg) y después 7-cloro-2, 5 -dimetil-3- (2,4, 6-trimetilfenil) -pirazolo [1,5-a] pirimidina (580 mg) a la temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 88 °C durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sí Lice usando hexano al 10% en cloroformo como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja. H RMN (CDC13) delta 6.96 (s, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.03 (s, 6H) , 1.75-2.00 (m, 4H) , L.08 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 5 [2 , 5-Dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidin- 7-i ] -ßtil-propil-amina Una mezcla de 7-cloro-5-metil-3- (2 ,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina (200 mg, 0.66 mmoles) y N-propiletilamina (2 ml) en 1 ml de N-metilpirrolidinona, se calentó en un baño de aceite a 135°C durante 4 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente hexano, a acetato de etilo al 10% en hexano, para dar 150 mg del compuesto del título en forma de un aceite verde transparente. H RMN (CDCI3) delta 6.95 (s, 2H) , 5.80 (s, 1H) , 3.58 (c, 2H) , 3.67 (dd, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.03 (s, 6H) , 1.76 (m, 2H) , 1.29 (t, 3H) , 0.98 (t, 3H) ppm.

EJEMPLO 6 [6-Bromo-5-bromometil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] iridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina A una solución de butil nitrito (119 mg, 1.15 mmoles) y CuBr2 (205 mg, 0.919 mmoles) en 16 ml de acetonitrilo, se añadió N4- (l-etil-propil) -6-metil-N2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -piridin-2 , 3, 4-triamina (250 mg, 0.766 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió HCl 2 N (16 ml) . La mezcla se neutralizó con NaOH 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite pardo. El residuo de aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 1:1 hexano .-acetato de etilo como eluyente para dar 61 mg de [6-bromo-5-bromometil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazo [4 , 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina en forma de cristales blancos . P.F. 123-125°C. H RMN (CDC13) delta 7.06 (s, 2H) , 5.53 (d, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.96 (s, 6H) , 1.6-1.9 (m, 4H) , 1.06 (t, 6H) ppm y 103 mg de [6-bromo-5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina en forma de un sólido blanco, p.f. 115-117°C. H RMN (CDCI3) delta 7.04 (s, 2H) , 5.36 (d, 1H) , 5.21 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.95 (s, 6H) , 1.6-1.9 (m, 4H) , 1.05 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 7 (1-Etil-propil) - [5-metil-3- (2 ,4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7- il] -amina Una mezcla de butil nitrito (119 mg, 1.15 mmoles) y N4- (1-etil -propil) -6-metil-N2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -piridin-2 ,3,4-triamina (250 mg, 0.766 mmoles), en acetonitrilo anhidro (16 ml) , se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió HCl 2 N (16 ml) . La mezcla se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 250 mg del producto en bruto en forma de un aceite pardo. El residuo aceitoso se purificó a través de una columna de gel de sílice usando cloroformo como eluyente para dar 201 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo dorado, p.f. 131-133°C. H RMN (CDCl3) delta 7.022 (s, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 5.44 (d, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.96 (s, 6H) , 1.5-1.8 (m, 4H) , 1.03 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 8 [6-Bromo-5-me il-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] - (1-ßtil-propil) -metil-amina A una solución de [6-Bromo-5-metil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina (50 mg, 0.12 mmoles) en THF seco (1.5 ml) , se añadió n-BuLi 2.5 M en hexano (0.14 ml) a -78°C. Después de agitar a - 78°C durante 10 minutos, se añadieron 0.5 ml de yoduro de metilo a esa temperatura y después se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos y durante 2 horas. La mezcló, se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 46 mg de un aceite pardo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 1:1 cloroformo:hexano como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un aceite dorado. H RMN (CDC13) delta 7.04 (s, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.94 (s, 6H) , 1.7-2.0 (m, 4H) , 1.01 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 9 7- (Etil-propoxi) -5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] piridin Una mezcla de 4- (l-etil-propoxi) -6-metil-N2- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -piridin-2 , 3-diamina (50 mg, 0.153 mmoles) y nitrito de butilo (24 mg 0.229 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo, se calentó a 65°C durante 2 horas. Se añadieron 0.13 ml más de nitrito de butilo y la mezcla resultante se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 58 mg de un aceite pardo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para dar 46 mg (88%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. H RMN (CDC13) delta 7.04 (s, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 5.26 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.94 (s, 6H) , 1.8-2.0 (m, 4H) , 1.07 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 10 4- (1-Etil-propoxi) -2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H- pirrólo [3 , 2-d] pirimidina A una solución de 3 -pentanoi (0.09 ml, 0.883 mmoles) en THF seco, se añadió NaH al 60% en aceite (20 mg, 0.500 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió una solución de 4-cloro-2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina (50 mg, 0.166 mmoles) en THF secó a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó y se concentró hasta la sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. XH RMN (CDCI3) delta 6.92 (s, 3H) , 5.43 [m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.08 (s, 6H) , 1.80 (m, 4H) , 0.99 (t, 6H) . Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 11-14 se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, partiendo de 4-cloro-2-metil-5-sustituido-7- (fenil sustituido) -5H-pirrolo [3 , 2 -d] pirimidina o 7-cloro-5-metil-l-sustituido-3- (fenil sustituido) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina, un alcohol o tiol apropiado y una base.

EJEMPLO 11 (+) -2 , 5-Dimetil-4- (tßtrahidro-furan-3-iloxi) -7- (2,4, 6-trimetilfenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] irimidina H RMN (CDC13) delta 6.95 (s, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 5.88 (m, 1H) , 3.9-4.08 (m, 4H) , 4.01 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 2H) , 2.07 (s, 6H) ppm.

EJEMPLO 12 2, 5- imßtil-4- (S) - (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -7- (2,4, 6-trimetil- fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina H RMN (CDCI3) delta 6.95 (s, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 5.88 (ra, 1H) , 3.9-4.08 (m, 4H) , 4.01 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.2-2.4 (m, 2H) , 2.07 (s, 6H) ppm.

EJEMPLO 13 2 , 5-Dimetil-4- (1-propil-butoxi) -7- (2 , 4 , 6-trimßtil-fenil) -5H- pirrolo [3 , 2-d] pirimidina H RMN (CDC13) delta 6.93 (s, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 5.88 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) , 1.6-1.8 (m, 4H) , 1.4-1.6 (m, 4H) , 0.96 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 14 4-sec-Butilsulfanil-2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H- - pirrólo [3 , 2-d] irimidina H RMN (CDCI3) delta 6.97 (s, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 4.34 (m, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.07 (s, 6H) , 1.7-1.9 (m, 2H) , 1.48 (d, 3H) , 1.09 (t, 3H) ppm. Los compuestos del título de los ejemplos 15-18 se prepararon utilizando el siguiente procedimiento.

PROCEDIMIENTO PARA LOS EJEMPLOS 15-18 Una mezcla de 4-cloro-2-metil-5-sustituido-7- (fenil sustituido) -5H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina o éster metílico del ácido 7-bromo-1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -1H-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6-carboxílico (1 mmol) y una amina apropiada, en DMSO (2 ml) , se calentó en un baño de aceite a 130°C hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró hasta • la sequedad para dar la correspondiente 4-alquilamino-2-metil-5-sustituido-7- (fenilo sustituido) -5H-pirrolo [3, 2-d] irimidina o el correspondiente derivado éster metílico del ácido 7-alquilamino-1, 5-d:.metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6-carboxílico. Para la purificación, puede usarse una cromatografía en columna de gel de sílice.

EJEMPLO 15 [2,5-Dimßtil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3,2- d] pirimidin-4-il] - (l-etil-propil) -amina H RMN (CDC13) delta 6.91 (s, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 4.61 (d, 1H, NH) , 4.33 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) , 1.72 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 0.98 (t,6H) ppm.

EJEMPLO 16 Butil- [2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3,2- d]pirimidin-4-il] -etil-amina H RMN (CDCI3) delta 6.96 (s, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.44 (c, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) , 1.57 (m, 2H) , 1.30 (m, 2H) , 1.14 (t,3H), 0.88 (t, 3H) ppm.

EJEMPLO 17 [2, 5-Dimetil-4-tiazolidin-3-il-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H- pirrolo [3 , 2-d] irimidina H RMN (CDCI3) delta 7.03 (s, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 4.78 (s, 2K) , 4.02 (s, 3H) , 3.96 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.29 ( , 3H) , 2.06 (s, 6H) ppm.

EJEMPLO 18 Éste metílico del ácido 7- (1-etil-propilaptino) -1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6 -carboxílico H RMN (CDCI3) delta 6.98 (s, 1H) , 6.93 (s, 2H) , 5.40 (d, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 3.35 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) , 1.52 (m, 4H) , 0.87 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 19 Acido 7- (1-etil-propilamino) -1, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil- fenil) -IH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6-carboxílico Se calentó a reflujo, durante una noche, una mezcla de éster metílico del ácido 7- (1-etil-propilamino) -1, 5-dimetil-3- (2,4,6 -trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6-carboxílico y NaOH en una mezcla 1:1 de MeOH/agua. La mezcla resultante se acidificó con HCl 2 N a pH 4-5 y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título. H RMN (CDCl3) delta 7.02 (s, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 2.00 (s, 6H) , 1.64 (m, 4H) , 0.90 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 20 [1, 5-Dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -IH-pirrolo [3 , 2-d] piridin- 7-il] - (l-etil-propil) -amina Una mezcla del ácido 7- (1-etil-propilamino) -1, 5-dimetü-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] iridin-6-carboxílico se calentó en un baño de aceite a 150-160°C hasta que se consumió todo el material de partida. H RMN (CDCI3) delta 6.94 (s, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 6.10 (d, 1H) , 4.24 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.05 (s, 6H) , 1.77 (m, 4H) , 1.02 (t, 6H) ppm.

PREPARACIÓN A 4- (2,4, 6-Trimetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilamina Una mezcla de 3-oxo-2- (2,4, 6-trimetil-fenil) -propionitrilo (2.300 g, 12.3 mmoles), hidrato de hidrazina (0.93 g) y ácido acético glacial (1.55 ml) en 20 ml de benceno, se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se añadieron 50 ml de HCl al 18.5% en agua. La capa de benceno se separó y se volvió a extraer con HCl al 18.5%. Las capas acuosas se combinaron, se neutralizaron con hidróxido amónico y se agitaron a la temperatura ambiente durante una noche . Se formó un precipitado y se filtró para producir el compuesto del título (0.256 g) en forma de un sólido amarillo. La capa de benceno se concentró y se purificó a través de una columna de gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente para dar 1.450 g adicionales del compuesto del título; H RMN (CDCl3) delta 7.24 (s, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 4.75 (s a, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.13 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN B 5-Metil-4- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilamina El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento análogo al descrito en la preparación A, partiendo de 3-oxo-2- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -butironitrilo. H RMN (CDCl3) delta 7.7 (s a, 1H) , 6.96 (s, 2H) , 2.32 is, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.06 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN C 2, 5-Dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4H-pirazolo [1,5- a] pirimidin-7 -ona Se añadió acetoacetato de metilo (0.38 ml) a una solución de 5-metil-4- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -2H-pirazol-3-ilamina (641 mg, 2.98 mmoles) en 4 ml de ácido acético. La mezclói de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente, para dar 560 mg (65.5%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; H RMN (DMS0-d6) delta 11.7 (s, 1H) , 6.98 (s, 2H) , 5.52 (s, 1H) , 2.29 ;s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.95 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN D 5-Metil-3- (2,4, 6-trimetil-fßnil) -4H-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7- ona Se añadió acetoacetato de metilo (0.7 ml) a una solución de 4- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -2H-pirazol-3 -ilamina (1.120 g, 5.57 mmoles) en 5 ml de ácido acético y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió y se formó un sólido blanco. Se añadió etanol (6 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se filtró para dar un sólido blanco que se recristalizó en etanol para dar 637 mg (45.2%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. H RMN (DMS0-d6) delta 11.9 (s, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 5.55 (s, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.0 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN E 7-Cloro-5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5- a] pirimidina Una suspensión de 5-metil-3- (2 , 4, 6-trimetil-fenil) -4H-pirazolo [1, 5-a]pirimidin-7-ona (590 mg, 2.2 mmoles) en 9 ml de POCI3 se trató con dietilanilina (0.7 ml) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad. El residuo se trató con agua enfriada con hielo y se agitó durante 20 minutos, después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para producir un aceite naranja que cristalizó tras el reposo. El material se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo como eluyente para dar 590 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo; H RMN (CDC13) delta 8.08 (s, 1H) , 6.98 (s, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN F 7-Cloro-2 , 5-dimßtil-3- (2,4, 6-trimetil-fßnil) -pirazolo [1,5- a] pirimidina Se preparó el compuesto del título en forma de un aceite mediante un procedimiento análogo al descrito en la preparación E, partiendo de 2 , 5-dimetil-3- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -4H-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-7-ona. H RMN (CDCI3) delta 6.98 (s, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.99 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN G 2, 5-Dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin- 4-ol Una mezcla de 3 -amino-1-metil-4- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (0.4 mmoles) y anhídrido acético (0.043 ml) en ácido acético (0.01 ml) , se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad. El residuo se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concnetraron hasta la sequedad. El residuo se suspendió en 0.5 ml de ácido fosfórico al 85% y se calentó a 130°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo, y se agitó hasta que se formó un sólido. El sólido se filtró para dar 2 , 5-dimetil-7- (2 , 4, 6-trimetilfenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4-ol . La forma alternativa para el tratamiento es mediante una técnica de extracción. El agua enfriada con hielo se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró hasta la sequedad para dar el producto deseado. H RMN (CDC13) delta 6.92 (s, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) . Los siguientes compuestos pueden prepararse de una forma similar: 2, 5-Dimetil-7- (2 , 6-dimetil-4-cloro-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4-ol ; 2, 5-Dimetil-7- (2, 6-dimetil-4-bromo-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4-ol; 2-Metil-7- (2,4, -6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ol; 2 -Metil-7- (2, 6-dimetil -4 -cloro-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4 -ol ; 2 -Metil -7- (2, 6-dimetil-4 -bromo-fenil) -5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ol ; y 2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ol; PREPARACIÓN H 4-Cloro-2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3,2- d] irimidina Una mezcla de 2 , 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidin-4-ol (1 mmol) en POCI3 (1.3 ml) , se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el material de partida (aproximadamente 1-3 horas) . La mezcla se concentró hasta la sequedad. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró hasta la sequedad para dar el compuesto del título. H RMST (CDCI3) delta 7.18 (s, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 4.16 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.05 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN I Ester metílico del ácido 7-amino-l, 5-dimetil-3- (2 , 4, 6-trimetil- fenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6 -carboxílico Una mezcla de 3-amino-l-metil-4- (2 , 4, 6-trimetilfenil) -lH-pirrol-2 -carbonitrilo (2 mmoles) , acetoacetato de metilo (4 mmoles) y SnCl4 (4 mmoles) en 1, 2 -dicloroetano, se calentó a reflujo durante aproximadamente seis horas hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se inactivo con acetona, se basificó con NaHC?3 , saturado y después se filtró a través de Celice . El filtrado se concentro hasta la sequedad. El residuo se inactivo con agua y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta la sequedad para dar éster metílico del ácido 7-amino-l, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -IH-pirrolo [3, 2-b] piridin-6-carboxílico. El producto puede purificarse por trituración. H RMN (CDC13) delta 6.91 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 6.28 (s a, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) ppm.

PREPARACIÓN J Ester metílico del ácido 7-bromo-l, 5-dimetil-3- (2 , 4, 6- trimetilfenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-6-carboxílico Una mezcla de 7-amino-l, 5-dimetil-3- (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-6-carboxílico (1-mmol) , n-butünitrito (BuONO) (1.5 mmoles) y CuBr2 en acetonitrilo, se calentó a 60-70°C hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró hasta la sequedad para dar el compuesto del título. H RM (CDC13) delta 7.09 (s, 1H) , 6.94 (s, 2H) , 4.16 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.04 (s, 6H) ppm. También se preparó el éster metílico del ácido 2 , 7-dibromo-1, 5-dimet11-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -IH-pirrolo [3, 2-b] piridin-6-carboxílico como un componente minoritario. H RMN (CDCI3) delta 7.00 (s, 2H) , 4.45 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) ppm.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la línea de trazos representa dobles enlaces opcionales; A es nitrógeno o CR7 ; B es -NR R2 , -CR R2R10, -C (=CR2Rl ) R1 , NHCR1R2R10, -OCR R2R10, -SCR R2R10, -CR2R10NHR , -CR2R10OR , -CR2R10SRX o -COR2; J y K son cada uno, independientemente, nitrógeno o carbono, y J y K no son a la vez nitrógenos; D y E se seleccionan, cada uno, independientemente, entre nitrógeno, CR4, C=0, C=S, azufre, oxígeno, CR4R6 y NR8 ; G es nitrógeno o carbono; el anillo que contiene D, E, G, K y J en la fórmula I puede ser un anillo de 5 eslabones saturado o insaturado, opcionalmente puede contener uno o dos dobles enlaces, opcionalmente puede contener de uno a tres heteroátomos en el anillo y opcionalmente puede tener uno o dos grupos C=0 o C=S; R1 es alquilo C]_-Cg opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, -0- (alquilo C1-C4) , CF3 , -C(=0)0- (alquilo C!-C4) , -0C(=0) (alquilo ^-04) , -OC (=0) N (alquilo Cx- C4) (alquilo Ci^), -NHCO (alquilo Ct_-C4) , -COOH, -C00(alquilo C1-C4) , -CONH(alquilo C-^- ^ ) , -CON(alquilo ^^4) (alquilo Cx-C2) , -S (alquilo C1-C4) , -CN, -N02 , -SO(alquilo ^^ ) , S02 (alquilo C!-C4) , -S02NH (alquilo C!-C4) y -S02N (alquilo ^^4) (alquilo C1-C2) , donde cada uno de los grupos alquilo C± -C/Í de los grupos R anteriores puede contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces; R^ es alquilo C^-Ct_2 f^e opcionalmente puede contener de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o (alquileno C?_-C4) arilo, donde dicho arilo y el radical arilo de dicho alquileno C1-C4) arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, - oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C3-C8 o (alquileno C]_-Cg) (cicloalquilo C3-C8) , donde uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los radicales cicloalquilo de 5 a 8 eslabones de dicho (alquileno Ct_-Cg) (cicloalquilo C3-C8) pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por 2 9 NZ , donde Z se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ct_-C4, bencilo y alcanoílo C1-C4, y donde cada uno de los grupos R anteriores puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, hidroxi y alquilo C1-C4, o con un sustituyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi C]_-Cg, -0C(=0) (alquilo Cx-Cg), -OC(=0)N (alquilo Cx-C^) (alquilo C!-C2) , -S (alquilo C?~ Cg) , amino, -NH (alquilo C1-C2) -N (alquilo C?-C2) (alquilo C]_-C4) , -N(alquilo C1-C4) -CO- (alquilo C!-C4) , -NHCO (alquilo Ci-C^) , -COOH, -COOÍalquilo C1-C4) , CONH(alquilo C!-C4) , -CON(alquilo Ct_-C4) (alquilo C- -C2 ) , -SH, -CN, -N02 , -SO(alquilo C1-C4) , -S02 (alquilo C!-C4) , -S02NH (alquilo C!-C4) y -S02N (alquilo Cx-C4) (alquilo C?-C2) ; -NR R2 o -CR R2R10 pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que opcionalmente puede contener de uno a tres dobles enlaces y donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo de tales anillos de 5 a 8 eslabones pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ3 , donde Z3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, bencilo o alcanoílo C1-C4; R es hidrógeno, alquilo Ct_-C4 , -O(alquilo C1-C4) , cloro, fluoro, bromo, yodo, (alquileno cl"c2) ~°~ (alquilo C]_-C2), (alquileno C1-C2) -OH o -S (alquilo Ct_-C4) ; cada R4 es, independientemente, hidrógeno, (alquilo C]_-Cg) , fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquileno C1-C )-OH, CF3, CH2SCH3, nitro, -O (alquilo 03^4), -N (alquilo C1-C4) (alquilo C]_-C2) , -S (alquilo C1-C4) , -CO (alquilo C2.-C4) , -C(=0)H o -C (=0)0 (alquilo C1-C4) ; R6 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R5 es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y donde cada uno de los grupos R anteriores está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R13, donde de uno a tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre fluoro, cloro, alquilo C]_-Cg y -O (alquilo C^-Cg) y uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, OH, (alquileno C1-C4)-OH, (alquileno C2-C4) -O- (alquilo C2"C2), -CN, -CF3, -N02 , -NH2, -NH(alquilo C2-C4), -N(alquilo C1-C2) (alquilo C^C ) , OCO(alquilo 02-04), (alquileno 02-04) -O- (alquilo CJ. -C4 ) , S (alquilo C^-Cg) , (alquileno C2-C4) -S- (alquilo C2-C4) , C (=0)0 (alquilo C -C4) , -C (=0) (alquilo 02-04), -COOH, S02NH(alquilo 02-04), -S02 (alquilo C2~C2) (alquilo C2-C4) , S02NH2, -NHS02 (alquilo C2-C4), -S (alquilo C "Cg) y -S02 (alquilo C2~Cg) , y donde cada uno de los radicales alquilo C2-C4 y alquilo C ~C en los grupos R anteriores puede tener opcionalmente uno o dos dobles enlaces; R es hidrógeno, alquilo C2-C4, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo) , hidroxi, -0(alc[uilo C2-C4) , -C (=0) (alquilo C2-C4) , -C (=0) O (alquilo C2-C4) , -OCF3, -CF3, -CH20H o -CH20(alquilo C2~C2) ; R10 es hidrócfeno, hidroxi, metoxi o fluoro; R es hidrógeno o alquilo C -C4; y con la condición de que: a) cuando tanto J como K son carbonos, D es CR y E es nitrógeno, entonces G no puede ser nitrócfeno; b) cuando tanto J como K son carbonos y D y G son nitrógenos, entonces E no puede ser CR , C=0 o C=S; c) cuando tanto J como K son carbonos y D y E son carbonos, entonces G no puede ser nitrógeno; d) cuando G es carbono, tiene que haber un doble enlace con E; y e) en el anillo que contiene J, K, D, E y G, no puede haber dobles enlaces adyacentes entre sí y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

2.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que B es -NRXR2 , -NHCHRXR2 , -OCHR R2 y R1 es alquilo Ci-Cg, que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo fluoro o alcoxi C2-C4 y que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace; y R2 es alquilo C -C4 o (alquilo C2~C2) -C0- (alquilo C?-C ) que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace.

3.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que B es -CHR R2, -NR R2 , -NHCHR R2 , -0CHR R2, -SCHR R2; y R es alquilo C2~Cg, que opcionalmente puede estar sustituido con un grupo hidroxi, fluoro, CF3 , ciclopropilo o alcoxi C2-C4 y que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace; y R es bencilo o alquilo C -Cg, que opcionalmente puede contener un doble o triple enlace, donde dicho alquilo C -Cg y el radical fenilo de dicho bencilo puede estar sustituido opcionalmente con un grupo fluoro, hidroxi, CF3 , ciclopropilo, alquilo C?_-C , alcoxi C2~C2 o cloro.

4.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R es metilo.

5.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R , R , R8 , R9 y R12 son hidrógeno o metilo.

6.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R es fenilo di- o tri-sustituido en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C -C4, O- (alquilo C2-C4) , (alquileno C2-C4) -O- (alquilo C -C4) , CF3, OCF3, CHO, (alquileno C -C4) -OH, ciano, cloro, fluoro, bromo y yodo, donde cada uno de los grupos alquilo (C?~ C4) anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.

7.- Compuestos 1 en los que R es metilo, etilo, cloro o metoxi; y cada uno de R4, R6, R8 , R9 y R12 es, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo.

8.- Compuestos en los que R5 es piridilo di- o tri-sustituido o pirimidilo en el que los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C2-C4, 0- (alquilo C?-C4) , (alquileno C2-C4) -0- (alquilo C1-C4) , CF3 , 0CF3 , CHO, (alquileno C -C4) -OH, ciano, cloro, fluoro, bromo y yodo, donde cada uno de los anteriores grupos alquilo (C -C4) puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.

9.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que A es N, CH o CCH3.

10.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que A es CH, J y K son carbonos, y D, E y G son nitrógenos.

11.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que J y D son nitrógenos, K y G son carbonos, y E es CH, CCH3 o CC2H5.

12.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que J y K son carbonos y D--EG es 0-C(CH3)=C, 0-CH=C, S-C(CH3)=C, S-CH=C, N(CH3) -C(CH3)=C, NCH(CH3)=C, NHC (CH3CH2 ) =C, N(CH3)-CH=C, 0-N=C, S-N=C, N(CH3)-N=C, 0-CH2N o S-CH2N.

13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es -CHR R2, -NCHR R2 u -OCHRxR2 y el grupo CHR R2 de B es un anillo de ciclopentano, un anillo de tetrahidrofurano o un anillo de tetrahidrotienilo.

14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo NR R de B es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco eslabones.

15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el grupo NR 1 R es un anillo pirrólo, un anillo pirrolidino, un anillo tiazolidino o un anillo morfolino.

16.- Una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando CRF, que incluye (pero sin limitarse a estos) , trastornos inducidos o facilitados por CRF o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artitris reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión importante, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, trastornos del humor asociados con el síndrome premenstrual y depresión postparto; distitr.ia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefalalgias inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo post-operativo; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otros fármacos); síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH) ; obesidad; infertibilidad; traumas cefálicos; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); lesiones neuronales excitotóxicas; epilepsia; accidente cerebro-vasculares; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina y disfunciones en pollos inducidas por confinamiento, estrés agudo en ovejas o estrés relacionado con la interacción humano-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva,-osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en el traamiento de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando CRF, que incluye (pero sin limitarse a estos) trastornos inducidos o facilitados por CRF o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión importante, depresión de un solo episodio, síndrome premenstrual recurrente y depresión postparto; distinia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; cefalalgias inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo post-operativo; úlcera; diarrea; fiebre inducida por estrés; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, ' la enfermdedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfe-rdades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas u otros fármacos); síndrome de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH) ; obesidad; infertibilidad; traumas cefálicos; trauma de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); lesiones neuronales excitotóxicas; epilepsia; accidentes cerebro-vasculares; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxísmal equina y disfunciones en pollos inducidas por confinamiento, estrés agudo en ovejas o estrés relacionado con la interacción humano-animal en perros) ; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; hepertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífesro.

18.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse mediante la inhibición de la proteína de unión a CRH, en un mamífero.

19.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse mediante la inhibición de la proteína de unión de CRH en un mamífero, que comprende una cantidad inhibitoria de la proteína de unión de CRH de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en la que A es N o CH, R3 es metilo y cada uno de R4 , R6, R , R" y R es, independientemente, hidrógeno o metilo.

21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, 10 en el que R5 es fenilo di- o tri-sustituido, donde los dos o tres sustituyentes se seleccionanindependientemente entre alquilo C2-C4, O- (alquilo C -C4) , (alquileno C2-C4) , -O- (alquilo C?-C4) , CF3, OCF3, CHO, (alquileno C -C4) -OH, ciano, cloro, fluoro, bromo y yodo, donde cada uno de los grupos alquilo (C2-15 C4) anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace .

22.- Un compuesto de la fórmula 25 en la que R3 es alquilo C -C4, R7 es hidrógeno, metilo, cloro, bromo, -COOH o -COO(alquilo C1-C4) , T es cloro, bromo, yodo o triflato, R8 es hidrógeno o alquilo C2-C4 y R4 es hidrógeno, (alquilo C2~Cg) , fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, 5 amino, (alquileno C2-C2)-OH, CF3 , CH2SCH3, nitro, -0 (alquilo C]_- C4) , -N(alquilo C1-C4) (alquilo C?-C2) , -S (alquilo C2-C4) , COÍalquilo C!-C4) , -C(=0)H o -C (=0) O (alquilo C3.-C4) .

23.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es: 10 7- (l-etil-propoxi) -5 -metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) - pirazolo [1, 5-a] pirimidina; [2, 5-Dimetil -3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1, 5- a]pirimidin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; (1-Etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -15 pirazclo [1, 5-a] pirimidin-7-il] -amina; 7- (1-Etil-propoxi) -2, 5-dimetil-3- (2,4, 6-trimetil- fenil) -pirazolo [1, 5-a] pirimidina; [2, 5-Dimetil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -pirazolo [1,5- a] pirimidin-7-il] -etil-propil-amina; 20 [6-Bromo-5-bromometil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] -piridin-7-il] - (l-etil-propil) -amina; (1-Etil-propil) - [5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-b] -piridin-7-il] -amina; [6-Bromo-5-metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H-25 [1,2,3] triazolo [4, 5-b] piridin-7-il] - (l-etil-propil) -metil-amina; 7- (1-Etil-propoxi) -5 -metil-3- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-b] -piridina; 4- (1-Etil-propoxi) -2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil- fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] -pirimidina; 5 (+) -2, 5-Dimetil-4- (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -7- (2,4, 6- trimetil-fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] piridina; 2, 5-Dimetil-4- (S) - (tetrahidro-furan-3 -iloxi) -7- (2,4, 6- trimetil-fenil) -5H-pirrolo- [3, 2-d] pirimidina; 2, 5-Dimetil-4- (1-propil-butoxi) -7- (2,4, 6-trimetil-10 fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina; o 4-sec-Butilsulfanil-2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil- fenil) -5H-pirrolo [3 , 2-d] pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.