JPH09504520A - １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 - Google Patents

１ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体

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JPH09504520A JP7511860A JP51186095A JPH09504520A JP H09504520 A JPH09504520 A JP H09504520A JP 7511860 A JP7511860 A JP 7511860A JP 51186095 A JP51186095 A JP 51186095A JP H09504520 A JPH09504520 A JP H09504520A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は新しい化合物、その医薬組成物、および情緒障害、不安、抑鬱、外傷後ストレス疾患、摂食疾患、核上麻痺、刺激性腸症候群、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およびアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患または生殖障害の治療におけるその使用方法に関する。本発明により提供される新しい化合物はR1、R3、R4、R5、Ｚ、Ｙ、Ｖ、Ｘ、X′、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭが明細書に定義されるような式(Ｉ)の化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 １Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミン およびその誘導体 発明の背景 産業上の利用分野 本発明は新しい化合物、その薬学的組成物、および、重度の抑鬱、不安関連疾 患、外傷後ストレス疾患、核上麻痺、摂食障害、刺激性腸症候群、免疫抑制、ア ルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およびアルコールの禁断症状 、薬物中毒、炎症性疾患または生殖障害を含む精神障害および神経疾患の治療に おけるその使用方法に関する。 関連技術の説明 コルチコトロピン放出因子（本明細書ではCRFと記載する）という41アミノ酸 ペプチドは、前下垂体からのプロピオメラノコルチン(P0MC)−誘導ペプチドの分 泌の主要な薬理学的調節物質である(J.River等，Proc．Nat．Acad．Sci．(USA)8 0：4851(1983)；W．Vale等.，Science 213:1394(1981))。下垂体に於ける内分泌 作用の他に、CRFの免疫組織化学的な分布分析によれば、ホルモンは中枢神経内 に広範な視床下部外分布を示し、脳内の神経伝達物質または神経調節物資の役割 と合致した自律神経作用、電子生理学的作用および挙動上の作用の広範なスペク トルを有することが解った(W．Vale等，Rec．Prog．Horm．Res．39：245(1983) ；G.F．Koob，Persp．Behav．Med．2：39(1985)；E.B．De Souza等，J.Neursci ．5：3189(1985))。CRFはまた生理学的、精神的および免疫学的なストレス物質 に対する免疫系の応答を統合する際に重要な役割を果たすことも示されて いる(J．E．Blalock，Physiological Reviews 69：1(1989)；J．Morley，Life S ci．41：527(1987))。 臨床データによれば、CRF１は抑鬱、不安関連疾患および摂食疾患を含む精神 および神経疾患に関与することが解っている。CRFの作用はアルツハイマー病、 パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症の 病因および病理生理の研究においても、中枢神経系に於けるCRFニューロンの機 能不全に関与することが報告されている（例えばE.B．De Souza，Hosp．Practic e23：59(1988)参照）。 情緒障害または重度の抑鬱においては、CRF濃度は薬剤非含有個体の脳髄液(CS F)中で顕著に増大する(C．B．Nemeroff等，Science266：1342(1984)：C．M．Ban ki等，Am．J．Psychiatry 144：873(1987)；R．D．Frace等，Biol．Psychiatry 28：86(1988)；A．Arato等，Biol．Psychiatry 25：355(1989))。更に、CRF受容 体の密度はCRFの過剰分泌に対応して、自殺者の前頭皮質内では顕著に減少する( C.B.Nemeroff等，Arch．Gen．Pschiatry 45：577(1988))。また更に、抑鬱患者 ではCRF（静脈内投与）へのアドレノコルチコトロピン(ACTH)の応答が鈍くなる( P．W．Gold等，Am．J．Psychiatry141：619(1984)；F．Holsboer等Psychoneuroe ndocrinology 9：147(1984)；P．W．Gold等，New Eng．J．Med．314：1129(1986 ))。ラットおよび非人間霊長類における前臨床試験によれば、CRFの過剰分泌は ヒトの抑鬱において認められる症状に関与しているという仮説が更に裏付られる (R．M．Sapolsky，Arch．Gen．Psychiatry 46:1047(1989))。３環型の抗鬱剤がC RF濃度を変化させ、これにより脳内のCRF受容体の数を調節するという予備的な 兆候が認められてい る(Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2：53(1989))。 不安関連疾患の病因にCRFが関与するという報告もある。CRFは動物において不 安発生作用を示し、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン不安緩解剤とCRFと の間の相互作用も種々の挙動不安モデルで示されている(D．R．Britton等，Life Sci．31：363(1982)；C．W．BerridgeおよびA．J．Dunn Regul．Peptides 16： 83(1986))。種々の挙動典型モデルにおける推定CRF受容体拮抗剤α−螺旋ヒツジ CRF(9-41)を用いた予備試験によれば、拮抗剤はベンゾジアゼピンと定性的に同 様の「不安緩解様」作用を示すとされている(C．W．BerridgeおよびA．J．Dunn Horm．Behav．21：393(1987)，Brain Research Reviews 15：71(1990))。神経化 学試験、内分泌試験および受容体結合試験は全て、CRFとベンゾジアゼピン不安 緩解剤との間の相互作用を示しており、これらの疾患に於けるCRFの関与を示す 証拠を更に与えている。クロリジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験(K． T．Britton等，Psychopharmacology 86：170(1985)；K．T．Britton等，Psychop harmacology 94：306(1988))および音響驚愕試験(N．R．Swerdlow等，Psychopha rmacology 88：147(1986))の両方において、CRFの「不安発生」作用を減衰させ ている。オペラント葛藤試験において単独では挙動活性を示さなかったベンゾジ アゼピン受容体拮抗剤(Ro15-1788)が用量依存的にCRFの作用を退行させたのに対 し、ベンゾジアゼピン逆アゴニスト（FG142)はCRFの作用を増強した(K.T．Britt on等，Psychopharmacology94：306(1988))。 標準的な不安緩解剤および抗鬱剤がその治療作用を発生させる作用機序と作用 部位はまだ解明されていない。しかしながら、これら の疾患で観察されるCRF過剰分泌の抑制に関与しているという仮説がある。特に 興味深いこととして、種々の挙動典型モデルにおいてCRF受容体拮抗剤（α−螺 旋CRF9-41）の作用を検討した予備試験において、CRF拮抗剤がベンゾジアゼピン と定性的に同様の「不安緩解様」作用を示したことが明らかになった(G．F．Koo bおよびK．T．Brittonのコルチコトルピン放出因子:ニューロペプチドの基礎的 および臨床的試験、E．B．De SouzaおよびC．B．Nemeroff編、CRC Pressp．221( 1990)参照)。 これらの特異的な細胞表面受容体蛋白を研究するために、特性化された受容体 の薬理学的性質により予測できる特異的な態様でCRF受容体との相互作用を示す ような化合物を発見することが必要である。この目的のために、直接CRF拮抗剤 化合物、および、ストレス関連疾患への生理学的応答を減衰できる本発明の組成 物が、抑鬱および不安関連疾患の治療のための潜在的な治療上の有用性を有する ことが判明した。上記した文献は全て、参考のために本明細書に組み込まれる。 米国特許4,788,195号および4,876,252号は、下記式(Ａ)： の化合物の合成を開示している。これらの化合物の用途は、哺乳類における喘息 、アレルギー疾患、炎症および糖尿病の治療と記載されている。 PCT出願WO 89/10938号は、下記式(Ｂ)： の化合物の剛性と用途を記載している。これらの化合物は、神経学的疾患の治療 に用いることができ、神経細胞を再生および修復し、学習および記憶能力を改善 し復帰させる作用を有する。 米国特許4,783,459号、下記式(Ｃ)： の化合物の用途および合成を記載している。これらの化合物は特に植物のカビ病 に対して、殺カビ剤としての活性を有する。 米国特許4,992,438号は、下記式： の化合物の用途および合成を開示している。これらの化合物の用途は植物病原性 カビに対して広範な抗菌スペクトルを有する殺カビ剤と記載されている。 欧州特許出願0013143A2号は、下記式： の化合物の用途および合成を開示している。これらの化合物は発芽前および発芽 後の除草剤と記載されている。 米国特許5,063,245号は下記式： の化合物を用いたCRF拮抗作用の発生方法を開示している。 PCT出願WO 91/18887号は、下記式： 〔式中R2はC1〜C4アルキルであり、そしてR3は置換フェニルである〕の化合物を 開示しており、上記化合物は胃酸分泌抑制に有用である。 欧州特許出願EP 0588762A1号は下記式： 〔式中R4はC1〜C3アルキルである〕の化合物を開示しており、この 化合物は蛋白キナーゼＣ阻害剤および抗腫瘍剤として有用である。出願はまた一 般的に、エイズ、アテローム性動脈硬化症、および心臓血管および中枢神経系の 疾患の治療のためのこれらの化合物の使用も開示している。 欧州特許出願EP 336494A2号は、下記式： 〔式中ＸはN-R4であり、R4は（未）置換アルキルである〕の化合物を開示してお り、この化合物は除草剤として有用である。 米国特許3,988,338号は下記式： 示しており、この化合物は抗サイトカイニン活性を有している。 欧州特許出願EP 0563001A1号は下記式： の化合物を開示しており、この化合物は精神病、鬱病および痙攣性疾患の治療の ために有用であるとされている。 欧州特許出願EP 0155911A1号は下記式： 〔式中R3は置換フェニルである〕の化合物を開示しており、この化合物は除草剤 として有用である。 オーストラリア国特許AU 8425873A号は下記式： 〔式中R2は置換フェニルである〕の化合物を開示しており、この化合物は抗潰瘍 剤として有用である。 Eswaran等はOrg．Prep．Proced．Int．24(1)：71-3(1992)で、合成中間体とし ての関連5,7−ジアザインドールの使用を開示している。El-Bayouki等はJ．Hete rocycl．Chem．22(3)：853-6(1985)で合成中間体としての関連5,8−ジアザイソ インダゾールの使用を開示している。 本発明の化合物および方法は、脳内の受容体蛋白におけるCRFの作用を抑制す ることのできる特異的な抗親和性化合物を製造するための方法を提供することで ある。これらの化合物は種々の神経変性性、神経精神およびストレス関連疾患、 例えば、刺激性腸症候群、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲 不振、薬物お よびアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患および生殖障害の治療におい て有用である。更に本発明は、このような方法において用いるために適する化合 物および薬学的組成物を提供することを目的とする。更に別の本発明の利点は、 以下の記載から当業者には明らかになる。 本発明の要旨 本発明はＮ−アルキル−Ｎ−アリール−ピリミジンアミンおよびその誘導体の 組成物、使用方法および調製方法に関する。これらの化合物はCRF受容体との相 互作用を示し、これに対する拮抗作用を有し、このため、重度の抑鬱、不安関連 疾患、外傷後ストレスおよび摂食障害、核上麻痺、刺激性腸症候群、免疫抑制、 アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およびアルコールの禁断症 状、薬物中毒、炎症性疾患および生殖障害を含む精神障害および神経学的疾患に 対する治療作用を有する。 本発明の新しい化合物は、下記式： 〔式中、ＹはCR3a、ＮまたはCR29であり、 ＹがCR3aまたはＮである場合は、 R1は各々独立してC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハ ロゲン、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7、OR8および S(O)nR8よりなる群から選択され； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C2ハロアルキル 、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、OR8、S(O)nR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7 、-(CHR16)kNR6R7、(CH2)kOR8、C(=O)NR10CH(R11)CO2R12、-C(OH)(R25)(R25a)、 -(CH2)pS(O)n−アルキル、-(CHR16)R25、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25は-NH-を有 する環ではないもの、-C(=O)R25、-CH(CO2R16)2、NR10C(=O)CH(R11)NR10R12、NR10 CH(R11)CO2R12；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜C4ア ルキニル、置換C1〜C4アルコキシ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリー ル−(置換C1〜C4)アルコキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜 C4）アルキル、置換C1〜C4アルキルアミノ、ただしR27による置換はいずれの炭 素含有置換基においても起り得るもの；２−ピリジニル、イミダゾリル、３−ピ リジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピ リジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニ ル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチア ジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、フェニル、１Ｈ−インダゾリル、２− ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリ ル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5 −チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、 デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インド リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニ ル、 イソインドリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソ キサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オ キサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フ ェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジ ニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピ ラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ ニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル 、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テ トラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チオフェ ニル、トリアジニル、キサンテニル；または１−テトラヒドロキノリニルまたは ２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4 アルキルから選択される基０〜３個で置換できるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＶはCR1aまたはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、ハロメチル、C1〜C3アルキ ルおよびシアノよりなる群から選択され； R4は(CH2)mOR16、C1〜C4アルキル、アリル、プロパルギル、(CH2)mR13または- (CH2)mOC(O)R16であり； Ｘはハロゲン、S(O)2R8、SR8、ハロメチル、-(CH2)pOR8、-OR8、 シアノ、-(CHR16)pNR14R15、-C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C4〜C10シクロアルキ ルアルキル、C1〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、ア リール−(C2〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)ア ルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル 、-C(=NOR16)Hまたは-C(=O)NR14R15であるが、ただし、R18による置換は何れの 炭素含有置換基上でも起り得るものであり； X′は相互に独立して、水素、ハロゲン、S(O)nR8、ハロメチル、-(CHR16)pOR8 、シアノ、-(CHR16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、 C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3 〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜 C10)−アルキル、-C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)Hおよび-C(=O)NR1 4 R15であるが、ただしR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るも のよりなる群から選択され； R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、-(CHR16)pOR8、-(CHR16)pS(O)nR8、-(CHR16)p-NR14R15、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール−(C2〜C10)−アル キル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シクロアルコキシ、 ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C2〜C10)−アルキル、SOn(R8) 、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、または-C(=O)NR14R15、ただしR18による置換は何れの 炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、C1〜C6アルコキシ、(C4〜C12)−シクロアルキル アルキル、-(CH2)kR13、(CHR16)pOR8、-(C1〜C6アルキル)−アリール、ヘテロア リール、アリール、-S(O)z−アリールまたは−(C1〜C6アルキル）−ヘテロアリ ールまたはアリール、ただしここでアリールまたはヘテロアリール基は場合によ り、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1 〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキ シ、CO2(C1〜C6アルキル)、シアノ、およびS(O)z-(C1〜C6−アルキル)よりなる 群から選択される基１〜３個で置換されているものよりなる群が選択されるか； または一緒になって-(CH2)qA(CH2)r-を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個 で置換されているか、または結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒 になってヘテロ環を形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6 アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C6アルコキシよりなる群から選択される基１ 〜３個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(NR14R15)、C (H)(OR20)、C(H)(C(=O)R21)またはN(S(O)nR21)であり； R8は相互に独立して、水素；C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR23；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7；アリール；-NR16(CH2)nNR6 R7；-(CH2)kR25；および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tアリール、ただしこ れらの何れも場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、 アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH（C1〜C6アルキル）、N(C1〜C6アルキル)2 ；ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)、シアノおよびS(O)z(C1〜C6−ア ルキル)よりなる群から選択される基１〜３個で 置換され得るものよりなる群から選択され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18 ０〜３個で置換されたもの、お よび、-(C1〜C6アルキル)−アリールただしR18 ０〜３個で置換されたものから 選択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選 択され； R11はC1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシ、 グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル 、インドリニルから選択される基０〜３個で置換されたもの、または隣接するR1 0 と一緒になって(CH2)tを形成し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基またはカルボキシルに対す る適切なカルボン酸保護基であり； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19およびC3〜C6シクロアルキルよりなる 群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C4〜C10シクロアルキル−アルキルおよ びR19よりなる群から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、SR23、NR23R24お よび(C1〜C6)アルキル(C1〜C4)アルコキシよりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜 C4アルコキシ、C(=O)R24およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 (CH2)wR22およびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群から 選択され； R20は相互に独立してR10、C(=O)R31およびC2〜C4アルケニルよりなる群から選 択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R24およびヒドロキシルよ りなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C1〜C6アルキル、C3〜C6 シクロアルキル、-S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１Ｈ−インダゾ リル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ −インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、 ６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベン ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シ ンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニ ル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イ ソインドリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキ サゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキ サゾリジニル、オキサゾリル、 フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、 フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリ ジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、 ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル 、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒ ドロフラニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、ト リアジニル、キサンテニルおよび１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラ ヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルか ら選択される基０〜３個で置換されていることができるものよりなる群から選択 され； R25aはR17 ０〜３個で場合により置換することができ、相互に独立してＨおよ びR25よりなる群から選択され； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル 、C2〜C4アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシお よびヘテロ環、ただし場合により０を介して連結したものよりなる群から選択さ れ； R31は相互に独立してC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロ アルキルアルキルおよびアリール−（C1〜C4）アルキルよりなる群から選択され ； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択され； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐ、ｑおよびｚは相互に独立して０〜３から選択され； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択されるが、 ただし、ＪがCX′であり、ＫおよびＬがともにCHであり、そして ＭがCR5である場合は、 (A) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、そしてR1およびR3がメチルである場 合、 (1) 更にR4がメチルである場合は、 (a) ＸがOHであり、そしてX′がＨである場合にはR5はメチルではなく； (b) ＸおよびX′が-OCH3である場合はR5は-NHCH3でも-N(CH3)2でもなく； (c) ＸおよびX′がOCH2CH3である場合はR5は-N(CH3)2ではなく； (2) 更にR4がエチルである場合は、 (a) ＸおよびX′が-OCH3である場合はR5はメチルアミンではなく； (b) ＸがBrでありX′がOHである場合はR5はOHではなく； (c) Ｘが-SCH3でありX′がＨである場合はR5は-CH2OHでも-CH2N(CH3)2でも なく； (B) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、R4がエチルであり、R5がイソプロピ ルであり、ＸがBrであり、X′がＨであり、更に、 (1) R1がCH3である場合は、 (a) R3がOH、ピペラジン−１−イル、-CH2−ピペリジン−１−イル、-CH2- （Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）、-C(O)NH−フェニル、-CO2H、-CH2O −（４−ピリジル）、-C(O)NH2、２−インドリル、-CH2O−（４−カルボキシフ ェニル）、-N(CH2CH3)（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではなく； (2) R1が-CH2CH2CH3である場合は、R3は-CH2CH2CH3ではなく； (C) Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、R4がエチルであり、そして、 (1) R5がイソプロピルであり、Ｘがブロモであり、そしてX′がＨである場合 、 (a) R1がCH3である場合はR3はOHでも-OCH2CNでもなく；そして (b) R1が-N(CH3)2である場合はR3は-N(CH3)2ではなく； (2) R5が-OCH3であり、Ｘが-OCH3であり、そしてX′がＨである場合は、R3お よびR1は共にクロロではなく； 更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、そしてＭがCR5である場合は、 (D) Ｖ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮでなければならず； (E) ＶがCR1aである場合は、ＺおよびＹは共にＮであることはなく； (F) ＹがCR3aである場合は、ＺおよびＶは共にＮであることはなく； (G) ＺがCR2である場合は、ＶおよびＹは共にＮでなければならず； (H) ＶおよびＹが共にＮであるかまたはＶがCR1aでありＹがCR3aである場合のみ ＺはＮであることができ； (I) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCR2であり、そしてR2がＨまたはC1〜C3アルキ ルであり、そして、R4がC1〜C3アルキルである場合は、R3は２−ピリジニル、イ ンドリル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２ −メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチ ル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニ ル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニルまたは４−ピラ ジニルの何れでもあり得ず； (J) ＶおよびＹがＮであり；ＺがCR2であり；R2がＨまたはC1〜C3アルキルであ り；R4がC1〜C4アルキルであり；R5、Ｘおよび／またはX′がOH、ハロ、CF3、C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、アミノ、カル バモイルまたはC1〜C4アルカノイルであり；そしてR1がC1〜C4アルキルである場 合は、R3は-NH（置換フェニル）または-N(C1〜C4アルキル)（置換フェニル）の 何れでもなく； そして、ＹがCR29である場合は、 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、Ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｗ、R3、R10、R11、 R12、R13、R16、R18、R19、R21、R23、R24、R25およびR27は上記の通り定義され 、そしてR25aは上記定義に加えて、C1〜C4アルキルであることもできるが、ただ し ＶはＮであり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C4アルコキ シ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはＮ −メチルアミノメチルであり； R2は相互に独立して水素、ハロ、C1〜C3アルキル、ニトロ、アミノおよび-CO2 R10よりなる群から選択され； R4はR29と一緒になって、５員環を形成し、そしてR29が-C(R30)=または-N=で ある場合は-C(R28)=または-N=であり、または、R29が-CH(R30)-である場合は-CH (R28)-であり； ＸはCl、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、シアノ、-(CHR1 6 )pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニ ル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1 〜C10）-アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール-(C1〜C10)−アルコキシ、 ニトロ、チオー(C1〜C10)-アルキル、-C(=NOR16)−C1〜C4-アルキル、−C(=NOR1 6 )HまたはC(=O)NR14R15、ただしR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起 り得るものであり； X′は水素、Cl、Br、Ｉ、S(O)nR8、(CHR16)pOR8、ハロメチル、シアノ、-(CHR16 )pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニ ル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1〜C10）-アルキル、C3〜C6シクロアル キル、アリール−(C2〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C2〜C10)-アルキル 、-C(=NOR16)−C1〜C4-アルキル、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15、ただしR18に よる置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R5はハロ、-C(=NOR16)−C1〜C4-アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、C1〜C6アルコキシ、(CHR16)pOR8、(CHR16)p-S(O)nR8、(CHR16)pNR14R15、 C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール−（ C2〜C10）−アルキル、アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シ クロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C1〜C10)−アルキル、チオ−(C1〜C10)−ア ルキル、SOn(R8)、C(=O)R8、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15、ただしR18による 置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキ ル、-(CH2)kR13、(C4〜C12)−シクロアルキルアルキル、C1〜C6アルコキシ、-(C1 −C6アルキル)−アリール、ヘテロアリール、アリール、-S(O)z−アリールまた は-(C1〜C6アルキル)−ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され 、ここで アリールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキ ル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル )、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)およびシア ノから選択される基１〜３個で置換されているか；または一緒になって-(CH2)qA (CH2)r-を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか；または 結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成する ことができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、また はC1〜C6アルコキシよりなる群から選択される基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル、(CH2)tR22、C3〜C10シクロアルキル、-(C1〜C6アルキル)−アリール、ヘ テロアリール、-NR16、N(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25、-(C1〜C6アルキル)−ヘテロ アリールまたはアリールからなる群から選択され、ただし場合により水素、ハロ ゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル) 、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6 アルキル)およびシアノから選択される基１〜３個で置換され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18 ０〜３個で置換されたものから 選択され； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキ ル、(CH2)tR22およびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群 から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、SR23およびNR23R2 4 よりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10およびC(=O)R31よりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C3〜C6シクロアルキル、 -S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R26は水素またはハロゲンであり； R28はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、水素、C1〜C2 アルコキシ、ハロゲンまたはC2〜C4アルキルアミノであり； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして、R4が-CH(R28)-である場合は −CH(R30)-であり、R4が-C(R28)=または-N=である場合は-C(R30)=または-N=であ り； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロゲン、C1〜C2 アルケニル、ニトロ、アミド、カルボキシまたはアミノであり； R31はC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはアリール−（C1〜C4）ア ルキルであり； ただし、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＭがCR5であり、ＺがCHであり、R3 がCH3であり、R28がＨであり、R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、X′が Ｈであり、そしてR1がCH3である場合は、R30はＨ、-CO2Hまたは-CH2NH2の何れで もなく； そして更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり；ＭがCR5であり；ＺがＮであり ；そして、 (A) R29が-C(R30)=である場合は、R28またはR30の何れか一方が水 素であり； (B) R29がＮである場合は、R3はハロ、NH2、NO2、CF3、CO2H、CO2−アルキル、 アルキル、アシル、アルコキシ、OHまたは-(CH2)mOアルキルの何れでもなく； (C) R29がＮである場合は、R28は、ＸまたはX′がブロモまたはメチルであり、 そしてR5がニトロである場合は、メチルではないか；または、 (D) R29がＮであり、そしてR1がCH3でありそしてR3がアミノである場合は、R5は ハロゲンでもメチルでもない〕 の化合物または製薬上許容されうる塩またはプロドラッグを含む。 本発明の好ましい化合物は、 ＹがCR3aまたはＮであり； R3がC1〜C4アルキル、アリール、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、ニトロ、NR6 R7、OR8、SR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7、(CH2)kOR8、C(=O)NR10CH(R11 )CO2R12、-(CHR16)pOR8、-C(OH)(R25)-(R25a)、-(CH2)pS(O)n−アルキル、-C( CN)(R25)(R16)ただしR25が-NH-を有する環ではないもの、-C(=O)R25、-CH(CO2R1 6 )2、NR10-C(=O)CH(R11)NR10RI2；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル 、置換C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、置換C1〜C4アルコキシ、アリ ール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アルコキシ、置換C3 〜C6シクロアルキル、アミノ−(置換C1〜C4)アルキル、置換C1〜C4アルキルアミ ノ、ただしR27による置換はいずれの炭素含有置換基においても起こり得るもの ；２−ピリジニル、インドリニル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、３ −ピリジニル、４−ピリジニル、フラニル、2,5−ジメチル−３ −フラニル、２−チエニル、３−チエニルまたは５−メチル−２−チエニル、ア ゼチジニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペ リドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、アゼピニル 、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニ ル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラジニル、イミダゾリジニル、イ ンドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニ ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル ）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ ヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペ ラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル 、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピ ロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジ ニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル 、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；または １−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこ れらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換さ れていることができるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してCHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5であり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、メチルまたはシアノよりな る群から選択され； Ｘはハロゲン、S(O)2R8、SR8、ハロメチル、-(CH2)pOR8、シアノ、-(CHR16)rN R14R15、-C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、 C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 アリール−(C1〜C10)アルコキシ、ニトロ、チオ−（C1〜C10）−アルキル、-C(= NOR16)-C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)Hまたは-C(=O)NR14R15であるが、ただし 、R18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； X′は水素、ハロゲン、S(O)nR8、ハロメチル、-(CH2)pOR8、シアノ、-(CHR16)p NR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル 、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル 、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C (=NOR16)−C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)Hまたは-C(=O)NR14R15であるが、ただ しR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、C1〜C6アルコキシ、-(CHR16)p0R8、-(CHR16)p-S(O)nR8、-C(CHR16)pNR14R15 、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール −(C2〜C10)−アルキル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シ クロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C2〜C10)−ア ルキル、SOn(R8)、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、または-(C=O)-NR14R15、ただしR18に よる置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、-(CH2)KR13、C1〜C6アルコキシ、-(CHR16)pOR8、-( C1〜C6アルキル)−アリール、アリール、ヘテロアリール、-(C1〜C6アルキル)− ヘテロアリールまたはアリール、ただしここでアリールまたはヘテロアリール基 は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NHC(=O)( C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)2、カルボキシ、CO2（C1〜C6アルキル） 、シアノから選択される基１〜３個で置換されているものよりなる群から選択さ れるか；または一緒になって-(CH2)qA-(CH2)r-を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか、または結合している共通の窒素を含めて考えた場 合、一緒になってヘテロ環を形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素 、C1〜C6アルキル、(C1〜C6)アルキル(C1〜C6)アルコキシまたはC1〜C6アルコキ シよりなる群が選択される基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素；C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7；アリール；-NR16(CH2)nNR6 R7；-(CH2)kR25；および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tアリール、ただしこ れらの何れも場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、 NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、カルボ キシおよびCO2(C1〜C6アルキル)よりなる群から選択される基１〜３個で置換さ れ得るもの、よりなる群から選択され； R10は水素であり； R13は相互に独立して、OR19、SR19およびC3〜C6シクロアルキル よりなる群から選択され； R14およびＲ15は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキ ルおよびC4〜C10シクロアルキル-アルキルよりなる群から選択され； R17は相互に独立して水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよび（C1〜C6 ）アルキル（C1〜C4）アルコキシよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびアリー ルただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C3〜C6シクロアルキル、 -S(O)nR31および-C(=O)25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロ リドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カル バゾリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾジニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、 クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、 インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマ ニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリ ル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、 オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル 、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダ ジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナ ゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、 テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１− テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれら のいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換されて いることができるものよりなる群から選択され； R25aは場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリ ル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリ ジニル、アゾシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ク ロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イ ンドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニ ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル ）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ ヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペ リジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、 ピラゾリジニル、ピラダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロ リニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニ ル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、チ オフェニル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テト ラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキル から選択される基０〜３個で置換されていることができるものよりなる群から選 択され； ｔは相互に独立して１〜３から選択され；そして ｗは１〜３であるような式Ｉの化合物である。 本発明はその他の好ましい化合物は、 ＹがCR29であり； ＺがCR2であり； R1がメチル、アミノ、クロロまたはメチルアミノであり； R2は水素であり； R3はC1〜C4アルキル、アリール、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、OR8、SR8、C(=O) R9、C(=O)NR6R7、(CH2)kNR6R7、(CH2)kOR8、-C(OH) -(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O )n-アルキル、-C(=O)R25、-CH(CO2R16)；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アル ケニル、置換C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、置換C1〜C4アルコキシ 、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アルコキシ、 置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜C4）アルキル、置換C1〜C4アル キルアミノであるか、またはＮ−連結ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ 、チオモルホリノ、イミダゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４− ピリジニルであり、ここで R27により置換は何れの炭素含有置換基上でも起こることができ； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立して、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5であり； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そして-CH=であり； ＸはBr、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15、R18ただしアルキルで置換されたもの、 または、アミノ−(C1〜C2)−アルキルであり； X′は水素、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15、R18ただしアルキルで置換され たもの、または、アミノ−(C1〜C2)−アルキルであり； R5は相互に独立してハロゲン、-C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキ ル、C1〜C6アルコキシ、(CHR16)pOR8、-NR14R15、(CHR16)pS(O)nR8、(CHR16)pNR14 R15、C3〜C6シクロアルキル、C(=O)R8およびC(=O)NR8R15よりなる群から選択 され； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 -(CH2)kR13、(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6アルキル) −アリール、ヘテロアリール、−（C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはア リール、ただしアリールまたはヘテロアリール基は場合によりC1〜C2アルキル、 C1〜C2アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C2アルキル)、NH(C1〜C2アルキル)、 およびN(C1〜C2アルキル)2から選択される基１〜３個で置換されたものよりなる 群から選択されるか、または一緒になって-(CH2)q-A(CH2)r-を形成し、これは場 合によりR17 ０〜２個で置換されているか、または結合している共通の窒素を含 めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成することができ、このヘテロ環は 炭素上で水 素、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシよりなる群から選択 される基１〜２個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)またはS(O)nであり； R8は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアルキ ル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7；アリール；-NR16(CH2)nNR5R7 ；-(CH2)kR25；および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tアリール、ただしこれ らの何れかは場合により、水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、アミノNH C(=O)(C1〜C2アルキル)、NH(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)2よりなる群 から選択される基１〜３個で置換されているもの、よりなる群から選択され； R9は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびC3〜C6シクロアルキルた だしR18 ０〜２個で置換されたものであり； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキル、(CH2)tR22およびア リールただしR18 ０〜２個で置換されたものよりなる群から選択され； R16は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりなる群から選択され； R17は相互に独立して水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロおよびN R23R24よりなる群から選択され； R18は相互に独立して水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロおよびN R23R24よりなる群から選択され； R22は相互に独立してOR24、SR24、NR23R24および-C(=O)R25よりなる群から選 択され； R23およびR24は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりな る群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロ リドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カル バゾリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、 クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、 インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマ ニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ ル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ ヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペ リジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル 、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニ ル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラ ヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラ ヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいず れかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換されているこ とができるものよりなる群から選択され； R25aは相互に独立してＨおよびC1〜C4アルキルよりなる群から選 択され； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして-(CR30)=であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキルまたはハロゲンであり； ｋは１〜３であり； ｐは０〜２であり；そして ｔおよびｗは相互に独立して１〜２から選択されるような式Ｉの化合物である 。 より好ましい本発明の化合物はＹがCR3aまたはＮである場合に、 R1は相互に独立してC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7およびOR8よ りなる群から選択され； R3は相互に独立してC1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7、OR8、C(=O )R9、C(=O)NR6R7、(CH2)kNR6R7、(CH2)kOR8、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25は-NH- を含む環ではないもの、-C(OH)-(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n-アルキル、-C(=O)R25 、-CH(CO2R16)2、２−ピリジニル、インドリニル、インドリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラニル、2,5−ジメチル− ３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、１Ｈ −インダゾリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４Ｈ −キノリジニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、クロメニル、シンオリニル、 デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インド リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリニル、イソインドリ ル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル 、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイ ソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル 、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾ リル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キ ナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル 、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ ル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキノリ ニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトお よびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換されていることができるも のよりなる群から選択され； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、メチルおよびシアノよりなる群か ら選択され； ＸはCl、Br、Ｉ、OR8、NR14R15、(CH2)mOR16または(CHR16)NR14-R15であり； X′は水素、Cl、Br、Ｉ、OR8、NR14R15、(CH2)mOR16または(CHR16)-NR14R15で あり； R5はハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(CHR16 )pOR8、(CHR16)pNR14R15またはC3〜C6シクロアルキルであり； R6およびR7は相互に独立してC1〜C6アルキル、(CHR16)pOR8、C1〜C6アルコキ シおよび-(CH2)kR13よりなる群から選択されるか、または一緒になって-(CH2)qA (CH2)r-を形成し、これは場合により-CHOCH3で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(OR20)、NR25 またはC(=O)であり； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)t R22、-NR6R7、-NR16(CH2)nNR6R7および-(CH2)kR25よりなる群から選択され； R9はC1〜C4アルキルであり； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキル、C3〜C6シクロアルキ ルおよびC4〜C6シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され； R16は水素であり； R19はC1〜C3アルキルであり； R20は相互に独立して水素、C1〜C2アルキルおよびC2〜C3アルケニルよりなる 群から選択され； R22は相互に独立してOR24、-S(O)nR19および-C(=O)R25よりなる群から選択さ れ； R23およびR24は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりなる群から選択 され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾリル、２−ピロ リドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カル バゾリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、シンノリニル、デカヒドロキノリ ニル、フラザニル、インドリニル、インド リジニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフ チリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジ ニル、ピラダジニル、ビリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピ ロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラ ヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラ ヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいず れかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換されているこ とができるものよりなる群から選択され； R25aは場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロ リドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニ ル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インド リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニ ル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、 イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル 、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、 ピラニル、ピラゾリジニル、ピラダジニル、ビリジル、ピリミジニル、ピロリジ ニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、β −カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジ ニル；および１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニ ル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜 ３個で置換されていることができるものよりなる群から選択され； ｋは１〜３であり； ｐおよびｑは０〜２であり；そして ｒは１〜２であるような式Ｉの化合物である。 その他のより好ましい本発明の化合物は、ＹがCR29である場合に、 R1がメチルであり； R3はC1〜C2アルキル、NR6R7、OR8、SR8、C1〜C2アルキルまたはアリールただ しR27で置換されたもの、ハロゲンであるか、またはＮ−連結ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリルであるか、または、２ −ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルであり、ここでR27による置換 は何れの炭素含有置換上でも起こることができ； ＸはBr、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15またはアルキルただしR5で置換されたも のであり； X′は水素、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15またはアルキルただしR5で置換さ れたものであり； R5はハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシまたは-NR14-R15であり； R6およびR7は相互に独立して水素およびC1〜C2よりなる群から選 択されるか、または結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になって ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成することがで き； R8は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキルおよびアリールただし場合により 水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、NHC(=O)(C1〜C2アルキル)、NH(C1〜 C2アルキル)およびN(C1〜C2アルキル)2から選択される基１〜２個で置換された ものよりなる群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりなる群から選択 され； R30は水素またはシアノであるような式Ｉの化合物である。 以下の化合物： Ｎ−(2,4−ジメトキシフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ ンアミン； Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ−アリル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア ミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−メチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア ミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)−Ｎ−メチル−４−モルホリノ−６− メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(2,4−ジメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ ンアミン； Ｎ−(2,4−ジブロモフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２ −ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−エチルフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリ ミジンアミン； Ｎ−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリ ミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−４−モ ルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−アリル−４−モ ルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル)−Ｎ−アリル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−プロピル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−シクロヘキシルフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−4,6− ジエチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジエチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−４−（ ４−ホルミルピペラジノ）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシエチル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２ −ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− メチル−６−（２−チオフェノ）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−シアノメチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピ ルメチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−プロパルギル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−４−チ オモルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシエチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシエチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−モルホ リノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−モルホ リノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−（１−メチルエチル）フェニル） −Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジメチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリ ミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メチルチオメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−チオモルホリノ−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジヨードフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ ンアミン； Ｎ−(2,4−ジヨードフェニル)−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− メチル−６−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリミジンア ミン； Ｎ−（2,6−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル −２−ピリミジンアミン； Ｎ−(４−ヨードフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア ミン； Ｎ−(２−ヨードフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンア ミン； Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン； 4,6−ジメチル−２−(Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル ）−Ｎ−メチルアミノ)ピリジン； 4,6−ジメチル−２−(Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル ）−Ｎ−エチルアミノ)ピリジン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−2,4 −ジメトキシ−６−ピリミジンアミン； 2,6−ジメチル−４−(Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル ）アミノ)ピリジン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６− メチル−４−（モルホリニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６− メチル−４−（モルホリニルメチル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６− メチル−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン； メチル２−((２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)エチルアミノ) −６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート； ２−((２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)エチルアミノ)−Ｎ− シクロヘキシル−６−メチル−４−ピリミジンカルボキサミド； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ− エチル−６−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−２− ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− メチル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４− メチル−６−（４−チオモルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４− メチル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４− メチル−６−（１−ピペリジニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザ インドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメチ ル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−４−フェニル −６−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−フェニル−６−メチル −７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３−シアノ− 4,6−ジメチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザイ ンドール； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−N, N−ジエチルアミノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6 −ジクロロ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6− ジメトキシ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−イ ミダゾリノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−モルホリ ノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−(２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−４−N,N−ジメチ ルアミノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−(2,4,6−トリメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メ チル−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−N, N−ジメチルアミノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−チ オゾリジノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−ア ミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−ベ ンジルオキシ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−フ ェニルオキシ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−(２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−４−｛４−（エ チルピペリジノエート）｝−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−｛４−(ピ ペリジン酸)｝−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４−｛ ３−（マロン−２−イルジエチルエステル）｝−６−メチル−1,3,5−トリアジ ン−２−アミン； Ｎ−(２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−４−(１−シアノ −１−フェニルメチル)−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−１−メチルエチル−４ −モルホリノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジクロロ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−(１−メチルエチル)フェニル｝−Ｎ−エ チル−４−メチル−６−（チオメチル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− メチル−６−(チオメチル)−２−ピリミジンアミン、Ｓ−ジオキシド； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− メチル−６−(チオメチル)−２−ピリミジンアミン、Ｓ−オキシド； Ｎ−{２−ブロモ−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル−４−メチ ル−６−ベンジルオキシ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ クロロ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−{２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル}−Ｎ−アリル−４−モ ルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル}−Ｎ−エチル−４−ク ロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−メチルチオ−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル−4(S) −（Ｎ−メチル−2′−ピロリジノメトキシ）−６−メチル−２−ピリミジンア ミン； Ｎ−{2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル}−４−チオモルホ リノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−メチルチオ−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−メチルチオ−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−メチルスルフィニル−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−ヨード−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル−４−チア ゾリジノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−４ −（１−メチルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン； Ｎ−{２−メチルスルホニル−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−エチルチオ−４−(１−メチルエチル)フェニル}−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−エチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エ チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(４−ブロモ−２−メチルチオフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(４−エチル−２−メチルチオフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−{２−メチルチオ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ） フェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−カルボエトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(４−シアノ−２−メチルチオフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−アセチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−プロピオニル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛４−（１−メトキシエチル）−２−メチルチオフェニル｝−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルチオフェニル｝−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛４−（N,N−ジメチルアミノ）−２−メチルチオフェニル｝−Ｎ−エチ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ホルミル−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ヒドロキシエトキシメチル−６−エチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(３−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(2,6−ジブロモ−４−（エトキシ）フェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメチ ル−７−アザインドール； １−(２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル)−4,6−ジメチル−７−アザイ ンドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル− ４−フェニル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−フェニル −７−アザインドール； １−(２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル)−３−シアノ−4,6−ジメチル− ７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザイ ンドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−３−シアノ− ４−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロー４−メチル− ７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−３−シアノ− ６−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−６−メチル− ７−アザインドール； Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−(６−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−(４−モルホリニル)−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ｛Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミノ｝カルボニル−６−メチルピリ ミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ｛（4,4−エチレンジオキシピペリジノ）カルボニル｝−６−メチルピリミジン アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （４−オキソピペリジノ）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （４−オキソピペリジノ）メチル−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （イミダゾル−１−イル）メチル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ− エチル−４−｛３−（メトキシフェニル）メトキシメチル｝−６−メチルピリミ ジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （２−チアゾリル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （２−イミダゾリル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （５−インドリルカルボニル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （４−フルオロフェニル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− カルボキシ−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− アセチル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ｛４−（メトキシフェニル）−３−ピリジルヒドロキシメチル｝−６−メチルピ リミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ− エチル−４−（３−ピラゾリル）−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− （１−アミノエチル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ｛２−（４−テトラゾリル）−１−メチルエチル｝−６−メチルピリミジンアミ ン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝アミノ）−４−カ ルボメトキシ−６−メチルピリミジン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−Ｎ−エチルアミ ノ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリミジン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−Ｎ−エチルアミ ノ）−６−メチルピリミジン−４−モルホリノカルボニル； ９｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−２−メチル−６−モルホ リノプリン； ９｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−２−メチル−６−モルホ リノ−８−アザプリン； １｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−２−メチル−６−モルホ リノ−5,7−ジアザインダゾール；および、 ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−Ｎ−エチルアミ ノ）−４−（モルホリノメチル）−６−メチルピリミジン、 が特に好ましい。 上記化合物および相当する塩は、コルチコトロピン放出因子受容体に対する拮 抗作用を有し、哺乳類における情緒障害、不安、抑鬱、刺激性腸症候群、免疫抑 制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、薬物およびアルコールの禁 断症状、薬物中毒、炎症性疾患、または生殖障害の治療に用いることができる。 更に本発明は、下記式(Ｉ)： 〔式中、ＹはCR3a、ＮまたはCR29であり、 ＹがCR3aまたはＮである場合は、 R1は各々独立してC1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7、O R8およびS(O)nR8よりなる群から選択され； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C2ハロアルキル 、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、OR8、S(O)nR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7 、-(CHR16)kNR6R7、(CH2)kOR8、C(=O)NR10-CH(R11)CO2R12、-C(OH)(R25)(R25a) 、-(CH2)pS(O)n−アルキル−(CHR16)R25、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25が-NH-を 有する環ではないもの、-C(=O)R25、-CH(CO2R16)2、NR10C(=O)CH(R11)NR10R12、 NR10CH(R11)CO2R12；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜C4 アルキニル、置換C1〜C4アルコキシ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリ ール−（置換C1〜C4）アルコキシ、置換C3 〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜C4）アルキル、置換C1〜C4アルキルア ミノ、ただしR27による置換はいずれの炭素含有置換基においても起こり得るも の；２−ピリジニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メ チル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル− ２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、 ５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジ ニル、フェニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチ アジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カル バゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル 、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリ ル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラジニ ル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベン ゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリ ニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリ ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサチイ ニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プレリ ジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピ リダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニ ル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラ ヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テ トラゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサ ンテニル；または１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノ リニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基 ０〜３個で置換されていることができるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＮはCR1aまたはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、ハロメチル、C1〜C3アルキ ルおよびシアノよりなる群から選択され； R4は(CH2)mOR16、C1〜C4アルキル、アリル、プロパルギル、(CH2)mR13または- (CH2)mOC(O)R16であり； Ｘはハロゲン、S(O)2R8、SR8、ハロメチル、-(CH2)pOR8、-OR8、シアノ、-(CH R16)rNR14R15、-C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C4〜C10シクロアルキルアルキル、C1 〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C2〜 C10）−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)アルコキシ、ニ トロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16) Hまたは-C(=O)NR14R15であるが、ただし、R18による置換は何れの炭素含有置換 基上でも起り得るものであり； X′相互に独立して、水素、ハロゲン、S(O)nR8、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、 シアノ、-(CHR16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2 〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキ シ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜 C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)−C1〜C4 −アルキル、-C(=NOR16)Hおよび-C(=O)NR14R15であるが、ただしR18による置換 は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものよりなる群から選択され； R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、-(CHR16)pOR8、-(CHR16)pS(O)nR8、-C(CHR16)p-NR14R15、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール−(C2〜C10)−アル キル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シクロアルコキシ、 ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C2〜C10)−アルキル、SOn(R8) 、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、または-(C=O)NR14R15、ただしR18による置換は何れの 炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、C1〜C6アルコキシ、(C4〜C12)−シクロアルキルアルキル、-(CH2)kR13、(CHR1 6 )pOR8、-(C1〜C6アルキル)−アリール、ヘテロアリール、アリール、-S(O)z− アリールまたは-(C1〜C6アルキル)−ヘテロアリールまたはアリール、ただしこ こでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6ア ルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アル キル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)、シア ノ、およびS(O)z-(C1〜C6−アルキル)よりなる群から選択される基１〜３個で置 換されているものよりなる群から選択されるか；または一緒になって-(CH2)qA(C H2)r-を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか、または 結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成する ことができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、また はC1〜C6アルコキシよりなる群から選択される基１〜３個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)-(NR14R15)、 C(H)(OR20)、C(H)(C(=O)R21)またはN(S(O)nR21)であり； R8は相互に独立して、水素；C1〜C6アルキル：-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7；アリール；-NR16(CH2)nNR6 R7；-(CH2)kR25；および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tアリール、ただしこ れらの何れも場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、 アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH（C1〜C6アルキル）、N(C1〜C6アルキル) ；ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)、シアノおよびS(O)z(C1〜C6−ア ルキル)よりなる群から選択される基１〜３個で置換され得るもの、よりなる群 から選択され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18 ０〜３個で置換されたもの、お よび、-(C1〜C6アルキル）−アリールただしR18 ０〜３個で置換されたものから 選択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素、またはC1〜C4アルキルから 選択され； R11はC1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフィドリル、ヒドロキシ、 グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル およびインドリニルから選択される 基０〜３個で置換されたもの、または隣接するR10と一緒になって(CH2)tを形成 し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基またはカルボキシルに対す る適切なカルボン酸保護基であり； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19およびC3〜C6シクロアルキルよりなる 群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C4〜C10シクロアルキル−アルキルおよ びR19よりなる群から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルキル、ハロ、OR23、SR23、NR23R24およ び(C1〜C6)アルキル(C1〜C4)アルコキシよりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜 C4アルコキシ、C(=O)R24およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)wR22お よびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10、C(=O)R31およびC2〜C4アルケニルよりなる群から選 択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R24およびヒドロキシルよ りなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C1〜C6アルキル、C3〜C6 シクロアルキル、-S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるもので あり、相互に独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３ −ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラ ニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチ ル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１ Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピ ロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キ ノリジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼ ピニル、ベゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロ メニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、イ ンドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインド リニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリ ル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリ ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリ ニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニ ル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピ ラニル、ピラゾリジニル、ピラダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニ ル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌ クリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアン トレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニルおよび１− テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれら のいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置 換されていることができるものよりなる群から選択され； R25aはR17 ０〜３個で場合により置換されていることができ、相互に独立して ＨおよびR25よりなる群から選択され； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル 、C2〜C4アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシお よびヘテロ環、ただし場合により０を介して連結したものよりなる群から選択さ れ； R31は相互に独立してC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロ アルキルアルキルおよびアリール−（C1〜C4）アルキルよりなる群から選択され ； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択され； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐ、ｑおよびｚは相互に独立して０〜３から選択され； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択されるが、 ただし、ＪがCX′であり、ＫおよびＬがともにCHであり、そしてＭがCR5であ る場合は、 (A) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、そしてR1およびR3がメチルである場 合、 (1) 更にR4がメチルである場合は、 (a) ＸがOHであり、そしてX′がＨである場合にはR5はメチルではなく； (b) ＸおよびX′が-OHC3である場合はR5は-NHCH3でも-N(CH3)2でもなく； (c) XおよびX′がOHC2CH3である場合はR5は-N(CH3)2ではなく； (2) 更にR4がエチルである場合は、 (a) ＸおよびX′が-OCH3である場合はR5はメチルアミンではなく； (b) ＸがBrでありX′がOHである場合はR5はOHではなく； (c) Ｘが-SCH3でありX′がＨである場合はR5は-CH2OHでも-CH2-N(CH3)2でも なく； (B) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、R4がエチルであり、R5がイソプロピ ルであり、ＸがBrであり、X′がＨであり、更に、 (1) R1がCH3である場合は、 (a) R3がOH、ピペラジン−１−イル、-CH2−ピペリジン−１−イル、-CH2− (Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル)、-C(O)NH−フェニル、-CO2H、-CH2O−( ４−ピリジル)、-C(O)NH2、２−インドリル、-CH2O−(４−カルボキシフェニル) 、-N(CH2CH3)（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではなく； (2) R1が-CH2CH2CH3である場合は、R3は-CH2CH2CH3ではなく； (C) Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、R4がエチルであり、そして、 (1) R5がイソプロピルであり、Ｘがブロモであり、そしてX′がＨである場合 、 (a) R1がCH3である場合はR3はOHでも-OCH2CNでもなく;そして (b) R1が-N(CH3)2である場合はR3は-N(CH3)2ではなく； (2) R5が−OCH3であり、Ｘが=OCH3であり、そしてX′がＨである場合は、R3お よびR1は共にクロロではなく； 更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、そしてＭがCR5である場合は、 (D) Ｖ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮである必要があり； (E) ＶがCR1aである場合は、ＺおよびＹは共にＮであることはな く； (F) ＹがCR3aである場合は、ＺおよびＶは共にＮであることはなく； (G) ＺがCR2である場合は、ＶおよびＹは共にＮであることはなく； (H) ＶおよびＹが共にＮであるかまたはＶはCR1aでありＹがCR3aである場合のみ ＺはＮであることができ； (I) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCR2であり、そしてR2がＨまたはC1〜C3アルキ ルであり、そして、R4がC1〜C3アルキルである場合は、R3は２−ピリジニル、イ ンドリル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２ −メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチ ル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニ ル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニルおよび４−ピラジニルの 何れでもあり得ず； (J) ＶおよびＹがＮであり；ＺがCR2であり；R2がＨまたはC1〜C3アルキルであ り；R4がC1〜C4アルキルであり；R5、Ｘおよび／またはX′がOH、ハロ、CF3、C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、アミノ、カル バモイルまたはC1〜C4アルカノイルであり；そしてR1がC1〜C4アルキルである場 合は、R3は-NH（置換フェニル）および-N(C1〜C4アルキル)（置換フェニル）の 何れでもなく； そして、ＹがCR29である場合は、 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｗ、R3、R10、R11、 R12、R13、R16、R18、R19、R21、R23、R24、R25およびR27は上記の通り定義され 、そしてR25aは上記定義に加えて、C1〜 C4アルキルであることもできるが、ただし ＶはＮであり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C4アルコキ シ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはＮ −メチルアミノメチルであり； R2は相互に独立して水素、ハロ、C1〜C3アルキル、ニトロ、アミノおよび-CO2 R10よりなる群から選択され； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そしてR29が-C(R30)である場合は-C( R28)=または-N=であるか、または、R29が-CH(R30)-である場合は、-N=または-CH (R28)-であり； ＸはCl、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、シアノ、-(CHR1 6 )pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニ ル、C1〜C10アルコキシ、アリール−（C1〜C10）−アルキル、C3〜C6シクロアル キル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル 、-C(=NOR16)-C1〜C4-アルキル、−C(=NOR16)HまたはC(=O)NR14R15、ただしR18 により置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； X′は水素、Cl、Br、Ｉ、S(O)nR8、-(CHR16)pOR8、ハロメチル、シアノ、-(CH R16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキ ニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアル キル、アリール−（C2〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C2〜C10)−アルキ ル、-C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15、ただしR1 8 による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R5はハロ、−C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロア ルキル、C1〜C6アルコキシ、(CHR16)pOR8、(CHR16)p-S(O)nR8、(CHR16)pNR14R15 、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール− (C2〜C10)−アルキル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シク ロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C1〜C10)−アルキル、チオ−(C1〜C10)−アル キル、SOn(R8)、C(=O)R8、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15、ただしR18による置 換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキ ル、-(CH2)kR13、(C4〜C12)−シクロアルキルアルキル、C1〜C6アルコキシ、-(C1 〜C6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、アリール、-S(O)z−アリールま たは-(C1〜C6アルキル)−ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでアリー ルまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1 〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)およびシアノから 選択される基１〜３個で置換されているか；または一緒になって-(CH2)qA(CH2)r -を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか；または結合し ている共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成することが でき、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜 C6アルコキシよりなる群から選択される基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、-(C4〜C12)シクロ アルキルアルキル；(CH2)tR22、C3〜C10シクロアルキル、-(C1〜C6アルキル)− アリール、ヘテロアリール、-NR16、N(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25、-(C1〜C6アル キル)−ヘテロアリールまたはアリール、ただし場合により水素、ハロゲン、C1 〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜 C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル) およびシアノよりなる群から選択される基１〜３個で置換され得るもの、よりな る群から選択され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18 ０〜３個で置換されたものから 選択され； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキ ル、(CH2)tR22およびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群 から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、SR23およびNR23R2 4 よりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10およびC(=O)R31よりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C3〜C6シクロアルキル、 -S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R26は水素またはハロゲンであり； R28はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、水素、C1〜C2 アルコキシ、ハロゲンまたはC2〜C4アルキルアミノであり； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして、R4が-CH(R28)- である場合は−CH(R30)-であり、R4が-C(R28)=または-N=である場合は-C(R30)= であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロゲン、C1〜C2 アルケニル、ニトロ、アミド、カルボキシまたはアミノであり； R31はC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはアリール−（C1〜C4）ア ルキルであり； ただし、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＭがCR5であり、ＺがCHであり、R3 がCH3であり、R28がＨであり、R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、X′が Ｈであり、そしてR1がCH3である場合は、R30はＨ、-CO2Hおよび-CH2NH2の何れで もなく； そして更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり；ＭがCRであり：ＺがＮであり； そして、 (A) R29が-C(R30)=である場合は、R28およびR30の何れか一方が水素であり； (B) R29がＮである場合は、R3はハロ、NH2、NO2、CF3、CO2H、CO2−アルキル、 アルキル、アシル、アルコキシ、OHおよび-(CH2)mOアルキルの何れでもなく； (C) R29がＮである場合は、R28は、ＸまたはX′がブロモまたはメチルであり、 そしてR5がニトロである場合は、メチルではないか；または、 (D) R29がＮであり、そしてR1がCH3でありそしてR3がアミノである場合は、R5は ハロゲンでもメチルでもない〕の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを 包含する、情緒障害、不安、抑鬱、刺激性腸症候群、免疫抑制、アルツハイマー 病、胃腸疾患、神経性食欲 不振、薬物およびアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患または生殖障害 の治療の必要な哺乳類における上記疾患の治療方法を包含する。 更に本発明は薬学的に許容される担体および上記化合物のいずれか１つの治療 有効量を含有する薬学的組成物に関する。 本発明により提供される化合物（および特に標識付けされた本発明化合物）は またＣＲＦ受容体に結合しうる医薬の能力を測定する際の標準物質および試薬と しても有用である。これらは本発明により提供される化合物を含む市販のキット で提供される。 好ましい態様の詳述 本発明においてその提供された化合物は、副腎皮質剌激ホルモン放出因子のア ンタゴニストとしておよび感情の疾患、不安症またはうつ病の治療用に有用であ る。 本発明はまた、危険にさらされた宿主に治療上有効な量の前記式（Ｉ）の化合 物を投与することによる感情疾患、不安症またはうつ病の治療方法を提供する。 治療上有効な量とは宿主での異常レベルのCRFを拮抗するかまたは感情疾患、不 安症またはうつ病の症状を治療するのに有効な本発明化合物の量を意味する。 本明細書中に記載の化合物は不斉中心を有することができる。全てのキラル、 ジアステレオマーおよびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン類、C=N 二 重結合等の多くの幾何異性体もここに記載の化合物中に存在することができ、全 てのそのような安定な異性体は本発明において考えられる。本発明のある種の化 合物は非対称的に置換された炭素原子を有し、光学活性体またはラセミ体で単離 されうることがわかる。例えばラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合 成による光学活性体の製造方法は、本技術分野でよく知られている。また、本発 明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離 された異性体として単離されうることも認識されよう。特定の立体化学または異 性体が特記されない限り、１つの構造について全てのキラル、ジアステレオマー およびラセミ体並びに全ての幾何異性体が意図される。 いずれかの可変性記号(例えばR1〜R10、ｍ、ｎ、Ａ、ｗ、ｚ等)がいずれかの 構成成分または式（Ｉ）またはここでのいずれかの他の式中に１回以上現れる場 合、それぞれでのその定義はいずれもの 他の場合でのその定義とは無関係である。すなわち、例えば-NR8R9において各置 換基のそれぞれは定義された可能なR8およびR9基のリストから独立的に選択され うる。また、置換基および／または可変性記号の組合せは、そのような組合せが 安定化合物を生ずる場合のみ許される。 ここで使用する“アルキル”は特定数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖 状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。“アルケニル”は 直鎖または分枝鎖状のいずれかの配置を有しかつその鎖に沿ったいずれかの安定 な個所に生じうる１個以上の不飽和炭素−炭素結合を含む炭化水素鎖例えばエテ ニル、プロペニル等を包含することを意図する。“アルキニル”は直鎖または分 枝鎖状のいずれかの配置を有しかつその鎖に沿ったいずれかの安定な個所に生じ うる１個以上の炭素−炭素の三重結合を含む炭化水素鎖例えばエチニル、プロピ ニル等を包含することを意図する。“ハロアルキル”は１個以上のハロゲンで置 換された、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の両方の飽和脂肪族炭 化水素基を包含することを意図する。“アルコキシ”は酸素架橋を介して結合し た指定された数の炭素原子を有するアルキル基を示す。“シクロアルキル”は単 環、二環または単環系を含む飽和環基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル等を包含することを意図する。ここで使用する“ ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する 。 ここで使用する“アリール”または“芳香族残基”はフェニル、ビフェニルま たはナフチルを意味することを意図する。 “ヘテロアリール”の用語はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択 される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有することができかつ活性であると 予想される非置換、モノ置換またはジ置換の５−、６−または10員の単環または 二環状の芳香族環を包含することを意味する。限定されるものではないが、この ヘテロアリール基の定義に包含されるものとしては２−、３−または４−ピリジ ル；２−または３−フリル；２−または３−ベンゾフラニル：２−または３チオ フェニル；２−または３−ベンゾ〔ｂ〕チオフェニル；２−、３−または４−キ ノリニル；１−、３−または４−イソキノリニル；２−または３−ピロリル；１ −、２−または３−インドリル；２−、４−または５−オキサゾリル；２−ベン ゾオキサゾリル；２−、４−または５−イミダゾリル；１−または２−ベンゾイ ミダゾリル；２−、４−または５−チアゾリル；２−ベンゾチアゾリル；３−、 ４−または５−イソオキサゾリル；３−、４−または５−ピラゾリル；３−、４ −または５−イソチアゾリル；３−または４−ピリダジニル；２−、４−または ５−ピリミジニル；２−ピラジニル；２−トリアジニル；３−または４−シンノ リニル；１−フタラジニル；２−または４−キナゾリニル；または２−キノキサ リニル環がある。特に好ましいのは２−、３−または４−ピリジル；２−または ３−フリル；２−または３−チオフェニル；２−、３−または４−キノリニル； または１−、３−または４−イソキノリニルである。 ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”はいずれか安定な３−〜７ −員の単環式または二環式の炭素環、７−〜14−員の二環式または三環式の炭素 環または26員までの多環式の炭素環を意味し、それらのいずれもは飽和、部分的 不飽和または芳香族であることもある。このような炭素環の例としてはシクロプ ロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、 アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン)を挙げることができる が、これらに限定されるものではない。 ここで使用する“複素環”は飽和または不飽和のいずれかであって、Ｎ、Ｏお よびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子および炭素原子 からなる安定な５−〜７−員の単環式または二環式または７−〜10−員の二環式 複素環を意味し、ここでその窒素および硫黄の各ヘテロ原子は場合により酸化さ れていてもよいし、その窒素は場合により四級化されていてもよい。そして前述 の定義を有する複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されるいずれかの二環 式基も包含される。この複素環式環は安定な構造を生ずる、いずれかのヘテロ原 子または炭素原子におけるその懸垂基に結合することができる。ここに記載の複 素環式環は、得られる化合物が安定ならば炭素または窒素原子上で置換されうる 。このような複素環の例としはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、 ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ チオフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニルまたは ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピ ロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テ トラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノ リニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,2, 5−ジチアジニル、チオフェニル、チアンスレニル、フラニル、ピラニル、イソ ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、2H−ピロリ ル、ピロール、イミダゾリル、 ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾール、ピリジニル、ピラジニル、ピ リミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドール、3H−インドリル 、インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリニ ル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニ ル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カ ルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペルイミジニル、フェナンス ロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、 イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル 、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニルまたはオキ サゾリジニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。さら に例えば上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も包含される。 ここで使用する“置換された”の用語は指定部分の１個以上の水素が示された 基から選択された基で置き換えられることを意味するが、但し原子の正常原子価 を越えずそして置換により安定な化合物が得られる。置換基がケト（すなわち=O ）である場合、その部分の原子に結合された２個の水素が置換される。 “安定な化合物”または“安定な構造”とはここでは、反応混合物からの有用 な純度での単離および効能のある治療剤への処方に耐えうるのに十分強い化合物 を意味する。 ここで使用する“適当なアミノ酸保護基”の用語は、アミンまたはカルボン酸 基の保護に関して有機合成技術で知られたいずれかの 基を意味する。このようなアミン保護基としてはGreen and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons,New York（1991）および “The Peptides: Analysis，Synthesis,Biology”，Vol．3，Academic Press，N ew York（1981）に記載の基が挙げられ、その開示は参照によりここに組み込ま れる。本技術分野で知られたいずれかのアミン保護基を使用することができる。 限定されるものではないが、アミン保護基の例としては1)アシル型例えばホルミ ル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニル；2)芳香族 カルバメート型例えばベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキ シカルボニル、１−(ｐ−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニルおよび９ −フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)；3)脂肪族カルバメート型例えば tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメ トキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；4)環状アルキルカルバメート 型例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル ；5)アルキル型例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；6)トリアルキルシラ ン例えばトリメチルシラン並びに7)チオール含有型例えばフェニルチオカルボニ ルおよびジチアスクシノイルを挙げることができる。 ここで使用する“アミノ酸”の用語は塩基性アミノ基および酸性カルボキシル 基の両方を含有する有機化合物を意味する。この用語には天然アミノ酸、変性お よび通常のではないアミノ酸並びに遊離形態または合一された形態で生物学的に 産生するが、通常はタンパク質内に産生しないことが知られているアミノ酸が包 含される。この用語には変性および通常のではないアミノ酸例えばRoberts and Vellaccio(1983)，The Peptides．5：342-429に開示されているアミノ酸が包含 される。そこでの教示は参照によりここに組み込まれる。限定されるものではな いが、本発明の実施で使用されうる変性または通常のではないアミノ酸としては 例えばＤ−アミノ酸、ヒドロキリジン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Cbz−保 護されたアミノ酸、オルニチン、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロ イシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フ ェニルプロリン、tert−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メ チルーノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、 Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミ ノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸、 ２−、３−および４−（アミノメチル）−安息香酸、１−アミノシクロペンタン カルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸および２−ベンジル−５−ア ミノペンタン酸がある。 ここで使用する“アミノ酸残基”の用語はペプチド中に存在するアミノ酸（こ こで定義された）の部分を意味する。 ここで使用する“ペプチド”の用語はペプチド結合により結合される２種以上 のアミノ酸（ここで定義された）からなる化合物を意味する。また“ペプチド” の用語はペプチド成分および非ペプチド成分例えばプソイドペプチドまたはペプ チド擬似残基またはその他の非アミノ酸成分の両方を含有する化合物も包含する 。ペプチド成分および非ペプチド成分の両方を含有するこのような化合物は“ペ プチド類似体”とも称されることがある。 “ペプチド結合”の用語は１つのアミノ酸のカルボキシル基と第 ２アミノ酸のアミノ基との間で水分子を失うことにより形成される共有アミド結 合を意味する。 ここで使用する“製薬的に許容しうる塩”は式（Ｉ）の原化合物が、その酸ま たは塩基の塩を製造することにより変形されているこれら開示化合物の誘導体を 意味する。限定されるものではないが、製薬的に許容しうる塩の例としては塩基 性残基例えばアミン類の無機酸塩または有機酸塩；酸性残基例えばカルボン酸の アルカリ塩または有機塩等を挙げることができる。 “プロドラッグ”は式（Ｉ）の活性な原ドラッグが哺乳動物患者に投与される 際にそれを生体内に放出するいずれかの共有結合された担体であると考えられる 。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が常套手段かまたは生体内で分裂さ れて原化合物になるような方法で原化合物中に存在する官能基を修飾することに より製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）におけるヒドロキシ基、アミン基ま たはスルフヒドリル基が、哺乳動物患者に投与される際に分裂してそれぞれ遊離 のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に 結合している式（Ｉ）の化合物からなる。限定されるものではないが、プロドラ ッグの例としては式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基のアセ テート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体等を挙げることができる。 本発明化合物の製薬的に許容しうる塩は遊離の酸または塩基形態の該化合物を 水中または１種の有機溶媒中または２種の有機溶媒混合物中で化学量論的量の適 当な塩基または酸と反応させることにより製造されうる。有機溶媒は一般的には エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの ような非水性 媒体が好ましい。適当な塩の記載はRemington's Pharmaceutical Sciences，17t h ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)，p.1418に示されており、 その開示は参照によりここに組み込まれる。 合 成 本発明の新規な置換−２−ピリジンアミン、置換トリアジン、置換ピリジンお よび置換アニリンは後記に概説される一般的なスキーム（スキーム１〜23）の１ 種によって製造することができる。 ＺがCR2であり、ＪがCX′でありそしてＫおよびＬが両方ともCHである式（Ｉ ）の化合物はスキーム１に示されるようにして製造されうる。２−ヒドロキシ− 4,6−ジアルキルピリミジン(II)はオキシ塩化リン（POCl3）、オキシ臭化リン（ POBr3）、メタンスルホニルクロリド（MsCl）、ｐ−トルエンスルホニルクロリ ド（TsCl）またはナトリウムチオメトキシドで処理し、場合により次いでそれぞ れ過酸化水素、塩素ガスまたは有機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸で酸化する ことにより２−位に適当な脱離基例えば限定されるものではないが、cl、Br、SO2 CH3、OSO2CH3またはOSO2C6H4-CH3またはSCH3を有する対応する誘導体（III）に 変換された。 この誘導体を高沸点溶媒例えば限定されるものではないが、エチレングリコー ル、メトキシエトキシエタノール等または非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロ フラン、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中 で適当な2,4−置換アニリン（IV）と反応させ、その際場合により塩基例えば好 ましくは水素化ナトリウム（NaH）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）を使 用して反応を促進させた。結合された生成物（Ｖ）を非プロトン性溶媒例えばテ トラヒドロフラン（THF）またはN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中またはｔ− ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドの組み合わせ（tBuOK／tBuOH）中で塩 基例えばNaHまたはLDAで処理し、次いでアルキル化剤R4L′例えばアルキルヨー ジド、メシレート またはトシレートで処理して式（Ｉ）の対応するアルキル化生成物を得た。 ＶおよびＹがＮでありそしてＺ、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHである式（Ｉ）の化 合物はスキーム２に示されるようにして製造されうる。置換アニリン（VI）はシ アナミドのような適当な試薬での処理により対応するグアニジニウム塩（VII） に変換された。 グアニジニウム塩（VII）をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中で炭酸カリウ ム(K2CO3)のような塩基の存在下においてまたはアルコール溶媒中対応するアル コキシドの存在下においてβ−ジケトン（VIII）と反応させて対応するピリミジ ン(IX)を得た。これを引続きスキーム１に記載のと同じ条件によりアルキル化し て（Ｘ）すなわちX′が水素である式（Ｉ）の化合物を得た。 ＶおよびＹがＮであり、Ｚ、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHでありそしてR3がNR6R7 がある式（Ｉ）の化合物はスキーム３に示されるようにして製造されうる。2,4 −ジクロロ−６−アルキルピリミジン(IX)を非求核性塩基例えばトリアルキルア ミンの存在下において第１級または第２級アミンで処理することにより対応する ４−置換アミノ付加物（XII）を選択的に得た。 次にこれをスキーム１に記載のと同じ条件下で置換アニリン(IV)と反応させて 、対応する第２ピリミジンアミン（XIII）を得た。これをスキーム１および２に 記載の条件下でアルキル化した。 Ｊ、ＫおよびＬがCHであり、ＺがCR2でありそしてＶおよびＹがＮである式（ Ｉ）の化合物もまたスキーム４に概説する経路により 製造されうる。 グアニジニウム塩(XII)を塩基例えばアルコキシドの存在下、対応するアルコ ール溶媒中でβ−ケトエステル（XV）と反応させて、付加物（XVI）を得た。（X VI）中のヒドロキシ基をオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、メタンスルホニルク ロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸 無水物で処理することにより（XVII）（ここでＬは脱離基であり、それぞれCl、 Br、Ｉ、OMs、OTsまたはOTfである）が得られた。（XVII）のＬ基を求核試薬例 えばNR6R7、OR6、SR6、CN、有機リチウム、有機マグネシウム、有機ナトリウム 、有機カリウム、アルキルキュプレートまたは一般には有機金属試薬で置換する ことにより対応する付加物（IX） を得、それをさらに標準条件下でアルキル化することにより(XVIII)を得た。 フェニル環の２−位で置換されている式（Ｉ）の化合物はスキーム５に概説さ れるようにして製造されうる。 Ｘが臭素以外である式（Ｉ）の化合物はスキーム５に示された中間体によって 製造されうる。Ｘが臭素または水素である２−ハロ化合物（Ｖ）を非プロトン性 溶媒好ましくはエーテルまたはテトラヒドロフラン中で金属化剤例えば限定され るものではないが、n-BuLiまたはt-BuLiと反応させることにより対応する２−リ チオ中間体（Ｘ＝Li、単離されない）を得、それをさらに求電子試薬例えばヨウ 素またはトリメチル錫クロリド（(CH3)3SnCl）と反応させて対応する２−置換生 成物（XIX）を得た。また、これらの中間体を当業者によく知られたパラジウム 触媒による結合反応を用いてさらに反応させると本発明化合物を得ることができ る。 Ｚ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＪがＮまたはCHでありそしてR4がエチルであ る式（Ｉ）の化合物はスキーム６に説明されるようにして製造されうる。 ２−クロロピリミジンへのアルキルリチウムの逐次の付加／再酸化によりR1お よびR3が互いに独立して存在しうる中間体（XXII）が得られる。スキーム１と同 様の条件下で適当な窒素求核試薬例えばアニリンにより塩素を置換し、次いでス キーム１または２の類似の方法でのアルキル化によりR4基を結合させることによ り本発明化合物が得られる。。 ＺがＮである式（Ｉ）の化合物はスキーム７に概説の方法に従って製造されう る。 その合成はJ．Amer．Chem．Soc．77：2447（1956）に報告されている知られた トリアジン(XXIII)はスキーム１と類似の方法で置換アニリン(IV)と反応させる ことができる。同様に、2,4−ジクロロ６−メチルトリアジン（これはUS 3,947, 374号に報告された方法により製造されうる）を置換アニリン（IV）に結合させ るとR3が塩素である（XXIV）を得ることができる。この位置での種々の置換基に 関してはプロトンまたは非プロトン性溶媒中での求核付加が割り当てられる（XX V）。前述のような第２級アミンのアルキル化により式（Ｉ）のトリアジン化合 物が得られる。 R3がカルボキシ誘導されている化合物はスキーム８に従って合成される。 式(XXVI)のピリミジンエステル(これはBudesinsky and Roubinek,Collection ．Czech．Chem．Comm．26：2871-2885（1961）に報告さ れた文献の方法により製造される)を不活性溶媒の存在下で式(IV)のアミンと反 応させると式(XXVII)の中間体が得られる。不活性溶媒の例としてはC1〜C6の低 級アルキルアルコール、C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル (好ましくはジオキサン)、ジアルキルホルムアミド(好ましくはN,N−ジメチルホ ルムアミド)、ジアルキルアセトアミド(好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド) 、環状アミド（好ましくはＮ−メチルピロリジノン）、ジアルキルスルホキシド （好ましくはジメチルスルホキシド）、C5〜C10の炭化水素またはC6〜C10の芳香 族炭化水素を挙げることができる。式（XXVII）の化合物を不活性溶媒中におい て塩基および式R4X(ここでＸはハロゲン好ましくはCl、BrまたはIである)の化合 物で処理する。該塩基としては例えば第３級アミン、アルカリ金属水素化物（好 ましくは水素化ナトリウム）、芳香族アミン（好ましくはピリジン）またはアル カリ金属炭酸塩またはアルコキシドがある。不活性溶媒の選択は塩基の選択と適 合しなければならない（J．March,Advanced Organic Chemistry(New York：J．W iley and Sons,1985)pp.364-366，412; H.O．House，Modern Synthetic Reactio ns（New York: W.A．Benjamin Inc.，1972，pp.510-536）参照）。溶媒としては C1〜C6の低級アルキルアルコール、低級アルカンニトリル（好ましくはアセトニ トリル）、C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル(好ましくは テトラヒドロフランまたはジオキサン)、ジアルキルホルムアミド（好ましくはN ,N−ジメチルホルムアミド）、環状アミド（好ましくはＮ−メチルピロリジノン ）、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、C5〜C10の炭 化水素またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げることができ る。式（XXVIII）のエステルは酸または塩基加水分解（J．March,Advanced Orga nic Chemistry（New York: J．Wiley and Sons,1985）pp.334-338参照）により または不活性溶媒の存在下50〜200℃（好ましくは100〜180℃）でのアルカリ金 属塩(好ましくはLiIまたはNaCN)による処理(McMurray，J E．Organic Reactions ，Dauben,W.G et al.，eds.，J．Wiley and Sons，New York(1976)，Vol.24,pp. 187-224参照)により式（XXIX）の酸に変換されうる。不活性溶媒の例としてはジ アルキルアミド（好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド）、ジアルキルアセト アミド（好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド）、環状アミド（好ましくはＮ −メチルピロリジノン）およびジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルス ルホキシド）または芳香族アミン（好ましくはピリジン）を挙げることができる 。式（XXIX）の酸をハロゲン化剤で処理して酸ハライドを得、それを単離するか または単離せずに、次いで不活性溶媒を用いるかまたは用いずに、塩基を用いる かまたは用いずに、文献（J．March,Advanced Oganic Chemistry，J．Wily and Sons，New York(1985)pp.370-373，389）により教示されているように式HR6R7の アミンと反応させて式(XXX)のアミドを得ることができる。ハロゲン化剤として はチオニルクロリド(SOl2)、オキサリルクロリド((COCl)2)、三塩化リン(PCl3) 、五塩化リン(PCl5)またはオキシ塩化リン(POCl3)を挙げることができる。不活 性溶媒としては１〜６個の炭素および２〜６個のハロゲンを有する低級ハロ炭素 (好ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタン)、C4〜C10のジアルキルエー テル、C4〜C10の環状エーテル（好ましくはジオキサン）またはC6〜C10の芳香族 炭化水素を挙げることができる。塩基としてはト リアルキルアミンまたは芳香族アミン（好ましくはピリジン）を挙げることがで きる。別法としては、式（XXVIII）のエステルを不活性溶媒を用いるかまたは用 いないで、塩基を用いるかまたは用いないで文献（J．March，Advanced Organic Chemistry（New York: J.Wiley and Sons，（1985）pp.370-373，389）により 教示されているようにして式HNR6R7のアミンと反応させて式(XXX)のアミドを生 成させることができる。溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、低級ア ルカンニトリル(好ましくはアセトニトリル)、C4〜C10のジアルキルエーテル、C1 〜C10の環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン）、ジ アルキルホルムアミド(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)、ジアルキルア セトアミド(好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド)、環状アミド(好ましくはＮ −メチルピロリジノン)、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホ キシド）、C5〜C10の炭化水素またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げることがで きる。前記の塩基としては第３級アミン、アルカリ金属水素化物（好ましくは水 素化ナトリウム）、芳香族アミン（好ましくはピリジン）またはアルカリ金属の 炭酸塩もしくはアルコキシドを挙げることができる。式（XXX）のアミドを不活 性溶媒中において還元剤で処理すると式（XXXI）のアミドが得られる。限定され るものではないが、このような還元剤としてはアルカリ金属アルミニウム水素化 物(好ましくは水素化アルミニウムリチウム)、アルカリ金属ホウ素水素化物（好 ましくは水素化ホウ素リチウム）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水 素化物（例えば水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム）、ジアルキル アルミニウム水素化物（例えば水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボラ ン、ジアルキルボラン（例えばジ−イソアミルボラン）、アルカリ金属トリアル キルボロン水素化物（例えば水素化トリエチルボロンリチウム）を挙げることが できる。不活性溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、エーテル性溶媒 (例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)、C6〜C10の芳香族または 非芳香族炭化水素を挙げることができる。還元の反応温度は約−78°〜200℃好 ましくは約50°〜120℃である。還元剤および溶媒の選択は前記引用のMarch参考 書（pp.1093〜1110）に教示されているように当業者に知られている。 スキーム９には式（XXXIII）の化合物を得るための合成および化学的変法が示 されている。 式（XXVIII）のエステルまたは式（XXIX）の酸を不活性溶媒中において還元剤 で処理すると式(XXXII)のアルコールを得ることができる。限定されるものでは ないが、ここでの還元剤としてはアルカリ金属アルミニウム水素化物好ましくは 水素化アルミニウムリチウム、アルカリ金属ホウ素水素化物（好ましくは水素化 ホウ素リチウム）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水素化物（例えば 水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム）、ジアルキルアルミニウム水 素化物（例えば水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラ ン（例えばジ−イソアミルボラン）、アルカリ金属トリアルキルボロン水素化物 （例えば水素化トリエチルボロンリチウム）を挙げることができる。不活性溶媒 としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、エーテル性溶媒(例えばジエチルエ ーテルまたはテトラヒドロフラン)、C6〜C10の芳香族または非芳香族炭化水素を 挙げることができる。還元の反応温度は約−78°〜200℃好ましくは約50°〜120 ℃である。還元剤および溶媒の選択は、前記引用のMarch参考書（pp.1093〜1110 ）に教示されているように当業者に知られている。式(XXXII)のアルコールは、 塩基および式R8X（ここでＸはハロゲンである）で処理することにより式（XXXII I）のエーテルに変換されうる。この反応に使用されうる塩基としては、限定さ れるものではないが、アルカリ金属水素化物好ましくは水素化ナトリウム、アル カリ金属炭酸塩好ましくは炭酸カリウム、アルカリ金属ジアルキルアミド好まし くはジ−イソプロピルアミドリチウム、アルカリ金属ビス−（トリアルキルシリ ル）アミド好ましくはビス−（トリメチルシリル）アミドナトリウム、アルキル アルカリ金属化合物（例えばブチルリチウム）、アルカリ金属アルコキシ ド（例えばナトリウムエトキシド）、アルキルアルカリ土類金属ハライド（例え ばメチルマグネシウムブロミド）、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミ ンまたはジ−イソプロピルエチルアミン)、多環状ジアミン（例えば1,4−ジアザ ビシクロ〔2.2.2〕オクタンまたは1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン） または第４級アンモニウム塩（例えばTriton B）を挙げることができる。不活性 溶媒の選択は塩基の選択と適合しなければならない(J．March,Advanced Organic Chemistry（New York: J．Wiley and Sons,1985）pp.255-446; H.O．House，Mo dern Synthetic Reactions(NewYork: W.A．Benjamin Inc.，1972，pp．546-553) )。溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C10のジアルキルエーテ ル、C4〜C10の環状エーテル好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン、 ジアルキルホルムアミド好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、ジアルキルア セトアミド好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド、環状アミド好ましくはＮ− メチルピロリジノン、C5〜C10の炭化水素またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げ ることができる。 別法として、式(XXXII)の化合物はハロゲン化剤またはスルホニル化剤との反 応により式(XXXIV)〔式中Ｙはハライド、アリールスルホニルオキシ（好ましく はｐ−トルエンスルホニルオキシ）、アルキルスルホニルオキシ（例えばメタン スルホニルオキシ）、ハロアルキルスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロ メチルスルホニルオキシ）である〕の化合物に変換されうる。ハロゲン化剤の例 としては、限定されるものではないが、SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3、Ph3P-CCl4 、Ph3P-CBr4、Ph3P-Br2、Ph3P-I2、PBr3、PBr5、を挙げる ことができる。ハロゲン化剤および反応条件の選択は従来技術で当業者に知られ ている(March参考書、pp.382-384)。スルホニル化剤としては、限定されるもの ではないが、（低級アルキル）スルホニルクロリド（好ましくはメタンスルホニ ルクロリド）、（低級ハロアルキル）スルホン酸無水物（好ましくはトリフルオ ロメチルスルホン酸無水物）、フェニルまたはアルキル置換−フェニルスルホニ ルクロリド（好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリド）を挙げることができ る。スルホニル化およびハロゲン化は文献（March参考書、pp.1172，382-384） により教示されているように塩基を必要とすることがある。このような塩基とし ては第３級アミン、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、芳香 族アミン(好ましくはピリジン)またはアルカリ金属の炭酸塩もしくはアルコキシ ドを挙げることができる。ハロゲン化またはスルホニル化用の溶媒は該文献によ り教示されているように反応条件下で不活性であるべきである。このような溶媒 としては低級ハロ炭素（好ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタン）また はエーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン）を挙げる ことができる。次に式(XXXIV)の中間体は不活性溶媒中で塩基を用いるかまたは 用いないで、式R8OH化合物で処理することにより式（XXXIII）の化合物に変換さ れうる(March参考書、pp.342-343)。ここでの塩基としてはアルカリ金属水素化 物好ましくは水素化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩好ましくは炭酸カリウム、 アルカリ金属ジアルキルアミド好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、アル カリ金属ビス−(トリアルキルシリル)アミド好ましくはナトリウムビス−(トリ メチルシリル)アミド、アルキルアルカリ金属化合物（例えばｎ −ブチルリチウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド ）、アルキルアルカリ土類金属ハライド（例えばメチルマグネシウムブロミド） 、トリアルキルアミン(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア ミン)、多環状ジアミン（例えば1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンもしく は1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン）または第４級アンモニウム塩（例 えばTriton B）を挙げることができる。溶媒としてはC1〜C6の低級アルキルアル コール、C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル好ましくはテト ラヒドロフランもしくはジオキサン、ジアルキルホルムアミド好ましくはN,N− ジメチルホルムアミド、ジアルキルアセトアミド好ましくはN,N−ジメチルアセ トアミド、環状アミド好ましくはＮ−メチルピロリジノン、C5〜C10の炭化水素 またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げることができる。 式(XXXIII)の中間体は一般的な文献(Mitsunobu，O.，Synthesis1：1-28(1981) )に記載のようにして式（XXXII）の中間体から、不活性溶媒の存在下でのトリア リールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）、ジ−（低級アルキル ）アゾジカルボキシレートおよび式R8OHの化合物との反応により製造されうる。 式(XXXI)の化合物は式（XXXIV）の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在または 不在下に式HNR6R7の化合物で処理することにより製造されうる（スキーム９）。 ここでの塩基および不活性溶媒はスキーム８における化合物(XXVIII)の化合物（ XXX）への変換に使用するのと同一のものであることができる。 ４−位でピリミジン環により置換されている式（Ｉ）の化合物はスキーム10に 概略されているようにして製造されうる。 知られたピリミジン(XXXV)(この合成はEur．J．Med．Chem．23：60（1988）に 報告されている）はスキーム１と類似の方法で置換アニリン（IV）と反応させる ことができる。（XXXVI）中のヒドロキシ基をオキシ塩化リン、オキシ臭化リン 、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物 のいずれかで処 理すると（XXXVII）（ここでＬは脱離基である）が得られる。標準条件下でのア ルキル化により（XXXVIII）が得られる。（XXXVIII）のＬ基を求核試薬例えばNR6 R7、OR6、SR6、CNまたは有機金属試薬で置換すると対応する付加物（XXXIX）が 得られる。 ＸまたはX′がアルキルメルカプトまたは官能化されたアルキルメルカプトで ある式（Ｉ）の化合物はスキーム11に記載の条件下で合成されうる。 適当にオルト−官能化されたアニリンXXXIXを塩基例えば炭酸カリウム、炭酸 ナトリウム、アルカリ金属アルコキシド、カリウム、 ナトリウムもしくはリチウムの水素化物、リチウム、ナトリウムもしくはカリウ ムのジアルキルアミドまたはアルカリ金属の存在下および銅粉末または銅塩の下 で置換２−メルカプトピリミジンXLで処理することにより対応するアリールスル フィドXLIを得、それを強酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リ ン酸または過塩素酸での処理によるスマイルズ（Smiles）転位に付すことにより 対応するジスルフィドXLIIIを得る。これを還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウ ムで還元してスルフィドXLIVにし、次いで適当なアルキル化剤例えばアルキルハ ライド、トシレートまたはメシレートで硫黄をアルキル化する。XLIの転位は適 当な溶媒例えばデカヒドロナフタレン、キシレン、高沸点アルコール、ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル ピロリジノン中において強塩基例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウムの 水素化物、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのジアルキルアミドまたはリ チウム、ナトリウムもしくはカリウムの金属を用いて実施されうる。その転位生 成物は塩基例えばカリウム、ナトリウムもしくはリチウムの炭酸塩、カリウム、 ナトリウムもしくはリチウムのアルコキシドまたはトリアルキルアミンおよび前 述の適当なアルキル化剤を用いて選択的に硫黄でアルキル化されうる。そのアル キルスルフィドを前述と同じ条件を用いることにより窒素でさらにアルキル化す ると化合物XLVを得ることができる。 R3が(CH2)kOR8であり、そしてR8が(CH2)tC(=O)OR24、(CH2)tC(=O)NR6R7または (CH2)tNR6R7である式（Ｉ）の化合物はスキーム12に従って製造されうる。 化合物XLVII、XLVIIIおよびXLIXは出発物質として実施例24の生成物を用い、 それぞれ実施25、16および17の各生成物を製造するのに使用するのと類似の操作 により製造される。 本発明の新規７−アザインドールは下記スキーム13により製造される。 ホルミルスクシノニトリルのカリウム塩を適当な置換アニリンＬで処理すると LIが得られる。これを塩基触媒で環化すると１−アリール−２−アミノ−４−シ アノピロールのLIIが得られる。適当な1,3−ジカルボニル化合物との反応により 所望の７−アザインドール、LIIIが得られる。 構造LIIIの３位のニトリル置換基はその３−シアノ化合物を65％硫酸とともに 還流することにより容易に除去される。次いで３位はハロゲン化またはニトロ化 により再置換されうる。ニトロ基を還元すると３−アミノ置換基を得ることがで きる。 あるいはまた、ニトリル基は“Comprehensive Organic Transformations”，R ichard C．Laroch，VCH Publishers，Inc.，New York,New York，1989に記載の 方法により所望のＬ基に変換されうる。例えばニトリル基を水素化ジイソブチル アルミニウムで還元すると ３−アルデヒドを得ることができる。その３−アルデヒドをWolff-Kishner条件 （熱ジエチレングリコール中のKOH）の下でヒドラゾンを介して還元するとＬ＝ メチルを得ることができる。さらにそのアルデヒドはテトラヒドロフラン中で臭 化メチルトリフェニルホスホニウムおよびカリウムｔ−ブトキシドの混合物にそ れを加えることによりＬ＝CH=CH2に変換されうる（ウィッチヒ反応）。Ｌ＝CH2C H2を得るためのそのエテニル基の還元はヒドロボレーション−プロトノリシス(h ydroboration-protonolysis)(J．Am．Chem．Soc．81：4108(1959))により実施さ れうる。 スキーム13では一般に置換基R1およびR3での混合異性体が得られ、それは次い で分離されうる。好ましい方の異性体は低い収率で得られる方であることがよく ある。この点においてスキーム14を用いると好ましい方の異性体を製造すること ができる。 中間体LIIを熱または酸触媒の条件下で適当なアシル−またはアロイル−酢酸 エステルで処理すると６−ヒドロキシ化合物LVが得られる。化合物LVは６−クロ ロ化合物LVIに変換され、次いで脱シアニル化されて化合物LVIIになる。クロロ 以外のR1置換基が所望される場合にはクロロ基を他の置換基に変換することがで きる。例えば、化合物LVIIをアルキルグリニヤール試薬で処理するとR1＝アルキ ルである化合物LVIIIが得られる。第１級または第２級アミンとの加 熱によりR1＝アミノである化合物LVIIIを得ることができる。 スキーム15により本発明化合物への別経路が提供される。 中間体LIIを酸触媒条件下で適当なアシルアセトアルデヒドジアルキルアセタ ールで処理すると、それぞれ４位および６位が置換されていない７−アザインド ールである化合物LXaおよびLXbを得ることができる。化合物LXaをｍ−クロロペ ルオキシ安息香酸で酸化するとＮ−オキシド化合物LXIを得ることができる。化 合物LXIをオキ シ塩化リンとともに加熱すると化合物XIIaが得られ、それを脱シアニル化すると 化合物LXIIIを得ることができる。 R3がアミノ置換基である化合物LXIVはLXIIIを適当なアミンとともに加熱する ことにより製造されうる。R3＝アルコキシドである場合には金属アルコキシドを LXIIIとともに加熱することができる。R3＝アリールである場合には化合物LXIII をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（TTPP）および炭酸ナトリ ウムの存在下でアリールボロニック酸で処理することができる。R3＝アルキル、 アルケニル、アラルキルおよびシクロアルキルである場合には、化合物LXIIIを またTTPPの存在下において適当な有機スズ試薬と結合させることができる。 R3がニトロ基である化合物LXIVはLXIのニトロ化、脱シアニル化および３価の リン化合物例えばトリエチルホスファイトによるＮ−オキシドの還元により製造 されうる。 化合物LXｂはLXａの置換について記載した方法を用いて６位で置換されうる。 R29が窒素である場合の本発明の新規７−アザベンゾイミダゾールはスキーム1 6に概説されているようにして製造されうる。 化合物ＬおよびLXVを塩基例えば水素化ナトリウムの存在下で加熱しながら反 応させるとジアリールアミンLXVIを得ることができる。ニトロ基を塩化第１スズ で還元するとLXVIIが得られ、それを閉還すると７−アザベンゾイミダゾールLXV IIIが得られる。 本発明のプリンはスキーム17および18に示されるようにして製造されうる。 化合物ＬおよびLXIX(J．Heterocyclic Chem．28：465(1991))を塩基例えば水 素化ナトリウムの存在下で加熱すると化合物LXXを得ることができる。LXXを鉱酸 触媒の存在下において適当なカルボン酸とともに加熱するとR28が水素、アルキ ル、アルケニルまたはアルキニルであるLXXIを得ることができる。次に塩素置換 基は、化合物LXIVを得るためのR3の導入について前述した方法の１つを用いるこ とによりR3に変換されて、化合物LXXIIが得られる。 スキーム18は、R28がハロゲンまたはアルコキシドであるプリンを製造するの に使用することができる。 化合物LXXを炭酸ジアルキル例えば炭酸ジエチルとともに加熱するとカルボニ ル化合物LXXIIIを得ることができる。この変換が遅くて望ましくない場合には、 さらに反応性の高い種例えばクロロ炭酸トリクロロメチルまたはカルボニルジイ ミダゾールを炭酸ジエチルの代りに使用することができる。次にクロロ置換基は 、LXIVを得るためのR3の導入について前述した方法の１種を用いることによりR3 に変換されてLXXIVが得られる。LXXIVをオキシ塩化リンとともに加熱すると２− クロロプリンLXXVを得ることができる。２−アルコキシプリン、LXXVIを製造す るには、LXXVをアルコールR31OH（ここでR31はC1〜C4アルキルである）の金属塩 例えばナトリウム塩またはカリウム塩とともに加熱することができる。 本発明の７−アザインドリンの合成方法はスキーム19に示されて いる。 所望のR1およびR2基を有する一般構造LXXVIIIの多数の化合物はW．Paudler an d T.-K．Chen，J．Heterocyclic Chem．７：767(1970)に記載されている。これ らを過酸例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化するとスルホンLXXIXを得 ることができる。スルホンLXXIXを所望のアニリンおよび塩基例えば水素化ナト リウムの存在下で加熱するとジアリールアミンLXXXを得ることができる。LXXXを 所望の非置換または４−置換３−ブチニルヨージド(または３−ブチノールメシ レート)でアルキル化するとLXXXIを得ることができる。LXXXIを分子内ディール ズーアルダー反応に付すとLXXXIIを得ることができる。 多くの場合、所望の４−置換３−ブチニルヨージドは容易に入手され得ないか または不安定である。その場合には非置換３−ブチニルヨージドを用いてR3＝Ｈ である化合物LXXXIIが得られる。 本発明の5,7−ジアザインドールの合成はスキーム20に概説されている。 所望のホルムアミジンLXXXIIIをエタノール中でナトリウムエトキシドの存在 下においてLXXXIVで処理するとピリミジンLXXXVを得ることができる。LXXXVをオ キシ塩化リン中で還流するとジクロロピリミジンLXXXVIが得られる。化合物LXXX VIを−78°において１当量のオゾンで処理することによりカルボニル化合物LXXX VIIに変換してオゾニドを得、それをヨウ化ナトリウムおよび酢酸で処理 すると所望のカルボニル化合物が得られる。相異なる経路によるLXXXVII（R1＝ Ｈ、R28＝CH3およびR1＝R28＝CH3）の製造はE.Basagni，et al.，Bull．Soc．Ch im．Fr.，4338(1969)に記載されている。 結合反応の前に化合物LXXXVIIのカルボニルを触媒量の酸の存在下において2,2 −ジメトキシプロパンで処理することにより保護して化合物LXXXVIIIを得る。次 に化合物LXXXVIIIを塩基例えば水素化ナトリウムの存在下において加熱すること により適当なアニリンＬと結合させると化合物LXXXIXが得られる。化合物LXXXIX を環化するとR3＝Clである目的化合物の5,7−ジアザインドールを得ることがで きる。化合物XCもまた、その他のR3基を有する化合物XCflの製造に有用な中間体 である。例えば、クロロ化合物を適当なアミンとともに加熱すると所望のアミノ 化合物が得られる。金属アルコキシドで加熱すると所望のアルコキシ化合物が得 られる。化合物XC（R3＝Cl）をR3MgBr（R3＝アルキル、アリールまたはアラルキ ル）で処理するとクロロ化合物は所望のアルキル、アリールまたはアラルキル化 合物XClに変換される。 R6がジメチルヒドロキシメチルであり、X′がヨウ素でありそしてR1およびR3 が塩素である化合物はスキーム21により製造されうる。 ４−アミノ安息香酸エチルをメチレンクロリド／水（50：50）混合物中で炭酸 水素ナトリウムの存在下においてヨウ素化すると化合物（XCII）が得られる。こ の物質をシアヌル酸クロリドに結合し、次いで第２級アミンをスキーム１のと類 似の方法でアルキル化するとXCIIIが得られる。化合物XCIIIを５当量のMeMgBrで 処理すると式（XCIV）の所望物質が得られる。 スキーム22にはＹ＝Ｎ、Ｚ＝CR2およびR3がC0R25、CH(OH)R25またはC(OH)R25R25a である式（Ｉ）の化合物の合成が記載されている。 式（XCVI）のエステルは従来技術(J.I．Levin，E．Turos，S.M.Weinreb，Synt hetic Communications 12：989-993(1982))により教示されているように不活性 溶媒好ましくは芳香族炭化水素（例えばベンゼン）またはエーテル溶媒（例えば テトラヒドロフラン）中でトリアルキルアルミニウム試薬(好ましくはMe3Al)の 存在下において式HN(ORa)Rb（ここでRaおよびRbは低級アルキル好ましくはMeで ある）のアミンで処理することにより式（Ｃ）のアミドに変換されうる。式（Ｃ ）のアミドは従来技術（S．Nahm and S.M．Weinreb,Tetrahedron Letters 22：3 815-3818(1981)）により教示されているように不活性溶媒好ましくはエーテル溶 媒（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で有機リチウム試薬 R25Liまたは有機マグネシウムハライドR25MgX（ここでＸ＝Cl、BrまたはＩであ る）で処理することにより式（CI）のケトンに変換されうる。あるいはまた、式 （CI）のケトンは従来技術(Y．Ahn and T．Cohen,Tetrahedron Letters 35：203 -206(1994))により教示されているように式(XCV)の酸から不活性溶媒（好ましく はエーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン）中で無機塩（好ましくは遷移金属ハ ライド例えばCeCl3）の存在下において有機リチウム試薬R25Liで処理することに より製造されうる。あるいはまた、式（XCVI）のエステルは不活性溶媒好ましく はエーテル溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で有機リチ ウム試薬R25Liまたは有機マグネシウムハライドR25MgX（ここでＸ＝Cl、Brまた はＩ）と−100〜150℃好ましくは−78〜80℃において反応させることにより式（ XCVIII）のケトンに直接交換されうる（J．March，Advanced Organic Chemistry ，New York：J．Wiley and Sons，1985，pp.433-434参 照）。式（XCVIII）のケトンは、不活性溶媒好ましくはエーテル溶媒例えばジエ チルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で有機リチウム試薬R25aLiまたは有機 マグネシウムハライドR25aMgX（ここでＸ＝Cl、BrまたはＩ）と−100〜150℃好 ましくは−78〜80℃で反応させることにより式（XCIX）のアルコールに変換され うる(上記のMarch文献、pp.434-435参照)。あるいはまた、式（XCVI）のエステ ルは不活性溶媒好ましくはエーテル溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン中で−100〜150℃好ましくは−78〜100℃において好ましくは過剰量 の有機金属試薬を用いて有機リチウム試薬R25aLiまたは有機マグネシウムハライ ドR25aMgX（ここでＸ＝Cl、BrまたはＩである）と反応させることにより式（XCI X）のアルコールに変換されうる(上記のMarch文献、pp.434-435参照)。この最後 の場合にはR25＝R25aである。式（XCVIII）のケトンは不活性溶媒中での還元剤 による処理で式(Ｃ)のアルコールに変換されうる。限定されるものではないが、 ここでの還元剤としてはアルカリ金属アルミニウム水素化物好ましくは水素化ア ルミニウムリチウム、アルカリ金属ホウ素水素化物（好ましくは水素化ホウ素ナ トリウム）、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水素化物（例えば水素化 トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム）、ジアルキルアルミニウム水素化物 （例えば水素化ジイソブチルアルミニウム）、ボラン、ジアルキルボラン（例え ばジイソアミルボラン）、アルカリ金属トリアルキルボロン水素化物（例えば水 素化トリエチルボロンリチウム）を挙げることができる。不活性溶媒としてはC1 〜C6の低級アルキルアルコール、エーテル溶媒(例えばジエチルエーテルまたは テトラヒドロフラン)、C6〜C10の芳香族または非芳香族炭化水素を挙 げることができる。還元の反応温度は約−78℃〜約200℃好ましくは約０°〜約1 20℃である。還元剤および溶媒の選択は前記引用のMarch文献（Advanced Organi c Chemistry，pp.1093-1110）に教示されているように当業者には知られている 。 式（Ｉ）の化合物はまたスキーム23に概説した方法により製造されうる。 式(CI)（式Ｉ、式中Ｚ＝CR2、Ｙ＝Ｎ、R3＝(CHR11)pCN）の化合物を従来技術( R.N．Butler，Tetrazoles，in Comprehensive Heterocyclic Chemistry；A.R．K atritzky，C.W．Rees，Eds，；(New York：Pergamon Press，1984，pp.828-832参照)により教示されているように極 性溶媒中でナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと高温（好ましくは70〜15 0℃）において反応させると式（CII）のテトラゾールを得ることができる。ここ での極性溶媒はジアルキルホルムアミド（好ましくはN,N−ジメチルホルムアミ ド）、ジアルキルアセトアミド（好ましくはN,N−ジメチルアセトアミド）、環 状アミド（好ましくはＮ−メチルピロリジノン）、ジアルキルスルホキシド（好 ましくはジメチルスルホキシド）またはジオキサンであることができる。式(CII I)（式Ｉ、式中Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝CR2およびR3＝COCH3）の化合物を不活性溶媒中にお いてハロゲン化剤で処理することにより式(CIV)のハロゲンを得ることができる 。ここでのハロゲン化剤としては臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ハロスクシンイミド （例えばＮ−ブロモスクシンイミド）、Ｎ−ハロフタルイミド（例えばＮ−ブロ モフタルイミド）またはＮ−テトラ置換アンモニウムペルブロミド（例えばテト ラエチルアンモニウムペルブロミド）を挙げることができる（前記のMarch文献 、Advanced Organic Chemistry，pp.539-531; S．Kajigaeshi，T．Kakinami，T. Okamoto，S．Fujisaki，Bull．Chem．Soc．Japan 60; 1159-1160（1987）および そこに引用された文献参照）。不活性溶媒としては１〜６個の炭素および２〜６ 個のハロゲンを有する低級ハロ炭素(好ましくはジクロロメタンまたはジクロロ エタン)、C4〜C10のジアルキルエーテル、C4〜C10の環状エーテル（好ましくは ジオキサン）またはC6〜C10の芳香族炭化水素を挙げることができる。式（CIV） のハロケトンは従来技術（H.Brederick and G．Theilig，Chem．Ber．86：88-10 8(1953)）により教示されているように不活性溶媒を用いるかま たは用いないでホルムアミドで処理することにより式（CVII）のイミダゾールに 変換されうる。あるいはまた式（CIII）ケトンは従来技術（J.T．Gupton，S.S． Andrew，C．Colon，Synthetic Communications 12：35-41（1982）；R.F．Abdul la，K.H．Fuhr，J．Organic Chem．43: 4248-4250(1978)）により教示されてい るように不活性溶媒中で塩基を用いるかまたは用いないでN,N−ジ（低級アルキ ル）ホルムアミドジ（低級アルキル）アセタール（例えばN,N−ジメチルホルム アミドジメチルアセタール）またはゴールド試薬（Gold's reagent）((ジメチル アミノメチレンアミノメチレン)−ジメチルアンモニウムクロリド)と反応させる ことによりビニル系アミド(CV)に変換されうる。ここでの不活性溶媒としてはC6 〜C10の芳香族炭化水素、C1〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C10のジアルキ ルエーテルまたはC4〜C10の環状エーテル（好ましくはジオキサン）を挙げるこ とができる。ここでの塩基としては例えば第３級アミン、アルカリ金属水素化物 （好ましくは水素化ナトリウム）、芳香族アミン（好ましくはピリジン）または アルカリ金属の炭酸塩もしくはアルコキシドを挙げることができる。ビニル系ア ミド(CV)を従来技術（G．Sarodnick，Chemische Zeitung 115：217-218(1991)； Y．Lin，S.A．Lang，J．Heterocyclic Chem．14：345(1977)：E．Stark etal.， Chemische Zeitung 101：161（1977）；J.V．Greenhill，Chem.Soc．Reviews６ ：277(1977)）により教示されているように不活性溶媒中でヒドラジンと縮合す ると式(CVI)のピラゾールを得ることができる。ここでの不活性溶媒としてはC6 〜C10の芳香族炭化水素、C1〜C6の低級アルキルアルコール、C4〜C10のジアルキ ルエーテルまたはC4〜C10の環状エーテル（好まし くはジオキサン）を挙げることができる。 本発明のプリンおよび８−アザプリンはスキーム24および25に示される方法に 従って容易に合成される。 プリン（CXI）は適当に置換されたピリミジン（CVIII）から誘導される。トリ 置換されたヒドロキシピリミジンを標準条件の下、発煙硝酸でニトロ化する。ヒ ドロキシ化合物をオキシ塩化リンでの処理によりクロロ誘導体に変換した後に、 ニトロ基を酢酸およびメタ ノール中において鉄粉末で還元することによりアミノピリミジン（CIX）が得ら れる。化合物CIXを塩基触媒の存在下、適当に置換されたアニリンと反応させる とアニリノピリミジン（CX）が得られ、それは次いで無水酢酸中でのトリエチル オルトホルメートとの反応を介して所望のプリン（CXI）に変換される。化合物C Xから出発して、所望の８−アザプリンは酢酸中での亜硝酸ナトリウムとの反応 により製造されうる。 プリンのR3がクロロ基である場合にはその置換基はさらにスキーム25に示され るようにしてその他のR3置換基に合成されうる。 R3が塩素である化合物（CXII）を不活性溶媒を用いるかまたは用いないで求核 試薬と20℃〜200℃において反応させると８−アザプリン（CXIII）が生成される 。同様の方法で、適当に置換されたプリン（CXI）のR3を他の官能基に変換させ ることにより所望の置換パタ ーンを有するプリン（CXIV）を得ることができる。同様に、R1がクロロ基である 場合、それは適当な求核試薬との反応を介して別の官能基に変換されうる。求核 試薬としてはアミン、ヒドロキシもしくはメルカプト化合物またはそれらの塩を 挙げることができる。 Ｊ、Ｋおよび／またはＬがＮである式（Ｉ）の化合物例えば(CXXVII)、(CXXVI II)、(CXXIX)または(CXXX)はスキーム26および27によって製造される。式（Ｉ） の化合物の低級環複素環の製造はスキーム26に示されているとおりである。 2,4−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（CXV）は最初に、オキシ塩化リン での処理によりジクロロ化合物（CXVI）に変換される。次に化合物（CXVI）は適 当なR5またはＸ基の各ラジカル、それぞれMR5およびMX（ここでＭは金属原子で ある）との反応により対称的にビス置換されたピリミジン(CXVII)および（CXVII I）に変換される。R5およびＭが同じ定義を有する式（Ｉ）の化合物は本発明の 範囲内に入ることが理解されよう。非対称的にビス置換された化合物(CXIX)およ び(CXX)を生成させる方法は、(CXVI)を等モル量のMR5およびＸで処理して統計的 な分布での生成物(CXVII)、(CXVIII)、(CXIX)および(CXX)を得、それらは再結晶 またはクロマトグラフィーのような標準的技法により精製されうる。 本発明の所望される（Ｎ−ピリミジノ−Ｎ−アルキル）アミノピリミジンはス キーム27によって製造される。 適当に置換された２−ヒドロキシピリミジン（CXXI）はオキシ塩化リンでの処 理により２−クロロピリミジン(CXXII)に変換される。中間体の（Ｎ−ピリミジ ノ）アミノピリミジン(CXXIII)、(CXXIV)、(CXXV)および(CXXVI)は(CXXII)を塩 基例えばNaHの存在下で適当な５−アミノピリミジン、それぞれ(CXVII)、(CXVII I)、（CXIX）および(CXX)で処理することにより製造される。(CXXIII)、(CXXIV) 、(CXXV)および(CXXVI)中の各アミノ基をR4Iおよび水素化ナトリウムでの処理に より簡単にアルキル化すると、所望の（Ｎ−ピリミジノ−Ｎ−アルキル）アミノ ピリミジン(CXXVII)、(CXXVIII)、（CXXIX）および(CXXX)が得られる。 また、本発明の（Ｎ−複素環−Ｎ−アルキル）アミノピリミジンまたは（Ｎ− 複素環−Ｎ−アルキル）アミノトリアジンはスキーム28に従って製造されうる。 商業的に入手しうるアミノ置換複素環(CXXXI)をテトラ置換アンモニウムトリ ブロミド好ましくはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（BTMA Br3） で臭素化すると適当に置換されたｏ−ブロモ−アミノ複素環（CXXXII）が得られ る。このような反応は不活性溶媒例えば低級アルコールまたは１〜４個の炭素お よび１〜４個のハロゲンからなるハロ炭素中で塩基例えばアルカリ金属またはア ルカリ土類金属の炭酸塩の存在下において実施される。次に化合物(CXXXII)を置 換ピリミジンまたはトリアジン（CXXXIII）に結合させて（Ｎ−複素環）アミノ ピリミジン（CXXXIVa）または（Ｎ−複素環）アミノトリアジン（CXXXIVb）を得 る。次に（CXXXIVaまたはb）を塩基の存在下でさらにアルキル化するとそれぞれ 目的の（Ｎ−複素環−Ｎ−アルキル）アミノピリミジン（CXXXVa）または（Ｎ− 複素環−Ｎ−アルキル）アミノトリアジン（CXXXVb）が得られる。 次の実施例および製造により、本発明の化合物およびそれらの合成をさらに詳 しく説明する。すべての温度はセ氏温度である。 実施例１ Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン パートＡ：氷浴中で冷却された4,6−ジメチル−２−ヒドロキシピリミジン（3 7.1ｇ）に、オキシ塩化リン（60ml）をゆっくりと加え、混合物を０℃で15分間 撹拌し、そして23時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ゆっくりと氷上 に注ぎ、ジエチルエーテル（20×100ml）で抽出した。合一したエーテル層を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮してオフホワイト色の結晶性固体（19.77 ｇ）を得た。残留物質をジエチルエーテルを使用する水より軽い液体／液体抽出 に19.5時間付して、濃縮した後、オフホワイト色の結晶性固体（3.53ｇ）をさら に得た。全部で23.31ｇの２−クロロ−4,6−ジメチルピリミジンを得た（収率55 ％）。 パートＢ：エチレングリコール（80ml）中におけるパートＡからの生成物(2. ０ｇ)の溶液に、２−ブロモ−４−メチルアニリン(2.6ｇ、１当量)を加え、混合 物を4.5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（３×100ml）を用 いて混合物を水（200ml）に分配した。酢酸エチル層を合一し、ブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮して褐色の固体（4.92ｇ）を 得た。この生成物を溶離剤としてヘキサン中の25％酢酸エチルを使用してシリカ ゲル60カラムで精製した。中間体のＮ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン(3.29ｇ）を淡褐色の微結晶（収率80％） として得た。 パートＣ：乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中のパートＢからの生成物(1.0ｇ )に、２−メチル−２−プロパノール中のカリウムｔ−ブトキシド(1.0Ｍ、6.8ml )およびヨードメタン(1.0ml、５当量）を加えた。混合物を室温で72時間撹拌し た。酢酸エチル(２×100ml)を使用して水（50ml）に分配した後、酢酸エチル層 を合一し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空濃縮し て黄色の液体（1.06ｇ）を得た。粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の15％酢酸 エチルを使用してシリカゲル60カラムで精製した。遊離塩基としての表題化合物 を濃い黄色の液体（0.89ｇ、収率85％）として得た。 元素分析値（C14H16BrN3として）： 計算値：C 54.92％ H 5.27％ N 13.72％ Br 26.09％ 実測値：C 54.61％ H 5.25％ N 13.55％ Br 26.32％ ジエチルエーテル中の無水塩化水素を使用して塩酸塩を製造した。 融点120〜121℃。 実施例２ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−メチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：エチレングリコール（20ml）中における実施例１、パートＡからの 生成物(2.01ｇ、14.01ミリモル)と２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニ リン（３ｇ、14.10ミリモル）の混合物を1.5時間加熱還流した。室温まで冷却し 、酢酸エチル（200ml）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、50ml）に分配し た後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をヘキ サン中の５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで 処理して２−Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−4,6− ジメチルピリミジンアミン（3.28ｇ）を得た。 パートＢ：パートＡからの生成物（1.64ｇ、5.12ミリモル）を25℃においてテ トラヒドロフラン(10ml)中、水素化ナトリウム（油中60％、0.41ｇ、10.25ミリ モル）で15分間処理し、ヨードメタン（0.82ml、13ミリモル）を加えた。混合物 を25℃で90時間撹拌し、酢酸エチル(100ml)および水（30ml）に分配した。水層 を別の酢酸エチル（60ml）で抽出し、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、 乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をヘキサン中の８％酢酸エチルを使用する シリカゲルクロマトグラフィーで処理して表題化合物（1.4ｇ）を遊離塩基とし て得た。 遊離塩基をエーテル（10ml）に溶解し、エーテル中における無水塩化水素の溶 液（１Ｍ、６ml）で処理した。沈殿した固体を集め、真空下で乾燥した（融点16 3〜164℃）。 実施例３ Ｎ−（２−ブロモ−４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン パートＡ：２−ブロモ−４−アセチルアセトアニリド（２ｇ、7.81ミリモル） をトリフルオロ酢酸（20ml）に溶解し、トリエチルシラン(2.8ml、17.5ミリモル )を加えた。混合物は温かくなり、それを冷却することなく４時間撹拌した。次 に、それを濃NH4OHおよびNaHCO3で塩基性にし、EtOAc（２×100ml）で抽出した 。有機抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップ した。残留物の純度は90％より高く、それを直接次の工程で使用した。 パートＢ：パートＡからの生成物を使用し、実施例１に記載の手順に従って、 所望の化合物を良好な収率で得た。 実施例４ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−モ ルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：エタノール(60ml)中における2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジ ン（４ｇ、24.54ミリモル）、モルホリン（2.14ml、24.54ミリモル）およびN,N −ジイソプロピルエチルアミン(4.52ml)の混合物を０℃で３時間、25℃で24時間 撹拌し、その後１時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(2 00ml)および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、50ml）に分配した。有機層を水お よびブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘ キサンから再結晶して２−クロロ−４−モルホリノ−６−メチルピリミジン（3. 8ｇ）を得た。 パートＢ：パートＡからの生成物（１ｇ、4.67ミリモル）および２−ブロモ− ４−（１−メチルエチル）アニリン（１ｇ、4.67ミリモル）をエチレングリコー ル(６ml）中で1.5時間加熱還流した。冷却した後、混合物を酢酸エチル(100ml) および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、20ml）に分配した。有機層を水およびブ ラインで洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器で濃縮した。残留物をヘキサン中の 25％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して２−Ｎ−（ ２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４−モルホリノ−６−メチ ルピリミジンアミン（1.5ｇ）を得た。 パートＣ：パートＢからの生成物(1.0ｇ、2.56ミリモル）を25℃においてテト ラヒドロフラン（10ml）中、水素化ナトリウム（油中 60％、0.15ｇ、3.75ミリモル）で20分間処理し、その後ヨードエタン（0.32ml、 ４ミリモル）を加えた。混合物を25℃で24時間撹拌し、そして５時間加熱還流し た。酢酸エチル(100ml)および水（20ml）に分配した後、有機抽出物をブライン で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をヘキサン中の12％酢酸エチル を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して表題化合物（0.94ｇ）を遊 離塩基として得た。 上記の表題化合物の塩酸塩はその単離物をエーテル（10ml）に溶解し、エーテ ル中の無水塩化水素（１Ｍ、４ml）で処理することにより製造した。沈殿した固 体を集め、真空下で乾燥した(融点219〜222℃）。 実施例５ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：酢酸エチル(100ml)およびエタノール(13ml)中に溶解した２−ブロ モ−４−（１−メチルエチル）アニリン(６ｇ、28.2ミリモル）およびシアナミ ド（4.7ｇ、112.08ミリモル）の溶液に、エーテル中の塩化水素（１Ｍ、38ml、3 8ミリモル）を加え、混合物を25℃で１時間撹拌した。反応混合物の容量を蒸留 により75mlまで減らした。残留物を３時間加熱還流し、冷却した後、エーテル(1 20ml)を加えた。沈殿した固体の２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニ ルグアニジニウム塩酸塩を集め、乾燥（10.4ｇ）し、そして精製することなく次 の反応に使用した。 パートＢ：N,N−ジメチルホルムアミド(35ml)中におけるパートＡからの生成 物（5.0ｇ、13.47ミリモル）、炭酸カリウム（1.86ｇ、 13.47ミリモル）および2,4−ペンタンジオン（2.8mｌ、27.28ミリモル）の混合 物を24時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（120ml）およ び水酸化ナトリウム水溶液（0.5Ｍ、100ml）に分配した。水層を別の酢酸エチル (120ml)で抽出し、合一した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そし て真空濃縮した。残留物をヘキサン中の８％酢酸エチルで溶離するシリカゲルク ロマトグラフィーで処理して２−Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル) フェニル）−4,6−ジメチルピリミジンアミン(3.37ｇ）を得た。 パートＣ：パートＢで単離した生成物(3.0ｇ、9.37ミリモル）を実施例４、パ ートＣに記載の方法と同様にしてテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムおよ びヨードエタンでアルキル化した。表題化合物を遊離塩基（2.88ｇ）として単離 した。 塩酸塩は実施例４に記載の方法と同様にしてエーテル中の塩化水素を使用して 製造し、固体を得た。融点151〜153℃。 実施例６ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−４− モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：０℃まで冷却されたピリジン（23ml、0.29モル）およびCH2Cl2（10 0ml）の混合物中の４−ヒドロキシエチルアニリン(16.55ｇ、0.12モル)に、塩化 アセチル(18.8ml、0.26モル)を滴加した。混合物を０℃で２時間、25℃で48時間 撹拌し、次に飽和NaHCO3溶液(100ml)に加えた。CH2Cl2層を分離し、ブラインで 洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を25％および１：１の EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィ ーで処理して生成物（24ｇ、収率90％）を得た。 パートＢ：４−アセトキシエチルアセトアニリドをOrg．Synth．Coll．第１巻 ，第111頁に記載の方法に従って臭素化した。アニリド（14ｇ、63ミリモル）を 氷酢酸（70ml）に溶解し、臭素（４ml、77.4ミリモル）を滴加した。得られる溶 液を25℃で60時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液(20ml)、次に水（200ml）を 加え、沈殿した臭化物を濾過により単離した。濾液をさらに水（300ml）で希釈 し、冷却して追加量の臭化物を得た。単離した臭化物をHCl溶液(６Ｍ、100ml)中 で２時間加熱還流し、得られる混合物をNaHCO3固体で中和し、EtOAcで抽出した （それぞれ２×160ml）。合一したEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そ して真空下でストリップした。残留物を１：１のEtOAc／ヘキサンを使用するシ リカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物(2.8ｇ)を２工程で20％の収率で 得た。 パートＣ：２−ブロモ−４−ヒドロキシエチルアニリン（1.6ｇ、7.3ミリモル ）および２−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン(1.1ｇ、7.3ミリモル）をエチレ ングリコール（６ml）中、還流しながら1.5時間反応させた。冷却した後、混合 物をEtOAc（100ml）およびNaOH溶液（0.5Ｍ、25ml）に分配した。水層を別のEtO Ac（50ml）で抽出し、合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして 真空下でストリップした。残留物を１：１のEtOAc／ヘキサンを使用するシリカ ゲルクロマトグラフィーで処理して生成物(1.3ｇ)を64％の収率で得た。 パートＤ：パートＣからの生成物（1.39ｇ、4.77ミリモル）を乾燥CH2Cl2(30m l)に溶解し、そして3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（1.65ml、11.98ミリモル）、次 に濃硫酸(濃H2SO4、0.2ml)を加えた。混 合物を25℃で60時間撹拌し、そしてK2CO3固体（１ｇ）、次に飽和NaHCO3（50ml ）を加えた。混合物をEtOAc（120ml）およびNaHCO3溶液(20ml)に分配した。EtOA c層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。乾燥した粗 生成物乾燥THF(15ml)に溶解し、25℃において水素化ナトリウム(油中60％、380m g)で15分間処理し、次にヨードエタン（１ml、9.45ミリモル）を加えた。混合物 を25℃で12時間撹拌し、４時間加熱還流した。次に、それをEtOAc(120ml)および 水（20ml）に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下で ストリップした。残留物を15％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマト グラフィーで処理して生成物（1.6ｇ）を２工程で78％の収率で得た。 パートＥ：パートＤからの生成物をMeOH（20ml）に溶解し、そして濃H2SO4（0 .4ml）、次にエーテル中のHCl（１Ｍ、1.5ml）を加えた。混合物を25℃で２時間 撹拌し、K2CO3固体（１ｇ）で急冷し、そしてEtOAc(100ml)、NaHCO3溶液(30ml) およびNaOH溶液（２ml、２Ｍ）に分配した。水層を別のEtOAc（60ml）で抽出し 、合一したEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリッ プした。残留物を40％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィ ーで処理して生成物（1.23ｇ）を95％の収率で得た。 パートＦ：パートＥからの生成物(720mg、2.06ミリモル）を０℃で５分間、25 ℃で15分間、THF（10ml）中のNaH（油中60％、120mg、３ミリモル）で処理した 。ヨードメタン(0.25ml、４ミリモル)を加え、得られる混合物を25℃で20時間撹 拌した。反応混合物をEtOAc（100ml）および水（25ml）に分配した。EtOAc層を ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を20％EtOA c ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物(680mg、 収率91％)を得た。それを１Ｍ HCl／エーテルで処理して塩酸塩に変換した。融 点117〜118.5℃。 実施例７ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４−モ ルホリニル−６−メチル−２−ピリミジンアミン テトラヒドロフラン(15ml)に溶解した実施例４の遊離塩基（1.4ｇ、3.34ミリ モル）の溶液（−78℃）をｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍ、ヘキサン中、3.3ml、3. 7ミリモル）で処理した。15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５ml）中に おける沃素（1.0ｇ、４ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を−78℃でさらに30 分間撹拌し、25℃まで加温した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)および重亜硫 酸ナトリウム溶液(飽和、20ml)に分配した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄 し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン中の15％酢酸 エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して表題化合物(0.9ｇ） を固体として得た。融点96〜98℃。 実施例８ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メ チル−４−（２−チエニル）−２−ピリミジンアミン パートＡ：２−クロロピリミジン（2.0ｇ）をジエチルエーテル（50ml）に溶 解し、−30℃まで冷却した。エーテル中のメチルリチウム溶液(1.4モル、15ml） をゆっくりと加え、反応混合物を−30℃で30分間、次に０℃でさらに30分間撹拌 した。氷酢酸(1.2ml)、水(0.5ml)およびテトラヒドロフラン（５ml）の混合物を 加えて反応を急冷した。次に、テトラヒドロフラン(20ml)中の2,3−ジクロロ −5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（4.79ｇ）を加え、反応混合物を室温で５ 分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、50ml ）を加え、反応混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、そして 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られる残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー(溶媒：ヘキサン中の30％酢酸エチル、Rf 0.4)で処理し て２−クロロ−４−メチルピリミジン(1.4ｇ)を得た。融点48〜50℃ パートＢ：乾燥エーテル（25ml）中のチオフェン（0.66ｇ）に０℃でヘキサン 中のｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍ、2.7ml）を加え、反応混合物を０℃で15分間撹 拌した。−30℃まで冷却した後、エーテル（10ml）中における２−クロロ−４− メチルピリミジン（1.0ｇ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を−30℃で30 分間、０℃でさらに30分間撹拌し、そして氷酢酸(0.45ml)、水（0.5ml）および テトラヒドロフラン(1.0ml)の混合物で急冷した。テトラヒドロフラン(５ml)中 の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（1.77ｇ）を加え、反応 混合物を室温で５分間撹拌し、０℃まで冷却し、次に水酸化ナトリウム水溶液（ ３Ｍ、50ml）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を蒸発させ、得られる粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中の30％酢酸エチル；Rf 0.55）で処理して２−クロロ−４−メチル− ６−（２−チエニル）ピリミジン（0.21ｇ）を得た。 元素分析値： 計算値：C 51.46％ H 3.33％ N 13.33％ 実測値：C 51.77％ H 3.35％ N 12.97％ パートＣ：２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニリン（0.26 ｇ）および２−クロロ−４−メチル−６−（２−チエニル）ピリミジン（0.21ｇ ）をエチレングリコール中で24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、水酸化ナトリウム水溶液(10％、３×100ml)で洗浄し、そして有機相を乾 燥した。溶媒を除去して褐色の粗製油状物を得、それを溶離剤としてヘキサン中 の20％酢酸エチル（Rf 0.5）を使用してシリカゲル上で精製してＮ−（２−ブロ モ−４−イソプロピルフェニル）−４−メチル−６−（２−チエニル）−２−ピ リミジンアミン(0.1ｇ)を固体として得た。融点98〜101℃、質量分析値（NH3-CI ／DDIP）：390(M+H)+。 パートＤ：パートＣからの生成物(0.1ｇ)を乾燥テトラヒドロフラン中におけ る水素化ナトリウム（50mg）の溶液にゆっくりと加え、その後ヨードエタン(0.1 ｇ)を加え、混合物を24時間還流した。反応混合物を冷却し、水(0.5ml)を加えた 。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチルに取り、水（３×50ml）で洗浄し、そ して乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン中の10％酢酸エチル（Rf 0 .5）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して表題化合物（70mg）を 遊離塩基として得た。 この物質のHCl塩を上記の手順に従って製造した。融点95〜97℃、質量分析値 （NH3-CI／DDIP）：417(M+H)+。 元素分析値（C20H22N3BrS・HClとして）： 計算値：C 53.10％ H 5.09％ N 9.51％ 実測値：C 53.78％ H 5.22％ N 9.10％ 実施例９ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 実施例２と同様にして、パートＡで２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）ア ニリン（4.0ｇ）および２−クロロ−4,6−ジメチルピリミジンを代用して所望の ピリミジンアミン中間体〔質量分析値（NH3-CI／DDIP）：321(M+H)+〕を得るこ とにより表題化合物を製造した。同じ実施例のパートＢで（ブロモメチル）シク ロプロパンを代用して所望の物質を得た。質量分析値(NH3-CI／DDIP)：374(M+H)+ 。 この遊離塩基の塩酸塩を製造した。融点146〜148℃。 実施例10 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−プロパルギル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 実施例９で２−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニリノ）−4,6− ジメチルピリミジンを使用し、塩化プロパルギルを代用して、表題化合物を遊離 塩基として単離した。質量分析値（NH3-CI／DDIP）：358(M+H)+。 遊離塩基の塩酸塩を製造した。 実施例11 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン塩酸塩 パートＡ：４−ヒドロキシエチルアニリンを実施例６に記載の方法およびTet ．Lett．33：373〜376(1992年)で報告された方法と同様にして沃素化した。アニ リン(２ｇ、14.58ミリモル)をCH3CN(25ml）に溶解し、NaHCO3(1.68ｇ、20ミリモ ル)を含有する水（15ml）を加えた。氷および沃素（3.9ｇ、15.35ミリモル）を 加えて、混合物を12〜15℃まで冷却した。混合物を25℃で16時間撹拌し、次にEt OAc(100ml)およびNaOH溶液（20ml、１Ｍ）に分配した。EtOAc層 をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップした。残留物を１：１のEtOA c／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して1.8ｇの生成物 を47％の収率で得た。 パートＢ：パートＡからの生成物(6.3ｇ、23.94ミリモル)をEtOAc（100ml）お よびEtOH（10ml）の混合物に溶解し、そしてシアナミド（4.7ｇ、112.5ミリモル ）、次にエーテル中のHCl(31ml、１Ｍ）を加えた。フラスコに蒸留ヘッドを取り 付け、50mlの溶媒を留去した。残留混合物をEtOH（15ml）で希釈し、５時間加熱 還流した。冷却した後、Et2O（100ml）を加え、沈殿した塩をEtOAcで洗浄し、乾 燥して生成物（4.5ｇ）を55％の収率で得た。 パートＣ：パートＢからのグアニジニウム塩(8.53ｇ、24.95ミリモル)、炭酸 カリウム（3.84ｇ、27.72ミリモル）および2,4−ペンタンジオン（９ml、42.65 ミリモル）をDMF（70ml）中で16時間加熱還流した。反応混合物をEt0Ac（150ml ）および水（50ml）に分配し、有機層を水（２×80ml）、ブラインで洗浄し、乾 燥し、そして真空下でストリップした。残留物を１：１のEt0Ac／ヘキサンを使 用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物(2.8ｇ)を30％の収率で 得た。 パートＤ：CH2Cl2(60ml)中のパートＣからの生成物(3.3ｇ、8.93ミリモル)お よび3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.1ml、22.7ミリモル）に濃H2SO4（0.5ml）を 加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。さらにH2SO4（0.2ml）を加え、撹拌を３ 時間継続した。EtOAc（100ml）および飽和NaHCO3(100ml)を加え、層を分離した 。水層を別のEtOAc（100ml）で抽出し、合一した有機抽出物をNaHCO3、ブライン で洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を20％ EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物（1 .2ｇ）を31％の収率で得た。 パートＥ：パートＤからの生成物を乾燥THF(15ml)に溶解し、NaH（油中60％、 220mg、5.5ミリモル）を加えた。混合物を25℃で15分間撹拌し、ヨードエタン（ 0.5ml、5.7ミリモル）を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、次に２時間加熱 還流した。反応生成物をEtOAc（100ml）および水（30ml）に分配した。有機層を ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップした。残留物を10％EtOAc／ヘ キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して生成物(1.1ｇ)を得 た。この物質をMeOH（20ml）に溶解し、エーテル中のHCl(３ml、１Ｍ)を加え、 混合物を25℃で２時間撹拌した。次に、それをEtOAc(100ml)およびNaOH（30ml、 １Ｍ）に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップ した。残留物を精製することなく次の工程で使用した。 パートＦ：乾燥THF(10ml)中のパートＥからの生成物(950mg、2.4ミリモル)をN aH(油中60％、140mg、3.5ミリモル)で処理し、25℃で15分間撹拌し、そして0.25 mlのヨードエタン（４ミリモル）を加えた。得られる混合物を25℃で16時間撹拌 し、EtOAc（100ml）および水（20ml）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、 乾燥し、真空下でストリップした。残留物を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシ リカゲルクロマトグラフィー処理して生成物(500mg)を得、それを常法により塩 酸塩に変換した。融点129〜131℃。 実施例12 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−エチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− メチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：実施例８、パートＡからの生成物(0.2ｇ)および２−ブロモ−４− （１−メチルエチル）アニリンを実施例８、パートＣに記載の方法と同様にして カップリングしてＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４ −メチル−２−ピリミジンアミン(0.7ｇ)を粘稠な油状物として得た。質量分析 値（NH3-CI／DDIP）：307(M+H)。 パートＢ：パートＡからの生成物を実施例８、パートＤに記載の方法と同様に してヨードエタンでアルキル化して所望のＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチル エチル）フェニル−Ｎ−エチル−４−メチル−２−ピリミジンアミン（0.3ｇ） を遊離塩基として得た。 この物質の塩酸塩を常法により製造した。融点145〜147℃。質量分析値（NH3- CI／DDIP）：334(M+H)+。 実施例13 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリミジンアミ ン パートＡ：エタノール(50ml)中における2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジ ン（1.0ｇ）および２−（メチルアミノ）エタノール(0.4ｇ)の溶液を24時間還流 した。溶媒を蒸発させて粗製残留物を得、それをクロロホルム中の５％メタノー ルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して２−クロロ−４−メチル −６−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン(370mg)を得た 。質量分析値（NH3-CI／DDIP）：202(M+H)+。 パートＢ：N,N−ジ（１−メチルエチル）エチルアミンおよびブロモメチルメ チルエーテル（0.35ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン中で 使用して、パートＡからの生成物のヒドロキシル基をメトキシメチルエーテル（ M0M−エーテル）として保護して保護付加物（310mｇ、質量分析値246(M+H)+）を 得、このものは精製しなかった。 パートＣ：実施例８、パートＣの手順を使用して保護されたM0M−エーテルを ２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）アニリンとカップリングした。これらの 条件下で、メトキシメチル保護基もまた除去されてＮ−（２−ブロモ−４−（１ −メチルエチル）フェニル）−４−メチル−６−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ エチルアミン）−２−ピリミジンアミン〔質量分析値（NH3-CI／DDIP）：379(M+ H)+〕を得た。このヒドロキシル基を次の反応のため、パートＢに記載のように して再び保護した〔M0M−エーテルの質量分析値（NH3-CI／DDIP）：453(M+H)+〕 。ヨードエタンでのアルキル化は実施例８、パートＤの方法を使用して行なった 。M0M−エーテルを室温においてメタノール（５ml）および塩酸（１Ｍ、５ml） の溶液中で24時間撹拌して脱保護した。後処理し、単離して表題化合物を遊離塩 基として得た。 塩酸塩を上記の手順に従って製造した。高分解能質量分析値：407.144640(M+H )+；理論値407.144648(M+H)+。 実施例14 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４−チ オモルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミンＳ−オキシド J.H．BushwellerらのJ．Org．Chem．54：2404(1989年)に記載の方法に従って 、実施例22の生成物を過沃素酸ナトリウムで酸化して所望の生成物を得た。 実施例15 Ｎ−（２−ブロモ−４−（イソプロポキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：KajigaeshiらのBull．Chem．Soc．Jpn．61：597〜599（1988年）で 報告されている４−イソプロポキシ−アニリンの臭素化法を使用して、２−ブロ モ−４−イソプロポキシ−アニリンの合成を行なった。アニリン、１当量のベン ジルトリメチルアンモニウムトリブロミドおよび２当量の炭酸カルシウムをMeOH ：CH2Cl2（２：５）の溶液中、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去し 、濾液を真空下で蒸発させた。残留物を水に取り、この混合物をCH2Cl2で３回抽 出した。合一した抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色 の油状物を得、それをヘキサン中の15％EtOAc（Rf＝0.43）を使用してシリカゲ ル上で精製した。 パートＢ：実施例１のパートＢ、Ｃに記載の手順に従って、パートＡからのア ニリンを代用して表題化合物を得た。 実施例16 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン 無水THF(10ml)中で懸濁された水素化ナトリウム(油中60％、0.24ｇ、6.0ミリ モル）に、モルホリン（0.52ｇ、6.0ミリモル）を撹拌しながら加え、反応混合 物を還流温度まで加温し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷 却し、２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチル アミノ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリミジン（2.0ｇ、5.1ミリモル） を加 えた。撹拌を26時間継続した。反応混合物を１Ｎ NaOH溶液に注ぎ、撹拌し、そ してEtOAcで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮した。カラムクロマトグラフィー(Et2O)により、表題化合物を固体（900mg、 収率39％）として得た。融点145℃；NMR(CDCl3，300 MHz)：d 7.5(d，1H，J=1) ，7.2(dd，1H，J=7.1)，7.1(d，1H，J=7)，6.8(br s，1H)，4.3-4.15(m，1H)，3 .9-3.3(m，11H)，3.1-3.0(m，1H)，2.9(７重項，1H，J=7)，1.3(d，6H，J=7)，1 .15(t，3H，J=7)； 元素分析値（C21H27BrN4O2として）： 計算値：C 56.38％ H 6.08％ N 12.52％ Br 17.86％ 実測値：C 56.07％ H 6.05％ N 12.29％ Br 18.08％ 実施例17 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６−メ チル−４−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジンアミン 無水THF（1.4ml）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フ ェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−２ −ピリミジンアミン(750mg、1.72ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で 撹拌した。ボランのTHF溶液（１Ｍ、3.6ml、3.6ミリモル）を滴加した。次に、 反応混合物を還流温度まで加温し、20時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸 （3.5ml）をゆっくりと加え、混合物を還流温度まで加熱し、30分間撹拌した。 周囲温度まで冷却した後、反応混合物を３Ｎ NaOH溶液に注ぎ、混合し、そしてE tOAcで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し た。残留物のカラムクロマ トグラフィー（EtOAc）により、表題化合物を油状物（300mg、収率39％、Rf 0.3 ）として得た。NMR(CDCl3，300 MHz)：d 7.5(s，1H)，7.2(d，1H，J=7)，7.15(d ，1H，J=7)，6.5(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，7H)，3.5-3.3(m，2H)， 2.9(７重項，1H，J=7)，2.55-2.35(br m，3H)，2.35-2.25(m，2H)，1.3(d，6H， J=7)，1.2(t，3H，J=7)；CI-HRMS：計算値433.1603(M+H)、実測値433.1586。 実施例18 メチル２−（（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルアミノ ）−６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート THF（150ml）中の水素化ナトリウム（油中60％、4.8ｇ、120ミリモル）に、メ チル２−（（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）アミノ）−６− メチル−４−ピリミジンカルボキシレート（42.8ｇ、118ミリモル）を窒素雰囲 気下、周囲温度で30分かけて滴加した。ガスの発生がおさまってから、ヨードエ タン（31.2ｇ、16ml、200ミリモル）を一度に加え、反応混合物を24時間、穏や かに加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を注意して水で急冷し、そ して酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去して褐色の油状物を得た 。油状物のカラムクロマトグラフィー（１：１のEt2O：ヘキサン）により、２つ のフラクションを得た。即ち(1)メチル２−（(２−ブロモ−４−（１−メチルエ チル）フェニル)アミノ）−６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート(4.6 ｇ、収率11％、Rf＝0.8)および(2)粗製油状物としての表題生成物（20ｇ、Rf＝0 .7）。表題生成物をヘキサンから再結晶し、真空 下で乾燥して固体（18.0ｇ、収率39％）を得た。融点81〜82℃。NMR(CDCl3，300 MHz)：d 7.5(br s，1H)，7.25(d，1H，J=7)，7.15(d，1H，J=7)，7.1(s，1H)， 4.3-4.1(m，1H)，4.05-3.75(m，4H)，2.95(７重項，1H，J=7)，2.3(br s，3H)， 1.3(d，6H，J=7)，1.25(t，3H，J=7)；CI-HRMS：計算値392.0974(M+H)、実測値3 92.0960。 実施例19 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（４−メチルピペラジニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン 実施例16に記載の方法と同様にして、４−メチルピペラジンを代用して所望の 生成物を得た。融点81〜82℃。 実施例20 Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 上記のHCl／エーテル生成物を使用して、THP−ヒドロキシル保護基を除去して 表題化合物を得た。融点58〜60℃。 実施例21 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：実施例１の方法を使用し、２−アミノ−５−メチルフェノールを代 用して中間体の第２アミンを得た。 パートＢ：過剰の水素化ナトリウムおよびヨードメタンをTHF中で使用してア ミノ基およびフェノール基の両方をメチル化し、所望の生成物を得た。 実施例22 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４−チ オモルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン 実施例11の沃素化法および実施例４に記載の一般合成法を使用して、所望の化 合物を得た。融点51〜53℃。 実施例23 Ｎ−〔２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン パートＡ：メチルマグネシウムブロミド（300ミリモル、３Ｍ、エーテル中、A ldrich）をCH2Cl2（300ml）中における塩化シアヌル（12.ｇ、69.9ミリモル）の 溶液にN2下、−20℃で10分かけて滴加し、撹拌を−20℃で4.5時間継続した。反 応温度を−15℃より低く維持しながら水（36ml）を滴加した。反応混合物を室温 まで戻し、硫酸マグネシウム（40ｇ）を加えた。それを１時間放置した。反応混 合物を濾過し、溶媒を除去して黄色の固体(11.06ｇ)を得た。この物質をフラッ シュクロマトグラフィー（CH2Cl2、シリカ）により精製し、2,4−ジクロロ−６ −メチル−ｓ−トリアジンを白色の固体（7.44ｇ）として65％の収率で得た。 パートＢ：2,4−ジクロロ−６−メチル−ｓ−トリアジン(３ｇ、18.29ミリモ ル)、２−ブロモ−Ｎ−エチル−４−イソプロピルアニリン(6.07ｇ、25.07ミリ モル)およびジイソプロピルエチルアミン（3.2ｇ、25.07ミリモル）をジオキサ ン（60ml）中、N2下で３時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（CH2Cl2、シリカ）により精製して生成物（4.58ｇ）を透明 な油状物として68％の収率で得た。 パートＣ：パートＢからの生成物(500mg、1.35ミリモル)をN2下、室温でジオ キサン(20ml)中に溶解し、モルホリン（247mg、2.84ミリモル）を一度に加えた 。撹拌を室温で17時間継続した。反応溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキ サン（１：３）で摩砕した。摩砕物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ ヘキサン、１：３、シリカ)により精製した。生成物を透明な油状物(550mg)とし て97％の収率で収集した。C19H26N26N3OBr。 実施例24 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジンアミン 実施例18の生成物およびホウ水素化リチウム（1.5当量）を乾燥THF中、窒素下 で50時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、CHCl3で３回抽出した。合一し た抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させてほぼ定量的な収量の 生成物を薄い黄色の油状物として得た。 実施例25 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（メトキシメチル）−２−ピリミジンアミン 乾燥THF中における実施例24の生成物および水素化ナトリウム（1.1当量）に、 窒素下でヨードメタン（1.1当量）を加え、４時間後、反応混合物を水に注ぎ込 み、CHCl3で３回抽出した。合一した抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下 で蒸発させた。その物質をヘキサン中の10％EtOAcを使用するシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製して薄い黄色の油状物（Rf＝0.37）を得た。 実施例26 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（チオメチル）−２−ピリミジンアミン パートＡ：２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン(8.9ｇ、42ミリモル)およ び６−ヒドロキシ−４−メチル−２−チオメチルピリミジン（５ｇ、32ミリモル ）をN2下で混合し、190℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2／Me0H、25：１、シリカ）によ り精製して9.16ｇ（収率89％）の白色固体を得た。 パートＢ：パートＡからの生成物（６ｇ、１８．６ミリモル）およびオキシ塩 化リン(20ml、214ミリモル)をN2下で15分間還流した。反応混合物を室温まで冷 却し、ゆっくりと氷(200ｇ)の上に注ぎ、約30分間撹拌して氷を溶かし、そして 水性混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合一した有機抽出物を水（1 00ml）およびブライン（100ml）で処理し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、そしてストリップして6.1ｇの淡褐色の油状物を得た。この物質をフラッ シュクロマトグラフィー（CH2Cl2／ヘキサン、１：１、シリカ）により精製して 4.48ｇ（収率70％）の透明な油状物を得た。 パートＣ：ジメチルホルムアミド（30ml）中におけるパートＢの生成物(4.3ｇ 、12.65ミリモル）にN2下で、水素化ナトリウム（658mg、16.45ミリモル、油中 の60％分散液）を少しずつ加えた。添加終了後、撹拌を室温で４時間継続した。 水(100ml)を反応混合物に加え、それを酢酸エチル(３×100ml)で抽出した。合一 した有機抽出物を水（100ml）およびブライン（100ml）で処理した。有機層を無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ストリップして4.8ｇの淡 褐色の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキ サン、１：６、シリカゲル）により精製して4.4ｇ（収率95％）の油状物を得た 。 パートＤ：ジオキサン（50ml）中におけるパートＣの生成物（２ｇ、5.4ミリ モル）およびナトリウムチオメトキシド(558mg、7.6ミリモル)をN2下で加熱還流 （20時間）した。溶媒をストリップし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （CH2Cl2／ヘキサン、１：１、シリカ）により精製して1.86ｇ（収率91％）の透 明な油状物を得た。分析値：MS(CH3-CI／DDIP)：380(M+H)+。 実施例27 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（チオメチル）−２−ピリミジンアミン，Ｓ−オキシド CH2Cl2(100ml)中における実施例26の生成物(1.8ｇ、4.8ミリモル)にN2下で、 ３−クロロ安息香酸(3.16ｇ、14.67ミリモル、純度80〜85％)を少しずつ加え、 添加後、撹拌を30分間継続した。10％亜硫酸ナトリウム(５ml)を使用して未反応 の過酸化物を消費させ、反応混合物をCH2Cl2(150ml)で希釈し、５％重炭酸ナト リウム(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 上で乾燥し、濾過し、ストリップして2.19ｇの黄色の油状物を得た。この物質を フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2、シリカ)により精製して1.6ｇの油状物( 収率79％)を得た。MS(NH3-CI／DDIP)：412(M+H)+。 実施例28 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エ チル−４−メチル−６−（チオメチル）−２−ピリミジンアミン，Ｓ−オキシド メタノール(200ml)中における実施例26の生成物（770mg、２ミリモル）に、水 (10ml)中の過沃素酸ナトリウム（648mg、３ミリモル）を一度に加え、反応混合 物を28時間還流した。反応溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(200ml)および水 （50ml）に分配した。有機層を分離し、ブライン（50ml）で処理した。有機層を 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ストリップして820mgの淡褐色の残留 物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン、１：１ 、シリカ）により精製して570mg（収率71％）の油状物を得た。MS(NH3-CI／DDIP )：396(M+H)+。 実施例29 Ｎ−〔２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル〕−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−ベンジルオキシ−1,3,5−トリアジン−２−アミン ベンジルアルコール(197mg、1.82ミリモル、1.2当量)を乾燥DMF中におけるNaH (73mg、60％分散液、1.82ミリモル)の溶液にゆっくりと加え、室温で15分間撹拌 した。次に、パートＢからの生成物（560mg、1.52ミリモル）を加え、得られる 混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで３回 抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製 油状物を溶媒としてヘキサン中の20％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマト グラフィーで処理して表題化合物を得た。 元素分析値（C22H25N4OBrとして）： 計算値：C 55.46％ H 5.46％ N 11.76％ 実測値：C 55.30％ H 5.41％ N 12.02％ 実施例30 Ｎ−〔２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチルフェニル〕−Ｎ−エチル−4, 6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−２−アミン パートＡ：エチル４−アミノベンゾエート（5.0ｇ、30.27ミリモル）および重 炭酸ナトリウム(3.81ｇ、45.40ミリモル、1.5当量)を塩化メチレンおよび水の50 ：50混合物に加えた。混合物を０℃まで冷却し、I2(11.53ｇ、45.40ミリモル、1 .5当量)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで戻し、72時間撹拌した。次 に、層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄した。すべての有機物を合一し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られる油状物を溶媒とし てヘキサン中の30％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで処理 してエチル３−ヨード−４−アミノベンゾエート得た。MS(C9H10NO2Iとして：29 2(M+H)+、309(M+NH4)+。 パートＢ：パートＡからの生成物（1.0ｇ、3.4ミリモル）を25mlの乾燥DMF中 におけるNaH(0.21ｇ、5.2ミリモル）の撹拌溶液に加え、室温で10分間撹拌した 。次に、沃化エチル（0.8ｇ、5.2ミリモル）を加え、混合物を24時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン中の30％酢酸 エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで処理してエチル３−ヨード− ４−（Ｎ−エチル）アミノベンゾエートを得た。MS(C11H14NO2Iとして)：320(M+ H)+。 パートＣ：パートＢからの生成物(0.32ｇ、1.0ミリモル)をジオキサンに溶解 し、塩化シアヌル(0.18ｇ、1.0ミリモル)をゆっくり と加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、室温で24時間撹拌し、水に注ぎ込み 、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃 縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン中の10％酢酸エチルを使用するシリカ上 のクロマトグラフィーで処理してＮ−〔２−ヨード−４−エチルカルボキシレー ト〕−Ｎ−エチル−4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−２−アミンを得た。MS (C14H13N4O2Cl2Iとして)：467(M+H)+。 パートＤ：パートＣからの生成物(0.26ｇ、0.6ミリモル)を20mlの塩化メチレ ンに溶解し、−20℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３モル、エー テル中、0.9ml、0.33g、3.0ミリモル、５当量）をゆっくりと加えた。反応混合 物を室温まで戻し、４時間撹拌し、水に注ぎ込みそして層を分離した。水層を塩 化メチレンで抽出し、有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真 空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン中の30％酢酸エチルを使用するシリ カゲルクロマトグラフィーで処理して表題化合物を得た。MS(C15H18N4OIClとし て)：453(M+H)+。 実施例31 Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−アリル−４−モ ルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン 融点109〜112℃。 元素分析値（C21H27N4I0・HClとして）： 理論値：C 48.99％ H 5.48％ N 10.88％ I 24.65％ Cl 6.89％ 実測値：C 48.81％ H 5.43％ N 10.59％ I 24.67％ Cl 6.86％ 実施例32 Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ−エチ ル−４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン その相当するグアニジニウム塩をK2CO3で処理することにより得られる39.5ミ リモルの粗製グアニジン、15ml(118ミリモル)のアセト酢酸エチルおよび2.0ｇ（ 14.47ミリモル）のK2CO3を120mlの無水エタノール中で100時間加熱還流した。溶 媒を真空下でストリップし、残留物を溶離剤として40％EtOAc／ヘキサンを使用 するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して４ｇの生成物を３工程で27％の収 率で得た。 上記の反応から得た４−ヒドロキシピリミジン(2.47ｇ、6.69ミリモル)を20ml のPOCl3に溶解し、25℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、30分間 撹拌し、100mlのEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、 真空下でストリップした。 残留物を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処 理して1.64ｇの相当する４−クロロピリミジン（収率63％）を得た。 上記で得た４−クロロピリミジン1.6ｇ（4.13ミリモル）、および0.33g（8.25 ミリモル）のNaH（油中60％）を10mlの乾燥DMF中、25℃で15分間撹拌した。次に 、0.7ml（8.75ミリモル）のEtIを加え、反応混合物を０℃で２時間、25℃で16時 間撹拌した。それを100mlのEtOAcおよび25mlの水に分配し、EtOAc層を水（２×3 0ml）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を ８％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して1.2ｇ の生成物を粘稠な液体（収率70％）として得た。元素分析値（C16H19N3ClIとし て）： 理論値：C 46.23％ H 4.61％ N 10.11％ Cl 8.53％ I 30.53％ 実測値：C 46.36％ H 4.57％ N 9.89％ Cl 8.79％ I 30.38％ 実施例33 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4( S)−（Ｎ−メチル−2′−ピロリジノメトキシ）−６−メチル−２−ピリミジン アミン 0.66g（1.59ミリモル）の上記のクロロピリミジン、70mg（1.76ミリモル）のN aH(油中60％)および0.19ml（1.6ミリモル）の(S)−Ｎ−メチルプロリノールを10 mlの乾燥THF中、窒素下、25℃で36時間撹拌し、次いで２時間還流した。混合物 を10mlのEtOAcおよび20mlの水に分配し、EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、乾燥 し、そして真空下でストリップした。残留物を溶離剤として0.5％NH4OH／５％CH3 OH／CH2Cl2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して340mgの生成物 を得、それをエーテル中の１Ｍ HClで処理することにより二塩酸塩に変換した。 融点101〜103℃（分解）。 元素分析値（C22H31N4IO・2HClとして）： 理論値：C 46.57％ H 5.86％ N 9.88％ Cl 12.50％ 実測値：C 46.69％ H 6.02％ N 9.45％ Cl 12.69％ 実施例34 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−４−チオモルホ リノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン 580mg(2.46ミリモル)の２−クロロ−４−チオモルホリノ−６−メチルピリミ ジン、793mg(2.7ミリモル)の2,6−ジブロモ−４−イソプロピルアニリンおよび2 16mg(5.4ミリモル)のNaH(油中60％)をトルエン中で６時間還流し、25％Et0Ac／ ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(収率79％)。 融点194〜 195℃。 元素分析値（C18H22N4Br2Sとして）： 理論値：C 44.46％ H 4.56％ N 11.52％ Br 3.87％ S 6.59％ 実測値：C 44.67％ H 4.54％ N 11.24％ Br 32.8％ S 6.62％ 実施例35 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 適当に置換された２−ブロモ−４−イソプロピルアニリノピリミジンをTHF中 、０℃でn-BuLiを用いてリチウム−臭素交換し、次にジメチルジスルフィドと反 応させることにより生成物を合成した。それを溶離剤として８％EtOAc／ヘキサ ンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（収率37％）。融点 64〜66℃。元素分析値（C18H25N3Sとして）： 理論値：C 68.53％ H 7.99％ N 13.32％ S 10.16％ 実測値：C 68.43％ H 7.94％ N 13.16％ S 10.02％ 実施例36 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン 実施例35の塩酸塩を常法により製造した。融点141〜142℃。 元素分析値（C18H25N3S・HClとして）： 理論値：C 61.43％ H 7.45％ N 11.94％ S 9.11％ Cl 10.07％ 実測値：C 61.07％ H 7.40％ N 11.80％ S 9.37％ Cl 9.77％ 実施例37 Ｎ−（２−メチルスルフィニル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エ チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 実施例35のスルフィド（300mg、0.95ミリモル）を300mg(1.41ミリモル)のNaIO4 と６mlのMeOHおよび３mlの水中、25℃で24時間反応させた。反応混合物を100ml のEtOAcおよび25mlの水に分配し、EtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し 、そして真空下でストリップした。残留物を溶離剤として１：１のEtOAc／ヘキ サンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して220mgの生成物（ 収率70％）を得た。融点144〜146℃。 元素分析値（C18H25N3O5として）： 理論値：C 65.22％ H 7.60％ N 12.68％ S 9.67％ 実測値：C 65.12％ H 7.63％ N 12.48％ S 9.71％ 実施例38 Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−チ アゾリジノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を粘稠な液体として得た。 元素分析値（C19H25N4ISとして）： 理論値：C 48.72％ H 5.38％ N 11.96％ S 6.84％ I 27.09％ 実測値：C 48.80％ H 5.36％ N 11.84％ S 6.95％ I 27.05％ 実施例39 Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を粘稠な液体として得た。 元素分析値（C16H20N3I0として）： 理論値：Ｃ 48.37％ Ｈ 5.08％ Ｎ 10.58％ 実測値：Ｃ 48.27％ Ｈ 5.00％ Ｎ 10.07％ 実施例40 Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−４− （１−メチルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン 30mlのDMF中における４ｇ（15.32ミリモル）の２−ヨード−４−イソプロピル アニリンおよび2.53ｇ（18.4ミリモル）の4,6−ジメチル−２−メルカプトピリ ミジンに、4.8g（34.4ミリモル）のK2CO3および600mg(9.2ミリモル)のCu粉末を 加え、得られる混合物を２時間加熱還流した。冷却した後、30mlのEtOAcを加え 、固体を濾去した。濾液を200mlのEtOAcおよび50mlの水に分配し、EtOAc層を水 （３×60ml）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップして油状 の残留物を得、それをさらに精製することなく使用した。MS(m/e)：275(M+2，20 ％)、274(M+1，100％)。 ８mlの乾燥キシレン中における0.6ｇ(2.2ミリモル)の上記の粗生成物に、132m g(3.3ミリモル)のNaH(油中60％）を加え、混合物を５時間加熱還流した。次に、 0.22ml(2.2ミリモル)の1,3−ジブロモプロパンを加え、反応混合物をさらに２時 間加熱した。さらに60mg(1.2ミリモル)のNaH(油中60％)を加え、加熱をさらに３ 時間継続した。冷却した後、固体を濾去し、溶媒を真空下で除去し、そして濾液 を８％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して220 mgの生成物（２工程で３２％の収率）を得た。高分解能MS：計算値314.169095、 実測値314.168333。これをエーテル中の1M HClで処理することにより塩酸塩に変 換した。融点157〜159℃。 実施例41 Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 実施例37のスルホキシド（100mg、0.3ミリモル）を４mlのCH2Cl2 および８mlの水中、20mg（0.09ミリモル）の塩化ベンジルトリエチルアンモニウ ムおよび94.5mg（0.6ミリモル）のKMnO4と一緒に25℃で16時間撹拌した。混合物 を60mlのEtOAcおよび40mlの水に分配し、EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、乾燥 し、そして真空下でストリップした。残留物を25％EtOAc／ヘキサンを使用する シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して85mgの生成物（収率81％）を得た 。 融点174〜175.3℃。 元素分析値（C18H25N3O2Sとして）： 理論値：C 62.22％ H 7.25％ N 12.09％ S 9.23％ 実測値：C 62.13％ H 7.28％ N 11.93％ S 9.12％ 実施例42 Ｎ−（２−エチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例36の生成物と同様にして製造した。融点128〜130℃。 元素分析値（C19H27N3S・HClとして）： 理論値：C 62.36％ H 7.71％ N 11.48％ S 8.76％ Cl 9.69％ 実測値：C 62.64％ H 7.75％ N 11.43％ S 8.59％ Cl 9.58％ 実施例43 Ｎ−（２−エチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例44の生成物と同様にして製造した。融点77〜87℃。 元素分析値（C19H26N4OSとして）： 理論値：C 63.66％ H 7.31％ N 15.63％ S 8.95％ 実測値：C 63.70％ H 7.32％ N 15.64％ S 8.94％ 実施例44 Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 3.6ｇ（42ミリモル）のNaHCOを含有する20mlのCH2Cl2および50mlの水中におけ る４ｇ（29.6ミリモル）の4′−アミノアセトフェノンに、9.0ｇ（35.4ミリモル ）のI2を加えた。混合物を25℃で20時間撹拌した。次に、20mlの飽和Na2SO3水溶 液を加え、混合物を10分間撹拌し、そして120mlのEtOAcおよび10mlの水に分配し た。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップし、そして 残留物を溶離剤として25％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラ フィーで処理して6.1ｇの生成物(収率79％)を得た。 40mlのエタノールおよび10mlの３Ｍ NaOHの混合物中における3.05ｇ（11.69ミ リモル）の4′−アミノ−3′−ヨードアセトフェノンに、2.10ｇ（25.20ミリモ ル）のメトキシアミン塩酸塩を加え、混合物を２時間加熱還流した。エタノール を真空下でストリップし、残留物を100mlのEtOAcおよび30mlの水に分配し、EtOA c層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物 を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して2.8 ｇの生成物（収率73％）を得た。 上記の生成物1.5ｇ（5.18ミリモル）を4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミ ジンと上記のようにしてカップリングしてその相当する付加物をクロマトグラフ ィーによる精製後、70％の収率で得た。 上記の生成物1.1ｇ(3.64ミリモル)を７mlの乾燥キシレン中、190mg(4.73ミリ モル)のNaH（油中60％）で還流下、5.5時間処理した。 次に、反応混合物を100mlのEtOAcおよび20mlの水に分配し、EtOAc層を水、ブラ インで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を25％EtOAc／ ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して900mgの生成 物(収率82％)を得た。 上記の生成物900mg(2.98ミリモル)を25℃において470mg（3.4ミリモル）のK2C O3および0.22ml(3.54ミリモル)のCH3Iで４時間処理した。次に、それを100mlのE tOAcおよび20mlの水に分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真 空下でストリップした。残留物をさらに精製することなく次の反応に使用した。 上記の生成物940mg（2.97ミリモル）を７mlの乾燥DMF中、160mg（4.0ミリモル ）のNaH（油中60％）で25℃において20分間処理し、0.32ml（4.0ミリモル）のEt Iを加えた。混合物を25℃で16時間撹拌し、100mlのEtOAcおよび20mlの水に分配 し、EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップし、そして残留 物を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して6 00mgの生成物（収率58％）を得た。融点106〜108℃。 元素分析値（C18H24N4OSとして）： 理論値：C 62.76％ H 7.02％ N 16.27％ S 9.31％ 実測値：C 62.75％ H 7.03％ N 16.12％ S 9.31％ 実施例45 Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 上記の一連の反応から得たスルフィド(0.3ｇ、0.87ミリモル)を10mlのCH2Cl2 に溶解し、0.53ｇ（2.61ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA 85％）を加 え、そして混合物を25℃で16分間撹拌し た。反応混合物をNa2SO3で急冷し、40mlのCH2Cl2および30mlの５％NaHCO3に分配 した。有機層を乾燥し、真空下でストリップし、そして残留物を40％EtOAc／ヘ キサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して430mgの生成物(収率 40％)を得た。融点151〜154℃。 元素分析値（C18H24N4O3Sとして）： 理論値：C 57.43％ H 6.43％ N 14.88％ S 8.52％ 実測値：C 57.24％ H 6.40％ N 14.18％ S 8.60％ 実施例46 Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン ２−ヨード−４−ブロモアニリンを4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジ ンと93％の収率でカップリングした。１ｇの付加物（3.22ミリモル）を10mlのメ タノールに溶解し、４ml（４ミリモル）の１Ｍ HCl／エーテルを加えた。混合物 を25℃で２時間撹拌し、溶媒を真空下でストリップし、そして残留物をEtOAcとC H2Cl2の１：１混合物(150ml)および80mlの飽和NaHCO3に分配した。有機層を乾燥 し、真空下でストリップして900mgのジスルフィド生成物を得、それを10mlの無 水エタノールに溶解し、０℃まで冷却した。その溶液に110mg（2.92ミリモル） のNaBH4を加え、混合物を25℃まで加温し、20分間撹拌し、0.36ml（5.76ミリモ ル）のCH3Iを加え、そして混合物を25℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下でスト リップし、残留物を100mlのEtOAcおよび30mlの飽和NaHCO3に分配した。EtOAc層 をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を20％Et OAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフ ィーで処理して840mgの生成物を２工程で80％の収率で得た。MS(m/e)：326(M+3 ，100％)、324(M+1，93％)。 これを上記の条件下、90％の収率でエチル化した。融点91〜93℃。 元素分析値（C15H18BrN3Sとして）： 理論値：C 51.15％ H 5.15％ N 11.93％ Br 22.68％ S 9.10％ 実測値：C 51.25％ H 5.15％ N 11.89％ Br 22.42％ S 9.22％ 実施例47 Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造した。融点85〜87℃。 元素分析値（C18H25N3Sとして）： 理論値：C 68.53％ H 7.99％ N 13.32％ S 10.16％ 実測値：C 68.56％ H 8.08％ N 13.24％ S 10.27％ 実施例48 Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造した。融点140〜141℃。 元素分析値（C17H23N3S・HClとして）： 理論値：C 60.43％ H 7.16％ N 12.44％ S 9.49％ Cl 10.49％ 実測値：C 60.42％ H 6.89％ N 12.36％ S 9.61％ Cl 10.63％ 実施例49 Ｎ−（２−メチルチオ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ） フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造した。融点158〜160℃。 元素分析値（C18H24N4OSとして）： 理論値：C 62.76％ H 7.02％ N 16.26％ S 9.31％ 実測値：C 62.67％ H 7.07％ N 16.24％ S 9.56％ 実施例50 Ｎ−（４−カルボエトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例46の生成物と同様にして製造した。融点99〜100℃。 元素分析値（C18H23N3O2Sとして）： 理論値：C 62.58％ H 6.71％ N 12.16％ S 9.28％ 実測値：C 62.83％ H 6.78％ N 12.08％ S 9.44％ 実施例51 Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル −２−ピリミジンアミン 352mg（１ミリモル）の４−ブロモ−２−メチルメルカプトアニリノピリミジ ン、14.3ｇ（0.1ミリモル）のCuBrおよび0.5ml（2.5ミリモル）の25ｗ／ｗ％ Me ONa／MeOHの混合物を５mlの乾燥DMF中で1.5時間加熱還流した。反応混合物を100 mlのEtOAcおよび30mlの水に分配し、EtOAc層を水(２×30ml)、ブラインで洗浄し 、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留物を20％EtOAc／ヘキサンを使 用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して210mgの生成物（収率69％）を 得た。融点128〜130℃。 元素分析値（C16H21N3OS・1/4H2Oとして）： 理論値：C 62.41％ H 7.07％ N 13.64％ S 10.41％ 実測値：C 62.06％ H 6.97％ N 13.26％ S 10.47％ 実施例52 Ｎ−（４−シアノ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例51の生成物と同様にして製造した。融点112〜113℃。 元素分析値（C16H18N4Sとして）： 理論値：C 64.40％ H 6.08％ N 18.78％ S 10.74％ 実測値：C 64.28％ H 6.16％ N 18.57％ S 11.08％ 実施例53 Ｎ−（４−アセチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル −２−ピリミジンアミン 10mlの乾燥C6H6中における0.5ｇ（1.68ミリモル）の実施例52のニトリルに、1 .1ml(3.3ミリモル)の３Ｍ CH3MgI／エーテル溶液を加え、混合物を25℃で２時間 撹拌し、１時間還流した。反応を水および10％HClで急冷し、20分間撹拌し、１ Ｍ NaOHを加えて溶液をアルカリ性にし、そして混合物を100mlのEtOAcで抽出し た。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空下でストリップした。残留物 を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して370 mgの生成物（収率70％）を得た。融点125〜126℃。 元素分析値（C17H21N3OSとして）： 理論値：C 64.73％ H 6.71％ N 13.32％ S 10.16％ 実測値：C 64.53％ H 6.73％ N 13.08％ S 10.19％ 実施例54 Ｎ−（４−プロピオニル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン 表題化合物を実施例53の生成物と同様にして製造した。融点139〜141℃。 元素分析値（C18H23N3OSとして）： 理論値：C 65.62％ H 7.04％ N 12.75％ S 9.73％ 実測値：C 65.33％ H 7.19％ N 12.51％ S 9.62％ 実施例55 Ｎ−（４−（１−メトキシエチル）−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン ０℃まで冷却された20mlの無水エタノール中における1.05ｇ（3.33ミリモル） の実施例53のケトンに、127mｇ（3.33ミリモル）のNaBH4を加え、混合物を25℃ まで加温し、16時間撹拌した。次に、溶媒を真空下でストリップし、残留物を10 0mlのEtOAcおよび30mlの0.3Ｍ NaOHに分配した。EtOAc層を水、ブラインで洗浄 し、乾燥し、真空下でストリップした。残留物を２：１のEtOAc／ヘキサンを使 用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して１ｇの生成物を得た。融点46〜 49℃。 0.72ｇ（2.27ミリモル）の上記アルコールを108.09mg（2.7ミリモル）の NaH（油中60％）と５mlの乾燥DMF中、25℃で20分間反応させ、0.3ml（4.8ミリモ ル）のCH3Iを加えた。混合物を20時間撹拌し、さらに60mg（1.5ミリモル）のNaH （60％）および0.1mlのCH3Iを加え、混合物をさらに16時間撹拌した。それを100 mlのEtOAcおよび30mlの水に分配し、EtOAc層を水（２×30ml）、ブラインで洗浄 し、乾燥し、そして真空下でストリップした。残留 物を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して6 00mgの生成物を粘稠な液体として得た。これをエーテル中の１Ｍ HClで処理する ことにより塩酸塩に変換した。融点120〜122℃。 実施例56 Ｎ−（４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 272mg（５ミリモル）のKOHを含有する10mlのエタノールおよび２mlの水中にお ける0.2ｇ（0.58ミリモル）の４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−２−メチルメル カプトアニリノピリミジンの溶液を４時間還流した。さらに200mgのKOHを加え、 加熱を３時間継続した。エタノールを真空下でストリップし、残留物を100mlのE tOAcおよび30mlの水に分配した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そ して真空下でストリップした。残留物を１：１のEtOAc／ヘキサンを使用するシ リカゲルクロマトグラフィーで処理して140mgの生成物を80％の収率で得た。融 点141〜142℃。 元素分析値（C16H22N4Sとして）： 理論値：C 63.54％ H 7.33％ N 18.52％ S 10.60％ 実測値：C 63.63％ H 7.41％ N 18.55％ S 10.80％ 実施例57 Ｎ−（４−（N,N−ジメチルアミノ）−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン ４mlの乾燥DMF中における0.36（1.2ミリモル）の４−Ｎ−メチル−２−メチル メルカプトアニリノピリミジンに60mg（1.5ミリモル）のNaH（油中60％）を加え 、混合物を20分間撹拌し、0.1ml（1.67ミ リモル）のCH3Iを加え、反応を25℃で16時間継続した。次に、それを100mlのEtO Acおよび20mlの水に分配した。EtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、 そして真空下でストリップした。残留物を20％EtOAc／ヘキサンを使用するシリ カゲルクロマトグラフィーで処理して150mgの生成物（収率40％）を得た。融点1 19〜120℃。 元素分析値（C17H24N4Sとして）： 理論値：C 64.52％ H 7.64％ N 17.70％ S 10.13％ 実測値：C 64.55％ H 7.65％ N 17.50％ S 10.31％ 実施例58 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−ホ ルミル−６−メチル−２−ピリミジンアミン 実施例23の生成物（453mg、1.2ミリモル）および二酸化マンガン（1.7ｇ、20 ミリモル）を25mlのジクロロメタン中で３日間加熱還流した。反応混合物をセラ イトパッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮して薄い黄色の油状物を得た。油状 物をヘキサン中の10％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して112mgの白色の固体を得た。CI-HRMS：計算値362.0868(M+H)、実測値3 62.0864。 実施例59 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒ ドロキシエトキシメチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン 10mlのエタノール中における上記のスキーム12からの化合物XLVII(0.41ｇ、0. 92ミリモル)およびホウ水素化ナトリウム(76mg、２ミリモル)を室温で21時間撹 拌した。反応混合物を1.0Ｎ塩酸で酸 性にし、10分間撹拌し、1.0Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてジクロロ メタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下でスト リップして透明な油状物を得、それをヘキサン中の30％酢酸エチルを使用するシ リカゲルクロマトグラフィーで処理して345mgの生成物（収率92％）を得た。CI- HRMS：計算値408.1287(M+H)、実測値408.1284。 実施例60 Ｎ−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン 15mlのジクロロメタン中におけるＮ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニ ル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン(214mg、0.58ミリモ ル)を窒素下、ドライアイス／アセトン浴中で冷却し、三臭化ホウ素（1.0Ｍ、ジ クロロメタン中、0.58ml）をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで加 温し、その後一晩撹拌した。水で急冷した後、水性部分を飽和重炭酸ナトリウム で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム で乾燥し、真空濃縮して淡褐色の固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶して58mgの生成物を得た。融点157〜160℃。 元素分析値： 計算値：C 51.15％ H 5.15％ N 11.93％ Br 22.69％ 実測値：C 51.02％ H 5.10％ N 11.83％ Br 22.52％ 実施例61 Ｎ−（３−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン パートＡ（３−ブロモ−4,6−ジメトキシアニリンの合成）：30mlのクロロホ ルム中における2,4−ジメトキシアニリン（5.0ｇ、33ミリモル）および炭酸カリ ウム（10.4ｇ、75ミリモル）の混合物に、20mlのクロロホルム中の臭素（5.27ｇ 、33ミリモル）をゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水で３回 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して暗色の固体を得た。物質をヘ キサン中の20％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 して1.77ｇの生成物を淡褐色の固体（収率23％）として得た。 パートＢ：実施例１、パートＢ、Ｃの手順に従って、上記のパートＡからのア ニリンを代用して、表題化合物を得た。 実施例62 Ｎ−（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン パートＡ（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシアニリンの合成）：2,4−ジメト キシアニリン、１当量のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドおよび２ 当量の炭酸カルシウムをメタノール：ジクロロメタン（２：５）の溶液中、室温 で１時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残留物を水に取り 、ジクロロメタンで３回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色の油状物を得、それをヘキサン中の20％酢 酸エチル(Rf＝0.2)を使用してシリカゲル上で精製した。 パートＢ：実施例１、パートＢ、Ｃの手順に従って、上記のパートＡからのア ニリンを代用して、表題化合物を得た。 実施例63 Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（エトキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン パートＡ：2,6−ジブロモ−４−エトキシ−アニリンの合成をKajigaeshiらのB ull．Chem．Soc．Jpn．61：597〜599（1988年）で報告されている４−エトキシ −アニリンの臭素化法を使用して行なった。アニリン、１当量のベンジルトリメ チルアンモニウムトリブロミドおよび２当量の炭酸カルシウムをMeOH：CH2Cl2（ ２：５）の溶液中、室温で１時間撹拌した。固体を集め、濾液を真空下で蒸発さ せ、残留物を水に取り、CH2Cl2で３回抽出した。合一した抽出物をMgSO4上で乾 燥し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色の油状物を得、それをヘキサン中の10％ EtOAcを使用してシリカゲル上で精製した。 パートＢ：実施例１、パートＢ、Ｃの手順に従って、上記のパートＡからのア ニリンを代用して、表題化合物を得た。 実施例64 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメチル −７−アザインドール パートＡ：50mlの氷酢酸および120mlのエタノールの混合物中における42.80ｇ （0.200モル）のホルミル−スクシノニトリルのカリウム塩(K．GewaldのZ．Chem .，１：349（1961年）)および29.20ｇ(0.200モル)の２−ブロモ−４−イソプロ ピルアニリンの溶液を２時間還流（窒素雰囲気）した。混合物をストリップして 殆どの酢酸およびエタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに取った。この溶液 を10％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ て暗色の油状残留物を得、それを80：20のヘキサン ／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して24.23ｇ（40 ％）のＮ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−アミノメチレンースク シノニトリルを得た。質量分析値：321.0(m+NH4)+、計算値321.0。 パートＢ：テトラヒドロフランおよび10mlのエタノール中における10mlの１Ｍ カリウムｔ−ブトキシドの溶液に、1.11ｇ（3.65ミリモル）のＮ−（２−ブロモ −４−イソプロピル−フェニル）−アミノメチレン−スクシノニトリル（パート Ａ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去 した。残留物を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸、10％重炭酸ナトリウム溶液および ブラインで連続して洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて 暗色の残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、20ｇのシリカゲルを加 え、混合物を蒸発乾固した。この混合物をヘキサン中のシリカゲル(150ｇ)のク ロマトグラフィー用カラムの上部に置いた。カラムをヘキサン中の10、15、20、 25、30％酢酸エチルで連続して溶離して0.65ｇ（収率59％）の１−（２−ブロモ −４−イソプロピルフェニル）−２−アミノ−４−シアノ−ピロールを得た。質 量分析値：304.0(m+H)+、計算値304.0。70：30のヘキサン／酢酸エチルで溶離す るシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいてRf＝0.22である。パートＣで製造 を拡大した。 パートＣ：18.51ｇ（0.0609モル）の１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフ ェニル）−２−アミノ−４−シアノ−ピロール、300mlのエタノール、0.6mlの濃 塩酸および10ml(9.75ｇ、0,0974モル)の2,4−ペンタンジオンの混合物を窒素雰 囲気下で４時間撹拌しながら還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し た。残留物を酢酸 エチルに溶解した。溶液を10％重炭酸ナトリウム溶液に、次にブラインで洗浄し た。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて21.76ｇの暗色のタール状 残留物を得た。残留物をヘキサン中の０、10、15、20、25、30％酢酸エチルによ り段階的勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで処理した。初期のフラ クションは17.6ｇ（78％）の１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）− ３−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドールである。融点105.8℃。質量分 析値：368.0749(m+H)+、計算値368.0762（79Br）。70：30のヘキサン／酢酸エチ ルを使用するシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおいてRf＝0.45である。 実施例65 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザイ ンドール 4.00ｇの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−4,6 −ジメチル−７−アザインドールおよび40mlの65％硫酸の混合物を１時間還流し た。溶液を冷却し、氷に注いだ。濃水酸化アンモニウムを加えて混合物をアルカ リ性（pH試験紙）にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶液を60：40のヘキ サン／酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの短カラムを通した。溶出液を蒸発させ 、残留物を20mlのヘキサンから結晶化して2.45ｇ（収率66％）の１−（２−ブロ モ−４−イソプロピルフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザインドールを得た 。質量分析値：343.0818(m+H)+、計算値343.0810。70：30のヘキサン／酢酸エチ ルを使用するシリカゲル上でRf＝0.57である。 実施例66 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル−４ −フェニル−７−アザインドール 737mg（2.00ミリモル）の実施例64（パートＢ）からの生成物、324mg(2.00ミ リモル)のベンゾイルアセトンおよび25mlのキシレンの混合物を水分離器を備え たフラスコ中で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物をヘキサン中 の０、５、10、15％酢酸エチルにより段階的勾配で溶離するシリカゲルクロマト グラフィーで処理した。１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３− シアノ−４−メチル−６−フェニル−７−アザインドールおよび１−（２−ブロ モ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル−４−メチル−７− アザインドールの両方を得た。Rf値はそれそれ0.38および0.28(80：20のヘキサ ン／酢酸エチルを使用するシリカゲル)であった。構造決定は実施例67の脱シア ノ化合物のnmrデータに基づいた。 実施例67 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−フェニル− ７−アザインドール 130mg（0.302ミリモル）の１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）− ３−シアノ−６−メチル−４−フェニル−７−アザインドール（実施例66）およ び10mlの65％硫酸の混合物を１時間還流した。混合物を氷に注いだ。濃水酸化ア ンモニウムを加えて混合物を塩基性（pH試験紙）にした。混合物を酢酸エチルで 抽出した。抽出物を蒸発させ、70：30のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカ ゲルクロマトグラフィーで処理した。112mg(収率92％)の１−（２−ブロモ−４ −イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−フェニ ル−７−アザインドールを得た。質量分析値：405.10(m+H)+、計算値405.10。 同様にして、１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−メチル− ６−フェニル−７−アザインドールを得た。融点95.8℃。 実施例68 １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメチル− ７−アザインドール パートＡ：Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−アミノメチレン −スクシノニトリルを実施例64、パートＡに記載の方法により２−ブロモ−4,6 −ジメトキシアニリンから製造した。質量分析値：322.0(m＋H)+、計算値322.16 。Rf＝0.19（60：40のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル）。 パートＢ：パートＡからの生成物を実施例64、パートＢに記載の方法により環 化して１−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシ−フェニル）−２−アミノ−４−シ アノ−ピロール(収率79％)を得た。Rf＝0.19（60：40のヘキサン／酢酸エチルを 使用するシリカゲル）。 パートＣ：パートＢからの生成物を実施例64、パートＣに記載のようにして2, 4−ペンタンジオンで処理して１−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）− ３−シアノ−4,6−ジメチル−７−アザインドール（収率92％）を得た。質量分 析値：388.0(m+H)+、計算値388.0。 Rf＝0.44（60：40のヘキサン／酢酸エチル を使用するシリカゲル）。 実施例69 １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメチル− ７−アザインドール 200mgの１−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３−シアノ−4,6− ジメチル−７−アザインドールおよび10mlの65％硫酸の混合物を１時間還流した 。混合物を実施例65に記載のようにして処理して185mgの粗生成物を得た。その うち40mgを95：５の１−クロロブタン／アセトニトリルを使用するニトリルカラ ム上の分取用液体クロマトグラフィーにより精製して11mgの１−（２−ブロモ− 4,6−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメチル−７−アザインドールを得た。質量 分析値：360.9(m+H)+、計算値361.1。 実施例70 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−３−シアノ−４ −メチル−７−アザインドール パートＡ：30mlのエタノール中における3.04ｇの実施例64（パートＢ）の生成 物、1.9ml(1.94ｇ、14.ｇミリモル)のアセト酢酸エチルおよび0.1mlの濃塩酸の 溶液を16時間還流した。冷却して沈殿物を生成した。沈殿物を濾過により除去し て1.68ｇの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−メチル−７− アザインドール−６−オン(結晶、融点202.4℃)を得た。70：30のヘキサン／酢 酸エチルを使用するシリカゲル上にTLCは単スポットを示した。Rf＝0.29。質量 分析値：370.5(m+H)+、計算値370.05（79Br）。 パートＢ：185mgの７−アザインドール−６−オン（パートＡ）および50mlの オキシ塩化リンの混合物をオートクレーブ中、180℃で10時間加熱した。過剰の オキシ塩化リンを減圧蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配 した。酢酸エチル層を分離し、10％重炭酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄 した。溶液を乾燥 (Na2SO4)し、蒸発させた。残留物についての70：30のヘキサン／酢酸エチルを使 用するシリカゲル上のTLCは主として新規生成物(Rf＝0.52)を示した。Rf 0.45お よび0.29に小さいスポットがあった。段階的勾配でヘキサン中の５、10、15、20 ％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して109mgの生成 物（Rf 0.52）を得た。融点123.8℃。これは１−（２−ブロモ−４−イソプロピ ルフェニル）−６−クロロ−３−シアノ−４−メチル−７−アザインドールであ る。 実施例71 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−４−メチル−７ −アザインドール 52mgの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−３−シ アノ−４−メチル−７−アザインドールおよび10mlの65％硫酸の混合物を１時間 還流した。冷溶液を氷に注ぎ、17mlの濃水酸化アンモニウムを加えた。このアル カリ性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄（ブライン）し、乾燥（Na2 SO4）し、蒸発させた。残留物についての70：30のヘキサン／酢酸エチルを使用 するシリカゲル上のTLCは主要な新規生成物のスポット(Rf＝0.58)と微量の未変 化の出発物質(Rf 0.52)を示した。粗生成物を分取用TLCにより精製して39mgの非 結晶性生成物を得、このものを放置するとゆっくりと結晶化した。質量分析値： 363.0247(m+H)+、計算値363.0264(79Br，35Cl)。 実施例72 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル−７ −アザインドール 20mlのエタノール中における1.085ｇ（5.07ミリモル）の実施例64（パートＢ ）からの生成物および0.80ml（0.797ｇ、6.03ミリモル）のアセトアセトアルデ ヒドジメチルアセタールの溶液に、0.10mlの濃塩酸を加えた。混合物を16時間還 流し、冷却し、蒸発させて暗色の濃い油状物を得た。70：30のヘキサン／酢酸エ チルを使用するシリカゲル上のTLCは２つの主要なスポット(Rf＝0.47および0.41 ）を示した。油状物を酢酸エチルに溶解した。20mlのシリカゲル粉末を加え、混 合物を蒸発乾固した。粉末状残留物をヘキサン中における60mlのシリカゲルカラ ムの上部に置いた。カラムをヘキサン中の０、５、10、15、20、25％酢酸エチル により段階的勾配で溶離した。最初に溶出したフラクションは0.32ｇの所望の１ −（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−７ −アザインドール(Rf 0.47)であった。物質をヘキサンから結晶化して176mgの結 晶を得た。融点176.0℃。質量分析値：354.0595(m+H)+、計算値354.0606。 実施例73 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−７−アザインド ール 実施例72からの物質を実施例65に記載のようにして65％硫酸で処理して所望の 生成物を粘稠な油状物として得た。70：30のヘキサン／酢酸エチルを使用するシ リカゲル上のTLCはRf＝0.57を示した。質量分析値：329.0641(m+H)+、計算値329 .0653(79Br)。 実施例74 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−３−シアノ−６ −メチル−７−アザインドール パートＡ：20mlのクロロホルム中における1.24ｇの１−（２−ブロモ−４−イ ソプロピル−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−７−アザインドール（実施 例72）および1.42ｇの85％３−クロロ−ペルオキシ安息香酸の溶液を６時間還流 した。混合物を冷却し、最初に10％重炭酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄 した。溶液を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて残留物を得た。95：５のジクロロメ タン／メタノールを使用するシリカゲル上のTLCは微量のスポット（Rf 0.88）お よび主要なスポット（Rf 0.34）を示した。物質をジクロロメタン、次にジクロ ロメタン中の１％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して微量の未変化の１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シ アノ−６−メチル−７−アザインドール（Rf 0.88）および0.92ｇの１−（２− ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル−７−アザイン ドール−７−オキシド（Rf 0.34）を得た。融点179.2℃。質量分析値：370.0559 (m+H)+、計算値370.0555(79Br)。 パートＢ：370mgの７−オキシド（パートＡ）および５mlのオキシ塩化リンの 混合物を２時間還流した。溶液を冷却し、氷に注ぎ、撹拌して殆どのオキシ塩化 リンを加水分解した。混合物を濃水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、酢酸エ チルで抽出した。抽出物を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて粘稠な残留物を得た。 95：５のジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲル上のTLCは主要なス ポット(Rf＝0.79)を示した。物質を70：30のヘキサン／酢酸エチルを使用するシ リカゲル上の分取用TLCにより精製して結晶を得た。ヘキサンからの再結晶によ り、158mgの１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−３ −シアノ−６−メチル−７−ア ザインドールを得た。融点123.3℃。質量分析値：388.0197(m+H)+、計算値388.0 216(79Br，35Cl)。 実施例75 １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−６−メチル−７ −アザインドール 190mgの３−シアノ−７−アザインドール（実施例71）および５mlの65％硫酸 の混合物を30分間還流した。溶液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させて残留物を得た。残留物につい ての60：40のヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上にTLCは主要なスポ ット（Rf＝0.67）を示した。残留物を分取用TLCにより精製して130mgの粘稠な油 状物、１−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−６−メチ ル−７−アザインドールを得た。質量分析値：363.0246(m+H)+、計算値363.0264 (79Br，35Cl)。 実施例76 Ｎ−〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：塩化メチレン（50ml）およびメタノール（20ml）の溶液中における 3.18ｇ（25.6ミリモル）の商業的に入手できる５−アミノ−２−メトキシピリジ ンに、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（10ｇ、25.6ミリモル）を 加え、混合物を室温で24時間撹拌した。次に、溶媒をストリップし、得られる残 留物を水に取り、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン中の 30％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィ ーで処理して５−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジンを得た。MS(C6H7N2 OBrとして)：203(M+H)+。 パートＢ：上記のパートＡの生成物をDMF中のNaH(1.2当量)を使用して２−ク ロロ−4,6−ジメチルピリミジン（実施例１、パートＡ）とカップリングして、 Ｎ−〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−4,6−ジメチル−２ −ピリミジンアミンを得た。MS(C12H13N4OBrとして)：309(M+H)+。 パートＣ：上記のパートＢの生成物を実施例４、パートＣと同様にしてアルキ ル化して表題化合物を得た。MS(C14H17N4OBrとして)：337(M+H)+。 実施例77 Ｎ−〔３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イル〕−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン パートＡ：1.0ｇ（5.35ミリモル）の商業的に入手できる２−アミノ−３−ブ ロモ−５−メチルピリジンをDMFのNaH(1.2当量)を使用して２−クロロ−4,6−ジ メチルピリミジン（実施例１、パートＡ）とカップリングして、Ｎ−〔３−ブロ モ−５−メチル−ピリジン−２−イル〕−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミ ンを得た。MS(C12H13N4Brとして)：293(M+H)+。 パートＢ：パートＡの生成物を実施例４、パートＣと同様にしてアルキル化し て表題化合物を得た。MS(C14H17H4Brとして)：321(M+H)+。 実施例78 Ｎ−〔６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２ −ピリミジンアミン 25mlの乾燥DMF中における200mgのＮ−〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン −３−イル〕−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミンに、500mgの K2CO3、100mgのCuIおよび0.4mlのモルホリンを加え、反応混合物を６時間還流し た。次に反応混合物を濾過し、水に注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。 抽出物を乾燥し、溶媒を除去し、得られる残留物を溶媒としてヘキサン中の20％ 酢酸エチル（Rf 0.4）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで処理して表題 化合物を得た。MS(C14H18N4Oとして)：259(M+H)+。 実施例79 Ｎ−〔２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル〕−Ｎ−エチル−４−メ チル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン パートＡ：０℃に冷却された50mlのCH2Cl2中における2,4−ジクロロ−６−メ チル−ｓ−トリアジン（実施例23、パートＡ、2.0ｇ、12.3ミリモル）にモルホ リン（1.1ml、12.3ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで戻し、２時間撹拌 した。次に、反応混合物を水に注ぎ、層を分離した。水性層をCH2Cl2（３×50ml ）で洗浄し、有機層を合一し、乾燥した。溶媒をストリップし、粗製物質を溶媒 としてヘキサン中の30％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで 処理して２−クロロ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−メチル−ｓ−トリアジンを 得た。C8H11N4OCl(M+H)+。 パートＢ：ジオキサン中における実施例76、パートＡの生成物（0.6ｇ、3.0ミ リモル）および実施例79、パートＡの生成物（0.63ｇ、3.0ミリモル）を室温で2 4時間撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出 した。抽出物を硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を溶媒としてヘキサン中の30 ％酢酸エチルを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで処理してカップリング 物質を得た。MS(C14H17N6O2Brとして)：381(M+H)+。 パートＣ：上記のパートＢの生成物を実施例５、パートＣと同様にしてアルキ ル化して表題化合物を得た。MS(C16H21N6O2Brとして)：409(M+H)+。 実施例80 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−６−メチルピリミ ジンアミン ヘキサンで洗浄し、２回デカンテーションした水素化ナトリウム（油中60％、 0.１ｇ、2.4ミリモル）を無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(５ml)中で懸濁 し、無水DMF（５ml）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル） フェニル）−Ｎ−エチル−４−（（２−フリルメチル）−アミノ）カルボニル− ６−メチルピリミジンアミン（1.0ｇ、2.2ミリモル）の溶液を撹拌しながら滴加 した。30分後、ヨードメタン（0.37ｇ、2.6ミリモル）を加え、反応混合物を18 時間撹拌した。水（50ml）を注意して加え、水性混合物をクロロホルムで３回抽 出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色の油状 物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）により 、表題生成物を褐色の油状物（850mg、収率82％、Rf0.35）として得た。NMR(CDC l3，300MHz): 7.5(d，1H，J=9)，7.3(d，1H，J=12)，7.25-7.2(m，1H)，7.12(dd ，1H，J=8,1)，6.8(s，1H)，6.3(d，1H，J=12)，6.0 (br s，0.5H)，5.9(br s，0.5H)，4.65(br s，2H)，4.2(br s，1H)，3.75-3.6(m ，1H)，3.0-2.8(m，4H)，2.4(br s，3H)，1.40(d，6H，J=7)，1.2(t，3H，J=8) 。CI-HRNS(C23H27BrN4O2として)：計算値471.1396(M+H)、実測値471.1387。 実施例81 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ （4,4−エチレンジオキシピペリジノ）カルボニル）−６−メチルピリミジンア ミン ヘキサンで洗浄し、２回デカンテーションした水素化ナトリウム（油中60％、 0.12g、３ミリモル）を無水THF（５ml）中で懸濁し、無水THF（5ml）中における ４−ピペリドンエチレングリコールケタール(0.43g、３ミリモル)の溶液を撹拌 しながら滴加した。反応混合物を還流温度まで加熱し、30分間撹拌し、そして周 囲温度まで冷却した。無水THF(10ml)中におけるメチル２−（（２−ブロモ−４ −（１−メチルエチル）−フェニル）エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミ ジンカルボキシレート（実施例18）（1.0g、2.54ミリモル）の溶液を加え、反応 混合物を室温で98時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ NaOH溶液(100ml)に注ぎ、混 合し、酢酸エチルで３回抽出し、そして合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾 過し、真空濃縮して褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール＝９：１）により、Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチ ル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（4,4−エチレンジオキシ−ピペリジノ）カ ルボニル−６−メチルピリミジンアミンを橙黄色の油状物(260mg、収率52％、Rf 0.75)として得た。CI-HRMS(C24H31BrN4O3として)：計算値503.16578(M+H)、実 測値503.16571。 実施例82 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ４−オキソピペリジノ）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン １Ｎ HCl溶液（2.5ml）およびTHF（2.5ml）の混合物中におけるＮ−（２−ブ ロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（（4,4−エチ レンジオキシピペリジノ）カルボニル）−６−メチルピリミジンアミン（260mg ）の溶液を還流温度で20時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ NaOH溶液に注ぎ、酢 酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮して表題化合物を黄色の油状物（240mg、収率100％、Rf 0.75）として得た。N MR(CDCl3，300MHz): 7.5(s，1H)，7.2(d，1H，J=8)，7.1(d，1H，J=8)，6.8(br s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.75-3.6(m，1H)，3.55-3.4(m，1 H)，2.95-2.85(m，1H)，2.6-2.3(m，4H)，2.0-1.6(m，2H)，1.4-1.15(m，12H)。 CI-HRMS(C22H27BrN4O2として)：計算値459.1396(M+H)、実測値459.1386。 実施例83 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ４−オキソピペリジノ）メチル−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩 テトラヒドロフラン（１Ｍ、29ml、29ミリモル）中におけるボランの溶液を無 水THF（7ml）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル ）−Ｎ−エチル−４−（4,4−エチレンジオキシ−ピペリジノ）カルボニル−６ −メチルピリミジンアミン（1.67ｇ、3.3ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下、撹 拌しながら滴加 した。反応混合物を還流温度まで加熱し、20時間撹拌し、そして周囲温度まで冷 却した。氷酢酸溶液を滴加し、反応混合物を還流温度まで加熱し、４時間撹拌し 、そして周囲温度まで冷却した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を過剰の１Ｎ NaOH溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾 燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エ チル）により、Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ− エチル−４−（4,4−エチレンジオキシ−ピペリジノ）メチル−６−メチルピリ ミジンアミンを淡褐色の油状物（860mg）として得た。CI-MS：489,491(M+H)。 ケタールを33％HCl溶液（10ml）およびTHF（５ml）の混合物に溶解した。得ら れる溶液を還流下で65時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして１Ｎ NaOH溶液 で塩基性にした。水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMg SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィ ー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）により、遊離塩基としての表題生成物（60 0mg、全収率41％）を油状物として得た。CI-HRMS（C22H29BrN4Oとして）：計算 値444.1603(M+H)、実測値444.1594。 上記の油状物（0.55ｇ、1.24ミリモル）をエーテル（５ml）に溶解し、エーテ ル中の１Ｎ HCl溶液で処理した。得られる沈殿物を集め、多量のエーテルで洗浄 した。真空下で乾燥して白色の粉末(500mg、収率84％)を得た。融点186〜188℃ 。 元素分析値（C22H29BrN4O・HClとして）： 計算値：C 54.92％ H 6.24％ N 11.65％ Br 16.64％ Cl 7.39％ 実測値：C 54.62％ H 6.37％ N 11.41％ Br 16.57％ Cl 7.35％ 実施例84 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ イミダゾール−１−イル）メチル−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジンアミン（1.57ｇ、4.3ミリモル）、ト リエチルアミン（2.5ml、17ミリモル）およびジクロロメタン（15ml）の混合物 に窒素雰囲気下、０℃でメタンスルホニルクロライド（0.54ｇ、4.7ミリモル） を滴加し、反応混合物を０℃で15時間撹拌した。次に、それを氷冷１Ｎ HCl溶液 、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で連続して洗浄した。塩化メチレン溶液を MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去してＮ−（２−ブロモ−４−（ １−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−メタンスルホニルオキシメチ ル−６−メチルピリミジンアミンを透明な無色の油状物（1.6ｇ）として得た。N MR(CDCl3，300 MHz)：7.5(d，1H，J=1)，7.25-7.1(m，2H)，6.5(s，1H)，5.05-4 .9(br s，2H)，4.3-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.0-2.85(m，1H)，2.8-2.6(b r s，3H)，2.5-2.25(brm，3H)，1.3(d，6H，J=8)，1.2(t，3H，J=8)。CI-MS：44 2,444(M+H)。 ヘキサンで洗浄し、２回デカンテーションした水素化ナトリウム（油中60％、 0.1g、2.4ミリモル）を無水THF（10ml）中で懸濁し、イミダゾール（146mg、2.1 4ミリモル）を一度に加え、反応混合物を還流温度まで加温し、２時間撹拌した 。無水THF（10ml）中における粗製メシレートの溶液を反応混合物に滴加し、周 囲温度まで冷却した。反応混合物を68時間撹拌し、それを水に注ぎ、酢酸エチル で３ 回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物 を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、(1)Ｎ−（２−ブロ モ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシメチル −６−メチルピリミジンアミン（130mg、全収率８％、Rf 0.7）および(2)表題生 成物（600mg、全収率59％、Rf 0.07）を得た。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.6-7.4(m ，2H)，7.2(dd，1H，J=7,1)，7.15(d，1H，J=8)，7.05(s，1H)，7.0-6.8(m，1H) ，6.05(s，1H)，4.95-4.8(m，2H)，4.25-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.0-2.8 5(m，1H)，2.4-2.1(br m，3H)，1.3(d，6H，J=8)，1.2(t，3H，J=8)。CI-HRMS（ C2OH24BrN5として）：計算値413.1293(M+H)、実測値413.1275。 実施例85 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ３−（メトキシフェニル）メトキシメチル）−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− ヒドロキシメチル−６−メチルピリミジンアミン（1.0ｇ、2.7ミリモル）、トリ エチルアミン（1.4ml、10ミリモル）およびジクロロメタン（20ml）の混合物に 窒素雰囲気下、０℃でメタンスルホニルクロライド（0.34ｇ、3.0ミリモル）を 滴加した。反応時間を15分とすることを除いて実施例84のようにして反応を行な った。 水素化ナトリウム（0.12ｇ、３ミリモル）および３−メトキシベンジルアルコ ール（0.41ｇ、３ミリモル）を実施例84のようにして無水THF（10ml）中で反応 させた。無水THF（10ml）中における粗製 メシレートの溶液を滴加した。反応混合物を還流温度で18時間撹拌し、室温まで 冷却し、１Ｎ NaOH溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をM gSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィ ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により、表題生成物（800mg、全収率60％ 、Rf 0.7）を粘稠な黄色の液体として得た。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.5(s，1H) ，7.3-7.1(m，4H)，6.95-6.9(m，2H)，6.85(br d 1H，J=8)，6.75(s，1H)，5.6( br s，2H)，4.45-4.3(m，2H)，4.25-4.05(m，1H)，3.8(s，3H)，3.8-3.6(m，1H) ，2.9(７重項，1H，J=7)，2.3(br s，3H)，1.3(d，6H，J=7)，1.2(t，3H，J=7) 。CI-HRMS(C25H30BrN3O2として)：計算値484.1599、実測値484.1592。 実施例86 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−チアゾリル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン 無水THF（５ml）中におけるヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（2.4Ｍ、1.34ml 、3.24ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下、−78℃で２−ブロモチアゾール（0.49 ｇ、0.27ml、3.0ミリモル）を滴加した。添加終了後、反応混合物を−78℃で30 分間撹拌した。無水THF（10ml）中におけるメチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４ −（１−メチルエチル）−フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチル−４− ピリミジンカルボキシレート（実施例18）（1.0ｇ、2.5ミリモル）の溶液を滴加 した。次に、反応混合物を−60℃まで加温し、４時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶 液を加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。酢酸エチルで３回抽出し、合一 した有機層を水で２回洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して暗褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラ フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により、表題生成物（950mg、収率85 ％、Rf 0.43）を褐色の固体として得た。融点97〜98.5℃。NMR(CDCl3，300 Hz): 8.0(s，1H)，7.60(s，1H)，7.4-7.2(m，4H，J=6)，3.05-2.9(m，1H),2.8-2.7(m ，1H)，2.6(br s，3H)，1.4-1.2(m，9H)。CI-HRMS：計算値445.0698(M+H)、実測 値445.0699。 元素分析値（C20H21BrN4Sとして）： 計算値：C 54.05％ H 4.73％ N 12.61％ Br 18.02％ S 7.21％ 実測値：C 53.86％ H 4.66％ N 12.53％ Br 18.20％ S 7.46％ 実施例87 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−イミダゾリル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン 無水ジエチルエーテル（50ml）中における１−（ジメチルアミノメチル）イミ ダゾール（0.63g、５ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下、−78℃でヘキサン中の ｎ−ブチルリチウム（2.4Ｍ、2.1ml、５ミリモル）の溶液を滴加し、淡黄色の懸 濁液を−78℃で１時間撹拌した。メチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メ チルエチル）−フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジン カルボキシレート（実施例18）（1.47g、５ミリモル）を一度に加え、反応混合 物を23時間にわたって室温まで加温した。１Ｎ HCl溶液を加えてpH＝１（試験紙 ）とし、反応混合物を４時間撹拌した。３Ｎ NaOH溶液を加え、溶液を塩基性（p H＝10、試験紙）にした。酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層をMgSO4上で 乾燥し、濾過 し、真空濃縮して褐色の油状固体を得た。カラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール＝９：１）により、表題生成物（900mg、収率42％、Rf 0.43) を黄色のガラス状物として得た。融点75〜76℃。NMR(CDCl3，300 MHz): 12.2-12 .1(m，1H)，7.7(d，1H，J=1)，7.45-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，6.55(br s ，1H)，4.3(６重項，1H，J=7)，3.8(６重項，1H，J=7)，3.05(７重項，1H，J=7) ，2.65(br s，3H)，1.4(d，6H，J=7)，1.3(t，3H，J=7)。CI-HRMS：計算値428.1 086(M+H)、実測値428.1089。 元素分析値（C20H22BrN5Oとして）： 計算値：C 56.08％ H 5.18％ N 16.35％ Br 18.66％ 実測値：C 56.20％ H 5.10％ N 15.88％ Br 18.73％ 実施例88 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ５−インドリルカルボニル）−６−メチルピリミジンアミン 窒素雰囲気下、０℃まで冷却された無水エーテル（５ml）中におけるヘキサン で洗浄し、２回デカンテーションした水素化カリウム（油中35％、0.16g、1.4ミ リモル）の懸濁液に、無水エーテル中における５−ブロモインドール（0.27g、1 .4ミリモル）の溶液を加えた。30分間撹拌した後、反応混合物を−78℃まで冷却 し、カニューレを通して乾燥エーテル（５ml）中におけるｔ−ブチルリチウム（ 1.7Ｍ、ペンタン中、1.6ml、2.7ミリモル）の予備冷却（−78℃）混合物に移し た。得られる白色の懸濁液を−78℃で30分間撹拌し、無水エーテル（５ml）中に おけるメチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）− Ｎ−エチルアミノ）−６−メチ ル−４−ピリミジンカルボキシレート（実施例18）（0.5g、1.25ミリモル）を滴 加した。反応混合物を実施例87のようにして急冷した後、それを酢酸エチルで３ 回抽出し、合一した有機層を飽和NaHCO3溶液で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、 濾過し、真空濃縮して暗褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸 エチル：ヘキサン＝１：４）により、表題生成物（140mg、収率24％、Rf 0.2） を薄い褐色の固体として得た。融点77〜79℃。NMR(DMSO-d6，400 MHz，90℃): 1 1.6-11.35(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(dd，1H，J=8,1)，7.55(d，1H，J=1) ，7.4-7.35(m，2H)，7.35-7.25(m，2H)，6.9(s，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.1-3 .7(m，2H)，2.95-2.8(m，1H)，2.4(br s，3H)，1.25-1.1(m，9H) 元素分析値（C25H25BrN4Oとして）： 計算値：C 62.90％ H 5.28％ N 11.74％ Br 16.74％ 実測値：C 63.13％ H 5.60％ N 11.37％ Br 16.80％ 実施例89 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ４−フルオロフェニル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン ベンゼン（20ml）中のおけるN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.46 ｇ、15ミリモル）の懸濁液に窒素雰囲気下、５〜10℃でトルエン中におけるトリ メチルアルミニウムの溶液（２Ｍ、7.5ml、15ミリモル）を滴加し、反応混合物 を１時間にわたって周囲温度まで加温した。反応混合物を滴下ロートに移し、ベ ンゼン（40ml）中におけるメチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエ チル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジンカ ルボキシレート（実施例18）（2.25g、5.73ミリモル）の溶液に滴加した。反応 混合物を加熱還流し、16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を５％HCl 溶液（100ml）に注ぎ込み、混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機 層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色の油状物を得た。カラムクロ マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により、Ｎ−（２−ブロモ− ４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ トキシカルボキサミド）−６−メチルピリミジンアミン（1.0ｇ、収率41％、Rf 0.4）を得た。CI-MS：421,423(M+H)。 粗製アミドを無水THF（10ml）に溶解した。エーテル中における４−フルオロ フェニルマグネシウムブロミドの溶液（２Ｍ、1.25ml、2.5ミリモル）を滴加し 、反応混合物を22時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ NaOH溶液（50ml）に注いで 急冷した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾 燥し、濾過し、真空濃縮して橙黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー （酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）により、表題生成物（700mg、収率65％、Rf 0.5）を黄色の固体として得た。融点70℃。NMR(CDCl3，300 MHz): 8.3-8.05(m， 2H)，7.55(d，1H，J=1)，7.2-6.75(m，5H)，4.85-4.7(m，1H)，4.3-4.15(m，1H) ，2.95(７重項，1H，J=7)，2.5(br s，3H)，1.4-1.15(m，9H)。CI-HRMS(C23H23B rFN3Oとして)：456.1087(M+H)、実測値456.1084。 実施例90 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−カ ルボキシ−６−メチルピリミジンアミン メチル２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）−フ ェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート （実施例18）（10ｇ、25ミリモル）、エタノール（100ml）および１Ｎ NaOH溶液 （250ml）の混合物を還流温度で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反 応混合物を２倍に真空濃縮し、濃HCl溶液で酸性にした。クロロホルムで３回抽 出し、合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して淡 褐色の固体（9.0ｇ、収率95％）を得た。融点102〜104℃。NMR(CDCl3，300 MHz) : 7.55(d，1H，J=1)，7.25-7.20(m，2H)，7.15(d，1H，J=7)，4.30-4.10(m，1H) ，3.88-3.7(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.55(br s，3H)，2.30(br s，1H)，1.3 0(d，6H，J=7)，1.20(t，3H，J=7)。CI-HRMS(C17H20BrN3Oとして)：378.0817(M+ H)、実測値378.0813。 実施例91 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−ア セチル−６−メチルピリミジンアミン 三塩化セリウム（4.9ｇ、19.6ミリモル）を180℃で４時間、磁気撹拌しながら 真空乾燥した。室温まで冷却し、窒素雰囲気下に置いた後、固体を無水THF（50m l）中で16時間撹拌した。 無水THF（25ml）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フ ェニル）−Ｎ−エチル−４−カルボキシ−６−メチルピリミジンアミン（3.7ｇ 、9.8ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、撹拌しながら−78℃まで冷却した。エ ーテル中におけるメチルリチウムの溶液（1.4Ｍ、７ml、9.8ミリモル）を滴加し 、反応混合物を−78℃で１時間撹拌した。CeCl3懸濁液をカニューレを通して反 応混合物に移し、−78℃で撹拌を５時間継続した。エーテル中におけるメ チルリチウムの溶液（1.4Ｍ、７ml、9.8ミリモル）を滴加し、反応混合物を16時 間にわたって徐々に室温まで加温した。反応混合物を−78℃まで冷却した後、反 応混合物を１Ｎ HCl溶液で急冷し、室温まで加温した。得られる混合物を酢酸エ チルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し て橙黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ １：４）により、表題生成物（2.5ｇ、収率68％、Rf 0.5）を油状物として得た 。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.55(d，1H，J=1)，7.25-7.15(m，2H)，6.95(s，1H)， 4.30-4.10(m，1H)，3.90-3.70(m，1H)，3.00-2.85(m，1H)，2.80-2.05(m，6H)， 1.35-1.20(m，9H)。CI-HRMS(C18H22BrN3Oとして)：計算値376.1024(M+H)、実測 値376.1042。 実施例92 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ヒドロキシ−３−ピリジル−メチル）−６−メチルピリミジンアミン（XU472） ホウ水素化ナトリウム（0.11ｇ、2.8ミリモル）をエタノール（５ml）中にお けるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −（３−ピリジルカルボニル）−６−メチルピリミジンアミン（0.6ｇ、1.4ミリ モル）の溶液に加えた。71時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、１Ｎ NaO H溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄 し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して無色の油状物を得た。カラムクロ マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）により、表題生成物（60 0mg、収率96％、Rf 0.4）を油状物として得た。 NMR（CDCl3，300MHz): 8.65-8.45(m，2H)，7.55(br s，2H)，7.3-7.1(m，2H)，6 .25-6.15(m，1H)，5.7-5.5(m，0.5H)，5.45-5.3(m，0.5H)，5.15-4.95(m，1H)， 4.3-4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，1H)，3.0-2.85(m，1H)，2.45-2.2(m，3H)，2.3-2. 2(m，1H)，1.35-1.2(m，9H)。CI-HRMS(C22H25BrN4Oとして)：計算値441.1290(M+ H)、実測値441.1274。 実施例93 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ４−（メトキシフェニル）−３−ピリジル−ヒドロキシメチル）−６−メチルピ リミジンアミン 無水THF（10ml）中における４−ブロモアニソール（0.2g、1.1ミリモル）の溶 液を窒素雰囲気下、撹拌しながら−78℃まで冷却した。ペンタン中におけるｔ− ブチルリチウム（1.7Ｍ、1.4ml、2.4ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を0 .5時間撹拌した。無水THF（10ml）中におけるＮ−（２−ブロモ−４−（１−メ チルエチル）フェニル−Ｎ−エチル−４−（３−ピリジル−カルボニル）−６− メチルピリミジンアミン（0.45ｇ、１ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を 18時間にわたって徐々に周囲温度まで加温した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に 注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し 、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ ン＝４：１）により、表題生成物（170mg、収率31％、Rf 0.2）を淡褐色のガラ ス状物として得た。融点68〜70℃。NMR(CDCl3，300 MHz)：8.6-8.4(m，2H)，7.7 -7.5(m，1H)，7.5(s，1H)，7.2-7.05(m，6H)，6.95-6.75(m，2H)，6.25-6.2(m， 1H)，5.85-5.7(m，1H)，4.25-4.05(m，1H)，3.8 (br s，3H)，3.95-3.75(m，1H)，3.00-2.8(m，1H)，2.45-2.1(br s，3H)，1.35- 1.15(m，9H)。CI-HRMS(C29H31BrN4O2として)：計算値547.1709(M+H)、実測値547 .1709。 実施例94 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ３−ピラゾリル）−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩 ナトリウム（0.08ｇ、3.5ミリモル）を撹拌しながらメタノール（20ml）に加 えた。ナトリウムが反応した後、メタノール（５ml）中におけるＮ−（２−ブロ モ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−アセチル−６−メ チル−ピリミジンアミン（1.0ｇ、2.67ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を ５分間撹拌した。Gold試薬（（ジメチルアミノメチレンアミノメチレン））ジメ チル−アンモニウムクロライド（0.66ｇ、４ミリモル）を加え、撹拌を19時間継 続した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、溶液を飽和 NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して褐色 の固体を得、それをヘキサンで摩砕してＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエ チル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−６ −メチルピリミジンアミン（700mg）を黄色の固体として得た。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.9-7.65(brs，1H)，7.5(s，1H)，7.25-7.2(m，2H)，7.15(s，1H)，6.1-5 .8(br s，1H)，4.3-4.15(m，1H)，3.9-3.75(m，1H)，3.2-3.0(br s，3H)，3.0-2 .85(m，1H)，2.8-2.6(br s，3H)，2.5-2.3(br s，3H)，1.35-1.2(m，9H)。CI-MS ：431,433(M+H)。 トルエン（15ml）中における上記のビニル性アミドおよび無水ヒ ドラジン（0.15g、4.7ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、還流温度で16時間撹拌 した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をMg SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィ ー（エーテル）により、表題生成物の遊離塩基（600mg、全収率59％、Rf 0.4） を淡黄色のガラス状物として得た。NMR（CDCl3，300MHz): 7.6(s，1H)，7.55(s ，1H)，7.3-7.2(m，2H)，6.8(s，1H)，6.75-6.6(br s，1H)，4.3-4.15(m，1H)， 3.9-3.7(m，1H)，3.00-2.85(m，1H),2.5-2.2(br s，3H)，1.3(d，6H，J=8)，1.2 5(t，3H，J=8)。CI-HRMS(C19H22BrN5として)：計算値399.1137(M+H)、実測値399 .1140。 遊離塩基をエーテルに溶解し、過剰量の１Ｎ HCl／エーテル溶液で処理した。 得られる沈殿物を集め、多量のエーテルで洗浄した。60℃で真空乾燥して表題生 成物（500mg、収率72％）を粉末として得た。融点235〜237℃。NMR(DMSO-d6，30 0 MHz): 7.9-7.7(m，1H)，7.6(s，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.2(s，1H)，7.05-6.8 5(m，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.85-3.65(m，1H)，3.05-2.9(m，1H)，2.45-2.1(br m，3H)，1.25(d，6H，J=8)，1.2(t，3H，J=8)。 元素分析値（C19H22BrN5・HClとして)： 計算値：C 52.75％ H 5.31％ N 16.03％ Br 18.29％ Cl 8.12％ 実測値：C 52.53％ H 5.28％ N 15.93％ Br 18.44％ Cl 8.17％ 実施例95 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ １−アミノエチル）−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− アセチル−６−メチル−ピリミジンアミン（0.5ｇ、 1.33ミリモル）、酢酸アンモニウム（1.1g、14ミリモル）、シアノホウ水素化ナ トリウム（59mg、0.9ミリモル）およびメタノール（５ml）の混合物を周囲温度 で90時間撹拌した。濃HCl溶液を加えて溶液を酸性（pH＝２）にし、反応混合物 を真空濃縮した。残留物を水に取り、濃NaOH溶液で塩基性にし、エーテルで３回 抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を 得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、次にクロロ ホルム：メタノール：NH4OH＝95：５：0.5）により、(1)Ｎ−（２−ブロモ−４ −（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−アミノエチル）− ６−メチル−ピリミジンアミン（80mg、収率16％、Rf 0.34(酢酸エチル：ヘキサ ン＝１：１)）および(2)褐色の油状物としての表題生成物（180mg、収率36％、Rf 0.34(クロロホルム：メタノール：NH4OH＝95：５：0.5)）を得た。NMR(CDCl3 ，300MHz): 7.5(d，1H，J=1)，7.2-7.1(m，2H)，6.4(s，1H)，4.25-4.05(m，1H) ，3.9-3.65(m，2H)，3.0-2.85(m，1H)，2.4-2.2(br m，3H)，1.9-1.6(br m，3H) ，1.3(d，6H，J=8)，1.2(t，3H，J=8)。CI-HRMS(C18H25BrN4として)：計算値377 .1341(M+H)、実測値377.1330。 実施例96 Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル−Ｎ−エチル−４−（２ −（４−テトラゾリル）−１−メチルエチル）−６−メチルピリミジンアミン Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４− （１−ヒドロキシエチル）−６−メチルピリミジンアミン（1.1ｇ、2.7ミリモル ）、トリエチルアミン（1.5ml、11ミリモ ル）およびジクロロメタン（15ml）の混合物を窒素雰囲気下、０℃で撹拌した。 メタンスルホニルクロライド（364mg、3.2ミリモル）を滴加し、反応混合物を1. 5時間撹拌した。得られる濁った溶液を氷冷１Ｎ HCl溶液、飽和NaHCO3溶液およ び飽和NaCl溶液で連続して洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下 で除去してＮ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチ ル−４−（１−メタンスルホニルオキシエチル）−６−メチルピリミジンアミン （1.0ｇ）を透明な無色の油状物として得た。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.5(d，1H ，J=1)，7.25-7.1(m，2H)，6.55(s，1H)，4.3-4.05（m，1H），3.85-3.6（m，1H ），3.0-2.5（m，4H），2.5-2.05（br m，3H)，1.3(d，6H，J=8)，1.2(t，3H，J =8)。CI-MS：456,458(M+H)。 粗製メシレートをN,N−ジメチルホルムアミド (DMF)(20ml) 中、シアン化ナト リウム（0.54ｇ、11ミリモル）と混合し、還流温度で67時間撹拌した。室温まで 冷却した後、反応混合物を水（200ml）に注ぎ、混合し、酢酸エチルで３回抽出 した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た 。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）により、Ｎ−（ ２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（１−シ アノエチル）−６−メチルピリミジンアミン（440mg、Rf 0.24）を油状物として 得た。NMR(CDCl3，300 Hz): 7.5(d，1H，J=1)，7.25-7.1(m，2H)，6.65-6.55(m ，1H)，4.3-4.05(m，1H)，3.9-3.5(m，2H)，3.0-2.85(m，1H)，2.55-2.0(br m， 3H)，1.8-1.4(br m，3H)，1.4-1.1(m，9H)。CI-MS:387,389(M+H)。 粗製シアン化物、アジ化ナトリウム（600mg、９ミリモル）、塩化 アンモニウム（492mg、９ミリモル）およびDMF（20ml）の混合物を100〜105℃で 112時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（200ml）に注ぎ、１Ｎ NaOH溶液（pH＞10）で塩基性にし、クロロホルムで３回抽出した。合一した有 機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。カラムクロマト グラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）により、褐色の固体（Rf 0.2 2）を得た。エーテルからの再結晶により、表題生成物（35mg、全収率３％）を 白色の固体として得た。融点127〜129℃。NMR(CDCl3，400 MHz): 7.75(s，0.4H) ，7.7(s，0.6H)，7.45(d，0.6H，J=8)，7.4(d，0.4H，J=8)，7.3-7.2(m，2H)，6 .5(s，0.4H)，6.48(s，0.6H)，4.28-4.0(m，1.4H)，4.28-4.18(m，0.6H)，3.94- 3.82(m，0.6H)，3.8-3.7(m，0.4H)，3.1-3.0(m，1H)，2.45(s，3H)，1.5(d，3H ，J=8)，1.4-1.3(m，5H)，1.3-1.2(m，4H)。CI-HRMS：430.1355(M+H)、430.1347 。 実施例97 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）アミノ）−４−カル ボメトキシ−６−メチルピリミジン ジオキサン（400ml）中における２−クロロ−４−カルボメトキシ−６−メチ ルピリミジン（47.0ｇ、252ミリモル）および２−ブロモ−４−（２−プロピル ）アニリン（54.0ｇ、252ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下、還流温度で20時 間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、回転蒸発器で濃縮した。残留物 を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有 機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去して赤色の 油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ キサン＝１：１）により、表題生成物を粗製油状物として得た。エーテル／へキ サンから再結晶し、濾過により集め、真空下で乾燥して表題化合物（42.8ｇ、収 率47％）を固体として得た。融点75〜76℃。NMR(CDCl3，300 MHz): 8.4(d，1H， J=8)，7.65(br s，1H)，7.4(d，1H，J=1)，7.3(s，1H)，7.2(dd，1H，=8,1)，4. 0(s，3H)，2.85（７重項，1H，J=7)，2.5(br s，3H)，1.25(d，6H，J=7)。元素 分析値（C16H18BrN3O2として）： 計算値：C 52.76％ H 4.98％ N 11.54％ Br 21.94％ 実測値：C 52.71％ H 4.99％ N 11.38％ Br 21.83％ 実施例98 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリミジン ヘキサン（50ml）で２回洗浄し、デカンテーションした無水テトラヒドロフラ ン（150ml）中における水素化ナトリウム（油中60％、4.8ｇ、120ミリモル）に 窒素雰囲気下、周囲温度で30分にわたって２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２− プロピル）フェニルアミノ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリミジン（42 .8ｇ、118ミリモル）を滴加した。ガスの発生がおさまってから、ヨードエタン （31.2ｇ、16ml、200ミリモル）を一度に加え、反応混合物を穏やかに加熱還流 し、24時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を注意深く水で急冷し、 酢酸エチルで３回抽出した、合一した有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去して褐色の油状物を得た。カラム クロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝１：１）により、２つのフラクショ ン：(1)２−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニルアミノ）−４− カルボ メトキシ−６−メチルピリミジン（4.6ｇ、収率11％、Rf＝0.8）および(2)粗製 油状物としての表題生成物（20ｇ、Rf＝0.7）を得た。 表題生成物をへキサンから再結晶し、真空下で乾燥して固体（18.0ｇ、収率39 ％）を得た。融点81〜82℃。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.5(br s，1H)，7.25(d，1H ，J=7)，7.15(d，1H，J=7)，7.1(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，4.05-3.75(m，4H)， 2.95(７重項，1H，J=7)，2.3(br s，3H)，1.3(d，6H，J=7)，1.25(t，3H，J=7) 。CI-HRMS：計算値392.0974(M+H)、実測値392.0960。 実施例99 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ ）−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸モルホリンアミド ヘキサンで２回洗浄し、デカンテーションし、無水テトラヒドロフラン（10ml ）中で懸濁した水素化ナトリウム（油中60％、0.24ｇ、6.0ミリモル）にモルホ リン（0.52ｇ、6.0ミリモル）を加え、反応混合物を還流温度まで加温し、そし て１時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、２−（Ｎ−（２− ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−４−カルボメ トキシ−６−メチル−ピリミジン（2.0ｇ、5.1ミリモル）を加え、撹拌を26時間 継続した。次に、反応混合物を１Ｎ NaOH溶液に注ぎ、撹拌し、酢酸エチルで３ 回抽出した。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮 した。カラムクロマトグラフィー（エーテル）により、表題化合物（900mg、収 率39％）を固体として得た。融点145℃。NMR(CDCl3，300MHz): 7.5(d，1H，J=1) ，7.2(dd，1H，J=7,1)，7.1(d，1H，J=7)，6.8(br s，1H)，4.3-4.15(m， 1H)，3.9-3.3(m，11H)，3.1-3.0(m，1H)，2.9(７重項，1H，J=7)，1.3(d，6H，J =7)，1.15(t，3H，J=7)。 元素分析値（C21H27BrN4O2として）： 計算値：C 56.38％ H 6.08％ N 12.52％ Br 17.86％ 実測値：C 56.07％ H 6.05％ N 12.29％ Br 18.08％ 実施例100 ２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ ）−４−（モルホリノメチル）−６−メチルピリミジン 無水テトラヒドロフラン（1.4ml）中における２−（Ｎ−（２−ブロモ−４− （２−プロピル）フェニル）−Ｎ−エチルアミノ）−６−メチルピリミジン−４ −カルボン酸、モルホリンアミド（750mg、1.72ミリモル）の溶液に窒素雰囲気 下、周囲温度でテトラヒドロフラン中におけるボランの溶液（１Ｍ、3.6ml、3.6 ミリモル）を滴加し、反応混合物を還流温度で20時間加熱した。室温まで冷却し 、酢酸（3.5ml）をゆっくりと加え、混合物を30分間加熱還流した。周囲温度ま で冷却した後、反応混合物を３Ｎ NaOH溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した 。合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。カラ ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、表題化合物（300mg、収率39％、Rf 0.3）を油状物として得た。NMR(CDCl3，300 MHz): 7.5(s，1H)，7.2(d，1H，J =7)，7.15(d，1H，J=7)，6.5(s，1H)，4.3-4.1(m，1H)，3.8-3.6(m，7H)，3.5-3 .3(m，2H)，2.9(７重項，1H，J=7)，2.55-2.35(br m，3H)，2.35-2.25(m，2H)， 1.3(d，6H，J=7)，1.2(t，3H，J=7)。CI-HRMS：計算値433.1603(M+H)、実施例43 3.1586。 実施例101 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−メチル−６−クロロプリ ン パートＡ：反応フラスコを氷上で冷却しながら、発煙硝酸（40ml）を4,6−ジ ヒドロキシ−２−メチルピリミジンに少しずつ加えた。添加終了後、反応を氷上 で60分間、室温でさらに60分間撹拌した。次に、反応混合物を氷（60ｇ）に注ぎ 、氷をとかした。薄桃色の固体を濾過により単離し、冷水（50ml）で洗浄した。 固体を真空オーブン中で一晩乾燥して22.6ｇの生成物を得た。 パートＢ：パートＡの生成物を窒素雰囲気下、オキシ塩化リン（125ml）に少 しずつ加えた。N,N−ジエチルアニリン（25ml）を滴加し、反応混合物を150分間 還流し、室温まで冷却した。反応混合物を氷（750g）に注ぎ、１時間撹拌した。 水性層をジエチルエーテル（４×400ml）で抽出し、抽出物を合一した。抽出物 をブライン（300ml）で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥した。乾燥した有機層 を濾過し、ストリップして淡褐色の固体（21.51ｇ）を得た。 パートＣ：パートＢの生成物（3.0ｇ）を酢酸（5.5ml）およびメタノール（25 ml）に加えた。この溶液を鉄粉末（3.0ｇ）に加え、反応混合物を60〜65℃で２ 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、生成物を濾過した。濾液をストリ ップして褐色の固体を得、それを酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合一し た有機抽出物をNaOH（１Ｎ、２×100ml）、水（100ml）およびブライン（100ml ）で洗浄した。有機層をNa2sO4上で乾燥し、濾過し、ストリップして琥珀色の液 体（2.13ｇ）を得、それは冷却により固化した。MS(M+H)+178。 パートＤ：パートＣの生成物（2.0ｇ）、２−ブロモ−４−イソプロピルアニ リン（2.4ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（1.52ｇ）を混合し、反応混 合物を160℃で25時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH ＝50：１、シリカ）により反応混合物を精製し、生成物を含有するフラクション をストリップしてオフホワイト色の固体（1.45ｇ）を得た。MS(M+H)+356。 パートＥ：パートＤの生成物（1.32ｇ）、トリエチルオルトホルメート（10ml ）および無水酢酸（10ml）を窒素下で混合し、4.5時間還流した。反応混合物を 濃厚にして油状物とし、水（50ml）を加えた。水性混合物をNa2CO3固体で塩基性 （pH８）にし、CHCl3（３×80ml）で抽出した。合一した有機抽出物をNa2SO4上 で乾燥し、濾過し、ストリップして琥珀色の油状物（1.63ｇ）を得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH＝50：１、シリカ）により精製して薄い琥 珀色のガラス状物、９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−メチ ル−６−クロロプリン（0.94ｇ）を得た。融点49〜52℃。MS(M+H)+367。 実施例102 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−メチル−６−モルホリノ プリン ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−２−メチル−６−クロロプ リン（1.3ｇ）およびモルホリン（10ml）を窒素下で混合し、６時間還流した。 反応混合物を回転蒸発器により濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー （CH2Cl2：MeOH＝50：１、シリカ）により精製して黄色の固体（0.54ｇ）を得た 。MS(M+H)+416,418。 実施例103 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−８−アザ−２−メチル−６− クロロプリン パートＡ：反応フラスコを氷上で冷却しながら、発煙硝酸（40ml）を4,6−ジ ヒドロキシ−２−メチルピリミジンに少しずつ加えた。添加終了後、反応を氷上 で60分間、室温でさらに60分間撹拌した。次に、反応混合物を氷（60ｇ）に注ぎ 、氷をとかした。薄桃色の固体を濾過により単離し、冷水（50ml）で洗浄した。 固体を真空オーブン中で一晩乾燥して22.6ｇの生成物を得た。 パートＢ：パートＡの生成物を窒素雰囲気下、オキシ塩化リン（125ml）に滴 加し、N,N−ジエチルアニリン（25ml）を滴加した。反応混合物を150分間還流し 、室温まで冷却し、氷(750ｇ)に注ぎ、１時間撹拌した。水性層をジエチルエー テル（４×400ml）で抽出し、抽出物を合一した。抽出物をブライン（300ml）で 洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、ストリップして淡褐色の固体（21.51ｇ） を得た。 パートＣ：パートＢの生成物（6.5ｇ）を酢酸（11ml）およびメタノール（50m l）に加えた。この溶液を鉄粉末（6.0ｇ）に加え、60〜65℃で２時間撹拌し、室 温まで冷却し、濾過した。濾液をストリップして褐色の固体を得、それを酢酸エ チル（３×100ml）で抽出した。合一した有機抽出物をNaOH（１Ｎ、２×100ml） 、水（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄した。有機層をNaSO4上で乾燥し 、濾過し、ストリップして琥珀色の液体（4.75ｇ）を得、それは冷却により固化 した。MS(M+H)+178。 パートＤ：パートＣの生成物（4.75ｇ）および２−ブロモ−４− イソプロピルアニリン（5.71ｇ）を混合し、反応混合物を60分間140℃まで加熱 した。反応混合物をCH2Cl2(300ml)中で懸濁し、有機溶液をNaOH(１Ｎ、３×250m l)およびブライン（250ml）で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ストリッ プして暗色の液体（9.28ｇ）とした。液体をフラッシュクロマトグラフィー（CH2 Cl2：MeOH＝50：１、シリカ）により精製し、薄赤色の固体（6.27ｇ）を得た。 MS(M+H)+356。 パートＥ：パートＤの生成物（2.0ｇ）を酢酸（50％、20ml）に加え、氷（2.0 ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.407ｇ）を室温で滴加した。4.25時間後、反応混 合物を濾過し、集めた固体をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2：MeOH＝50 ：１、シリカ）により精製してオレンジ色の油状物、９〔２−ブロモ−４（２− プロピル）フェニル〕−８−アザ−２−メチル−６−クロロプリン（0.75ｇ）を 得た。MS(M+H)+368。 実施例104 ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−８−アザ−２−メチル−６− モルホリノプリン ９〔２−ブロモ−４（２−プロピル）フェニル〕−８−アザ−２−メチル−６ −クロロプリン（1.34ｇ）およびモルホリン（10ml）を窒素下で混合し、2.5時 間還流した。CH2Cl2(200ml)を反応混合物に加え、得られる溶液を水（２×100ml ）およびブライン（100ml）で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、回転蒸発 器により濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2、シリカ）に より精製して黄色の固体（0.62ｇ）を得た。融点145〜148℃。 MS(M+H)+417,419 。 実施例105 ２−（Ｎ−（2,4−ジメチルオキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−エチルアミノ ）−4,6−ジメチルピリミジン パートＡ：５−ニトロウラシル（25ｇ）をオキシ塩化リン（130ml）およびN,N −ジエチルアミン（32ml）に加え、反応混合物を窒素下、70分間加熱還流した。 室温まで冷却した後、反応混合物を氷（600ｇ）に注ぎ、混合物を室温になるま で撹拌した（60分間）、水性層をジエチルエーテル（４×300ml）で抽出した。 抽出物を合一し、ブライン（200ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。次に、有 機層をストリップして橙赤色の液体（17.69ｇ）を得た。 パートＢ：フラスコを氷浴中で冷却しながら、60mlのメタノール中におけるパ ートＡの生成物（17.69ｇ）をナトリウムメトキシド（30重量％、38ml）の溶液 に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、４時間還流した。室 温まで冷却した後、反応混合物を氷（500ｇ）に注ぎ、生成した白色の沈殿物（1 0.38ｇ）を濾過により集めた。 パートＣ：パートＢの生成物（4.1ｇ）およびPd/C（10重量％、0.15ｇ）をPar r反応器中でエタノール（70ml）、メタノール（10ml）および水（１ml）に加え た。反応混合物をTLC分析が出発物質の存在を示さなくなるまで水素で処理した 。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をストリップして淡褐色の固体（ 3.32ｇ）を得た。 パートＤ：パートＣの生成物（1.086ｇ）および２−クロロ−4,6−ジメチル− ピリミジン（1.0ｇ）を窒素下、THF（50ml）に溶解した。水素化ナトリウム（0. 336ｇ、油中の60重量％分散液）を滴加した。添加後、反応混合物を5.5時間還流 し、室温まで冷却し、固体 を濾過により除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2 ：MeOH＝90：10、シリカ）により精製して固体（0.52ｇ）を得た。MS(M+H)+262 。 パートＥ：パートＤの生成物（2.0ｇ）およびヨードエタン（1.49ｇ）を窒素 下、ジメチルホルムアミド（20ml）に溶解した。水素化ナトリウム（0.383ｇ、 油中の60重量％分散液）を滴加した。添加後、撹拌を室温で22時間継続した。水 （200ml）を加え、混合物を酢酸エチル（３×200ml）で抽出した。合一した抽出 物を水（100ml）およびブライン（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し 、ストリップして琥珀色の液体、２−（Ｎ−（2,4−ジメチルオキシピリミジン −５−イル）−Ｎ−エチルアミノ）−4,6−ジメチルピリミジン（2.68ｇ）を得 た。MS(M+H)+290。 上記化合物の多くはその対応する酸を有機溶媒中における化合物の溶液に加え ることによりそれらの塩に変換することができる。上記の付加塩の選択は本発明 を制限するものではなく、記載した合成の一般的な例にすぎない。上記の方法を 使用して合成することのできる代表的化合物の物理的性質を下記の表（表１〜表 17）に示す。表中の欄の筆頭にある「合成実施例」は上記の実施例１〜105を意 味する。「MS」および「HRMS」なる表示はそれぞれ、低分解能および高分解能質 量スペクトルデータを意味する。 使用効果 インビトロでの受容体結合試験： 組織調製：雄のSprague Dawleyラット（180〜200ｇ）を断頭により致死させ、 皮質を氷上で切り離し、液体窒素中で全部を凍結し、使用するまで−70℃で保存 した。試験当日に、凍結組織を秤量し、Polytron(Brinkmann Instruments社製、 セッティング６)を20秒間使用して50mMのTris、10mMのMgCl2、２mMのEGTAを含有 する20容量の氷冷緩衝液（pH7.0）中、22℃で均質化した。ホモジネートを４℃ において48,000×ｇで10分間遠心分離した。上澄みを捨て、ペレットを同じ容量 の緩衝液中で再び均質化し、４℃において48,000×ｇで10分間遠心分離した。得 られるペレットを上記の緩衝液中で再び懸濁し、最終濃度を20〜40mgの原湿量／ mlとし、下記の試験で使用した。タンパク質の測定は標準としてウシ血清アルブ ミンを使用してLowryの方法（LowryらのJ．Biol．Chem．193：265（1951年）） に従って行なった。 CRF受容体結合：受容体結合試験を本質的にE.B．De SouzaのJ．Neurosci．７ ：88（1987年）に記載のようにして行なった。 飽和曲線分析：飽和試験において、100μｌの125I−ヒツジCRF（50pM-最終濃 度10nM）、100μｌの試験用緩衝液（非特異的結合を定めるため、最終濃度１mM r/h CRFを含むまたは含まない）および（上記のような）100μｌの膜懸濁液を連 続して1.5mlのポリプロピレンマイクロヒュージ試験管に加え、最終容量を300μ βとした。すべての試験をE.B．De SouzaのJ．Neurosci．７：88（1987年）に記 載のようにして22℃において平衡状態で２時間行なった。ベックマンマイクロヒ ュージにおいて試験管を12,000×ｇで５分間遠心分離 することにより反応を終了させた。上澄みのアリコールを集めて「遊離」の放射 性リガンド濃度を測定した。残留する上澄みを吸引し、ペレットを氷冷PBSおよ び0.01％トリトンＸ−100で穏やかに洗浄し、再び遠心分離し、そして上記のよ うにして結合放射能をモニターした。非線形最小自乗法の曲線あてはめプログラ ムLIGAND（P.J．MunsonおよびD．RodbardのAnal．Biochem．107：220（1980年） ）を使用して飽和曲線からのデータを分析した。このプログラムは誤差が殆んど 正規分布し、独立変数と相関がない非変換座標系に生の実験データをあてはめる という独特な利点を有する。LIGANDは研究者により任意に定義される非特異的結 合を予測するのでなく、全部のデータの組から独立変数として値を推定する。ア フィニティー定数（KD）および受容体密度（Bmax）についてのパラメーターもま た、推定パラメーターと生データの一般的な“あてはめ”に関する統計量と一緒 に与えられる。このプログラムはまた、多重曲線を同時に分析し、それによりデ ータ分析の信頼性、すなわち飽和実験についての最終推定パラメーターの確実性 を改善するということにも使える。 競合曲線分析 競合試験において、100μｌの〔125I〕ヒツジCRF（〔125I〕oCRF；最終濃度20 0〜300pM）を100μｌの緩衝液（様々な濃度の競合リガンドの存在下、典型的に は１pM〜10mM）および100μｌの上記で調製した膜懸濁液と一緒にインキュベー トし、全反応容量を300μｌとした。膜ホモジネートを加えて反応を開始し、22 ℃で２時間平衡状態にし、そしてベックマンマイクロヒュージにおいて遠心分離 （12,000×ｇ）することにより終了させて結合放射性リガンドを遊離の放射性リ ガ ンドから分離した。得られるペレットを１mlの氷冷リン酸緩衝溶液および0.01％ トリトンＸ−100で遠心分離により２回表面洗浄し、上澄みを捨て、そしてペレ ットを約80％効率で放射能についてモニターした。非特異的結合のレベルを１mM の非標識ラット／ヒトCRF（r/h CRF）の存在下で定めた。競合曲線からのデータ をLIGANDプログラムにより分析した。それぞれの競合曲線に対して、CRF受容体 の放射性標識リガンド（〔125I〕CRF）のアフィニティーの推定値を別々の飽和 実験で得、これらの推定値を試験ペプチドについての見掛けの阻害定数（Ki）の 分析の間拘束した。正確にKiを決定するためにモデル間の“適合度”を比較する １および２−サイト（site）モデルを使用して、データを機械的に分析した。LI GANDによる統計分析は単サイトまたはマルチサイトモデルを使用すべきかどうか の決定を可能にした。 両方のペプチド（α−ヘリックスCRF9〜41およびd-Phe CRF12〜41）およびす べての本発明の化合物について、データを単サイトモデルに有意にあてはめた。 ２−サイトモデルは実行できないか、または推定パラメーターとデータの適合を 有意に改善しなかった。 本発明の化合物のインビトロ試験の結果を表17に示す。本発明の代表的な化合 物において、遊離塩基または塩酸塩の形態の化合物は何れも結合試験で本質的に 同じ阻害値を示すことがわかった。 CRFの阻害について約10000nM未満のKi値を有する化合物は活性であるとみなす 。表17のKi値は上記の試験条件を使用して測定した。Ki値を次のように表わす： ＋＋＋＝500nM以下、＋＋＝501〜2000nM、＋＝2001〜10000nM。 CRF−刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害 CRF−刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害をG．BattagliaらのSynapse１： 572（1987年）に記載のようにして行なった。簡単に言えば、試験は100mMのトリ ス−HCl（37℃でpH7.4）、10mMのMgCl2、0.4mMのEGTA、0.1％BSA、１mMのイソブ チルメチルキサンチン（IBMX）、250ユニット／mlのホスホクレアチンキナーゼ 、５mMのク レアチンホスフェート、100mMのグアノシン5′−トリホスフェート、100nMのoCR F、アンタゴニストペプチド（濃度範囲10-9〜10-6m）および原湿量が0.8mgの組 織（約40〜60mgのタンパク質）を含有する200mlの緩衝液中、37℃で10分間行な った。１mMのATP／32P〕ATP（約２〜４mCi／試験管）を加えて反応を開始し、10 0mlの50mMトリス−HCl、45mMのATPおよび２％ドデシル硫酸ナトリウムを加えて 終了させた。cAMPの回収率をモニターするために、１μｌの〔3H〕cAMP（約40,0 00dpm）を各試験管に加えた後分離した。〔32P〕ATPからの〔32P〕cAMPの分離は Dowexおよびアルミナカラム上での連続溶離により行なった。回収率は一様に80 ％より大きかった。 本発明の代表的化合物はこの試験において活性であることがわかった。IC50≦ 10,000ナノモル。 インビボでの生物学的試験 本発明の化合物のインビボ活性は当該技術分野で受け入れられる利用可能な生 物学的試験の何れかを使用して評価することができる。これらの試験の例として は、音響により驚かす試験、階段を昇る試験および長期投与試験が挙げられる。 本発明の化合物を試験するのに有用なこれらのおよび他のモデルはC.W．Berridg eおよびA.J.DunnのBrain Research Reviews 15：71（1990年）に記載されている 。 本化合物は何れかの種の齧歯動物または小さい哺乳動物で試験することができ る。本明細書での試験の開示は本発明の可能性を制限するものではない。 上記の試験結果は、本発明の化合物がうつ病、情動障害および／または不安症 にかかっている患者における異常レベルの副腎皮質刺激ホルモン放出因子と関係 がある平衡失調の治療に有用であること を示している。上記の試験はまた、本発明の化合物が子宮収縮障害の治療に有用 であることを示している。 本発明の化合物は哺乳動物の体内で活性薬剤と薬剤の作用部位との接触をもた らす手段により前記異常疾患を治療するために投与することができる。本化合物 は個々の治療剤としてのまたは治療剤を組合わせた薬剤と共に使用するために、 任意の利用可能な慣用手段により投与することができる。これらは単独で投与す ることができるが、一般には所定の投与経路および標準的な薬剤処方に基づいて 選択された薬用基剤と共に投与される。 投与量は特定の薬剤の薬力学的性質、その投与態様および経路；レシピエント の年令、体重および健康；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度 ；および所望の効果のような使用に関する既知の要因に応じて変化する。前記疾 患または症状の治療において使用するために、本発明の化合物は体重１kgあたり 活性成分0.002〜200mgという投与量で毎日、経口的に投与することができる。通 常１日に１〜４回の分割量で、または持効性製剤中において、0.01〜10mg／kgの 投与量が所望の薬理効果を達成するのに有効である。 投与に適した投与形態（組成物）は単位あたり約１mg〜約100mgの活性成分を 含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の全重量に基 づいて約0.5〜95重量％の量で存在する。 活性成分はカプセル剤、錠剤および散剤のような固体状投与形態で、あるいは エリキシル剤、シロップ剤および／または懸濁剤のような液状形態で経口的に投 与することができる。本発明の化合物はまた、無菌の液状製剤で非経口的に投与 することができる。 活性成分および適当な基剤、例えばラクトース、スターチ、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体（これらに限定されない）を含 有させるのにゼラチンカプセルを使用することができる。錠剤およびカプセル剤 は共に、所定の期間にわたって薬物を継続して放出する特効性薬剤として製造す ることができる。圧縮錠剤は不快な味をマスクするために、活性成分を大気から 保護するために、または胃腸管内で錠剤の選択的な崩壊を可能にするために、糖 またはフィルムでコーチングすることができる。 経口投与用液状投与形態は患者の受容性を高めるために、着色剤または芳香剤 を含有することができる。 一般に、水、薬学的に許容される油、塩水、水性デキストロース（グルコース ）および関連の糖溶液、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエ チレングリコールは注射液に適した担体である。非経口投与用溶液は好ましくは 水溶性塩の活性成分、適当な安定化剤、必要ならば緩衝物質を含有する。 抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン 酸を、単独のまたは組合せたものは適当な安定化剤である。クエン酸、その塩お よびEDTAもまた使用される。さらに、注射液は塩化ベンズアルコニウム、メチル −またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含有する ことができる。 適当な薬用担体は当該技術分野の標準的な参考文献であるA.Osolの“レミング トンの製薬学”に記載されている。 本発明の化合物の投与に有用な医薬投与形態を下記で説明する。 カプセル剤 標準的な二個構成硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ100mgの粉末活性成分、150 mgのラクトース、50mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを充 填することにより、カプセル形態で多数の単位を製造する。 軟質ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化可能な油中における活性成分の 混合物を製造し、定量形ポンプによりゼラチン中に注入して、100mgの活性成分 を含有する硬質ゼラチンカプセルを製造する。これらのカプセルを洗浄し、乾燥 する。 錠剤 投与単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステア リン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのスターチおよび98.8m gのラクトースを含有するように、慣用の方法により多数の錠剤を製造する。口 あたりを良くするために、または吸収を遅らせるために適当なコーチングを施す ことができる。 本発明の化合物はまた、神経学的機能、機能不全および疾患の生化学的研究に おいて試薬または標準として使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＥ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＥ ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＣＶ ＡＤＲ 9454−4Ｃ ＡＤＲ 31/61 ＡＢＤ 9454−4Ｃ 31/61 ＡＢＤ Ｃ０７Ｄ 213/74 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/74 239/42 8615−4Ｃ 239/42 Ｚ 249/08 7431−4Ｃ 249/08 401/04 ２３９ 9159−4Ｃ 401/04 ２３９ ２５１ 9159−4Ｃ ２５１ 401/06 ２３９ 9159−4Ｃ 401/06 ２３９ 401/12 ２３９ 9159−4Ｃ 401/12 ２３９ ２５９ 9159−4Ｃ ２５９ 403/04 ２０７ 9159−4Ｃ 403/04 ２０７ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ 403/06 ２０９ 9159−4Ｃ 403/06 ２０９ ２３１ 9159−4Ｃ ２３１ 403/12 ２３３ 9159−4Ｃ 403/12 ２３３ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ ２５１ 9159−4Ｃ ２５１ 405/12 ２３９ 9159−4Ｃ 405/12 ２３９ 409/04 ２１３ 9159−4Ｃ 409/04 ２１３ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 409/12 ２３９ 9159−4Ｃ 409/12 ２３９ 417/04 ２５１ 9053−4Ｃ 417/04 ２５１ 417/12 ２３９ 9053−4Ｃ 417/12 ２３９ 471/04 １０４ 9283−4Ｃ 471/04 １０４Ｚ １０７ 9283−4Ｃ １０７Ｚ 473/00 8415−4Ｃ 473/00 487/04 １３８ 9271−4Ｃ 487/04 １３８ １４４ 9271−4Ｃ １４４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ ，ＳＫ (72)発明者 アーバニテイス，アージリオス・ジヨージ オス アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19348. ケニツトスクエア．ウイロウグレンドライ ブ101 (72)発明者 チーズマン，ロバート・スコツト アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19460. フイーニクスビル．エドウインドライブ 1050 (72)発明者 コールバツト，ロバート・ジヨン アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19382. ウエストチエスター．キラーニー1193 (72)発明者 クリストス，トマス・ユージーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19363― 1907．オツクスフオード．バーンズリー― クロームロード3757 (72)発明者 ジリガン，ポール・ジヨーゼフ アメリカ合衆国デラウエア州19810―2444. ウイルミントン．ペニングトンドライブ 2629 (72)発明者 グリゴーリアデイス，デイミートリ・イー ミル アメリカ合衆国カリフオルニア州 92009. カールズバド．ビスタメアリアナ2831 (72)発明者 ホツジ，カール・ニコラス アメリカ合衆国デラウエア州 19803．ウ イルミントン．リーテラス407 (72)発明者 クレニトスキー，ポール・ジヨン アメリカ合衆国デラウエア州19711―5938. ニユーアーク．イングリツシユビリツジ. グランドホール２ (72)発明者 スコールフイールド，エベリツト・レイサ ム アメリカ合衆国デラウエア州19720―3753. ニユーカツスル．キンゼーウエイ10 (72)発明者 タム，サング・ウイリアム アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 02030．ドウバー．パインストリート148 (72)発明者 ウオツサーマン，ゼルダ・ラコーヴイツ アメリカ合衆国デラウエア州 19806．ウ イルミントン．アカデミープレイス1904

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式(Ｉ)： 〔式中、ＹはCR3a、ＮまたはCR29であり、 ＹがCR3aまたはＮである場合は、 R1は各々独立してC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハ ロゲン、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7、OR8およびS(O)nR8よりなる群から選択さ れ； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C2ハロアルキル 、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、OR8、S(O)nR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7 、-(CHR16)kNR6R7、(CH2)kOR8、C(=O)NR10CH(R11)CO2R12、-C(OH)(R25)(R25a)、 -(CH2)pS(O)n-アルキル、-(CHR16)R25、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25は-NH-を有 する環ではないもの、-C(=O)R25、-CH(CO2R16)2、NR10C(=O)CH-(R11)NR10R12、N R10CH(R11)CO2R12；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜C4ア ルキニル、置換C1〜C4アルコキシ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリー ル−（置換C1〜C4）アルコキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1 〜C4）アルキル、置換C1〜C4アルキルアミノ、ただしR27による置換はいずれの 炭素含有置換基においても起こり得るもの；２− ピリジニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３ −ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラ ニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチ ル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、フ ェニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル 、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル 、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシ ニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロ マニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミ ダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニ ル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベ ンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリ ジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェ ナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フ ェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、 プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノ リニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフ ラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル 、チアンスレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル； または１−テトラヒド ロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれか はケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換されていることが でき； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＶはCR1aまたはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、ハロメチル、C1〜C3アルキ ルおよびシアノよりなる群から選択され； R4は(CH2)mOR16、C1〜C4アルキル、アリル、プロパルギル、(CH2)mR13または- (CH2)mOC(O)R16であり； Ｘはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)2R8、SR8、ハロメチル、-(CH2 )pOR8、シアノ、-(CHR16)pNR14R15、-C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C4〜C10シク ロアルキルアルキル、C1〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコ キシ、アリール−(C2〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1 〜C10)アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)-C1〜C4− アルキル、-C(=NOR16)Hまたは-C(=O)NR14-R15であるが、ただし、R18による置換 は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； X′は相互に独立して、水素、ハロゲン、アリール。ヘテロアリール、S(O)nR8 、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、シアノ、-(CHR16)pN-R14R15、C(=O)R8、C1〜C6ア ルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリー ル−(C1〜C10)−アル キル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チ オ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)−C1−C4−アルキル、-C(=NOR16)Hおよび -C(=O)NR14R15であるが、ただしＲ18による置換は何れの炭素含有置換基上でも 起り得るものよりなる群から選択され; R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、−(CHR16)pOR8、−(CHR16)pS(O)nR8、-(CHR16)pNR14R15、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール−(C2〜C10)−アル キル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シクロアルコキシ、 ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C2〜C10)−アルキル、SOn(R8) 、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、または-C(=O)NR14R15、ただしR18による置換は何れの 炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、C1〜C6アルコキシ、(C4〜C12)−シクロアルキルアルキル、-(CH2)kR13、(CHR1 6 )pOR8、-(C1〜C6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、-S(O)z−アリールま たは-(C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはアリール、ただしここでアリー ルまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル）、NH(C1〜C6アルキル)、N( C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)、シアノ、およ びS(O)z-(C1〜C6−アルキル)よりなる群から選択される基１〜３個で置換されて いるものよりなる群から選択されるか；または一緒になって -(CH2)qA(CH2)r-を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか 、または結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を 形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキ シ、またはC1〜C6アルコキシよりなる群から選択される基１〜３個で置換されて おり； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(NR14R15)、C (H)(OR20)、C(H)(C(=O)R21)またはN(S(O)nR21)であり； R8は相互に独立して、水素；C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル;-NR6-R7；アリール；ヘテロアリール ；-NR16(CH2)nNR6R7;-(CH2)kR25;および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tアリ ール、ただしこれらの何れも場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜 C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル）、NH(C1〜C6アルキル）、N(C1 〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)、シアノおよびS( O)z(C1〜C6−アルキル)よりなる群から選択される基１〜３個で置換され得るも のよりなる群から選択され; R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18０〜３個で置換されたもの、お よび、-(C1〜C6アルキル）−アリールただしR18０〜３個で置換されたものから 選択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選 択され； R11はC1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル 、グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリ ルおよびインドリニルから選択される基０〜３個で置換され、または隣接するR1 0と一緒になって(CH2)tを形成し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基またはカルボキシルに対す る適切なカルボン酸保護基であり； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19およびC3〜C6シクロアルキルよりなる 群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C4〜C10シクロアルキル−アルキルおよ びR19よりなる群から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、SR23、NR23R24お よび(C1〜C6)アルキル(C1〜C4)アルコキシよりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜 C4アルコキシ、C(=O)R24およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)wR22お よびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10、C(=O)R31およびC2〜C4アルケニルよりなる群から選 択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R24およびヒドロキシルよ りなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C1〜C6ア ルキル、C3〜C6シクロアルキル、-S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択 され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１Ｈ−インダゾ リル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ −インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、 ６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベン ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シ ンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニ ル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イ ソインドリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキ サゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキ サゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェ ナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラ ジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピ ラゾリジニル、ピラダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ ニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル 、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリ ル、チアントレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル および１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、た だしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で 置換できるものよりなる群から選択され； R25aはR17 ０〜３個で場合により置換でき、相互に独立してＨおよびR25より なる群から選択され； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル 、C2〜C4アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシお よびヘテロ環、ただし場合によりＯを介して連結したものよりなる群から選択さ れ； R31は相互に独立してC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロ アルキルアルキルおよびアリール−(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択され； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐ、ｑおよびｚは相互に独立して０〜３から選択され； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択されるが、 ただし、ＪがCX′であり、ＫおよびＬがともにCHであり、そしてＭがCR5であ る場合は、 (A) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、そしてR1およびR3がメチルである場 合、 (1) 更にR4がメチルである場合は、 (a) ＸがOHであり、そしてX′がＨである場合にはR5はメチルではなく； (b) ＸおよびX′が-OCH3である場合は、R5は-NHCH3でも-N(CH3)2でもなく； (c) ＸおよびX′がOHC2CH3である場合はR5は-N(CH3)2ではなく； (2) 更にR4がエチルである場合は、 (a) ＸおよびX′が-OCH3である場合はR5はメチルアミンではなく； (b) ＸがBrでありX′がOHである場合はR5はOHではなく； (c) Ｘが-SCH3でありX′がＨである場合はR5は-CH2OHでも-CH2N(CH3)2でも なく； (B) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、R4がエチルであり、R5がイソプロピ ルであり、ＸがBrであり、X′がＨであり、更に、 (1) R1がCH3である場合は、 (a)R3がOH、ピペラジン−１−イル、-CH2−ピペリジン−１−イル、-CH2− （Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）、-C(O)NH−フェニル、-CO2H、-CH2O −（４−ピリジル）、-C(O)NH2、２−インドリル、-CH2O−（４−カルボキシフ ェニル）、-N(CH2CH3)（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではなく； (2) R1が-CH2CH2CH3である場合は、R3は-CH2CH2CH3ではなく； (C) Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、R4がエチルであり、そして、 (1) R5がイソプロピルであり、Ｘがブロモであり、そしてX′がＨである場合 、 (a) R1がCH3である場合はR3はOHでも-OCH2CNでもなく；そして (b) R1が-N(CH3)2である場合はR3は-N(CH3)2ではなく； (2) R5が−OCH3であり、Ｘが-OCH3であり、そしてX′がＨである場合は、R3お よびR1は共にクロロではなく； 更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、そしてＭがCR5である場合は、 (D) Ｖ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮでなければならず； (E) ＶがCR1aである場合は、ＺおよびＹは共にＮであることはなく； (F) ＹがCR3aである場合は、ＺおよびＶは共にＮであることはなく； (G) ＺがCR2である場合は、ＶおよびＹは共にＮでなければならず； (H) ＶおよびＹが共にＮであるかまたはＶがCR1aでありＹがCR3aである場合のみ ＺはＮであることができ； (I) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCR2であり、そしてR2がＨまたはC1〜C3アルキ ルであり、そして、R4がC1〜C3アルキルである場合は、R3は２−ピリジニル、イ ンドリル、インドリニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２ −メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチ ル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニ ル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニルおよび４−ピラジニルの 何れでもあり得ず； (J) ＶおよびＹがＮであり；ＺがCR2であり；R2がＨまたはC1〜C3アルキルであ り；R4がC1〜C4アルキルであり；R5、Ｘおよび／またはX′がOH、ハロ、CF3、C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、 C1〜C4アルキルチオ、シアノ、アミノ、カルバモイルまたはC1〜C4アルカノイル であり；そしてR1がC1〜C4アルキルである場合は、R3は-NH（置換フェニル）ま たは-N(C1〜C4アルキル)（置換フェニル）の何れでもなく； そして、ＹがCR29である場合は、 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｚ、Ａ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｗ、R3、R10、R11、 R12、R13、R16、R18、R19、R21、R23、R24、R25およびR27は上記の通り定義され 、そしてR25aは上記定義に加えて、C1〜C4アルキルであることもできるが、ただ し ＶはＮであり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C4アルコキ シ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはＮ −メチルアミノメチルであり； R2は相互に独立して水素、ハロ、C1〜C3アルキル、ニトロ、アミノおよび-CO2 R10よりなる群から選択され； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そしてR29が-C(R30)=または-N=であ る場合は-C(R28)=または-N=であり、または、R29が-CH(R30)-である場合は-CH(R28 )-であり； ＸはCl、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、シアノ、-(CHR1 6 )pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニ ル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキ ル、アリール−（C1〜C10）−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル 、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR14R15、ただしR18 による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るも のであり； X′は水素、Cl、Br、Ｉ、S(O)nR8、-(CHR16)pOR8、ハロメチル、シアノ、-(CH R16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキ ニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアル キル、アリール−(C2〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C2〜C10)−アルキル 、-C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15、ただしR18 による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R5はハロ、−C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロア ルキル、C1〜C6アルコキシ、(CHR16)pOR8、(CHR16)p-S(O)nR8、(CHR16)pNR14R15 、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール− (C2〜C10)−アルキル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シク ロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C1〜C10)−アルキル、チオ−(C1〜C10)−アル キル、SOn(R8)、C(=O)R8、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15、ただしR18による置 換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、-(CH2)kR13、(C4〜C12)−シクロアルキルアルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1 〜C6アルキル）−アリール、ヘテロアリール、アリール、-S(O)z−アリールまた は-(C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され 、ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハロゲン、C1〜 C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)- (C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボ キシ、CO2(C1〜C6アルキル)およびシアノから選択される基１〜３個で置換され ているか；または一緒になって−(CH2)qA(CH2)r-を形成し、これは場合によりR1 7 ０〜３個で置換されているか；または結合している共通の窒素を含めて考えた 場合、一緒になってヘテロ環を形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水 素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C6アルコキシよりなる群から選択 される基１〜３個で置換されており； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22、C3〜C10シクロアルキル、-(C1〜C6アルキル)−アリール、ヘ テロアリール、-NR16、N(CH2)nNR6-R7；-(CH2)kR25、-(C1〜C6アルキル）−ヘテ ロアリールまたはアリールからなる群から選択され、ただし場合により水素、ハ ロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル ）、NH（C1〜C6アルキル）、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1 〜C6アルキル)およびシアノから選択される基１〜３個で置換され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18０〜３個で置換されたものから 選択され； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキ ル、(CH2)tR22およびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群 から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、 SR23およびNR23R24よりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10およびC(=O)R31よりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C3〜C6シクロアルキル、 -S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R26は水素またはハロゲンであり； R28はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、水素、C1〜C2 アルコキシ、ハロゲンまたはC2〜C4アルキルアミノであり； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そしてR4が-CH(R28)-である場合は-C H(R30)-であり、R4が-C(R28)=または-N=である場合は-C(R30)=または-N=であり ； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロゲン、C1〜C2 アルケニル、ニトロ、アミド、カルボキシまたはアミノであり； R31はC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはアリール−(C1〜C4)アル キルであり； ただし、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＭがCR5であり、ＺがCHであり、R3 がCH3であり、R28がＨであり、R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、X′が Ｈであり、そしてR1がCH3である場合は、R30はＨ、-CO2Hまたは-CH2NH2の何れで もなく； そして更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり；ＭがCR5であり；ＺがＮであり ；そして、 (A)R29が-C(R30)=である場合は、R28またはR30の何れか一方が 水素であり； (B) R29がＮである場合は、R3はハロ、NH2、NO2、CF3、CO2H、CO2−アルキル、 アルキル、アシル、アルコキシ、OHまたは-(CH2)mOアルキルの何れでもなく； (C) R29がＮである場合は、R28は、ＸまたはX′がブロモまたはメチルであり、 そしてR5がニトロである場合は、メチルではないか；または、 (D) R29がＮであり、そしてR1がCH3でありそしてR3がアミノである場合は、R5は ハロゲンでもメチルでもない〕 の化合物または製薬上許容されるその塩またはプロドラッグを含有する組成物。 ２．下記式(Ｉ)： 〔式中、ＹはCR3aまたはＮであり、 R1は各々独立してC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ハ ロゲン、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7、OR8およびS(O)nR8よりなる群から選択さ れ； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C2ハロアルキル 、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、OR8、S(O)nR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7 、-(CHR16)kNR6R7、(CH2)kOR8、 C(=O)NR10CH(R11)CO2R12、-C(OH)(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n-アルキル、-(CHR1 6 )R25、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25が-NH-を有する環ではないもの、-C(=O)R25 、-CH(CO2R16)2、NR10C(=O)-CH(R11)NR10R12、NR10CH(R11)CO2R12；置換C1〜C4 アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜C4アルキニル、置換C1〜C4アルコキ シ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アルコキシ 、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−(置換C1〜C4)アルキル、置換C1〜C4アル キルアミノ、ただしR27による置換はいずれの炭素含有置換基においても起こり 得るもの；２−ピリジニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、 ２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メ チル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエ ニル、５−メチル−２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、ア ゼチジニル、フェニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2 −ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH −カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリ ジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カル バゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フ ラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イ ソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソ キノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリ ニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキ サゾリル、フェ ナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フ ェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、 プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノ リニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフ ラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル 、チアンスレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル； または１−テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、た だしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で 置換されていることができるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＮはCR1aまたはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、ハロメチル、C1〜C3アルキ ルおよびシアノよりなる群から選択され； R4は(CH2)mOR16、C1〜C4アルキル、アリル、プロパルギル、(CH2)mR13または- (CH2)mOC(O)R16であり； Ｘはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)2R8、SR8、ハロメチル、-(CH2 )pOR8、シアノ、-(CHR16)pNR14R15、-C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C4〜C10シク ロアルキルアルキル、C1〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコ キシ、アリール− (C2〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)アルコキシ 、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、-C(=NO R16)Hまたは-C(=O)N-R14R15であるが、ただし、R18による置換は何れの炭素含有 置換基上でも起り得るものであり； X′は相互に独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)nR8 、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、シアノ、-(CHR16)pN-R14R15、C(=O)R8、C1〜C6ア ルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリー ル−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)−アル コキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル 、-C(=NOR16)Hおよび-C(=O)NR14R15であるが、ただしR18による置換は何れの炭 素含有置換基上でも起り得るものよりなる群から選択され； R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、−(CHR16)pOR8、−(CHR16)pS(O)nR8、-(CHR16)pNR14R15、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール−(C2〜C10)−アル キル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シクロアルコキシ、 ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C2〜C10)−アルキル、SOn(R8) 、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、または-C(=O)NR14R15、ただしR18による置換は何れの 炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、C1〜C6アルコキシ、(C4〜C12)−シクロアルキ ルアルキル、-(CH2)kR13、(CHR16)pOR8、-(C1〜C6アルキル)−アリール、ヘテロ アリール、-S(O)z−アリールまたは-(C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたは アリール、ただしここでアリールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、 ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキ ル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1 〜C6アルキル）、シアノ、およびS(O)Z-(C1〜C6−アルキル）よりなる群から選 択される基１〜３個で置換されている；または一緒になって-(CH2)qA(CH2)r-を 形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか、または結合してい る共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成することができ 、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C6ア ルコキシよりなる群から選択される基１〜３個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(NR14R15)、C (H)(OR20)、C(H)(C(=O)R21)またはN(S(O)nR21であり； R8は相互に独立して、水素；C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7：アリール；ヘテロアリール ：-NR16(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25；および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tア リール、ただしこれらの何れも場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1 〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)、シアノおよびS( O)z(C1〜C6−アルキル)よ りなる群から選択される基１〜３個で置換され得るもの、よりなる群から選択さ れ； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニル、アリールただしR18０〜３個で置換されたもの、お よび-(C1〜C6アルキル）−アリールただしR18 ０〜３個で置換されたものから選 択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素、またはC1〜C4アルキルから 選択され； R11はC1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル 、グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリ ルおよびインドリニルから選択される基０〜３個で置換されたもの、または隣接 するR10と一緒になって(CH2)tを形成し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基またはカルボキシルに対す る適切なカルボン酸保護基であり； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19およびC3〜C6シクロアルキルよりなる 群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C4〜C10シクロアルキル−アルキルおよ びR19よりなる群から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、SR23、NR23R24お よび(C1〜C6)アルキル(C1〜C4)アルコキシよりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜 C4アルコキシ、C(=O)R24およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)wR22お よびアリールただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10、C(=O)R31およびC2〜C4アルケニルよりなる群から選 択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R24およびヒドロキシルよ りなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C1〜C6アルキル、C3〜C6 シクロアルキル、-S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換できるものであり、相互に独立して、フ ェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル −３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３ −フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ ェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピ ロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル 、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5− チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、アゼピニル、ベンゾフラニル、ベ ンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デ カヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル 、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、 イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モル ホリ ニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキ サゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチ アジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニ ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリ ダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キ ナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル 、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チオフ ェニル、トリアジニル、キサンテニルおよび１−テトラヒドロキノリニルまたは ２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4 アルキルから選択される基０〜３個で置換できるものよりなる群から選択され； R25aはR17 ０〜３個で場合により置換でき、相互に独立してＨおよびR25より なる群から選択され； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル 、C2〜C4アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシお よびヘテロ環、ただし場合によりＯを介して連結したものよりなる群から選択さ れ； R31は相互に独立してC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C10シクロ アルキルアルキルおよびアリール−(C1〜C4)アルキルよりなる群から選択され； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択され； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐ、ｑおよびｚは相互に独立して０〜３から選択され； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択されるが、 ただし、ＪがCX′であり、ＫおよびＬがともにCHであり、そしてＭがCR5であ る場合は、 (A) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、そしてR1およびR3がメチルである場 合、 (1) 更にR4がメチルである場合は、 (a) ＸがOHであり、そしてX′がＨである場合にはR5はメチルではなく； (b) ＸおよびX′が-OHC3である場合は、R5は-NHCH3でも-N(CH3)2でもなく； (c) ＸおよびX′がOHC2CH3である場合はR5は-N(CH3)2ではなく； (2)更にR4がエチルである場合は、 (a) ＸおよびX′が-OCH3である場合はR5はメチルアミンではなく； (b) ＸがBrでありX′がOHである場合はR5はOHではなく； (c) Ｘが-SCH3でありX′がＨである場合はR5は-CH2OHでも-CH2N(CH3)2でも なく； (B) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCHであり、R4がエチルであり、R5がイソプロピ ルであり、ＸがBrであり、X′がＨであり、更に、 (1) R1がCH3である場合は、 (a) R3がOH、ピペラジン−１−イル、-CH2−ピペリジン−１−イル、-CH2− （Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）、-C(O)NH−フェニル、-CO2H、-CH2O −（４−ピリジル）、-C(O)NH2、２−インドリル、-CH2O−(４−カルボキシフェ ニ ル)、-N(CH2CH3)（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）ではなく； (2)R1が-CH2CH2CH3である場合は、R3は-CH2CH2CH3ではなく； (C) Ｖ、ＹおよびＺがＮであり、R4がエチルであり、そして、 (1) R5がイソプロピルであり、Ｘがブロモであり、そしてX′がＨである場合 、 (a) R1がCH3である場合はR3はOHでも-OCH2CNでもなく；そして (b) R1が-N(CH3)2である場合はR3は-N(CH3)2ではなく； (2) R5が−OCH3であり、Ｘが-OCH3であり、そしてX′がＨである場合は、R3お よびR1は共にクロロではなく； 更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、そしてＭがCR5である場合は、 (D) Ｖ、ＹおよびＺの少なくとも１つがＮでなければならず； (E) ＶがCR1aである場合は、ＺおよびＹは共にＮであることはなく； (F) ＹがCR3aである場合は、ＺおよびＶは共にＮであることはなく； (G) ＺがCR2である場合は、ＶおよびＹは共にＮでなければならず； (H) ＶおよびＹが共にＮであるかまたはＶがCR1aでありＹがCR3aである場合のみ ＺはＮであることができ； (I) ＶおよびＹがＮであり、ＺがCR2であり、そしてR2がＨまたはC1〜C3アルキ ルであり、そして、R4がC1〜C3アルキルである場合は、R3は２−ピリジニル、イ ンドリル、インドリニル、イミダ ゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、４− メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチ ル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、 ２−フェノチアジニルおよび４−ピラジニルの何れでもあり得ず； (J) ＶおよびＹがＮであり；ＺがCR2であり；R2がＨまたはC1〜C3アルキルであ り；R4がC1〜C4アルキルであり；R5、Ｘおよび／またはX′がOH、ハロ、CF3、C1 〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、シアノ、アミノ、カル バモイルまたはC1〜C4アルカノイルであり；そしてR1がC1〜C4アルキルである場 合は、R3は-NH（置換フェニル）または-N(C1〜C4アルキル)（置換フェニル）の 何れでもない〕 の化合物または製薬上許容されるその塩またはプロドラッグを含有する組成物。 ３．下記式(Ｉ)： 〔式中、ＹはCR29であり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C2〜C4アルコキ シ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはＮ −メチルアミノメチルであり； R3はC1〜C4アルキル、アリール、C1〜C2ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、NR6 R7、OR8、S(O)nR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7、(CHR16)kNR6R7、(CH2)k OR8、C(=O)NR10CH(R11)CO2R12、-C(OH)(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n−アルキル 、-(CHR16)R25、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25は-NH-を有する環ではないもの、-C (=O)R25、-CH(CO2R16)2、NR10C(=O)CH(R11)NR10R12、NR10-CH（R11）CO2R12；置 換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4アルケニル、置換C2〜C4アルキニル、C3〜C6シク ロアルキル、置換C1〜C4アルコキシ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリ ール−（置換C1〜C4）アルコキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−(置換C1 〜C4)アルキル、置換C1〜C4アルキルアミノ、ただしR27による置換はいずれの 炭素含有置換基においても起り得るもの；２−ピリジニル、インドリル、インド リニル、イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−メチル−３−ピ リジニル、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル 、2,5−ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル− ２−チエニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、フェニ ル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２ Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４ Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゼピニル 、アゾシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニ ル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾ リジニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインド リニル、 イソインドリル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソ キサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オ キサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フ ェナルサジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタ ラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、 ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、 ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリ ジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアントレ ニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル；または１−テ トラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらの いずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換できるも のであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してＮ、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5またはＮであり； ＶはＮであり； ＺはCR2またはＮであり； R2は相互に独立して、水素、ハロ、C1〜C3アルキル、ニトロ、アミノおよびCO2 R10よりなる群から選択され； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、R29が-C(R30)=または-N=である場合 は-C(R28)=または-N=であり、または、R29が-CH(R30)-である場合は-CH(R28)-で あり； ＸはCl、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、ハロメチル、-(CHR16)pOR8、 シアノ、-(CHR16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2 〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6 シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10) −アルキル、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR14R15で あるが、ただし、Ｒ18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るもので あり； X′は水素、Cl、Br、Ｉ、S(O)nR8、-(CHR16)pOR8、ハロメチル、シアノ、-(CH R16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキ ニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアル キル、アリール−(C2〜c10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C2〜C10)−アルキル 、-C(=NOR16)−C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)HまたはC(=O)NR8R15であるが、た だしR18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、C1〜C6アルコキシ、-(CHR16)pOR8、-(CHR16)pS(O)nR8、-(CHR16)pNR14R15 、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール− (C2〜C10)−アルキル、アリール−(C1〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シク ロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C1〜C10)−アル キル、SOn(R8)、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、または-(C=O)NR8R15、ただしR18による 置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10 シクロアルキル、-(CH2)kR13、(C4〜C12)−シクロアルキルアルキル、C1〜C6ア ルコキシ、-(C1〜C6アルキル)−アリール、ヘテロアリール、-S(O)z−アリール または-(C1〜C6アルキル)−ヘテロアリールまたはアリール、ただしここでアリ ールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、 C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N (C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ、CO2(C1〜C6アルキル)およびシアノか ら選択される基１〜３個で置換されているものよりなる群から選択されるか；ま たは一緒になって-(CH2)qA(CH2)r-を形成し、これは場合によりR17 ０〜３個で 置換されているか、または結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒に なってヘテロ環を形成することができ、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6ア ルキル、ヒドロキシおよびC1〜C6アルコキシよりなる群から選択される基１〜３ 個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(NR14R15)、C (H)(OR20)、C(H)(C(=O)R21)またはN(S(O)nR21)であり； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；NR16、-N(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25 、(CH2)tヘテロアリールおよび(CH2)tアリール、ただしこれらの何れも場合によ り水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜 C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、ニトロ、カルボキシ 、CO2(C1〜C6アルキル）およびシアノから選択 される基１〜３個で置換され得るもの、よりなる群から選択され； R9は相互に独立して、R10、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロア ルキル、C2〜C4アルケニルまたはアリールただしR18 ０〜３個で置換されたもの から選択され； R10、R16、R23およびR24は相互に独立して、水素またはC1〜C4アルキルから選 択され； R11はc1〜C4アルキル、ただしケト、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシ、 グアニジニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、フェニル、インドリル 、インドリニルよりなる群から各々独立して選択される基０〜３個で置換された もの、または隣接するR10と一緒になって(CH2)tを形成し； R12は水素または窒素に対する適切なアミン保護基またはカルボキシルに対す る適切なカルボン酸保護基であり； R13は相互に独立して、CN、OR19、SR19、NR23R24およびC3〜C6シクロアルキル よりなる群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素およびR19よりなる群から選択され； R17は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、ハロ、OR23、SR23およびNR23R2 4 よりなる群から選択され； R18は相互に独立してR10、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、C1〜 C4アルコキシ、C(=O)R24およびシアノよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)wR22お よびアリールただしR18 ０〜３個で置換された ものよりなる群から選択され； R20は相互に独立してR10およびC(=O)R31よりなる群から選択され； R21は相互に独立してR10、C1〜C4アルコキシ、NR23R24およびヒドロキシルよ りなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C3〜C6シクロアルキル、 -S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換できるものであり、相互に独立して、フ ェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル −３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３ −フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ ェノチアジニル、４−ピラジニル、アゼチジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピ ロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル 、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−1,2,5− チアジアジニル、アクリジニル、アゼピニル、アゾシニル、ベンゾフラニル、ベ ンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デ カヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル 、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、 イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モル ホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、 オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリ ニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニ ル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピ ラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニ ル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌ クリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアン トレニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、キサンテニル；および１ −テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれ らのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換でき るものよりなる群から選択され； R25aはR17 ０〜３個で場合により置換でき、相互に独立してR10およびR25より なる群から選択され； R26は水素またはハロゲンであり； R27は相互に独立してC1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル 、C2〜C4アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシお よびヘテロ環、ただし場合によりＯを介して連結したものよりなる群から選択さ れ； R28はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、Ｈ、C1〜C2ア ルコキシ、ハロゲンまたはC2〜C4アルキルアミノであり； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、R4が-CH(R28)-である場合は-CH(R30) であり、R4が-C(R28)=または-N=である場合は-C(R30)=または-N=であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハ ロゲン、C1〜C2アルケニル、ニトロまたはアミノであり； R31はC1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたはアリール−(C1〜C4)アル キルであり； ｋ、ｍおよびｒは相互に独立して１〜４から選択され； ｎは相互に独立して０〜２から選択され； ｐおよびｑは相互に独立して０〜３から選択され； ｔおよびｗは相互に独立して１〜６から選択されるが、 Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり、ＭがCR5であり、ＺがCHであり、R3がCH3であ り、R28がＨであり、R5がイソプロピルであり、ＸがBrであり、X′がＨであり、 そしてR1がCH3である場合は、R30はＨ、-CO2Hまたは-CH2NH2の何れでもなく； そして更に、Ｊ、ＫおよびＬが全てCHであり；ＭがCR5であり；ＺがＮであり ；そして (A) R29が-C(R30)=である場合は、R28またはR30の何れかが水素であり； (B) R29がＮである場合は、R3はハロ、NH2、NO2、CF3、CO2H、CO2−アルキル、 アルキル、アシル、アルコキシ、OHまたは−(CH2)mOアルキルの何れでもなく； (C) R29がＮである場合は、R28は、ＸまたはX′がブロモまたはメチルでありR5 がニトロである場合は、Ｒ28はメチルではなく；または (D) R29がＮであり、R1がCH3であり、そしてR3がアミノである場合は、R5はハロ ゲンまたはメチルではない〕 の化合物または製薬上許容されるその塩またはプロドラッグを含有する組成物。 ４．R3がC1〜C4アルキル、アリール、ハロゲン、C1〜C2ハロアルキル、ニトロ、 NR6R7、OR8、SR8、C(=O)R9、C(=O)NR6R7、C(=S)NR6R7、(CH2)kNR6R7、(CH2)kOR8 、C(=O)NR10CH(R11)CO2R12、-(CHR16)pOR8、-C(OH)(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n −アルキル、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25が-NH-を有する環ではないもの、-C(=O )R25、-CH(CO2R16)2、NR10C(=O)CH(R11)NR10R12；置換C1〜C4アルキル、置換C2 〜C4アルケニル、置換C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、置換C1〜C4ア ルコキシ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アル コキシ、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜C4）アルキル、置換C1 〜C4アルキルアミノ、ただしR27による置換はいずれの炭素含有置換基において も起り得るもの；２−ピリジニル、インドリニル、インドリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラニル、2,5−ジメチル−３ −フラニル、２−チエニル、３−チエニルまたは５−メチル−２−チエニル、ア ゼチジニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペ リドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、アゼピニル 、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル、クロメニ ル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イ ンドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニ ル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル ）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタ ヒドロイソキノリニル、 オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピ ペラジニル、 ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ ニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、 ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β− カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒ ドロキノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；１−テトラヒドロ キノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかは ケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換できるものであり； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立してCHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5であり； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、ハロ、メチルまたはシアノよりな る群から選択され； Ｘはハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)2R8、SR8、ハロメチル、-(CH2 )pOR8、シアノ、-(CHR16)pNR14R15、-C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アル ケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アル キル、C3〜C6シクロアルキル、アリール−(C1〜C10)アルコキシ、ニトロ、チオ −(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)Hまたは-C( =O)NR14R15であるが、ただし、R18による置換は何れの炭素含有置換基上でも起 り得るものであり； X′は水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、S(O)nR8、ハロメチル、-( CH2)pOR8、シアノ、-(CHR16)pNR14R15、C(=O)R8、C1〜C6アルキル、C2〜C10アル ケニル、C2〜C10アルキニル、C1〜 C10アルコキシ、アリール−(C1〜C10)−アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリ ール−(C1〜C10)−アルコキシ、ニトロ、チオ−(C1〜C10)−アルキル、-C(=NOR1 6 )−C1〜C4−アルキル、-C(=NOR16)Hまたは-C(=O)NRI4R15であるが、ただしR18 による置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R5はハロ、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアル キル、C1〜C6アルコキシ、-(CHR16)pOR8、-(CHR16)pS(O)nR8、(CHR16)pNR14R15 、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、アリール− (C2〜C10)−アルキル、アリール−(C2〜C10)−アルコキシ、シアノ、C3〜C6シク ロアルコキシ、ニトロ、アミノ−(C2〜C10)−アルキル、チオ−(C2〜C10)−アル キル、SOn(R8)、C(=O)R8、-C(=NOR16)H、またはC(=O)NR14R15、ただしR18による 置換は何れの炭素含有置換基上でも起り得るものであり； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、-(CH2)kR13、C1〜C6アルコキシ、-(CHR16)pOR8、-( C1〜C6アルキル)−アリール、アリール、ヘテロアリール、-(C1〜C6アルキル)− ヘテロアリールまたはアリール、ただしここでアリールまたはヘテロアリール基 は場合により、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NHC(=O)( C1〜C6アルキル）、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、カルボキシ、CO2 (C1〜C6アルキル）、シアノから選択される基１〜３個で置換されているものよ りなる群から選択されるか；または一緒になって-(CH2)qA(CH2)r-を形成し、こ れは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか、または結合して いる共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成することがで き、このヘテロ環は炭素上で水素、C1〜C6アルキル、(C1〜C6)アルキル(C1〜C4) アルコキシまたはC1〜C6アルコキシよりなる群から選択される基１〜３個で置換 されており； R8は相互に独立して、水素；C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7：アリール；ヘテロアリール ；-NR16(CH2)nNR6R7；-(CH2)kR25；および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tア リール、ただしこれらの何れも場合により水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、NH(C1〜C6アルキル）、N(C1〜C6ア ルキル)2、カルボキシおよびCO2(C1〜C6アルキル)よりなる群から選択される基 １〜３個で置換され得るもの、よりなる群から選択され; R10は水素であり； R13は相互に独立して、OR19、SR19およびC3〜C6シクロアルキルよりなる群か ら選択され； R14およびR15は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル およびC4〜C10シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され； R17は相互に独立して水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよび（C1〜C6 ）アルキル（C1〜C4）アルコキシよりなる群から選択され； R19は相互に独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびアリー ルただしR18 ０〜３個で置換されたものよりなる群から選択され； R22は相互に独立してシアノ、OR24、SR24、NR23R24、C3〜C6シクロアルキル、 -S(O)nR31および-C(=O)R25よりなる群から選択され； R25は場合によりR17 ０〜３個で置換できるものであり、相互に独立して、フ ェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル −３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３ −フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ ェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２ Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４ Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、クロマニル、 クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル 、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソイ ンドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチ アゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ キノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、 プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル 、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ ニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラ ニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキノ リニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケト およびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換でき るものよりなる群から選択され； R25aは場合によりR17 ０〜３個で置換できるものであり、相互に独立して、Ｈ 、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メ チル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル −３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、４ −ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ −インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、 アゾシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、クロマニル 、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニ ル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソ インドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソ チアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイ ソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル 、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジ ル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノ リニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフ ラニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアフェニル、トリアジニル；および１− テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれら のいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換できる ものよりなる群から選択され； ｔは相互に独立して１〜３から選択され、ｗは１〜３である請 求項２記載の組成物。 ５．R1は相互に独立してC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7およびOR8 よりなる群から選択され； R3は相互に独立してC1〜C4アルキル、C1〜C2ハロアルキル、NR6R7、OR8、C(=O )R9、C(=O)NR6R7、(CH2)kNR6R7、(CH2)kOR8、-C(CN)(R25)(R16)ただしR25は-NH- を含む環ではないもの、-(OH)(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n−アルキル、-C(=O)R2 5 、-CH(CO2R16)2、２−ピリジニル、インドリニル、インドリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラニル、2,5−ジメチル− ３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、１Ｈ −インダゾリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４Ｈ −キノリジニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、クロメニル、シンノリニル、 デカヒドロキノリニル、フラザニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インド リジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリニル、イソインドリ ル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル 、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジ ニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、 ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミ ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キ ノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テ トラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアゾリ ル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキノ リニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケト およびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換できるものよりなる群か ら選択され； R1a、R2およびR3aは相互に独立して、水素、メチル、およびシアノよりなる群 から選択され； ＸはCl、Br、Ｉ、OR8、NR14R15、-(CH2)mOR16または(CHR16)N-R14R15であり； X′は水素、Cl、 Br、Ｉ、OR8、NR14R15、(CH2)mOR16または(CHR16)NR14R15で あり； R5はハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(CHR16 )pOR8、(CHR16)pNR14R15またはC3〜C6シクロアルキルであり； R6およびR7は相互に独立してC1〜C6アルキル、(CHR16)pOR8、C1〜C6アルコキ シおよび-(CH2)kR13よりなる群から選択されるか、または、一緒になって-(CH2)q A(CH2)t-を形成し、これは場合により-CH2OCH3で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、S(O)n、N(C(=O)R17)、N(R19)、C(H)(OR20)、NR25またはC(=O)で あり； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)t R22、-NR6R7、-NR16(CH2)nNR6R7および-(CH2)kR25よりなる群から選択され; R9はC1〜C4アルキルであり； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキル、C3〜C6シクロアルキ ルおよびC4〜C6シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され； R16は水素であり； R19はC1〜C3アルキルであり； R20は相互に独立して水素、C1〜C2アルキルおよびC2〜C3アルケニルよりなる 群から選択され； R22は相互に独立してOR24、-S(O)nR19および-C(=O)R25よりなる群から選択さ れ； R23およびR24は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルから選択され; R25は場合によりR17 ０〜３個で置換できるものであり、相互に独立して、フ ェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メチル −３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル−３ −フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２−フ ェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル、２ Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾリル、４ Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザ ニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、イソイ ンドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサ ゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサ ゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリ ニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ ロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニ ル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリ ル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキノリニルまたは２− テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトおよびC1〜C4アル キルから選択される基０〜３個で置換できるものよりなる群から選択され； R25aは場合によりR17 ０〜３個で置換できるものであり、相互に独立して、Ｈ 、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル、４−メ チル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5−ジメチル −３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエニル、２ −フェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、２−ピロリドニル 、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、シン ノリニル、デカヒドロキノリニル、フラザニル、インドリニル、インドリジニル 、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソ キノリニル、ベンズイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリ ニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキ サゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリダジ ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾ リニル、キノリニル、キノキサリニル、β−カルボリニル、テトラヒドロフラニ ル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１−テトラヒドロキノリ ニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれらのいずれかはケトお よびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換できるものよりなる群から 選択され； ｋは１〜３であり； ｐおよびｑは０〜２であり；そして ｒは１〜２であるような請求項２記載の組成物。 ６．ＺがCR2であり； R1はC1〜C2アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、アミノ、クロロ またはメチルアミノであり； R2は水素であり； R3はC1〜C4アルキル、アリール、ハロゲン、ニトロ、NR6R7、OR8、SR8、C(=O) R9、C(=O)NR6R7、(CH2)kNR6R7、(CH2)kOR8、-C(OH)(R25)(R25a)、-(CH2)pS(O)n −アルキル、-C(=O)R25、-CH(CO2R16)2、；置換C1〜C4アルキル、置換C2〜C4ア ルケニル、置換C2〜C4アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、置換C1〜C4アルコキ シ、アリール−（置換C1〜C4）アルキル、アリール−（置換C1〜C4）アルコキシ 、置換C3〜C6シクロアルキル、アミノ−（置換C1〜C4）アルキル、置換C1〜C4ア ルキルアミノであるか、またはＮ−連結ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリ ノ、イミダゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであ り、ここでR27により３置換は何れの炭素含有置換基上でも起こることができ； Ｊ、ＫおよびＬは相互に独立して、CHおよびCX′よりなる群から選択され； ＭはCR5であり； R4はR29と一緒になって５員環を形成し、そして-CH=であり； ＸはBr、Ｉ、 S(O)nR8、OR8、NR14R15、R18ただしアルキルで置換されたもの 、または、アミノ−(C1〜C2)−アルキルであり； X′は水素、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15、R18ただしアル キルで置換されたもの、または、アミノ−(C1〜C2)−アルキルであり； R5は相互に独立してハロゲン、-C(=NOR16)-C1〜C4−アルキル、C1〜C6アルキ ル、C1〜C6-アルコキシ、(CHR16)pOR8、-NR14R15、-(CHR16)pS(O)nR8、(CHR16)p NR14R15、C3〜C6シクロアルキル、C(=O)R8およびC(=O)NR8R15よりなる群から選 択され； R6およびR7は相互に独立して水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、 -(CH2)kR13、(C3〜C6)シクロアルキル−（C1〜C6）アルキル、-(C1〜C6アルキル ）−アリール、ヘテロアリール、-(C1〜C6アルキル）−ヘテロアリールまたはア リール、ただしアリールまたはヘテロアリール基は場合により、水素、C1〜C2ア ルキル、C1〜C2アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C2アルキル)NH(C1〜C2アルキ ル)、およびN(C1〜C2アルキル)2から選択される基１〜３個で置換されたものよ りなる群から選択されるか、または一緒になって-(CH2)qA(CH2)r-を形成し、こ れは場合によりR17 ０〜３個で置換されているか、または結合している共通の窒 素を含めて考えた場合、一緒になってヘテロ環を形成することができ、このヘテ ロ環は炭素上で水素、C1〜C3アルキル、ヒドロキシ、またはC1〜C3アルコキシよ りなる群から選択される基１〜２個で置換されており； ＡはCH2、Ｏ、NR25、C(=O)またはS(O)nであり； R8は相互に独立して、水素、C1〜C6アルキル；-(C4〜C12)シクロアルキルアル キル；(CH2)tR22；C3〜C10シクロアルキル；-NR6R7；アリール；-NR16(CH2)nNR5 R6;-(CH2)kR25;および(CH2)tヘテロアリールまたは(CH2)tアリール、ただしこれ らの何れかは 場合により水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、アミノ、NHC(=O)(C1〜C2 アルキル)、NH(C1〜C2アルキル)、N(C1〜C2アルキル)2よりなる群から選択され る基１〜３個で置換され得るもの、よりなる群から選択され; R9は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびC3〜C6シクロアルキルた だしR18 ０〜２個で置換されたものであり； R14およびR15は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキル、(CH2)tR22およびア リールただしR18 ０〜２個で置換されたものよりなる群から選択され； R16は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりなる群から選択され； R17は相互に独立して水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロおよびN R23R24よりなる群から選択され； R18は相互に独立して水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ハロおよびN R23R24よりなる群から選択され； R22は相互に独立してOR24、SR24、NR23R24および-C(=O)R25よりなる群から選 択され； R23およびR24は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりなる群から選択 され; R25は場合によりR17 ０〜３個で置換されることができるものであり、相互に 独立して、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、２−メチル−３−ピリジニル 、４−メチル−３−ピリジニル、フラニル、５−メチル−２−フラニル、2,5− ジメチル−３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−２−チエ ニル、２−フェノチアジニル、４−ピラジニル、１Ｈ−インダゾリル、 ２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4a H−カルバゾリル、４Ｈ−キノリジニル、アゾシニル、ベンゾフラニル、カルバ ゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラ ザニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イ ソクルマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンズイ ミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル 、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニ ル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピリ ダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キ ナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、β−カルボリニル 、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル；および１ −テトラヒドロキノリニルまたは２−テトラヒドロイソキノリニル、ただしこれ らのいずれかはケトおよびC1〜C4アルキルから選択される基０〜３個で置換され ていることができるものよりなる群から選択され； R25aは相互に独立してＨおよびC1〜C4アルキルよりなる群から選択され； R29はR4と一緒になって５員環を形成し、そして-C(R30)=であり； R30は水素、シアノ、C1〜C2アルキルまたはハロゲンであり； ｋは１〜３であり； ｐは０〜２であり； ｑおよびｒは２であり； ｔおよびｗは相互に独立して１〜２から選択される請求項３記載の組成物。 ７．R1がメチルであり； R3はC1〜C2アルキル、NR6R7、OR8、SR8、C1〜C2アルキルまたはアリールただ しR27で置換されたもの、ハロゲンであるか、またはＮ−連結ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イミダゾリルであるか、または、２ −ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニルであり、ここでR27による置換 は何れの炭素含有置換基上でも起こることができ； ＸはBr、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15またはアルキルただしR5で置換されたも のであり； X′は水素、Br、Ｉ、S(O)nR8、OR8、NR14R15またはアルキルただしR5で置換さ れたものであり； R5はハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシまたは-NR14R15であり； R6およびR7は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルよりなる群から選択さ れるか、または結合している共通の窒素を含めて考えた場合、一緒になってピペ リジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成することができ； R8は相互に独立して、水素、C1〜C2アルキルおよびアリールただし場合により 水素、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、NHC(=O)(C1〜C2アルキル)、NH(C1〜 C2アルキル)およびN(C1〜C2アルキル)2から選択される基１〜２個で置換された ものよりなる群から選択され； R14およびR15は相互に独立して水素およびC1〜C2アルキルより なる群から選択され; R30は水素またはシアノであるような請求項３記載の組成物。 ８．下記化合物： Ｎ−（2,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリ ミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−アリル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ ンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)−Ｎ−メチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジ ンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノ− ６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリ ミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２−ピリミ ジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル)−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２− ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−アリル−４ −モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−アリル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−プロピル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−シクロヘキシルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジエチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ｎ−ブチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジエチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ −エチル−４−（４−ホルミルピペラジノ）−６−メチル−２−ピリミジンアミ ン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−アリル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メトキシエチル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−（２−チオフェノ）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−シアノメチ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−シクロプロ ピルメチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−プロパルギ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −チオモルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミ ン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシエチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシエチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−モル ホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−モル ホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル− 4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ジメチルアミノ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エ チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジメチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピ リミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メチルチオメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル −４−メチル−６−チオモルホリノ−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,4−ジヨードフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミ ジンアミン； Ｎ−（2,4−ジヨードフェニル）−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６−メチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ピリミジン アミン； Ｎ−（2,6−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； 4,6−ジメチル−２−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェ ニル）−Ｎ−エチルアミノ）ピリジン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−2, 4−ジメトキシ−６−ピリミジンアミン； 2,6−ジメチル−４−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェ ニル）アミノ）ピリジン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６ −メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６ −メチル−４−（モルホリニルメチル）−２−ピリ ミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６ −メチル−４−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリミジンアミン； メチル２−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）エチルアミ ノ）−６−メチル−４−ピリミジンカルボキシレート； ２−（(２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル)エチルアミノ）− Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−４−ピリミジンカルボキサミド； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−６ −メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−２−ピリミジン アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4, 6−ジメチル−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４ −メチル−６−（４−チオモルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４ −メチル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４ −メチル−６−（１−ピペリジニル）−1,3,5−トリ アジン−２−アミン； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,6−ジメチル−７−ア ザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメ チル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−４−フェニ ル−６−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−フェニル−６−メチ ル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−シアノ−4,6−ジ メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメチル−７− アザインドール； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− N,N−ジエチルアミノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6 −ジクロロ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−4,6 −ジメトキシ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− イミダゾリノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−モルホ リノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−N,N−ジ メチルアミノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（2,4,6−トリメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−モルホリノ−６ −メチル−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− N,N−ジメチルアミノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− チオゾリジノ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ベンジルオキシ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− フェニルオキシ−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−｛４ −（エチルピペリジノエ−ト）｝−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン ； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−｛４− （ピペリジン酸）｝−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４− ｛３−（マロン−２−イルジエチルエステル）｝− ６−メチル−1,3,5−トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（１− シアノ−１−フェニルメチル）−６−メチル−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−１−メチルエチル− ４−モルホリノ−６−メチル−l,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジクロロ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−（チオメチル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−（メチルスルフィニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−（メチルスルフィニル）−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −メチル−６−ベンジルオキシ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−（２−ヨード−４−ジメチルヒドロキシメチル）−Ｎ−エチル−4,6− ジクロロ−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−アリル−４ −モルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −クロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル −4(S)−（Ｎ−メチル−2′−ピロリジノメトキシ）−６−メチル−２−ピリミ ジンアミン； Ｎ−｛2,6−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−４−チオモ ルホリノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルスルフィニル−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ −エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ヨード−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −チアゾリジノ−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ヨード−４−メトキシメチルフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ− ４−（１−メチルエチル）−1,5−ベンゾチアゼピン； Ｎ−｛２−メチルスルホニル−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ− エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−エチルチオ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−エチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルチオ−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−メチルスルホニル−４−メトキシイミノエチルフェニル）−Ｎ− エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル） −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−エチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−メチルチオ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル ）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−カルボエトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル一4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−シアノ−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−アセチル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメ チル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−プロピオニル−２−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛４−（１−メトキシエチル）−２−メチルチオフェニル｝−Ｎ−エチ ル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチルチオフェニル｝−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛４−（N,N−ジメチルアミノ）−２−メチルチオフェニル｝−Ｎ−エ チル−4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −ホルミル−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −ヒドロキシエトキシメチル−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル −4,6−ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（３−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチ ル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,3−ジブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（2,6−ジブロモ−４−（エトキシ）フェニル）−Ｎ−エチル−4,6−ジ メチル−２−ピリミジンアミン； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメ チル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−4,6−ジメチル−７−ア ザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−３−シアノ−６−メチル −４−フェニル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−フェニ ル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−4,6−ジメトキシフェニル）−３−シアノ−4,6−ジメチ ル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−4,6−ジメチル−７− アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−３−シアノ −４−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−４−メチル −７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−３−シアノ −６−メチル−７−アザインドール； １−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−４−クロロ−６−メチル −７−アザインドール； Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−4,6 −ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−4,6− ジメチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−4,6−ジメチル− ２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−４− メチル−６−（４−モルホリニル）−1,3,5トリアジン−２−アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −｛Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチルアミノ｝ カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −｛(4,4−エチレンジオキシピペリジノ）カルボニル｝−６−メチルピリミジン アミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（４−オキソピペリジノ）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（４−オキソピペリジノ）メチル−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（イミダゾル−１−イル）メチル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −｛３−（メトキシフェニル）メトキシメチル｝−６−メチルピリミジンアミン ； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（２−チアゾリル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（２−イミダゾリル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（５−インドリルカルボニル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（４−フルオロフェニル）カルボニル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −カルボキシ−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −アセチル−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −｛４−（メトキシフェニル）−３−ピリジルヒドロキシメチル｝−６−メチル ピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（３−ピラゾリル）−６−メチルピリミジンアミン塩酸塩； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −（１−アミノエチル）−６−メチルピリミジンアミン； Ｎ−｛２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル｝−Ｎ−エチル−４ −｛２−（４−テトラゾリル）−１−メチルエチル｝−６−メチルピリミジンア ミン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝アミノ）−４− カルボメトキシ−６−メチルピリミジン； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝− Ｎ−エチルアミノ）−４−カルボメトキシ−６−メチルピリミジン； ９｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−２−メチル−６−モル ホリノプリン； ９｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−２−メチル−６−モル ホリノ−８−アザプリン； １｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−２−メチル−６−モル ホリノ−5,7−ジアザインダゾール； ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−Ｎ−エチルア ミノ）−６−メチルピリミジン−４−モルホリノカルボニル；および ２−（Ｎ−｛２−ブロモ−４−（２−プロピル）フェニル｝−Ｎ−エチルア ミノ）−４−（モルホリノメチル）−６−メチルピリミジン よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。 ９．請求項１〜８の何れかに記載の組成物を有する化合物の治療有効量を哺乳類 に投与することを包含する、情緒障害、不安、抑鬱、外傷後ストレス疾患、摂食 疾患、核上麻痺、刺激性腸症候群、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神 経性食欲不振、薬物およびアルコールの禁断症状、薬物中毒、炎症性疾患または 生殖障害の治療の必要な哺乳類の上記疾患の治療方法。 10．医薬上に許容される担体および請求項１〜８の何れかに記載の組成物を有す る化合物の治療有効量を含有する医薬組成物。
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