JPH07291932A - 薬理活性を有する新規テトラロン類、それらを含有した組成物及びそれらの製造方法 - Google Patents

薬理活性を有する新規テトラロン類、それらを含有した組成物及びそれらの製造方法

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JPH07291932A
JPH07291932A JP5144239A JP14423993A JPH07291932A JP H07291932 A JPH07291932 A JP H07291932A JP 5144239 A JP5144239 A JP 5144239A JP 14423993 A JP14423993 A JP 14423993A JP H07291932 A JPH07291932 A JP H07291932A
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カルメン、アルマンサ
Concepcion Gonzalez
コンセプシオン、ゴンザレス
Carmen Torres
カルメン、トーレス
Elena Carceller
エレナ、カルセレル
Javier Bartroli
ハビエル、バルトロリ
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Noucor Health SA
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J Uriach y Cia SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−４ア
ルキル、ヒドロキシなど、Ｒ３及びＲ４は同一であるか
又は異なっており、各々独立してＣ１−４アルキル基を
表すか、あるいはＲ３及びＲ４は一緒になってＣ２−５
ポリメチレン鎖を形成し、Ｒ５は水素で、Ｒ６は水素、
ヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシを表すか、あるいは
Ｒ５はヒドロキシで、Ｒ６は水素であるか、あるいはＲ
５及びＲ６は環炭素と一緒になって結合又は下記式の基
を形成している、 Ｒ７はヒドロキシ基で場合により置換できるか又は窒素
原子が場合によりＮ−オキシドの形である２、３又は４
−ピリジル基である〕新規テトラロン類並びにその塩及
び溶媒和物。 【効果】上記のテトラロン類は高血圧の治療に有用な血
圧低下活性と喘息の治療に有用な気管支拡張活性を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は薬理活性を有する新規テトラロン類に関する。
本発明はそれらの製造方法、それらを含有した医薬組成
物及びヒトを含めた哺乳動物の治療に有用な薬剤の製造
のためのそれらの用途にも関する。このようなテトラロ
ン類は高血圧の治療に有用な血圧低下活性と喘息の治療
に有用な気管支拡張活性を有することがわかった。それ
らは胃腸、子宮及び尿管と心血管、呼吸及び脳血管系に
おける平滑筋収縮の調節に関連した他の疾患の治療にも
適用される。このような疾患としてはアンギナ、うっ血
性心不全、失禁、過敏性腸症候群及びてんかんがある。
【０００２】従来技術の説明 抗高血圧活性を有するいくつかのテトラロン類は文献で
記載されてきたが、それらはすべて本発明の化合物と異
なる。
【０００３】我々の特許出願ＥＰ第４８９３００号及び
ＥＰ第５２５７６８号明細書は下記一般式の抗高血圧活
性を有するあるテトラロン類について開示している：
【化１０】 上記式中Ｒ１及びＲ２は特に水素、シアノ、ニトロ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、アミ
ノ、１又は２のＣ1-4 アルキル基で置換されたアミノを
表す；Ｒ３は水素又はＣ1-4 アルキル、Ｒ４はＣ1-4 ア
ルキルであるか又はＲ３及びＲ４は一緒になってＣ2-5
ポリメチレン鎖を形成している；Ｒ５はヒドロキシ又は
アセトキシ及びＲ６は水素であるか又はＲ５‐Ｒ６は一
緒になって結合を形成している；Ｒ７はアミド部分の窒
素原子を介してテトラロン環に結合された飽和又は不飽
和で場合により置換された環状アミド又はチオアミドを
表すか、あるいは代わりにＲ７は基‐ＯＲ８（Ｒ８は場
合により置換されたあるヘテロ環を表す）を表すか、あ
るいはＲ７は異なる脂肪族、芳香族又はヘテロ環置換基
を有する開鎖アミン又はアミドを表す。
【０００４】本発明はそこで記載されたものに構造上関
連した新規化合物について記載しており、テトラロン環
の４位における置換基の性質は実質上修正されている。
【０００５】発明の説明 本発明は下記一般式Ｉの新規テトラロン類：
【化１１】 〔上記式中：Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、Ｃ1-4
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ホルミル、
Ｃ1-4 アルキルカルボニル、Ｃ1-4 アルキルチオカルボ
ニル、カルボキシル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ
1-4 アルコキシチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニルオキシ、ヒ
ドロキシ（Ｃ1-4 ）アルキル、メルカプト（Ｃ1-4 ）ア
ルキル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル、ニトロ、ア
ミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、エチ
ニル、トリメチルシリルエチニル、Ｃ1-4 アルキルスル
フィニル、アリールスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-4 アルコキシスルフ
ィニル、Ｃ1-4 アルコキシスルホニル、Ｃ1-4 アルキル
カルボニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アミノカ
ルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルスル
フィニルアミノ、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ
1-4 アルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシ
スルホニルアミノ、（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル（Ｃ
1-4 アルキル）、ニトロ（Ｃ1-4 アルキル）、シアノ
（Ｃ1-4 アルキル）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯ
Ｈ）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ２）又は（Ｃ
1-4 アルコキシ）Ｃ（＝ＮＨ）を表す（上記アミノ基は
１又は２のＣ1-4 アルキル基で場合により置換されてい
る）；Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なっており、
各々独立してＣ1-4 アルキル基を表すか、あるいはＲ３
及びＲ４は一緒になってＣ2-5 ポリメチレン鎖を形成し
ている；Ｒ５は水素で、Ｒ６は水素、ヒドロキシ又はＣ
1-4 アルコキシを表すか、あるいはＲ５はヒドロキシ
で、Ｒ６は水素であるか、あるいは代わりにＲ５及びＲ
６は環炭素と一緒になって結合又は下記式の基を形成し
ている：
【化１２】 Ｒ７はヒドロキシ基で場合により置換できるか又は窒素
原子が場合によりＮ‐オキシドの形である２、３又は４
‐ピリジル基である〕並びにその塩及び溶媒和物に関す
る。
【０００６】本発明は少くとも１種の式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩又はその薬学上許容される溶媒
和物の使用による、心血管、呼吸及び脳血管系と胃腸、
尿及び子宮管における平滑筋収縮の調節に関連した疾患
の治療及び／又は予防用、特にヒトを含めた哺乳動物に
おける高血圧及び喘息の治療及び／又は予防用薬剤の製
造方法も提供する。
【０００７】本発明は少くとも１種の式Ｉの化合物又は
その薬学上許容される塩又はその薬学上許容される溶媒
和物の有効量を薬学上許容される賦形剤と共に含む医薬
組成物を更に提供する。
【０００８】本発明は一般的に下記からなる式Ｉの化合
物の製造方法も更に提供する： （ａ）Ｒ１及びＲ２が前記のとおりである下記一般式II
の化合物：
【化１３】 をジエチルエーテルのような極性溶媒中ブチルリチウム
のような塩基の存在下で一般式Ｒ7'‐Ｘの化合物(III、
Ｒ7'はヒドロキシ基で場合により置換できる２、３又は
４‐ピリジル基である；Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を意
味する）と反応させて下記一般式IVの化合物：
【化１４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ7'は前記の意味を有する）
を得、しかる後アセトンのような適切な溶媒中で過マン
ガン酸カリウムのような酸化剤と反応させて下記一般式
Ｖの化合物：
【化１５】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ7'は前記の意味を有する）
を得、しかる後式Ｖの化合物におけるヒドロキシ基を保
護して下記式VIの化合物：
【化１６】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ7'は前記の意味を有する；
Ｐはヒドロキシ保護基である）を得、しかる後ベンゼン
又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化
ナトリウム又はブチルリチウムのような塩基及び一般式
Ｒ３‐Ｘのアルキル化剤(VII、Ｒ３及びＸは前記の意味
を有する）と反応させ、しかる後こうして得られた化合
物を更に塩基及び一般式Ｒ４‐Ｘのアルキル化剤（VII
I、Ｒ４及びＸは前記の意味を有する）で処理して下記
式IXの化合物：
【化１７】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ7'及びＰは前記
の意味を有する）を得るか、又は代わりにＲ３及びＲ４
が同一である場合には前記と同様の実験条件下において
VIのジアルキル化は２当量の塩基及び過剰のアルキル化
剤を用いることで直接実施できるか又はＶは３当量の塩
基及び２当量のアルキル化剤を用いることで直接ジアル
キル化でき、最後に式IXの化合物のヒドロキシ基を脱保
護するが、しかる後これは場合により前記と同様の実験
条件下で水素化ナトリウム又はブチルリチウムのような
塩基及び式Ａ‐Ｘのアルキル化剤（ＡはＣ1-4 アルキル
を意味する；Ｘは前記の意味を有する）との処理により
アルキル化できる；又は代わりにＲ３、Ｒ４及びＡが同
一である場合にはポリアルキル化は３当量の塩基及び過
剰のアルキル化剤によるＶの処理で直接実施できる；又
は式Ｉの化合物においてＲ６がＣ1-4 アルコキシである
場合、Ｉは前記と同様の実験条件下で式IVの化合物を式
Ａ‐Ｘのアルキル化剤と反応させて下記式Ｘの化合物：
【化１８】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ7'及びＡは前記の意味を有す
る）を得、しかる後前記と同様の実験条件下で過マンガ
ン酸カリウムのような酸化剤と反応させて下記式XIの化
合物：
【化１９】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ7'及びＡは前記の意味を有す
る）を得、しかる後VIのアルキル化に関して前記された
同様の実験条件下でアルキル化することにより得てもよ
い； （ｂ）Ｒ５及びＲ６が環炭素と一緒になって二重結合を
形成しているすべての場合において、トルエン又はキシ
レンのような適切な溶媒中でＲ５が水素及びＲ６がヒド
ロキシ又はＣ1-4 アルコキシである一般式Ｉの化合物を
ｐ‐トルエンスルホン酸と反応させ、共沸蒸留で形成さ
れた水を除去し、場合によりエタノールのような極性溶
媒中パラジウム炭のような触媒の存在下で二重結合を水
素で還元する； （ｃ）Ｒ７が２、３又は４‐ピリジル基であって、その
窒素原子がＮ‐オキシドの形であるすべての場合におい
て、塩化メチレンのような適切な溶媒中でＲ７が２、３
又は４‐ピリジル基である式Ｉの化合物をｍ‐クロロ過
安息香酸のような過酸と反応させる；場合によりＲ５及
びＲ６が環炭素と一緒になって二重結合を形成している
場合において、その結合は過剰の過酸との処理で同時に
エポキシド化でき、場合によりこうして得られたエポキ
シドはエタノールのような極性溶媒中パラジウム炭のよ
うな触媒の存在下において水素で水素添加できる； （ｄ）場合により、式Ｉの化合物又はいずれかの合成中
間体における基Ｒ１及び／又はＲ２を他の基Ｒ１及び／
又はＲ２に相互変換する； （ｅ）及び場合により、式Ｉの化合物を酸と反応させて
その対応酸付加塩を得る。
【０００９】本発明の化合物において、Ｃ1-4 アルキル
基は１〜４の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル鎖を
意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル又は tert-ブチルを含む
が、その中ではメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル及びイソブチルが好ましく、メチル及びエチ
ルが更に好ましく、メチルが最も好ましい。
【００１０】“Ｃ1-4 アルコキシ”基はエーテル官能基
の酸素原子へのＣ1-4 アルキル基の結合から得られる基
を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ及び tert-ブトキシがあり、その中ではメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
及びイソブトキシが好ましく、メトキシが最も好まし
い。
【００１１】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルカル
ボニル基はカルボニル基へのＣ1-4アルキル基の結合か
ら得られる基を意味する。例としてはアセチル、プロパ
ノイル、イソプロパノイル、ブタノイル及びイソブタノ
イルがあり、その中ではアセチル及びプロパノイルが好
ましく、アセチルが最も好ましい。
【００１２】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルチオ
カルボニル基はチオカルボニル基へのＣ1-4 アルキル基
の結合から得られる基を意味する。例としてはチオアセ
チル、チオプロパノイル、チオイソプロパノイル、チオ
ブタノイル及びチオイソブタノイルがあり、その中では
チオアセチル及びチオプロパノイルが好ましく、チオア
セチルが最も好ましい。
【００１３】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシカ
ルボニル基はカルボニル基への前記のようなＣ1-4 アル
コキシ基の結合から得られる基を意味し、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル及び ter
t-ブトキシカルボニルを含み、その中ではメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びイ
ソブトキシカルボニルが好ましく、メトキシカルボニル
及びエトキシカルボニルが更に好ましく、メトキシカル
ボニルが最も好ましい。
【００１４】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシチ
オカルボニル基はチオカルボニル基への前記のようなＣ
1-4 アルコキシ基の結合から得られる基を意味し、メト
キシチオカルボニル、エトキシチオカルボニル、プロポ
キシチオカルボニル、イソプロポキシチオカルボニル、
ブトキシチオカルボニル、イソブトキシチオカルボニ
ル、sec-ブトキシチオカルボニル及び tert-ブトキシチ
オカルボニルを含み、その中ではメトキシチオカルボニ
ル、エトキシチオカルボニル、プロポキシチオカルボニ
ル、イソプロポキシチオカルボニル、ブトキシチオカル
ボニル及びイソブトキシチオカルボニルが好ましく、メ
トキシチオカルボニル及びエトキシチオカルボニルが更
に好ましく、メトキシチオカルボニルが最も好ましい。
【００１５】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルカル
ボニルオキシ基は酸素原子へのＣ1-4 アルキルカルボニ
ル基の結合から得られる基を意味する。例としてはアセ
トキシ、プロパノキシ、イソプロパノキシ、ブタノキシ
及びイソブタノキシがあり、その中ではアセトキシ及び
プロパノキシが好ましく、アセトキシが最も好ましい。
【００１６】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルチオ
カルボニルオキシ基は酸素原子へのＣ1-4 アルキルチオ
カルボニル基の結合から得られる基を意味する。例とし
てはチオアセトキシ、チオプロパノキシ、チオイソプロ
パノキシ、チオブタノキシ及びチオイソブタノキシがあ
り、その中ではチオアセトキシ及びチオプロパノキシが
好ましく、チオアセトキシが最も好ましい。
【００１７】Ｒ１又はＲ２においてヒドロキシＣ1-4 ア
ルキル基はヒドロキシル基による前記“Ｃ1-4 アルキ
ル”基の水素原子１個の置換から得られる基を意味す
る。例としてはヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエチ
ル、２‐ヒドロキシエチル、１‐ヒドロキシプロピル、
２‐ヒドロキシプロピル及び３‐ヒドロキシプロピルが
あり、その中ではヒドロキシメチル、１‐ヒドロキシエ
チル及び２‐ヒドロキシエチルが好ましい。
【００１８】Ｒ１又はＲ２においてメルカプト‐Ｃ1-4
アルキル基はメルカプト基による前記“Ｃ1-4 アルキ
ル”基の水素原子１個の置換から得られる基を意味す
る。例としてはメルカプトメチル、１‐メルカプトエチ
ル、２‐メルカプトエチル、１‐メルカプトプロピル、
２‐メルカプトプロピル及び３‐メルカプトプロピルが
あり、その中ではメルカプトメチル、１‐メルカプトエ
チル及び２‐メルカプトエチルが好ましい。
【００１９】Ｒ１又はＲ２においてペルフルオロ（Ｃ
1-4 ）アルキル基はすべての水素原子がフッ素原子で置
換されたＣ1-4 アルキル基を意味する。例としてはトリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオ
ロプロピル及びノナフルオロブチルがあり、その中では
トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが好まし
い。
【００２０】式Ｉの化合物において、アミノ基は１又は
２のＣ1-4 アルキル基で場合により置換されている。１
又は２のＣ1-4 アルキル基で置換されたアミノ基はＣ
1-4 アルキル基によるアミノ基の水素原子１又は２個の
置換から得られる基を意味する。アミノ基が２つのＣ
1-4 アルキル基で置換される場合、それらは同一でも又
は異なっていてもよい。例としてはアミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ及びジイソプロピルアミノがあ
り、その中ではメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ及びジエチルアミノが好ましく、メチルアミノ及
びジメチルアミノが最も好ましい。
【００２１】“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、
臭素又はヨウ素を意味する。Ｒ１又はＲ２においてＣ
1-4 アルキルスルフィニル基はスルフィニル基へのＣ
1-4 アルキル基の結合から得られる基を意味する。例と
してはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルス
ルフィニル及び tert-ブチルスルフィニルがあり、その
中ではメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニル及びイソブチルスルフィニルが好ましく、
メチルスルフィニルが最も好ましい。
【００２２】式Ｉの化合物において、“アリール”とい
う用語はフェニル基あるいはフッ素、塩素、臭素もしく
はヨウ素原子又はメチル、ヒドロキシル、メトキシ、シ
アノ又はニトロ基で置換されたフェニル基を表す。例と
してはフェニル、２‐メチルフェニル、４‐メチルフェ
ニル、４‐クロロフェニル、４‐ブロモフェニル、４‐
メトキシフェニル、２‐メトキシフェニル及び４‐シア
ノフェニルがある。
【００２３】Ｒ１又はＲ２においてアリールスルフィニ
ル基はスルフィニル基への前記のようなアリール基の結
合から得られる基を意味する。例としてはフェニルスル
フィニル、２‐メチルフェニルスルフィニル、４‐メチ
ルフェニルスルフィニル、４‐クロロフェニルスルフィ
ニル、４‐ブロモフェニルスルフィニル、４‐メトキシ
フェニルスルフィニル、２‐メトキシフェニルスルフィ
ニル及び４‐シアノフェニルスルフィニルがあり、その
中ではフェニルスルフィニルが好ましい。
【００２４】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルスル
ホニル基はスルホニル基へのＣ1-4アルキル基の結合か
ら得られる基を意味する。例としてはメチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホ
ニル、sec-ブチルスルホニル及び tert-ブチルスルホニ
ルがあり、その中ではメチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル及びイソブチルスルホニルが好まし
く、メチルスルホニルが最も好ましい。
【００２５】Ｒ１又はＲ２においてアリールスルホニル
基はスルホニル基への前記のようなアリール基の結合か
ら得られる基を意味する。例としてはフェニルスルホニ
ル、２‐メチルフェニルスルホニル、４‐メチルフェニ
ルスルホニル、４‐クロロフェニルスルホニル、４‐ブ
ロモフェニルスルホニル、４‐メトキシフェニルスルホ
ニル、２‐メトキシフェニルスルホニル及び４‐シアノ
フェニルスルホニルがあり、その中ではフェニルスルホ
ニルが好ましい。
【００２６】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシス
ルフィニル基はスルフィニル基へのＣ1-4 アルコキシ基
の結合から得られる基を意味する。例としてはメトキシ
スルフィニル、エトキシスルフィニル、プロポキシスル
フィニル、イソプロポキシスルフィニル、ブトキシスル
フィニル、イソブトキシスルフィニル、sec-ブトキシス
ルフィニル及び tert-ブトキシスルフィニルがあり、そ
の中ではメトキシスルフィニル、エトキシスルフィニ
ル、プロポキシスルフィニル、イソプロポキシスルフィ
ニル、ブトキシスルフィニル及びイソブトキシスルフィ
ニルが好ましく、メトキシスルフィニルが最も好まし
い。
【００２７】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシス
ルホニル基はスルホニル基へのＣ1- 4 アルコキシ基の結
合から得られる基を意味する。例としてはメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、
イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、イソ
ブトキシスルホニル、sec-ブトキシスルホニル及び ter
t-ブトキシスルホニルがあり、その中ではメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、
イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル及びイ
ソブトキシスルホニルが好ましく、メトキシスルホニル
が最も好ましい。
【００２８】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルカル
ボニルアミノ基はＣ1-4 アルキルカルボニル基による前
記のようなアミノ基の水素原子の置換から得られる基を
意味する。例としてはアセトアミド、Ｎ‐メチルアセト
アミド、プロパンアミド、Ｎ‐メチルプロパンアミド及
びイソプロパンアミドがあり、その中ではアセトアミ
ド、Ｎ‐メチルアセトアミド、プロパンアミド及びＮ‐
メチルプロパンアミドが好ましく、アセトアミド及びＮ
‐メチルアセトアミドが最も好ましい。
【００２９】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシカ
ルボニルアミノ基はＣ1-4 アルコキシカルボニル基によ
る前記のようなアミノ基の水素原子の置換から得られる
基を意味する。例としてはメトキシカルボニルアミノ、
エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミ
ノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボ
ニルアミノ及びイソブトキシカルボニルアミノがあり、
その中ではメトキシカルボニルアミノ及びエトキシカル
ボニルアミノが好ましく、メトキシカルボニルアミノが
最も好ましい。
【００３０】Ｒ１又はＲ２においてアミノスルフィニル
基はスルフィニル基への前記のようなアミノ基の結合か
ら得られる基を意味し、特にアミノスルフィニル、メチ
ルアミノスルフィニル、ジメチルアミノスルフィニル、
エチルアミノスルフィニル、ジエチルアミノスルフィニ
ル、エチルメチルアミノスルフィニル、プロピルアミノ
スルフィニル、ジプロピルアミノスルフィニル、イソプ
ロピルアミノスルフィニル及びジイソプロピルアミノス
ルフィニルを含み、その中ではアミノスルフィニル、メ
チルアミノスルフィニル、ジメチルアミノスルフィニ
ル、エチルアミノスルフィニル及びジエチルアミノスル
フィニルが好ましく、アミノスルフィニル、メチルアミ
ノスルフィニル及びジメチルアミノスルフィニルが最も
好ましい。
【００３１】Ｒ１又はＲ２においてアミノスルホニル基
はスルホニル基への前記のようなアミノ基の結合から得
られる基を意味し、特にアミノスルホニル、メチルアミ
ノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エチルアミ
ノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、エチルメチ
ルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ジプ
ロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニ
ル及びジイソプロピルアミノスルホニルを含み、その中
ではアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメ
チルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル及びジ
エチルアミノスルホニルが好ましく、アミノスルホニ
ル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホ
ニルが最も好ましい。
【００３２】Ｒ１又はＲ２においてアミノカルボニル基
はカルボニル基への前記のようなアミノ基の結合から得
られる基を意味する。例としてはアミノカルボニル、メ
チルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エ
チルメチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニ
ル、ジプロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ
カルボニル及びジイソプロピルアミノカルボニルがあ
り、その中ではアミノカルボニル、メチルアミノカルボ
ニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボ
ニル及びジエチルアミノカルボニルが好ましく、アミノ
カルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミ
ノカルボニルが最も好ましい。
【００３３】Ｒ１又はＲ２においてアミノチオカルボニ
ル基はチオカルボニル基への前記のようなアミノ基の結
合から得られる基を意味する。例としてはアミノチオカ
ルボニル、メチルアミノチオカルボニル、ジメチルアミ
ノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、ジエ
チルアミノチオカルボニル、エチルメチルアミノチオカ
ルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ジプロピル
アミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボ
ニル及びジイソプロピルアミノチオカルボニルがあり、
その中ではアミノチオカルボニル、メチルアミノチオカ
ルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、エチルアミ
ノチオカルボニル及びジエチルアミノチオカルボニルが
好ましく、アミノチオカルボニル、メチルアミノチオカ
ルボニル及びジメチルアミノチオカルボニルが最も好ま
しい。
【００３４】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルスル
フィニルアミノ基はＣ1-4 アルキルスルフィニル基によ
る前記のようなアミノ基の水素原子の置換から得られる
基を意味する。例としてはメチルスルフィニルアミノ、
エチルスルフィニルアミノ、プロピルスルフィニルアミ
ノ、イソプロピルスルフィニルアミノ、ブチルスルフィ
ニルアミノ、イソブチルスルフィニルアミノ、sec-ブチ
ルスルフィニルアミノ及び tert-ブチルスルフィニルア
ミノがあり、その中ではメチルスルフィニルアミノ及び
エチルスルフィニルアミノが好ましく、メチルスルフィ
ニルアミノが最も好ましい。
【００３５】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルキルスル
ホニルアミノ基はＣ1-4 アルキルスルホニル基による前
記のようなアミノ基の水素原子の置換から得られる基を
意味する。例としてはメチルスルホニルアミノ、エチル
スルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプ
ロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イ
ソブチルスルホニルアミノ、sec-ブチルスルホニルアミ
ノ及び tert-ブチルスルホニルアミノがあり、その中で
はメチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノ
が好ましく、メチルスルホニルアミノが最も好ましい。
【００３６】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシス
ルフィニルアミノ基はＣ1-4 アルコキシスルフィニル基
による前記のようなアミノ基の水素原子の置換から得ら
れる基を意味する。例としてはメトキシスルフィニルア
ミノ、エトキシスルフィニルアミノ、プロポキシスルフ
ィニルアミノ、イソプロポキシスルフィニルアミノ、ブ
トキシスルフィニルアミノ、イソブトキシスルフィニル
アミノ、sec-ブトキシスルフィニルアミノ及び tert-ブ
トキシスルフィニルアミノがあり、その中ではメトキシ
スルフィニルアミノ及びエトキシスルフィニルアミノが
好ましく、メトキシスルフィニルアミノが最も好まし
い。
【００３７】Ｒ１又はＲ２においてＣ1-4 アルコキシス
ルホニルアミノ基はＣ1-4 アルコキシスルホニル基によ
る前記のようなアミノ基の水素原子の置換から得られる
基を意味する。例としてはメトキシスルホニルアミノ、
エトキシスルホニルアミノ、プロポキシスルホニルアミ
ノ、イソプロポキシスルホニルアミノ、ブトキシスルホ
ニルアミノ、イソブトキシスルホニルアミノ、sec-ブト
キシスルホニルアミノ及び tert-ブトキシスルホニルア
ミノがあり、その中ではメトキシスルホニルアミノ及び
エトキシスルホニルアミノが好ましく、メトキシスルホ
ニルアミノが最も好ましい。
【００３８】Ｒ１又はＲ２において（Ｃ1-4 アルキル）
カルボニル（Ｃ1-4 アルキル）基はＣ1-4 アルキル基へ
の前記のような（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル基の結合
から得られる基を意味する。好ましい例は２‐オキソプ
ロピル、２‐オキソブチル、３‐オキソブチル及び３‐
オキソペンチルである。
【００３９】Ｒ１又はＲ２においてニトロ（Ｃ1-4 アル
キル）基はニトロ基によるＣ1-4 アルキル基の水素原子
の置換から得られる基を意味する。例としてはニトロメ
チル、１‐ニトロエチル、２‐ニトロエチル、１‐ニト
ロプロピル、２‐ニトロプロピル及び３‐ニトロプロピ
ルがあり、その中ではニトロメチル、１‐ニトロエチル
及び２‐ニトロエチルが好ましい。
【００４０】Ｒ１又はＲ２においてシアノ（Ｃ1-4 アル
キル）基はシアノ基によるＣ1-4 アルキル基の水素原子
の置換から得られる基を意味する。例としてはシアノメ
チル、１‐シアノエチル、２‐シアノエチル、１‐シア
ノプロピル、２‐シアノプロピル及び３‐シアノプロピ
ルがあり、その中ではシアノメチル、１‐シアノエチル
及び２‐シアノエチルが好ましい。
【００４１】（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯＨ）の例と
しては１‐オキシイミノエチル、１‐オキシイミノプロ
ピル、１‐オキシイミノブチル、２‐メチル‐１‐オキ
シイミノプロピル及び１‐オキシイミノペンチルがあ
り、その中では１‐オキシイミノエチル及び１‐オキシ
イミノプロピルが好ましく、１‐オキシイミノエチルが
最も好ましい。
【００４２】（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ２）の例
としては１‐ヒドラゾノエチル、１‐ヒドラゾノプロピ
ル、１‐ヒドラゾノブチル、２‐メチル‐１‐ヒドラゾ
ノプロピル及び１‐ヒドラゾノペンチルがあり、その中
では１‐ヒドラゾノエチル及び１‐ヒドラゾノプロピル
が好ましく、１‐ヒドラゾノエチルが最も好ましい。
【００４３】（Ｃ1-4 アルコキシ）Ｃ（＝ＮＨ）の例と
してはイミド酸メチル、イミド酸エチル、イミド酸プロ
ピル、イミド酸イソプロピル及びイミド酸ブチルがあ
り、その中ではイミド酸メチル及びイミド酸エチルが好
ましく、イミド酸メチルが最も好ましい。
【００４４】式Ｉの化合物において、Ｒ３及びＲ４は好
ましくは双方ともＣ1-4 アルキル、更に好ましくはメチ
ル又はエチル、最も好ましくはメチルである。式Ｉの化
合物において、Ｒ７は好ましくは２、３又は４‐（Ｎ‐
オキシド）ピリジル、更に好ましくは２‐（Ｎ‐オキシ
ド）ピリジルである。
【００４５】本発明の好ましい態様は：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
５、Ｒ６及びＲ７が前記の意味を有する；及びＲ３及び
Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物である。本発明の更
に好ましい態様は：Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が前記の意味を
有する；Ｒ３及びＲ４がメチルである；Ｒ１がハロゲ
ン、シアノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アル
キル又はエチニルを表す；及びＲ２が水素又はＲ１を表
す、式Ｉの化合物である。本発明の最も好ましい態様
は：Ｒ５及びＲ６が前記の意味を有する；Ｒ３及びＲ４
がメチルである；Ｒ１がハロゲン、シアノ、Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル又はエチニルを表
す；Ｒ２が水素又はＲ１を表す；及びＲ７が２‐（Ｎ‐
オキシド）ピリジル基を表す、式Ｉの化合物である。
【００４６】一部具体例の式はそれらの製法が記載され
た例に対応した数値と一緒に以下で示されている：
【化２０】
【化２１】
【００４７】本発明の化合物の一部は１以上の塩基性窒
素原子を含み、したがってそれらは本発明にも含まれる
塩を形成できる。これらの塩の性質に制限はないが、但
し治療目的で用いられる場合にそれらは薬学上許容され
ねばならず、即ち当業界で周知のようにそれらは式Ｉの
遊離化合物と比較して低活性（即ち許容されない低活
性）又は高毒性（即ち許容されない高毒性）を有しない
ことを意味する。これら塩の例としては塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸又はリン酸の
ような無機酸との塩並びにメタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ
酸又はマレイン酸のような有機酸との塩がある。
【００４８】本発明の化合物は、テトラロン部分の３及
び／又は４位における炭素がそれらの間に二重結合がな
いという条件下でキラルであるため、異なるジアステレ
オマー及び／又は光学異性体として存在できる。ジアス
テレオマーはクロマトグラフィー又は分別結晶化のよう
な慣用的技術により分離できる。光学異性体は光学的に
純粋な異性体を得るためいずれかの慣用的な光学分割技
術を用いて分割できる。このような分割はいずれかのキ
ラル合成中間体と一般式Ｉの生成物で実施できる。光学
的に純粋な異性体は鏡像的特異性合成を用いて個別的に
得ることもできる。本発明は個別的異性体とそれらの混
合物（例えば、ラセミ混合物）を包含するが、但し合成
で得たか又はそれらの物理的混和で得たかにかかわらな
い。
【００４９】本発明は式Ｉの化合物の製造方法も提供す
る。本発明の所定化合物の製造に用いられる正確な方法
はその化学構造に応じて変わる。経路１はそれらの一般
的な製造方法について示す。 経路１
【化２２】 上記式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有
する；ＡはＣ1-4 アルキル基を表す；Ｒ7'はヒドロキシ
基で場合により置換できる２、３又は４‐ピリジル基を
表す； Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を意味する；Ｐはト
リアルキルシリル基のようなヒドロキシ保護基を意味す
る。
【００５０】一般式Ｉの化合物の製造は一般式IIのテト
ラロン類から出発するが、いずれも公知化合物であるか
（例えばR.W.Griffin,J.D.Gass,M.A.Berwick,R.S.Shulm
an,J.Org.Chem.,1964,29,2109 参照）又はそれらが記載
されていないならば文献で記載された場合と類似した方
法に従い製造できる。ジエチルエーテルのような適切な
溶媒中ブチルリチウムのような塩基の存在下−５０℃〜
室温の温度で３０分間〜２４時間の反応時間にわたるテ
トラロン類IIと一般式Ｒ7'‐Ｘの化合物(III、Ｒ7'及び
Ｘは前記の意味を有する）との反応（ステップＡ）から
一般式IVの化合物を得る。ステップＢにおいて、式IVの
化合物はアセトンのような適切な溶媒中室温〜溶媒の沸
点の温度で６〜４８時間の反応時間にわたり過マンガン
酸カリウムのような酸化剤と反応せしめられ、式Ｖの化
合物を生じる。ステップＣにおいて、一般式Ｖの化合物
のヒドロキシ基は保護されて一般式VIの化合物を生じ
る。ヒドロキシ官能基の保護基としてはトリアルキルシ
リル基のような後の反応条件に安定なあらゆる基が使用
できる。トリアルキルシリル基の導入は塩化メチレンの
ような適切な溶媒中０℃〜室温の反応温度で１〜２４時
間の反応時間にわたり式Ｖの化合物をトリアルキルシリ
ルハライド又はトリフルオロメタンスルホン酸トリアル
キルシリルと反応させることで実施される。
【００５１】ベンゼン又はテトラヒドロフランのような
不活性溶媒中−２０℃〜溶媒の沸点の温度で２〜４８時
間にわたる式VIの化合物と水素化ナトリウム又はブチル
リチウムのような塩基及び一般式Ｒ３‐Ｘのアルキル化
剤(VII、Ｒ３及びＸは前記の意味を有する）との反応
（ステップＤ）からＲ３がＣ1-4 アルキル及びＲ４が水
素である一般式IXの化合物を得る。次いで更に１当量の
塩基と一般式Ｒ４‐Ｘのアルキル化剤（VIII、Ｒ４及び
Ｘは前記の意味を有する）によるアルキル化からＲ３及
びＲ４がＣ1-4 アルキル基である一般式IXの化合物を得
る。Ｒ３及びＲ４が同一である場合、VIのジアルキル化
は前記と同様の実験条件下で２当量の塩基及び過剰のア
ルキル化剤を用いることで直接実施できる。Ｒ３及びＲ
４が一緒になってＣ2-5 ポリメチレン鎖を形成している
場合には、式IXの化合物は２当量の塩基及び式Ｘ‐（Ｃ
Ｈ２）ｐ‐Ｘのアルキル化剤（Ｘは前記の意味を有す
る；ｐは２、３、４又は５である）によるアルキル化で
得られる。一般式IXの化合物のヒドロキシ基の脱保護
（ステップＥ）からＲ５が水素、Ｒ ６がＯＨ及びＲ７が
ヒドロキシ基で場合により置換できる２、３又は４‐ピ
リジル基である一般式Ｉの化合物を得る。要求される試
薬及び反応条件は用いられる保護基の性質に依存する。
このため保護基がトリアルキルシリルである場合、脱保
護はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中−１５〜
５０℃の反応温度で２〜２４時間の反応時間にわたるテ
トラブチルアンモニウムフルオリドとの処理により実施
できる。
【００５２】一方、Ｒ５が水素、Ｒ６がＯＨ、Ｒ３及び
Ｒ４が同一である一般式Ｉの化合物はステップＤに関し
て前記された同様の実験条件下で３当量の塩基及び２当
量のアルキル化剤との処理で式Ｖの化合物から直接得ら
れ（ステップＦ）、こうしてヒドロキシ基の保護及び脱
保護のステップを避けることができる。Ｒ５が水素及び
Ｒ６がＣ1-4 アルコキシである式Ｉの化合物はステップ
Ｄに関して前記された同様の実験条件下で水素化ナトリ
ウム又はブチルリチウムのような１当量の塩基と式Ａ‐
Ｘのアルキル化剤（Ｘは前記の意味を有する；ＡはＣ
1-4 アルキルである）との処理により対応ヒドロキシ誘
導体（Ｉ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝ＯＨ）から得ることができ
る。一方、Ａ、Ｒ３及びＲ４が同一である場合、上記化
合物は前記と同様の実験条件下で３当量の塩基及び過剰
のアルキル化剤との処理により式Ｖの化合物から直接得
ることができる。一方、Ｒ５が水素及びＲ６がＣ1-4 ア
ルコキシである式Ｉの化合物は下記ステップからなる順
序で得ることもできる：ステップＤに関して前記された
同様の実験条件下における式IVの化合物と式Ａ‐Ｘのア
ルキル化剤との反応（ステップＧ）から式Ｘの化合物を
得る；ステップＢに関して前記された同様の実験条件下
におけるＸと過マンガン酸カリウムのような酸化剤との
反応（ステップＨ）から式XIの化合物を得る；最後に、
ステップＤで記載された操作に従うXIのアルキル化（ス
テップＩ）。
【００５３】Ｒ５及びＲ６が環炭素原子と一緒になって
二重結合を形成している一般式Ｉの化合物はディーン・
スターク(Dean-Stark)装置においてトルエン又はキシレ
ンのような適切な溶媒中溶媒の沸点の温度において１当
量の水を留去する上で十分な反応時間にわたるｐ‐トル
エンスルホン酸との処理によりＲ５が水素及びＲ６がヒ
ドロキシ又はＣ1-4 アルコキシである式Ｉの化合物から
得ることができる。場合により、式Ｉの化合物で３及び
４位間の二重結合はエタノールのような極性溶媒中パラ
ジウム炭のような触媒の存在下、室温〜１００℃の温
度、１〜１０atm の圧力下で１〜４８時間の反応時間に
わたる水素との処理により還元して、Ｒ５及びＲ６が水
素である式Ｉの化合物を得てもよい。Ｒ７が２、３又は
４‐ピリジル基であって、その窒素原子がＮ‐オキシド
の形である式Ｉの化合物は塩化メチレンのような適切な
溶媒中０℃〜室温の温度で６〜２４時間の反応時間にわ
たるｍ‐クロロ過安息香酸のような過酸との処理により
Ｒ７が２、３又は４‐ピリジルである式Ｉの対応化合物
から得ることができる。場合により、式Ｉの対応化合物
においてＲ５及びＲ６が環炭素と一緒になって二重結合
を形成している場合、その結合は同様の実験条件下で過
剰の過酸との処理によりピリジン性窒素の酸化と同時に
エポキシド化できる。Ｒ５＝ＯＨ及びＲ６＝Ｈである一
般式Ｉの化合物はエタノールのような極性溶媒中室温〜
１００℃の温度、１〜１０atm の圧力で１〜４８時間の
反応時間にわたりパラジウム炭のような触媒の存在下に
おいて水素でＲ５及びＲ６が環炭素と一緒になってエポ
キシド基を形成している式Ｉの化合物の水素添加により
得ることができる。
【００５４】更に、式Ｉの化合物又はその合成中間体の
１つにおける基Ｒ１及び／又はＲ２を他の基Ｒ１及び／
又はＲ２に変換することも可能である。このため、例え
ば、臭素原子はＮ‐メチルピロリドンのような高沸点の
極性溶媒中室温〜溶媒の沸点の温度で２〜４８時間の反
応時間にわたる過剰のシアン化第一銅（Ｉ）との処理に
よりシアノ基に変換できる。更に、シアノ基は（例えば
２０〜１００℃、水中ＨＣｌで）カルボキシル基、（例
えばｔ‐ＢｕＯＨ中ＫＯＨで）カルバモイル基、（例え
ば室温、ＭｅＯＨ中ナトリウムメトキシドで）カルボキ
シミド酸メチル基又は（例えば還流、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ
ガスで）カルボン酸メチル基に変換してもよい；臭素原
子は（例えば１６０℃、ＮＭＰ中各々トリフルオロアセ
テート又はペンタフルオロプロパノエート／ヨウ化第一
銅で）トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル基
又は（例えばＮＥｔ３中酢酸Ｐｄ(II)／エチニルトリメ
チルシラン／トリフェニルホスフィンで）トリメチルシ
リルエチニル基に変換し、しかる後（例えば室温、Ｍｅ
ＯＨ中炭酸カリウムで）エチニル基に変換してもよい；
メトキシ基は（例えば還流、４８％ＨＢｒで）ヒドロキ
シ基に変換し、しかる後これは（例えば１８５℃、トリ
メチルホスホニウムブロミドで）臭素原子に変換しても
よい。
【００５５】式Ｉの化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、シュウ酸又はメタンスルホン酸のような酸との処理
で、下記標準操作に従いそれらの対応酸付加塩に変換し
てもよい。
【００５６】一般式Ｉの化合物は試験１に従い摘出ラッ
ト門脈血管でノルアドレナリン誘導性収縮を阻害するそ
れらの能力と試験２に従い高血圧ラットで血圧を低下さ
せるそれらの能力により示されるように抗高血圧剤とし
て有用である。試験１：摘出ラット門脈血管におけるノルアドレナリン
誘導性収縮の阻害 門脈血管は気絶させて除血された成熟雄性ラット（体重
２００〜２５０ｇ）から摘出した。血管片を３７℃でｐ
Ｈ７．２の５％ＣＯ２、９５％Ｏ２ガスで連続的に吹き
込まれた生理塩水を含有した摘出臓器浴〔レチカ(Letic
a)〕に懸濁した。収縮をノルアドレナリン（３μM)で誘
導させ、生理塩水で十分な洗浄後に復元させた。門脈血
管収縮は等長性力変換器において１ｇの初期張力で測定
した。組織の基本応答を測定するために実施されたノル
アドレナリンで２回の等しい収縮後に、試験化合物を３
０分間インキュベートして、新たな収縮を誘導させた。
基本応答に対して５０％の阻害率（ＩＣ50）を示す収縮
を計算した。実験は少くとも２回繰返し、平均値を計算
した。結果は表Ｉで示されている。表Ｉ 化合物No. ＩＣ50（μM) 4 0.8 10 0.9 12 0.2 15 0.6 18 0.5
【００５７】試験２：覚醒自発性高血圧ラットにおける
動脈圧の低下 自発性高血圧雄性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を用
いた。拡張期及び収縮期動脈圧は動物尾に接続された血
圧計（レチカ５００７及び５００７／４）を用いて尾部
動脈で測定した。迅速で信頼できるデータを保証するた
め動物を３７℃に加熱されたプレート上においたが、こ
れはラット尾を変換器室に確実に更によく固定させる血
管拡張を生じさせる目的である。実験中にラットは覚醒
しており、クランプで固定した。試験生成物は経口投与
した。動脈圧は試験化合物の投与前に４時間１０分にわ
たり６０分間毎に測定した。動脈圧の降下は少くとも動
物４匹を用いて０．１mg/kg の用量で各化合物毎に計算
した。結果は表IIで示されている。表II 化合物 圧力降下(mmHg)±SEMNo. (0.1mg/kg p.o.) 4 53±8 10 53±15 12 95±9 * 15 98±20 18 74±42 (＊) 化合物１２は１mg/kg p.o.の用量で投与した。 更に、我々は一般式Ｉの化合物が試験３によると気管支
拡張剤であることを発見した。
【００５８】試験３：摘出モルモット気管らせん体の直
接弛緩 気管は気絶させて除血された雄性モルモット（体重４０
０ｇ）から摘出した。次いで気管をジグザグな切片に切
断し、カーボゲン（９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２）で連続
的に吹き込まれた３７℃でｐＨ７．４のクレブス‐ヘン
ゼライト溶液を含有する摘出臓器浴（レチカ）にいれ
た。気管の弛緩は等長性力変換器を用いて測定した。基
本張力は０．５ｇであった。試験化合物を浴に累積的に
加え、最大弛緩の５０％を生じる有効濃度（ＥＣ50）を
計算した。最大弛緩は１×１０-6Ｍのイソプロテレノー
ルで誘導された弛緩であることにした。実験は少くとも
２回繰返し、平均値を計算した。結果は表III で示され
ている。表III 化合物No. ＥＣ50（μM) 4 0.2 10 0.2 12 3.0 15 0.1 18 0.2
【００５９】経口投与用の本発明による固体組成物とし
ては圧縮錠剤、飛散性散剤、顆粒及びカプセルがある。
錠剤において、１種以上の活性成分がラクトース、デン
プン、マンニトール、微結晶セルロース又はリン酸カル
シウムのような少くとも１種の不活性希釈剤；コーンス
ターチ、ゼラチン、微結晶セルロース又はポリビニルピ
ロリドンのような造粒及び崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤と混和
される。錠剤は胃腸管で崩壊及び吸収を遅らせて長時間
にわたり持続的作用を示す公知技術によりコートしても
よい。胃溶性フィルムコート又は腸溶性フィルムコート
は糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はア
クリル系樹脂で実施できる。持続的作用錠剤はガラクツ
ロン酸ポリマーのような逆行性浸透を示す賦形剤を用い
て得てもよい。経口用処方はゼラチンのような吸収性物
質の硬カプセルとして供与してもよく、その場合に活性
成分は不活性固体希釈剤及び滑沢剤又は制御的放出を示
せるエトキシル化飽和グリセリドのようなペースト物質
と混和される。軟ゼラチンカプセルも可能であり、その
場合に活性成分は水又は油性媒体、例えばピーナツ油、
流動パラフィン又はオリーブ油と混和される。
【００６０】水の添加による懸濁液製剤に適した飛散性
散剤及び顆粒ではカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントゴム、キサンゴム、アラビアゴムのよ
うな分散又は湿潤剤、懸濁化剤及びｐ‐ヒドロキシ安息
香酸メチル又はｎ‐プロピルのような１種以上の保存剤
と混合して活性成分を供与する。追加の賦形剤、例えば
甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【００６１】経口投与用の液体組成物としては蒸留水、
エタノール、ソルビトール、グリセロール又はプロピレ
ングリコールのような常用される不活性希釈剤を含有し
た乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルがあ
る。このような組成物は湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香
味剤、芳香剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバント
も含んでよい。経口投与用の他の組成物としては公知方
法により製造されかつ１種以上の活性化合物を含むスプ
レー組成物がある。スプレー組成物は適切な噴射剤を含
有する。
【００６２】非経口投与用の本発明による注射用製剤と
しては無毒性の非経口上許容される希釈剤又は溶媒中に
おける無菌水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液があ
る。水性溶媒又は懸濁媒体の例は注射用蒸留水、リンゲ
ル液及び等張塩化ナトリウム液である。非水性溶媒又は
懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油又はエタノールの
ようなアルコールである。これらの組成物は湿潤剤、保
存剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントも含有し
てよい。それらは公知方法の１つで滅菌されるか又は使
用直前に無菌水もしくは一部他の無菌注射用媒体に溶解
できる無菌固体組成物の形で製造される。すべての成分
が無菌である場合、注射剤はそれらが無菌環境下で製造
されるならば無菌性を維持する。
【００６３】本発明の化合物は薬物の直腸投与用坐剤の
形で又は局所用のクリーム、軟膏、ゼリー、溶液もしく
は懸濁液及び膣投与用のペッサリーとして投与してもよ
い。投与量及び投与頻度は患者の症状、年齢及び体重と
投与経路に依存して変わるが、但し一般に本発明の化合
物は成人の場合０．１〜１００mgの１日量、好ましくは
２〜５０mgの投与量で経口投与され、１回で又は多数回
にわけていずれで投与してもよい。
【００６４】以下は錠剤、カプセル、シロップ、エアゾ
ール及び注射剤に関する一部の代表的製剤である。それ
らは標準操作に従い製造でき、それらは心血管及び呼吸
系と胃腸、尿及び子宮管における平滑筋収縮の調節に関
連した疾患の治療に、特に抗高血圧及び気管支拡張剤と
して有用である。
【００６５】下記例は本発明の化合物の製造範囲につい
て示すが、但しそれを制限するわけではない。参考例１ （±）‐７‐ブロモ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（２‐ピリ
ジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン ヘキサン中ｎ‐ＢｕＬｉ １．６Ｍの５４．２ml（０．
０８８mol)の溶液に無水エーテル３３ml中２‐ブロモピ
リジン７．２０ml（０．０７６mol)の溶液を−４５℃で
加え、混合液をアルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した。
無水エーテル１００ml中７‐ブロモ‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐１‐オン(R.W.Griffin,J.D.G
ass,M.A.Berwick,R.S.Shulman,J.Org.Chem.,1964,29,21
09) １６．４４ｇ（０．０７３mol)を加え、混合液を−
３０℃で２時間攪拌した。次いで混合液を室温まで加温
した。１Ｎ ＨＣｌ ５０mlを加え、各層を分離した。
有機相を１Ｎ ＨＣｌで抽出し、合わせた水相を１Ｎ
ＮａＯＨで塩基性化した。こうして得られた沈澱物を濾
過し、乾燥させ、白色固体物１５．２７ｇを得た（収
率：６９％）。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＣＨ２Ｃｌ２‐ヘキサン）で精製し、分析上純粋な
生成物を得た。 M.p.:119-120℃； ＩＲ(KBr) ν：3500-3100,2938,1583,1467,1427,1405,1
177,1020,786cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.57(d,J=5Hz,1
H,pyr),7.61( dのt,J=8H z,J=1.6Hz,1H,Ar),7.4-6.9(m,5H,Ar),5.85(s,1H,OH),2.
9(m,2H, CH2 Ar),2.0(m,4H,2CH2 ); Ｃ15Ｈ14BrＮＯの分析計算値：Ｃ 59.23％；Ｈ4.64％；
Ｎ4.60％ 実測値：Ｃ 59.23％；Ｈ4.70％；Ｎ4.54％
【００６６】参考例２ （±）‐６‐ブロモ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（２‐ピリ
ジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１
‐オン アセトン１．５Ｌ中参考例１で得られた生成物１６．２
７ｇ（０．０５３mol)の溶液にＨ２Ｏ ３６ml中ＫＭｎ
Ｏ４４０．３ｇ（０．２５mol)を加え、混合液を還流下
で一夜攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、溶媒を除去
した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して残渣
を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
‐酢酸エチル）に付した。本例の標題化合物は出発生成
物６．０１ｇ（収率：３７％）と一緒に白色固体物
（３．４０ｇ、収率：２０％）として得た。この操作を
繰返すことで更に１．４５ｇの生成物を得た（収率：９
％）。 M.p.:125.9-126.5℃； ＩＲ(KBr) ν：3500-3100,2963,2929,1659,1579,1453,1
436,1426,1414,1365,1336,1314,1282,1252,1176,1162,1
097,1088cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.66(d,J=5Hz,1
H,pyr),7.97(d,J=8Hz,1H,Ar),7.6(m,2H,Ar),7.3(m,2H,A
r),6.93(d,J=8Hz,1H,Ar),5.83(s,1H,OH),3.2-2.3(m,4H,
2CH2 ); Ｃ15Ｈ12BrＮＯ２の分析計算値：Ｃ 56.63％；Ｈ3.80
％；Ｎ4.40％ 実測値：Ｃ 56.58％；Ｈ3.78％；Ｎ4.33％
【００６７】参考例３ （±）‐６‐ブロモ‐４‐（２‐ピリジル）‐４‐トリ
メチルシリルオキシ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナ
フタレン‐１‐オン 無水ＣＨ２Ｃｌ２９．５ml中参考例２で得られた生成物
０．５ｇ（１．５７mmol）及びトリエチルアミン０．２
２ml（１．５７mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下０℃で
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．３
３ml（１．７１mmol）を加え、得られた混合液を０℃で
１時間攪拌した。混合液を冷水に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除
去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン‐酢酸エチル）に付した。本例の標題化合物
は出発物質０．１０ｇ（収率：２０％）と一緒に黄色半
固体物として得た（０．１７ｇ、収率：２８％）。 ＩＲ(KBr) ν：3058,2953,1676,1579,1456,1278,1249,1
140,1110,1074,840,748cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.45(broad d,J=4.8H
z,1H,pyr),7.89(dd,J=7.4Hz,J=1.5Hz,1H,Ar),7.7-7.0
(m,5H,Ar),3.0-2.3(m,4H, 2CH 2 ),0.0(s,9H,3Me).
【００６８】参考例４ （±）‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐４‐（２‐ピ
リジル）‐４‐トリメチルシリルオキシ‐１，２，３，
４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オン 無水テトラヒドロフラン３ml中参考例３で得られた生成
物０．１７ｇ（０．４４mmol）及びＩＭｅ０．１１ml
（１．７４mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下−２０℃で
ヘキサンで既に洗浄された５５％水素化ナトリウム４６
mg（１．０６mmol）を加えた。得られた混合液を−１０
℃で２時間、しかる後室温で３時間攪拌した。数滴の水
を加え、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに再溶解
し、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除
去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン‐酢酸エチル）に付し、油状物として本例の
標題化合物（０．０８０ｇ、収率：４４％）を得た。 ＩＲ(KBr) ν：3057,2951,1676,1580,1427,1249,1208,1
105,1063,898,839,752cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.52(broad d,J=5Hz,
1H,pyr),7.99(d,J=8.3Hz,1H,Ar),7.8-7.1(m,5H,Ar),2.8
2(d,J=13.9Hz,1H, CH 2 ),2.31(d,J=13.9Hz,1H,CH2 ),
1.43(s,3H,Me),1.02(s,3H,Me),0.0(s,9H,3Me).
【００６９】参考例５ （±）‐７‐ブロモ‐１‐メトキシ‐１‐（２‐ピリジ
ル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン 参考例４で記載された操作に従い、但し１当量のＮａＨ
及び２当量のヨウ化メチルを用いて参考例１で得られた
化合物から出発し、本例の標題化合物を白色固体物とし
て得た（収率：１００％）。 M.p.：104 ℃；ＩＲ(KBr) ν：2943,2923,1575,1476,14
56,1425,1182,1160,1098,1079,1053cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.55(broad d,J=5Hz,
1H,pyr),7.7-6.9(m,6H,Ar),3.22(s,3H,OMe),2.81(t,J=
6.4Hz,2H,CH2 ),2.30(m,2H,CH2 ),1.90(m,2H,CH2).
【００７０】参考例６ （±）‐６‐ブロモ‐４‐メトキシ‐４‐（２‐ピリジ
ル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐
オン 参考例２で記載された操作に従い、但し参考例５で得ら
れた化合物から出発して、本例の標題化合物を白色固体
物として得た（収率：４８％）。 M.p.：135 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2930,2909,1679,1577,1275,1183,1102,1
074,828,751 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.60(broad d,J=5Hz,
1H,pyr),7.97(d,J=8Hz,1H,Ar),7.8-7.1(m,5H,Ar),3.28
(s,3H,OMe),3.0-2.5(m,4H,2CH2 ).
【００７１】参考例７ （±）‐７‐ペンタフルオロエチル‐１，２，３，４‐
テトラヒドロナフタレン‐１‐オン Ｎ‐メチルピロリドン３００ml中７‐ブロモ‐１，２，
３，４‐テトラヒドロナフタレノン１０ｇ（０．０４４
mol)の溶液にＣｕＩ３２．２３ｇ（０．１７mol)及びペ
ンタフルオロプロパン酸ナトリウム３１．５９ｇ（０．
１７mol)を加え、混合液をアルゴン雰囲気下で３時間加
熱還流した。室温まで冷却後、得られた懸濁液をＨ２Ｏ
‐Ｅｔ２Ｏ（１：１）の混合液に注ぎ、セライトで濾過
した。各層を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ）
に付し、無色油状物として望ましい生成物（８．７５
ｇ、収率：８０％）を得た。 ＩＲ(KBr) ν：3034,2921,1848,1686,1612,1330,1298,1
251,1205,1151,1128,1093,992 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.29(s,1H,Ar),7.68
(d,J=8Hz,1H,Ar),7.40(d,J=8Hz,1H,Ar),3.04(t,J=5.6H
z,2H, CH2 ),2.72(t,J=4.8Hz,2H,CH2 ),2.21(m,2H,C
H2 ).
【００７２】参考例８ （±）‐１‐ヒドロキシ‐７‐ペンタフルオロエチル‐
１‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ
ナフタレン 参考例１で記載された操作に従い、但し参考例７で得ら
れた化合物から出発して、本例の標題化合物を無色油状
物として得た（収率：６３％）。 ＩＲ(KBr) ν：3600-3200,2935,1587,1428,1329,1293,1
203,1090cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.58(d,J=4Hz,1H,A
r),7.7-7.0(m,5H,Ar),6.87(d,J=8Hz,1H,Ar),5.89(broad
s,1H,OH),2.57(m,2H,CH2 ),2.3-1.7(m,4H,2CH2 ).
【００７３】参考例９ （±）‐４‐ヒドロキシ‐６‐ペンタフルオロエチル‐
４‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ
ナフタレン‐１‐オン 参考例２で記載された操作に従い、但し参考例８で得ら
れた化合物から出発して、本例の標題化合物を白色固体
物として得た（収率：２１％）。 M.p.：91-93 ℃； ＩＲ(KBr) ν：3600-3200,2959,1692,1290,1211,1175,1
143,1134,1098 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.67(d,J=4.8Hz,1H,A
r),8.22(d,J=8Hz,1H,Ar),7.8-7.2(m,4H,Ar),6.90(d,J=8
Hz,1H,Ar),5.86(broad s,1H,OH),3.3-2.4(m,4H,2CH2 ).
【００７４】参考例１０ （±）‐６，７‐ジクロロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（２
‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレ
ン 参考例１で記載された操作に従い、但し６，７‐ジクロ
ロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オ
ンから出発して、本例の標題化合物を白色固体物として
得た（収率：６５％）。 M.p.：69-71 ℃； ＩＲ(KBr) ν：3600-3200,2932,1462,1427,1204,1191,1
025,884,749 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.57(d,J=4Hz,1H,Py
r),7.63(td,J=8Hz,J=1.6Hz,1H,Pyr),7.4-7.0(m,4H,Ar),
5.87(broad s,1H,OH),2.86(m,2H, CH2 ),2.3-1.8(m,4H,
2CH2 ).
【００７５】参考例１１ （±）‐６，７‐ジクロロ‐４‐ヒドロキシ‐４‐（２
‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレ
ン‐１‐オン 参考例２で記載された操作に従い、但し参考例１０で得
られた化合物から出発して、本例の標題化合物を無色油
状物として得た（収率：１５％）。 ＩＲ(KBr) ν：3600-3200,2932,1462,1427,1204,1191,1
025,884,749 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ:8.65(d,J=4.8Hz,1H,P
yr),8.15(s,1H,Ar),7.69(td,J=8Hz,J=1.6Hz,1H,Pyr),7.
32(m,2H,Ar),6.97(d,J=8Hz,1H,Ar),5.83(broad s,1H,O
H),3.2-2.4(m,4H,2CH2 ).
【００７６】例１ （±）‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐４‐ヒドロキ
シ‐４‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒ
ドロナフタレン‐１‐オン 無水テトラヒドロフラン６０ml中参考例２で得られた生
成物２ｇ（０．００６mol)及びＭｅＩ０．８４ml（０．
０１３mol)の溶液にアルゴン雰囲気下０℃でヘキサンで
既に洗浄された５５％水素化ナトリウム０．９８ｇ
（０．０２mol)を加え、得られた混合液を室温で一夜攪
拌した。数滴のメタノールを加え、溶媒を除去した。残
渣を酢酸エチルに再溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して残渣を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチ
ル）に付した。本例の標題化合物を（±）‐６‐ブロモ
‐２，２‐ジメチル‐４‐メトキシ‐４‐（２‐ピリジ
ル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐
オンと一緒に比率８０：２０（１．９４ｇ、収率：７２
％）で得たが、これは次のステップで直接使用できる。
サンプルをＣＨＣｌ３‐ヘキサンから再結晶化し、分析
上純粋な白色固体物を得た。一方、本例の標題化合物は
テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオ
リドでの参考例４で得られた生成物の処理により得るこ
とができる（収率：８０％）。 M.p.：98.6-100.7℃； ＩＲ(KBr) ν：3600-3200,2984,2954,1670,1578,1374,1
202,1141cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.61(d,J=5Hz,1
H,pyr),7.93(d,J=8Hz,1H,Ar),7.8-6.8(m,5H,Ar),6.14
(s,1H,OH),2.50(d,J=14Hz,1H, CH2 ),2.18(d,J=14Hz,1
H, CH2 ),1.45(s,3H,Me),1.17(s,3H,Me);13 Ｃ‐ＲＭＮ（20MHz,CDCl3 ）δ(TMS):26.03(q),27.44
(q),42.03(s),51.08(t),72.77(s),121.51(d),122.89
(d),128.93(s),129.21(d),130.26(s),131.99(2d),137.4
9(d),147.24(d),147.50(s),163.85(s),202.41(s). Ｃ17Ｈ16BrＮＯ２・0.1 ヘキサンの分析 計算値：Ｃ 59.56％；Ｈ4.91％；Ｎ3.95％ 実測値：Ｃ 59.78％；Ｈ4.74％；Ｎ4.18％
【００７７】例２ （±）‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐４‐メトキシ
‐４‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒド
ロナフタレン‐１‐オン 例１で記載された操作に従い、但し３．３当量のＮａＨ
及び６当量のヨウ化メチルを用いて、本例の標題化合物
を無色油状物として得た（収率：７５％）。本例の標題
化合物は例１で記載された操作に従い得ることもできる
が、但し参考例６で記載された生成物から出発する（収
率：８５％）。 ＩＲ(KBr) ν：2921,1677,1580,1459,1427,1220,1207,1
062 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.58(m,1H,Ar),
7.99(d,J=8Hz,1H,Ar),7.8-7.1(m,5H,Ar),3.17(s,3H, CH
3 ),2.71(d,J=14Hz,1H, CH2 ),2.32(d,J=14Hz,1H, C
H2 ),1.43(s,3H,Me),1.27(s,3H,Me); ＭＳ（ＧＣ、Ｃｌ、イソブタン）：360-362;13 Ｃ‐ＲＭＮ（20MHz,CDCl3 ）δ(TMS):27.61(q),28.19
(q),41.48(s),47.70(t),52.22(q),80.69(s),120.35(d),
122.19(d),127.75(s),130.10(d),131.60(s),132.01(d),
132.78(d),136.75(d),143.75(s),149.28(d),162.34(s),
202.36(s).
【００７８】例３ ６‐ブロモ‐１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４
‐（２‐ピリジル）ナフタレン‐１‐オン トルエン４０ml中例１で得られた生成物０．５ｇ（１．
４４mmol）の溶液に１さじのｐ‐トルエンスルホン酸を
加え、混合液をディーン・スターク装置で還流下５日間
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解
し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相を塩基性化し、酢酸エチル
で再度抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）に付した。本例
の標題化合物を白色固体物として得た（０．２８ｇ、収
率：６０％）。本例の標題化合物は記載された操作に従
い得ることもできるが、但し例２で製造された化合物か
ら出発し、溶媒としてキシレンを用いる（収率：５８
％）。 M.p.：66.2-68.6 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2962,2921,1659,1572,1461,1425,1346,1
265,1230,1078 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.71(d,J=5Hz,1
H,Pyr),8.0-7.2(m,6H,Ar),6.28(s,1H,CH=),1.38(s,6H,2
Me); Ｃ17Ｈ14BrＮＯ・0.1 ヘキサンの分析 計算値：Ｃ 62.74％；Ｈ4.57％；Ｎ4.16％ 実測値：Ｃ 63.08％；Ｈ4.25％；Ｎ4.32％
【００７９】例４ ６‐ブロモ‐１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４
‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）ナフタレン‐１‐オ
ン ＣＨ２Ｃｌ２３ml中例３で得られた生成物０．１０ｇ
（０．３mmol）の溶液にｍ‐クロロ過安息香酸０．０９
７ｇ（０．３mmol）を加え、混合液を室温で１８時間攪
拌した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２２０mlに注ぎ、得られた
溶液をＨ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して残渣を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐
酢酸エチル）に付した。本例の標題化合物を白色固体物
として得た（０．０３６ｇ、収率：３５％）。 M.p.：165-168 ℃； ＩＲ(KBr) ν：3095,3068,2959,1671,1578,1416,1256,1
242 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.34(m,1H,Py
r),7.98(d,J=8Hz,1H,Ar),7.6-7.1(m,4H,Ar),6.93(d,J=
1.6Hz,1H,Ar),6.26(s,1H,CH=),1.62(s,3H,Me),1.40(s,3
H,Me); Ｃ17Ｈ14BrＮＯ２の分析計算値：Ｃ 59.32％；Ｈ4.10
％；Ｎ4.07％ 実測値：Ｃ 59.21％；Ｈ4.15％；Ｎ4.01％
【００８０】例５ （±）‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐エポ
キシ‐４‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）‐１，２，
３，４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オン ＣＨ２Ｃｌ２１０ml中例３で得られた生成物０．１４ｇ
（０．４３mmol）の溶液にｍ‐クロロ過安息香酸０．２
６７ｇ（０．８５mmol）を加え、混合液を室温で１８時
間攪拌した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２２０mlに注ぎ、溶液
をＨ２Ｏ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して残渣を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エ
チル）に付した。本例の標題化合物を白色固体物として
得た（０．１３０ｇ、収率：８４％）。 M.p.：114-115 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2955,2923,1667,1582,1423,1253 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.30(m,1H,Py
r),7.92(d,J=8Hz,1H,Ar),7.7-7.2(m,4H,Ar),7.02(d,J=
1.6Hz,1H,Ar),3.55(s,1H,CH),1.54(s,6H, 2CH3 ); Ｃ17Ｈ14BrＮＯ３の分析計算値：Ｃ 56.69％；Ｈ3.92
％；Ｎ3.89％ 実測値：Ｃ 56.91％；Ｈ4.06％；Ｎ3.75％
【００８１】例６ （±）‐６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐４‐メトキシ
‐４‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）‐１，２，３，
４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オン 例４で記載された操作に従い、但し例２で得られた生成
物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物として
得た（収率：５６％）。 M.p.：158.4-160.7 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2951,2912,1674,1579,1465,1417,1247,1
220,1194,1099,1054,839,773cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.15(m,1H,Ar),
7.99(d,J=8.4Hz,1H,Ar),7.9-7.2(m,4H,Ar),6.95(d,J=1.
7Hz,1H,Ar),3.09(s,3H, CH3 ),2.70(d,J=14.3Hz,1H, CH
2 ),2.52(d,J=14.3Hz,1H, CH2 ),1.41(s,3H,Me),1.26
(s,3H,Me); Ｃ18Ｈ18BrＮＯ３・0.25Ｈ２Ｏの分析 計算値：Ｃ 56.77％；Ｈ4.86％；Ｎ3.68％ 実測値：Ｃ 57.00％；Ｈ4.85％；Ｎ3.63％
【００８２】例７ （±）‐２，２‐ジメチル‐４‐ヒドロキシ‐１‐オキ
ソ‐４‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テトラヒ
ドロナフタレン‐６‐カルボニトリル Ｎ‐メチルピロリドン７ml中例１で得られた生成物０．
８２ｇ（２．４mmol）の溶液にシアン化第一銅（Ｉ）
０．３０８ｇ（３．４mmol）を加え、混合液をアルゴン
雰囲気下で４時間還流しながら攪拌した。得られた溶液
を１０％エチレンジアミン溶液に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）に付し、
無色油状物として本例の標題化合物０．４６ｇを得た
（収率：６７％）。１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.64(d,J=4.8H
z,1H,Pyr),8.14(d,J=8Hz,1H,Ar),7.65(m,2H,Ar),7.4-7.
2(m,2H,Ar),6.91(d,J=8Hz,1H,Ar),6.27(s,1H,OH),2.54
(d,J=14.6Hz,1H, CH2 ),2.21(d,J=14.6Hz,1H, CH2 ),1.
47(s,3H,Me),1.22(s,3H,Me).
【００８３】例８ （±）‐２，２‐ジメチル‐４‐ヒドロキシ‐４‐（Ｎ
‐オキシド‐２‐ピリジル）‐１‐オキソ‐１，２，
３，４‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例４で記載された操作に従い、但し例７で得られた化合
物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物として
得た（収率：６０％）。 M.p.：219-220 ℃； ＩＲ(KBr) ν：3400-2700,2227,1685,1426,1404,1300,1
228,1192,983,836cm-1； １ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.4-7.9(m,3H,A
r),7.8(dd,J=8Hz,J=1.6Hz,1H,Ar),7.2(m,2H,Ar),6.45(d
d,J=7.4Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),3.26(d,J=14Hz,1H,CH2 ),2.
51(d,J=14Hz,1H, CH2 ),1.58(s,1H,OH),1.28(s,3H,Me),
0.85(s,3H,Me); Ｃ18Ｈ16Ｎ２Ｏ３の分析計算値：Ｃ 70.12％；Ｈ5.23
％；Ｎ9.09％ 実測値：Ｃ 69.89％；Ｈ5.60％；Ｎ8.71％
【００８４】例９ １，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４‐（２‐ピリ
ジル）‐１‐オキソナフタレン‐６‐カルボニトリル 例７で記載された操作に従い、但し例３で得られた化合
物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物として
得た（収率：６０％）。 M.p.：89℃； ＩＲ(KBr) ν：2962,2923,2227,1669,1582,1461,1426,1
346,1265,1228 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.51(d,J=5Hz,1
H,Pyr),8.0-7.2(m,6H,Ar),6.25(s,1H,CH=),1.39(s,6H,2
Me);
【００８５】例１０ １，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４‐（Ｎ‐オキ
シド‐２‐ピリジル）‐１‐オキソナフタレン‐６‐カ
ルボニトリル 例３で記載された操作に従い、但し例８で得られた化合
物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物として
得た（収率：３０％）。 M.p.：166.5-167.8 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2967,2229,1671,1417,1402,1246,1222,8
50,759cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.4-8.1(m,2H,A
r),7.6-7.0(m,5H,Ar),6.33(s,1H,CH=),1.42(s,6H,2Me); Ｃ18Ｈ14Ｎ２Ｏ２・0.25Ｈ２Ｏの分析 計算値：Ｃ 73.24％；Ｈ4.92％；Ｎ9.51％ 実測値：Ｃ 73.37％；Ｈ4.76％；Ｎ9.43％
【００８６】例１１ （±）‐２，２‐ジメチル‐４‐（２‐ピリジル）‐１
‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレン‐
６‐カルボニトリル エタノール３ml中例９で得られた生成物０．１３ｇ
（０．４７mmol）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ０．０１４ｇ
を加え、混合液を大気圧下で１８時間水素添加した。触
媒を濾去し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン‐ＡｃＯＥｔ）に付し、無色油
状物として望ましい生成物を得た（０．０５０ｇ、収
率：３８％）。 ＩＲ(KBr) ν：3060,2921,2862,2227,1679,1583,1564,1
468,1428,1398,1301,1217 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.62(d,J=4.8H
z,1H,Ar),8.20(d,J=8Hz,1H,Ar),7.9-7.5(m,2H,Ar),7.4-
7.1(m,3H,Ar),4.53(ABX系の X部,JAX=11.6Hz, JBX=5Hz,
1H,CH),2.36 (ABX 系のAB部, δA =2.54,δB =2.34, J
AB=13.8Hz,2H, CH2),1.30(s,6H,2Me).
【００８７】例１２ （±）‐２，２‐ジメチル‐４‐（Ｎ‐オキシド‐２‐
ピリジル）‐１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒド
ロナフタレン‐６‐カルボニトリル 例４で記載された操作に従い、但し例１１で得られた化
合物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物とし
て得た（収率：５０％）。 M.p.：150-153 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2959,2918,1683,1427,1398,1250,1218,1
170 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.27(m,2H,Ar),
7.64(d,J=8Hz,1H,Ar),7.26(m,4H,Ar),6.28(m,1H,CH),2.
25(m,2H,CH2 ),1.32(s,6H, 2CH3 ); Ｃ18Ｈ16Ｎ２Ｏ２・0.2 Ｈ２Ｏの分析 計算値：Ｃ 73.13％；Ｈ5.55％；Ｎ9.47％ 実測値：Ｃ 73.53％；Ｈ5.74％；Ｎ8.86％
【００８８】例１３ （±）‐２，２‐ジメチル‐４‐メトキシ‐６‐ペンタ
フルオロエチル‐４‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，
４‐テトラヒドロナフタレン‐１‐オン 例１で記載された操作に従い、但し参考例９で得られた
化合物から出発し３．３当量のＮａＨ及び６当量のヨウ
化メチルを用いて、本例の標題化合物を無色油状物とし
て得た（収率：４７％）。 ＩＲ(KBr) ν：2934,1683,1582,1459,1427,1331,1311,1
289,1204,1144,1093,998cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.56(d,J=4.8H
z,1H,Ar),8.25(d,J=8Hz,1H,Ar),7.9-7.1(m,5H,Ar),3.14
(s,3H,OMe),2.54 (AB系, δA =2.69,δB =2.39,JAB=14H
z,2H, CH2 ),1.44(s,3H,Me),1.09(s,3H,Me).
【００８９】例１４ １，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐６‐ペンタフル
オロエチル‐４‐（２‐ピリジル）ナフタレン‐１‐オ
ン 例３で記載された操作に従い、但し例１３で得られた化
合物から出発して、本例の標題化合物を無色油状物とし
て得た（収率：５６％）。 ＩＲ(KBr) ν：2951,1920,2849,1679,1581,1461,1330,1
284,1206,1141,1084,1007 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.73(d,J=4.8H
z,1H,Ar),8.24(d,J=8Hz,1H,Ar),7.9-7.1(m,5H,Ar),6.36
(s,1H,CH),1.42(s,3H,Me),1.28(s,3H,Me).
【００９０】例１５ １，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４‐（Ｎ‐オキ
シド‐２‐ピリジル）‐６‐ペンタフルオロエチルナフ
タレン‐１‐オン 例４で記載された操作に従い、但し例１４で得られた化
合物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物とし
て得た（収率：２７％）。 M.p.：161-163 ℃； ＩＲ(KBr) ν：2934,1683,1582,1459,1427,1331,1311,1
289,1204,1144,1093,998cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.3(m,2H,Ar),
8.60(d,J=8Hz,1H,Ar),7.34(m,3H,Ar),7.01(s,1H,Ar),6.
32(s,1H,CH),1.42(s,6H,2Me); Ｃ19Ｈ14Ｆ５ＮＯ２の分析計算値：Ｃ 59.54％；Ｈ3.68
％；Ｎ3.65％ 実測値：Ｃ 59.26％；Ｈ3.71％；Ｎ3.73％
【００９１】例１６ （±）‐６，７‐ジクロロ‐２，２‐ジメチル‐４‐メ
トキシ‐４‐（２‐ピリジル）‐１，２，３，４‐テト
ラヒドロナフタレン‐１‐オン 例１で記載された操作に従い、但し参考例１１で得られ
た化合物から出発し３．３当量のＮａＨ及び６当量のヨ
ウ化メチルを用いて、本例の標題化合物を無色油状物と
して得た（収率：５０％）。 ＩＲ(KBr) ν：2925,2823,1683,1581,1454,1427,1381,1
306,1213,1105,1063cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.58(s,1H,Ar),
8.2-6.9(m,5H,Ar),3.17(s,3H,OMe),2.54 (AB系, δA =
2.69,δB =2.36, JAB=14Hz,2H, CH2 ),1.42(s,3H,Me),
1.07(s,3H,Me).
【００９２】例１７ ６，７‐ジクロロ‐１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐４‐（２‐ピリジル）ナフタレン‐１‐オン 例３で記載された操作に従い、但し例１６で得られた化
合物から出発して、本例の標題化合物を無色油状物とし
て得た（収率：６０％）。 M.p.：79-82 ℃ ＩＲ(KBr) ν：2917,2848,1666,1580,1460,1427,1342,1
216 cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.58(d,J=4Hz,1
H,Ar),8.2-7.2(m,5H,Ar),6.30(s,1H,CH),1.39(s,3H,M
e),1.26(s,3H,Me).
【００９３】例１８ ６，７‐ジクロロ‐１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチ
ル‐４‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）ナフタレン‐
１‐オン 例４で記載された操作に従い、但し例１７で得られた化
合物から出発して、本例の標題化合物を白色固体物とし
て得た（収率：４３％）。 M.p.：187-193 ℃ ＩＲ(KBr) ν：2965,1670,1579,1416,1249,759cm-1；１ Ｈ‐ＲＭＮ（80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.36(m,1H,Ar),
8.17(s,1H,Ar),7.38(m,3H,Ar),7.26(s,1H,Ar),6.89(s,1
H,Ar),6.26(s,1H,CH),1.40(s,6H,2Me); Ｃ17Ｈ14Ｃｌ２ＮＯ２・0.25Ｈ２Ｏの分析 計算値：Ｃ 60.44％；Ｈ4.00％；Ｎ4.15％ 実測値：Ｃ 60.22％；Ｈ4.07％；Ｎ4.10％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１３ (72)発明者 コンセプシオン、ゴンザレス スペイン国バルセロナ、サント、ボイ、 デ、ロブレガート、エス、フアン、ボス コ、56 (72)発明者 カルメン、トーレス スペイン国バルセロナ、カステルデフェル ス、トラモンタナ、14−16 (72)発明者 エレナ、カルセレル スペイン国バルセロナ、アラゴン、117 (72)発明者 ハビエル、バルトロリ スペイン国バルセロナ、カルデナル、ビベ ス、イ、トゥト、55

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、Ｃ1-4
    アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、ホルミル、
    Ｃ1-4 アルキルカルボニル、Ｃ1-4 アルキルチオカルボ
    ニル、カルボキシル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ
    1-4 アルコキシチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルカルボ
    ニルオキシ、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニルオキシ、ヒ
    ドロキシ（Ｃ1-4 ）アルキル、メルカプト（Ｃ1-4 ）ア
    ルキル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、エチ
    ニル、トリメチルシリルエチニル、Ｃ1-4 アルキルスル
    フィニル、アリールスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスル
    ホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-4 アルコキシスルフ
    ィニル、Ｃ1-4 アルコキシスルホニル、Ｃ1-4 アルキル
    カルボニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アミノカ
    ルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルスル
    フィニルアミノ、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ
    1-4 アルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシ
    スルホニルアミノ、（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル（Ｃ
    1-4 アルキル）、ニトロ（Ｃ1-4 アルキル）、シアノ
    （Ｃ1-4 アルキル）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯ
    Ｈ）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ２）又は（Ｃ
    1-4 アルコキシ）Ｃ（＝ＮＨ）を表す（上記アミノ基は
    １又は２のＣ1-4 アルキル基で場合により置換されてい
    る）；Ｒ３及びＲ４は同一であるか又は異なっており、
    各々独立してＣ1-4 アルキル基を表すか、あるいはＲ３
    及びＲ４は一緒になってＣ2-5 ポリメチレン鎖を形成し
    ている；Ｒ５は水素で、Ｒ６は水素、ヒドロキシ又はＣ
    1-4 アルコキシを表すか、あるいはＲ５はヒドロキシ
    で、Ｒ６は水素であるか、あるいは代わりにＲ５及びＲ
    ６は環炭素と一緒になって結合又は下記式の基を形成し
    ている： 【化２】 Ｒ７はヒドロキシ基で場合により置換できるか又は窒素
    原子が場合によりＮ‐オキシドの形である２、３又は４
    ‐ピリジル基である〕並びにその塩及び溶媒和物。
  2. 【請求項２】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の
    意味を有する；及びＲ３及びＲ４はメチルである、請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の意味を有す
    る；Ｒ３及びＲ４はメチルである；Ｒ１はハロゲン、シ
    アノ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、ア
    リールスルホニル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル又
    はエチニルを表す；及びＲ２は水素又はＲ１を表す、請
    求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する；Ｒ３
    及びＲ４はメチルである；Ｒ１はハロゲン、シアノ、Ｃ
    1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、アリールス
    ルホニル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル又はエチニ
    ルを表す；Ｒ２は水素又はＲ１を表す；及びＲ７は２‐
    （Ｎ‐オキシド）ピリジル基を表す、請求項１〜３のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】６‐ブロモ‐１，２‐ジヒドロ‐２，２‐
    ジメチル‐４‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）ナフタ
    レン‐１‐オンとその塩及び溶媒和物。
  6. 【請求項６】１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４
    ‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）‐１‐オキソナフタ
    レン‐６‐カルボニトリルとその塩及び溶媒和物。
  7. 【請求項７】（±）‐２，２‐ジメチル‐４‐（Ｎ‐オ
    キシド‐２‐ピリジル）‐１‐オキソ‐１，２，３，４
    ‐テトラヒドロナフタレン‐６‐カルボニトリルとその
    塩及び溶媒和物。
  8. 【請求項８】１，２‐ジヒドロ‐２，２‐ジメチル‐４
    ‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジル）‐６‐ペンタフルオ
    ロエチルナフタレン‐１‐オンとその塩及び溶媒和物。
  9. 【請求項９】６，７‐ジクロロ‐１，２‐ジヒドロ‐
    ２，２‐ジメチル‐４‐（Ｎ‐オキシド‐２‐ピリジ
    ル）ナフタレン‐１‐オンとその塩及び溶媒和物。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載された式Ｉの化合物の製
    造方法であって、 （ａ）Ｒ１及びＲ２が前記のとおりである下記一般式II
    の化合物： 【化３】 をジエチルエーテルのような極性溶媒中ブチルリチウム
    のような塩基の存在下で一般式Ｒ7'‐Ｘの化合物(III、
    Ｒ7'はヒドロキシ基で場合により置換できる２、３又は
    ４‐ピリジル基である；Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を意
    味する）と反応させて下記一般式IVの化合物： 【化４】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ7'は前記の意味を有する）
    を得、しかる後アセトンのような適切な溶媒中で過マン
    ガン酸カリウムのような酸化剤と反応させて下記一般式
    Ｖの化合物： 【化５】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ7'は前記の意味を有する）
    を得、しかる後式Ｖの化合物におけるヒドロキシ基を保
    護して下記式VIの化合物： 【化６】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ7'は前記の意味を有する；
    Ｐはヒドロキシ保護基である）を得、しかる後ベンゼン
    又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化
    ナトリウム又はブチルリチウムのような塩基及び一般式
    Ｒ３‐Ｘのアルキル化剤(VII、Ｒ３及びＸは前記の意味
    を有する）と反応させ、しかる後こうして得られた化合
    物を更に塩基及び一般式Ｒ４‐Ｘのアルキル化剤（VII
    I、Ｒ４及びＸは前記の意味を有する）で処理して下記
    式IXの化合物： 【化７】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ7'及びＰは前記
    の意味を有する）を得るか、又は代わりにＲ３及びＲ４
    が同一である場合には前記と同様の実験条件下において
    VIのジアルキル化は２当量の塩基及び過剰のアルキル化
    剤を用いることで直接実施できるか又はＶは３当量の塩
    基及び２当量のアルキル化剤を用いることで直接ジアル
    キル化でき、最後に式IXの化合物のヒドロキシ基を脱保
    護するが、しかる後これは場合により前記と同様の実験
    条件下で水素化ナトリウム又はブチルリチウムのような
    塩基及び式Ａ‐Ｘのアルキル化剤（ＡはＣ1-4 アルキル
    を意味する；Ｘは前記の意味を有する）との処理により
    アルキル化できる；又は代わりにＲ３、Ｒ４及びＡが同
    一である場合にはポリアルキル化は３当量の塩基及び過
    剰のアルキル化剤によるＶの処理で直接実施できる；又
    は式Ｉの化合物においてＲ６がＣ1-4 アルコキシである
    場合、Ｉは前記と同様の実験条件下で式IVの化合物を式
    Ａ‐Ｘのアルキル化剤と反応させて下記式Ｘの化合物： 【化８】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ7'及びＡは前記の意味を有す
    る）を得、しかる後前記と同様の実験条件下で過マンガ
    ン酸カリウムのような酸化剤と反応させて下記式XIの化
    合物： 【化９】 （上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ7'及びＡは前記の意味を有す
    る）を得、しかる後VIのアルキル化に関して前記された
    同様の実験条件下でアルキル化することにより得てもよ
    い； （ｂ）Ｒ５及びＲ６が環炭素と一緒になって二重結合を
    形成しているすべての場合において、トルエン又はキシ
    レンのような適切な溶媒中でＲ５が水素及びＲ６がヒド
    ロキシ又はＣ1-4 アルコキシである一般式Ｉの化合物を
    ｐ‐トルエンスルホン酸と反応させ、共沸蒸留で形成さ
    れた水を除去し、場合によりエタノールのような極性溶
    媒中パラジウム炭のような触媒の存在下で二重結合を水
    素で還元する； （ｃ）Ｒ７が２、３又は４‐ピリジル基であって、その
    窒素原子がＮ‐オキシドの形であるすべての場合におい
    て、塩化メチレンのような適切な溶媒中でＲ７が２、３
    又は４‐ピリジル基である式Ｉの化合物をｍ‐クロロ過
    安息香酸のような過酸と反応させる；場合によりＲ５及
    びＲ６が環炭素と一緒になって二重結合を形成している
    場合において、その結合は過剰の過酸との処理で同時に
    エポキシド化でき、場合によりこうして得られたエポキ
    シドはエタノールのような極性溶媒中パラジウム炭のよ
    うな触媒の存在下において水素で水素添加できる； （ｄ）場合により、式Ｉの化合物又はいずれかの合成中
    間体における基Ｒ１及び／又はＲ２を他の基Ｒ１及び／
    又はＲ２に相互変換する； （ｅ）及び場合により、式Ｉの化合物を酸と反応させて
    その対応酸付加塩を得る、ことからなる方法。
  11. 【請求項１１】請求項１で記載された少くとも１種の式
    Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩又はその薬学上
    許容される溶媒和物の有効量を薬学上許容される賦形剤
    と共に含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】医薬組成物が、心血管、呼吸及び脳血管
    系と胃腸、尿及び子宮管における平滑筋収縮の調節に関
    連した疾患の治療及び／又は予防用、特にヒトを含めた
    哺乳動物における高血圧及び喘息の治療及び／又は予防
    用である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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