JPH07113014B2 - 薬理活性を有する新規なテトラロン - Google Patents

薬理活性を有する新規なテトラロン

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JPH07113014B2
JPH07113014B2 JP3321840A JP32184091A JPH07113014B2 JP H07113014 B2 JPH07113014 B2 JP H07113014B2 JP 3321840 A JP3321840 A JP 3321840A JP 32184091 A JP32184091 A JP 32184091A JP H07113014 B2 JPH07113014 B2 JP H07113014B2
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マリア コンセプシオン ゴンザレス
エレナ カルセレール
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬理活性を有する新規な
テトラロンに関する。本発明はこの新規なテトラロンの
製造方法、この新規なテトラロンを含有する薬剤組成
物、およびヒトを含む哺乳動物の治療に有用な薬剤の製
造方法にも関する。
【０００２】
【発明の背景】この種のテトラロンは、高血圧の治療に
有用な血圧降下活性ならびにぜん息の治療に有用な気管
支拡張活性を有することを見出した。この種のテトラロ
ンは、胃腸管、卵管あるいは尿路ならびに循環器系、呼
吸器系あるいは脳血管系の平滑な筋収縮の調節に関連し
た他の疾病の治療の際にも適用される。この種の疾患と
しては、アンギナ、うっ血性心不全、失禁、刺激反応性
腸症候群およびてんかんが挙げられる。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、一般式Ｉ：
【０００４】
【化１３】 の新規なテトラロンおよびその塩に関するものであり、
【０００５】ここで、Ｒ1 およびＲ2 は、水素、Ｃ1-4
アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-4 アルコキシ、ホルミ
ル、Ｃ1-4 アルキルカルボニル、Ｃ1-4 アルキルチオカ
ルボニル、カルボキシル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニ
ル、Ｃ1-4 アルコキシチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキル
カルボニルオキシ、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニルオキ
シ、ヒドロキシ（Ｃ1-4 ）アルキル、メルカプト（Ｃ
1-4 ）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメトキ
シ、エチニル、トリメチルシリルエチニル、Ｃ1-4 アル
キルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ1-4 アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-4 アルコキ
シスルフィニル、Ｃ1-4 アルコキシスルホニル、Ｃ1-4
アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニ
ルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、ア
ミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキ
ルスルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ1-4 アルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アル
コキシスルホニルアミノ、（Ｃ1-4 アルキル）カルボニ
ル（Ｃ1-4 アルキル）、ニトロ（Ｃ1-4 アルキル）、シ
アノ（Ｃ1-4 アルキル）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝Ｎ
ＯＨ）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ2 ）、あるい
は（Ｃ1-4 アルコキシ）Ｃ（＝ＮＨ）を表わし、上記ア
ミノ基は必要に応じて１あるいは２個のＣ1-4 アルキル
基によって置換されており、
【０００６】Ｒ3 が水素あるいはＣ1-4 アルキルでＲ4
がＣ1-4 アルキルであるか、Ｒ3 およびＲ4 が両方でＣ
2-5 ポリメチレン鎖を形成しており、
【０００７】Ｒ5 がヒドロキシル、アセトキシ、あるい
はホルミルオキシを表わしＲ6 およびＲ7 が両方とも水
素であるか、Ｒ5 がＲ6 とともにカルボニル基を形成し
ていてＲ7 が水素であるか、Ｒ5 およびＲ7 が両方で結
合を形成していてＲ6 が水素であるかのいずれかで、Ｒ
8 は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル（１
Ｈ−２−ピリドン−１−イル）、１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−１−ピリダジニル（１Ｈ−６−ピリダジノン
−１−イル）、 １，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリミジニル（１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル）、
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル（１
Ｈ−６−ピリミジノン−１−イル）、１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピラジニル（１Ｈ−２−ピラジノン
−１−イル）、１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１−
ピリジル（１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル）、２，
３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２
−イル、あるいは１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル（これらの基はすべて必
要に応じてＲ9 の基で置換されている）、または２−オ
キソ−１−ピロリジニル（２−ピロリジノン−１−イ
ル）、２−オキソ−１−ピペリジニル（２−ピペリジノ
ン−１−イル）、２−チオキソ−１−ピロリジニル（２
−チオピロリジノン−１−イル）、あるいは２−チオキ
ソ−１−ピペリジニル（２−チオピペリジノン−１−イ
ル）（これらの４種の基は必要に応じてＲ10の基で置換
されている）であり、
【０００８】Ｒ9 はフッ素、塩素、臭素、あるいはヨウ
素原子、またはＣ1-4 アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
あるいはアミノ基で、アミノ基は必要に応じて１あるい
は２個のＣ1-4 アルキル基で置換されており、そして
【０００９】Ｒ10はＣ1-4 アルキル、ヒドロキシル、Ｃ
1-4 ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4 アルコキシメチル、Ｃ
1-4 チオアルコキシメチル、あるいはアミノメチル基
で、アミノ基が必要に応じて１あるいは２個のＣ1-4 ア
ルキル基によって置換されている。
【００１０】本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物
またはその製薬上許容しうる塩を使用することにより、
循環器系、呼吸器系および脳血管系、ならびに胃腸管、
尿路および卵管での平滑な筋収縮の調節に関連した疾病
の治療、特にヒトを含む哺乳動物の高血圧およびぜん息
の治療に用いる薬剤を製造する方法も提供するものであ
る。
【００１１】本発明はまた、有効量の少なくとも１種の
式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩を、製薬上
許容しうる賦形剤とともに含有する薬剤組成物も提供す
るものである。
【００１２】本発明はさらにまた、式Ｉの化合物の製造
方法も提供するものである。この方法は一般に、 （ａ）一般式Ｉの化合物でＲ5 をＯＨ、Ｒ6 およびＲ7
をＨとする場合には、一般式Ｖ：
【００１３】
【化１４】
【００１４】で式中のＲ1 ′およびＲ2 ′が上記定義の
Ｒ1 あるいはＲ2 またはそれらに転化しうる基あるいは
原子で、Ｒ3 およびＲ4 が上記定義の通りである化合物
を、式Ｒ8 −Ｈ（ＸＩ、式中のＲ8 は上記定義の通り）
の化合物と、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下
で、適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドあるいは
ジメチルホルムアミド中にて、またはピリジンの存在下
で、適当な溶剤、例えばエタノール中にて反応させる工
程よりなり、；
【００１５】また、Ｒ8 を１Ｈ−２−ピリドン−１−イ
ルとする特定の場合には、式Ｖの化合物を、２−トリメ
チルシリルオキシピリジン（ＸII）と、適当な溶剤、例
えばテトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアン
モニウムの存在下にて反応させる工程よりなり、；また
【００１６】（ｂ）一般式Ｉの化合物でＲ5 をＯＨ、Ｒ
6 およびＲ7 をＨ、Ｒ8 を必要に応じてＲ10の基で置換
された２−オキソ−１−ピロリジニルあるいは２−オキ
ソ−１−ピペリジニルとする場合には、上記化合物Ｖを
アンモニアと、適当な溶剤、例えばエタノールあるいは
エタノールと水との混合物中で反応させて一般式VI：
【００１７】
【化１５】
【００１８】で式中のＲ1 ′、Ｒ2 ′、Ｒ3 およびＲ4
が上記定義の通りである化合物を得、次にこの化合物VI
を、一般式Ｙ−Ａ−ＣＯＹ（XIII、式中のＹは良好な脱
離基、例えば塩素、臭素あるいはヨウ素原子で、Ａは必
要に応じてＲ10の基で置換されたトリメチレンあるいは
テトラメチレン基を表わす）の化合物と、塩基、例えば
トリエチルアミンあるいは水素化ナトリウムの存在下
で、適当な溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレン、
あるいはクロロホルムと水との混合物中で反応させて、
一般式VII ：
【００１９】
【化１６】
【００２０】で式中のＲ1 ′、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ
およびＡが上記定義の通りである化合物を得、そして最
後にこの化合物VII を、塩基、例えば炭酸カリウムの存
在下で、適当な溶剤、例えばアセトン中にて反応させて
化合物Ｉを得るか、
【００２１】式Ｖの化合物を、一般式ＮＨ2 −Ａ−ＣＯ
−Ｚ（XIV 、式中のＡは上記定義の通り、Ｚはヒドロキ
シルあるいはアルコキシ基）の化合物と、アルコール系
溶剤、例えばエタノール中で反応させるか、式VIの化合
物を、一般式Ｙ−Ａ−ＣＯ−Ｚ（XV、式中のＹ、Ａおよ
びＺは上記定義の通り）を反応させるかして、一般式VI
II：
【００２２】
【化１７】
【００２３】で式中のＲ1 ′、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｚ
およびＡが上記定義の通りである化合物を得、この化合
物VIIIを不活性溶剤、例えばトルエンあるいはキシレン
中にて還流下で反応させて化合物Ｉを得る工程よりな
り；
【００２４】（ｃ）一般式Ｉの化合物でＲ5 をＯＨ、Ｒ
6 およびＲ7 をＨ、Ｒ8 を必要に応じてＲ9の基で置換
された２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル−あるいは１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノール−２−イルとする場合に
は、式VIの化合物を、式XVI ：
【００２５】
【化１８】
【００２６】で式中のＲ11がＣ1-4 アルキル基、ｎが１
あるいは２、ＹおよびＲ9 が上記の通りである化合物
と、過剰な塩基、例えば炭酸カリウムおよび少量のヨウ
化カリウムの存在下で、適当な溶剤、例えばアセトニト
リル中にて反応させる工程よりなり；
【００２７】（ｄ）必要に応じて、式Ｉの化合物のＲ8
の基のカルボニル基を、チア化剤、例えばラウェソン試
薬で、適当な溶剤、例えばトルエン中にて処理すること
によって、チオカルボニル基に転換し；
【００２８】（ｅ）Ｒ5 をアセトキシ、Ｒ6 およびＲ7
を水素とする場合には必ず、式Ｉで式中のＲ5 がヒドロ
キシル、Ｒ6 およびＲ7 が水素である化合物を、無水酢
酸と、塩基、例えばピリジンの存在下で反応させ；
【００２９】（ｆ）Ｒ5 をホルミルオキシ、Ｒ6 および
Ｒ7 を水素とする場合には必ず、式Ｉで式中のＲ5 がヒ
ドロキシル、Ｒ6 およびＲ7 が水素である化合物を、蟻
酸と、塩基、例えばピリジンの存在下で反応させ；
【００３０】（ｇ）Ｒ5 およびＲ7 に両方で結合を形成
させる場合には必ず、一般式Ｉで式中のＲ5 がＯＨ、Ｒ
7が水素である化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウ
ムあるいは水酸化ナトリウムと、適当な溶剤、例えばト
ルエンあるいはジオキサン中で反応させるか、一般式Ｉ
で式中のＲ5 がアセトキシ、Ｒ7 が水素である化合物
を、脱水剤、例えば１，８−ジアザビシクロ（５．４．
０）−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）と、不活性溶剤、
例えばトルエン中で反応させるか、式Ｖの化合物を式Ｘ
Ｉのアミドと反応させる間に自発的脱水を生じさせる
か、式Ｉで式中のＲ 5 がＯＨ、Ｒ7 が水素である化合物
を、弱酸の塩、例えば酢酸ナトリウムとともに、適当な
溶剤、例えばＮ−メチルピロリドン中で加熱し、そして
必要に応じて、ヒドロキシ誘導体中でＲ1 あるいはＲ2
が臭素原子である場合には、この臭素原子を過剰のシア
ン化第一銅を同一実験条件で使用することによってシア
ノ基に変換し；
【００３１】（ｈ）必要に応じて、式Ｉの化合物あるい
は式II-VIII の中間生成物中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ1 ′およ
び／またはＲ2 ′の基を、別のＲ1 および／またはＲ2
の基に変換し；そして
【００３２】（ｉ）必要に応じて、式Ｉの化合物を酸と
反応させて対応する酸添加塩を形成する。
【００３３】本発明の化合物では、「Ｃ1-4 アルキル」
基は１−４個の炭素原子を含む直鎖あるいは枝分れアル
キル鎖、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、あるいは
ｔｅｒｔ−ブチルとすることができ、このうちメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブ
チルが好ましく、メチルおよびエチルがさらに好まし
く、そしてメチルが特に好ましい。
【００３４】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシ基
とは、Ｃ1-4 アルキル基をエーテル官能基の酸素原子と
結合することによって誘導された基を表わす。例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよび
ｔｅｒｔ−ブトキシがあり、このうちメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソ
ブトキシが好ましく、そしてメトキシが特に好ましい。
【００３５】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルキルカル
ボニル基とは、Ｃ1-4 アルキル基をカルボニル基と結合
することによって誘導された基を表わす。例としては、
アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイ
ル、イソブタノイルがあり、このうちアセチルおよびプ
ロパノイルが好ましく、そしてアセチルが特に好まし
い。
【００３６】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルキルチオ
カルボニル基とは、Ｃ1-4 アルキル基をチオカルボニル
基と結合することによって誘導された基を表わす。例と
しては、チオアセチル、チオプロパノイル、チオイソプ
ロパノイル、チオブタノイル、チオイソブタノイルがあ
り、このうちチオアセチルおよびチオプロパノイルが好
ましく、そしてチオアセチルが特に好ましい。
【００３７】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシカ
ルボニル基とは、上述のようなＣ1- 4 アルコキシ基をカ
ルボニル基と結合することによって誘導された基を表わ
し、例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルがあり、このうちメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニルが好ましく、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルがさらに好ましく、そしてメトキシカルボニルが特
に好ましい。
【００３８】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシチ
オカルボニル基とは、上述のようなＣ1-4 アルコキシ基
をチオカルボニル基と結合することによって誘導された
基を表わし、例としては、メトキシチオカルボニル、エ
トキシチオカルボニル、プロポキシチオカルボニル、イ
ソプロポキシチオカルボニル、ブトキシチオカルボニ
ル、イソブトキシチオカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシチ
オカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシチオカルボニル
があり、このうちメトキシチオカルボニル、エトキシチ
オカルボニル、プロポキシチオカルボニル、イソプロポ
キシチオカルボニル、ブトキシチオカルボニル、イソブ
トキシチオカルボニルが好ましく、メトキシチオカルボ
ニル、エトキシチオカルボニルがさらに好ましく、そし
てメトキシチオカルボニルが特に好ましい。
【００３９】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アルキルカルボニル
オキシ基とは、Ｃ1-4 アルキルカルボニル基を酸素原子
と結合することによって誘導された基を表わす。例とし
ては、アセトキシ、プロパノキシ、イソプロパノキシ、
ブタノキシ、イソブタノキシがあり、このうちアセトキ
シおよびプロパノキシが好ましく、そしてアセトキシが
特に好ましい。
【００４０】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルキルチオ
カルボニルオキシ基とは、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニ
ル基を酸素原子と結合することによって誘導された基を
表わす。例としては、チオアセトキシ、チオプロパノキ
シ、チオイソプロパノキシ、チオブタノキシ、チオイソ
ブタノキシがあり、このうちチオアセトキシおよびチオ
プロパノキシが好ましく、そしてチオアセトキシが特に
好ましい。
【００４１】Ｒ1 あるいはＲ2 で、ヒドロキシ−Ｃ1-4
アルキル基とは、上述の「Ｃ1-4 アルキル」基の一個の
水素原子を、ヒドロキシル基で置換することによって得
られた基を表わす。例としては、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピルがあり、このうちヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチルあるいは２−ヒドロキシエチルが好
ましい。
【００４２】Ｒ1 あるいはＲ2 で、メルカプトＣ1-4 ア
ルキル基とは、上述の「Ｃ1-4 アルキル」基の１個の水
素原子をメルカプト基で置換することによって得られた
基を表わす。例としては、メルカプトメチル、１−メル
カプトエチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプト
プロピル、２−メルカプトプロピル、３−メルカプトプ
ロピルがあり、このうちメルカプトメチル、１−メルカ
プトエチルあるいは２−メルカプトエチルが好ましい。
【００４３】Ｒ1 あるいはＲ2 で、ペルフルオロ（Ｃ
1-4 ）アルキル基とは、すべての水素原子がフッ素原子
によって置換されたＣ1-4 アルキル基を表わす。例とし
ては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘ
プタフルオロプロピル、ノナフルオロブチルがあり、こ
のうちトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル
が好ましい。
【００４４】１あるいは２個のＣ1-4 アルキル基で置換
されたアミノ基とは、アミノ基の１あるいは２個の水素
原子を、Ｃ1-4 アルキル基で置換することによって得ら
れた基を表わす。アミノ基を２個のＣ1-4 アルキル基で
置換する場合には、それらの基は互に同じでも異ってい
てもよい。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ジイソプロピルアミノがあり、このうちメチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチル
アミノが好ましく、メチルアミノおよびジメチルアミノ
が特に好ましい。
【００４５】「ハロゲン」という用語は、フッ塩、塩
素、臭素あるいはヨウ素を表わす。
【００４６】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルキルスル
フィニル基とは、Ｃ1-4 アルキル基をスルフィニル基に
結合することによって誘導された基を表わす。例として
は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピ
ルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルス
ルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチル
スルフィニル、あるいはｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル
があり、このうちメチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニルおよびイソブチルスルフィニル
が好ましく、そしてメチルスルフィニルが特に好まし
い。
【００４７】「アリール」という用語は、フェニル基、
またはフッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子、または
メチル、ヒドロキシル、メトキシ、シアノあるいはニト
ロ基で置換したフェニル基を表わす。例としては、フェ
ニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−
クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフ
ェニル、２−メトキシフェニル、４−シアノフェニルが
ある。
【００４８】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アリールスルフィニ
ル基とは、上述のようなアリール基をスルフィニル基に
結合することによって誘導された基を表わす。例として
は、フェニルスルフィニル、２−メチルフェニルスルフ
ィニル、４−メチルフェニルスルフィニル、４−クロロ
フェニルスルフィニル、４−ブロモフェニルスルフィニ
ル、４−メトキシフェニルスルフィニル、２−メトキシ
フェニルスルフィニル、４−シアノフェニルスルフィニ
ルがあり、このうちフェニルスルフィニルが好ましい。
【００４９】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルキルスル
ホニル基とは、Ｃ1-4 アルキル基をスルホニル基と結合
することによって誘導された基を表わす。例としては、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホ
ニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イ
ソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ある
いはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルがあり、このうちメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルおよび
イソブチルスルホニルが好ましく、そしてメチルスルホ
ニルが特に好ましい。
【００５０】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アリールスルホニル
基とは、上述のようなアリール基をスルホニル基と結合
することによって誘導された基を表わす。例としては、
フェニルスルホニル、２−メチルフェニルスルホニル、
４−メチルフェニルスルホニル、４−クロロフェニルス
ルホニル、４−ブロモフェニルスルホニル、４−メトキ
シフェニルスルホニル、２−メトキシフェニルスルホニ
ル、４−シアノフェニルスルホニルがあり、このうちフ
ェニルスルホニルが好ましい。
【００５１】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシス
ルフィニル基とは、Ｃ1-4 アルコキシ基をスルフィニル
基と結合することによって誘導された基を表わす。例と
しては、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニ
ル、プロポキシスルフィニル、イソプロポキシスルフィ
ニル、ブトキシスルフィニル、イソブトキシスルフィニ
ル、ｓｅｃ−ブトキシスルフィニルおよびｔｅｒｔ−ブ
トキシスルフィニルがあり、このうちメトキシスルフィ
ニル、エトキシスルフィニル、プロポキシスルフィニ
ル、イソプロポキシスルフィニル、ブトキシスルフィニ
ルおよびイソブトキシスルフィニルが好ましく、そして
メトキシスルフィニルが特に好ましい。
【００５２】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシス
ルホニル基とは、Ｃ1-4 アルコキシ基をスルホニル基と
結合することによって誘導された基を表わす。例として
は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、プロポ
キシスルホニル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシ
スルホニル、イソブトキシスルホニル、ｓｅｃ−ブトキ
シスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシスルホニルがあ
り、このうちメトキシスルホニル、エトキシスルホニ
ル、プロポキシスルホニル、イソプロポキシスルホニ
ル、ブトキシスルホニルおよびイソブトキシスルホニル
が好ましく、そしてメトキシスルホニルが特に好まし
い。
【００５３】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルキルカル
ボニルアミノ基とは、上述のようなアミノ基の水素原子
をＣ1-4 アルキルカルボニル基で置換することによって
誘導された基を表わす。例としては、アセトアミド、Ｎ
−メチルアセトアミド、プロパンアミド、Ｎ−メチルプ
ロパンアミド、イソプロパンアミドがあり、このうちア
セトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロパンアミ
ド、Ｎ−メチルプロパンアミドが好ましく、そしてアセ
トアミド、Ｎ−メチルアセトアミドが特に好ましい。
【００５４】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシカ
ルボニルアミノ基とは、上述のようなアミノ基の水素原
子をＣ1-4 アルコキシカルボニル基で置換することによ
って誘導された基を表わす。例としては、メトキシカル
ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシ
カルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、
ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルア
ミノがあり、このうちメトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノが好ましく、そしてメトキシカル
ボニルアミノが特に好ましい。
【００５５】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アミノスルフィニル
基とは、上述のようなアミノ基をスルフィニル基と結合
することによって誘導された基を表わし、例としては特
に、アミノスルフィニル、メチルアミノスルフィニル、
ジメチルアミノスルフィニル、エチルアミノスルフィニ
ル、ジエチルアミノスルフィニル、エチルメチルアミノ
スルフィニル、プロピルアミノスルフィニル、ジプロピ
ルアミノスルフィニル、イソプロピルアミノスルフィニ
ル、ジイソプロピルアミノスルフィニルがあり、このう
ちアミノスルフィニル、メチルアミノスルフィニル、ジ
メチルアミノスルフィニル、エチルアミノスルフィニ
ル、ジエチルアミノスルフィニルが好ましく、そしてア
ミノスルフィニル、メチルアミノスルフィニル、ジメチ
ルアミノスルフィニルが特に好ましい。
【００５６】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アミノスルホニル基
とは、上述のようなアミノ基をスルホニル基と結合する
ことによって誘導された基を表わし、例としては特に、
アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチル
アミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ジエチル
アミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、プ
ロピルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニ
ル、イソプロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルア
ミノスルホニルがあり、このうちアミノスルホニル、メ
チルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エ
チルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルが好
ましく、そしてアミノスルホニル、メチルアミノスルホ
ニル、ジメチルアミノスルホニルが特に好ましい。
【００５７】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アミノカルボニル基
とは、上述のようなアミノ基をカルボニル基と結合する
ことによって誘導された基を表わす。例としては、アミ
ノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミ
ノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミ
ノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、プロピ
ルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、イ
ソプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカ
ルボニルがあり、このうちアミノカルボニル、メチルア
ミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルア
ミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルが好まし
く、そしてアミノカルボニル、メチルアミノカルボニ
ル、ジメチルアミノカルボニルが特に好ましい。
【００５８】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アミノチオカルボニ
ル基とは、上述のようなアミノ基をチオカルボニル基と
結合することによって誘導された基を表わす。例として
は、アミノチオカルボニル、メチルアミノチオカルボニ
ル、ジメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオ
カルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、エチルメ
チルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボ
ニル、ジプロピルアミノチオカルボニル、イソプロピル
アミノチオカルボニル、ジイソプロピルアミノチオカル
ボニルがあり、このうちアミノチオカルボニル、メチル
アミノチオカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニ
ル、エチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオ
カルボニルが好ましく、そしてアミノチオカルボニル、
メチルアミノチオカルボニル、ジメチルアミノチオカル
ボニルが特に好ましい。
【００５９】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アルキルスルフィニ
ルアミノ基とは、上述のようなアミノ基の水素原子をＣ
1-4 アルキルスルフィニル基で置換することによって得
られた基を表わす。例としては、メチルスルフィニルア
ミノ、エチルスルフィニルアミノ、プロピルスルフィニ
ルアミノ、イソプロピルスルフィニルアミノ、ブチルス
ルフィニルアミノ、イソブチルスルフィニルアミノ、ｓ
ｅｃ−ブチルスルフィニルアミノ、あるいはｔｅｒｔ−
ブチルスルフィニルアミノがあり、このうちメチルスル
フィニルアミノおよびエチルスルフィニルアミノが好ま
しく、そしてメチルスルフィニルアミノが特に好まし
い。
【００６０】Ｒ1 あるいはＲ2 で、アルキルスルホニル
アミノ基とは、上述のようなアミノ基の水素原子をＣ
1-4 アルキルスルホニル基で置換することによって得ら
れた基を表わす。例としては、メチルスルホニルアミ
ノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミ
ノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニル
アミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチル
スルホニルアミノ、あるいはｔｅｒｔ−ブチルスルホニ
ルアミノがあり、このうちメチルスルホニルアミノおよ
びエチルスルホニルアミノが好ましく、そしてメチルス
ルホニルアミノが特に好ましい。
【００６１】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシス
ルフィニルアミノ基とは、上述のようなアミノ基の水素
原子をＣ1-4 アルコキシスルフィニル基で置換すること
によって得られた基を表わす。例としては、メトキシス
ルフィニルアミノ、エトキシスルフィニルアミノ、プロ
ポキシスルフィニルアミノ、イソプロポキシスルフィニ
ルアミノ、ブトキシスルフィニルアミノ、イソブトキシ
スルフィニルアミノ、ｓｅｃ−ブトキシスルフィニルア
ミノ、あるいはｔｅｒｔ−ブトキシスルフィニルアミノ
があり、このうちメトキシスルフィニルアミノおよびエ
トキシスルフィニルアミノが好ましく、そしてメトキシ
スルフィニルアミノが特に好ましい。
【００６２】Ｒ1 あるいはＲ2 で、Ｃ1-4 アルコキシス
ルホニルアミノ基とは、上述のようなアミノ基の水素原
子をＣ1-4 アルコキシスルホニル基で置換することによ
って得られた基を表わす。例としては、メトキシスルホ
ニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ、プロポキシス
ルホニルアミノ、イソプロポキシスルホニルアミノ、ブ
トキシスルホニルアミノ、イソブトキシスルホニルアミ
ノ、ｓｅｃ−ブトキシスルホニルアミノ、あるいはｔｅ
ｒｔ−ブトキシスルホニルアミノがあり、このうちメト
キシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ
が好ましく、そしてメトキシスルホニルアミノが特に好
ましい。
【００６３】Ｒ1 あるいはＲ2 で、（Ｃ1-4 アルキル）
カルボニル（Ｃ1-4 アルキル）とは、上述のような（Ｃ
1-4 アルキル）カルボニル基をＣ1-4 アルキル基と結合
することによって誘導された基を表わす。好適な例とし
ては、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オ
キソブチル、および３−オキソペンチルがある。
【００６４】Ｒ1 あるいはＲ2 で、ニトロ−（Ｃ1-4 ア
ルキル）基とは、Ｃ1-4 アルキル基の水素原子をニトロ
基で置換することによって得られた基を表わす。例とし
ては、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエ
チル、１−ニトロプロピル、２−ニトロプロピル、３−
ニトロプロピルがあり、このうちニトロメチル、１−ニ
トロエチルおよび２−ニトロエチルが好適である。
【００６５】Ｒ1 あるいはＲ2 でシアノ−（Ｃ1-4 アル
キル基）とは、Ｃ1-4 アルキル基の水素原子をシアノ基
で置換することによって得られた基を表わす。例として
は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチ
ル、１−シアノプロピル、２−シアノプロピル、３−シ
アノプロピルがあり、このうちシアノメチル、１−シア
ノエチルおよび２−シアノエチルが好ましい。
【００６６】（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯＨ）の例と
しては、１−オキシミノエチル、１−オキシミノプロピ
ル、１−オキシミノブチル、２−メチル−１−オキシミ
ノプロピル、１−オキシミノペンチルがあり、このうち
１−オキシミノエチルおよび１−オキシミノプロピルが
好ましく、そして１−オキシミノエチルが特に好まし
い。
【００６７】（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ2 ）の例
としては、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロ
ピル、１−ヒドラジノブチル、２−メチル−１−ヒドラ
ジノプロピル、１−ヒドラジノペンチルがあり、このう
ち１−ヒドラジノエチルおよび１−ヒドラジノプロピル
が好ましく、そして１−ヒドラジノエチルが特に好まし
い。
【００６８】（Ｃ1-4 アルコキシ）Ｃ（＝ＮＨ）の例と
しては、イミド酸メチル、イミド酸エチル、イミド酸プ
ロピル、イミド酸イソプロピル、イミド酸ブチルがある
が、このうちイミド酸メチルおよびイミド酸エチルが好
ましく、そしてイミド酸メチルが特に好ましい。
【００６９】式Ｉの化合物で、Ｒ3 およびＲ4 は両方と
もＣ1-4 アルキルとするのが好ましく、メチルあるいは
エチルとするのがさらに好ましく、そしてメチルとする
のが特に好ましい。
【００７０】必要に応じてＲ9 の基で置換されたＲ8 の
基の例としては、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル、３−，４−，５−あるいは６−ヒドロキシ、
３−，４−，５−あるいは６−クロロ、３−あるいは５
−ニトロ、３−あるいは５−アミノ−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピリジル、１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピラジニル、３−ヒドロキシ−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−ピラジニル、１，２−ジヒド
ロ−６−オキソ−１−ピリダジニル、５−ヒドロキシ−
１，２−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジニル、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジニル、
１，２−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル、
１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１−ピリジル、２，
３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２
−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノール−２−イルがあり、このうち１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル、３−あるいは５−ニト
ロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル、
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピラジニル、１，
２−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリダジニル、２，３
−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−
イル、および１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノール−２−イルが好ましく、そして１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジルが特に好ましい。
【００７１】必要に応じてＲ10の基で置換されたＲ8 の
基の例としては、２−オキソ−１−ピロリジニル、５−
メチル−２−オキソ−１−ピロリジニル、５−ヒドロキ
シメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル、５−メトキ
シメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル、５−メチル
チオメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル、５−ジメ
チルアミノメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル、３
−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル、４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ
−１−ピペリジニル、５−メチル−２−オキソ−１−ピ
ペリジニル、５−ヒロドキシメチル−２−オキソ−１−
ピペリジニル、５−メトキシメチル−２−オキソ−１−
ピペリジニル、５−メチルチオメチル−２−オキソ−１
−ピペリジニル、５−ジメチルアミノメチル−２−オキ
ソ−１−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−
ピペリジニル、２−チオキソ−１−ピロリジニル、２−
チオキソ−１−ピペリジニルがあり、このうち２−オキ
ソ−１−ピロリジニルおよび２−オキソ−１−ピペリジ
ニルが好ましく、２−オキソ−１−ピロリジニルが特に
好ましい。
【００７２】本発明の好適な実施態様は式Ｉａ：
【００７３】
【化１９】 で、式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が
上記定義の通り、そしてＲ3aおよびＲ4aがメチルあるい
はエチルである化合物である。
【００７４】本発明のさらに好適な実施態様は、式Ｉ
ｂ：
【００７５】
【化２０】 で、式中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ8 が上記定義の通り、Ｒ
3bおよびＲ4bがそれぞれＲ3aおよびＲ4aを表わし、そし
てＲ5bがヒドロキシを表わしＲ7bが水素原子を表わす
か、Ｒ5bおよびＲ7bが両方で結合を形成しているかのい
ずれかである化合物である。
【００７６】本発明のさらに好適な態様は、式Ｉｃ：
【００７７】
【化２１】 で、式中のＲ8 が上記定義の通り、Ｒ3c、Ｒ4c、Ｒ5cお
よびＲ7cがそれぞれＲ3a、Ｒ4a、Ｒ5bおよびＲ7bを表わ
し、Ｒ1cがハロゲン、シアノ、Ｃ1-4 アルキル、アリー
ルスルホニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ
チル、エチニル、トリメチルシリルエチニル、あるいは
必要に応じてＣ1-4 アルキル基で置換されたＣ1-4 アル
キルカルボニルアミノを表わし、そしてＲ2cが水素ある
いはＲ1cを表わす化合物である。
【００７８】本発明の特に好適な実施態様は、式Ｉｄ：
【００７９】
【化２２】 で、式中のＲ1d、Ｒ2d、Ｒ3d、Ｒ4d、Ｒ5dおよびＲ7dが
それぞれＲ1c、Ｒ2c、Ｒ 3a、Ｒ4a、Ｒ5bおよびＲ7bを表
わし、そしてＲ8dが２−オキソ−１−ピロリジニルある
いは１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジニルを
表わす化合物である。
【００８０】本発明のさらに特に好適な実施態様は、式
Ｉｅ：
【００８１】
【化２３】 で、式中のＲ1e、Ｒ2e、Ｒ3e、Ｒ4e、およびＲ8eがそれ
ぞれＲ1c、Ｒ2c、Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ8dを表わす化合物
である。
【００８２】本発明の最も好適な態様は、式Ｉｆ：
【００８３】
【化２４】 で、式中のＲ1fがＲ1eを表わし、Ｒ8fが１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジニルを表わす化合物であ
る。
【００８４】いくつかの特定の実施例の式を、その製法
を記載した実施例に対応する番号とともに、以下に表示
する。
【００８５】
【化２５】
【００８６】
【化２６】
【００８７】
【化２７】
【００８８】
【化２８】
【００８９】
【化２９】
【００９０】
【化３０】
【００９１】
【化３１】
【００９２】
【化３２】
【００９３】本発明の化合物のいくつかは１個以上の塩
基性窒素原子を含んでおり、その結果塩を形成すること
ができる。この種の塩も本発明の範囲内である。この種
の塩の性質は何ら限定されるものではないが、製薬上許
容されうるものが好ましい。この種の塩の例としては、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、過塩素酸、硫酸あるいは燐酸との塩、および有機
酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、フマル酸、蓚酸、あるいはマレイ
ン酸との塩がある。
【００９４】本発明の化合物は、異なったジアステレオ
異性体および／または光学異性体として存在することが
できる。これは芳香環の第三位および第四位の炭素が、
その間に二重結合が存在しない場合にはキラルで、場合
によってはさらにキラル中心が存在することもあるから
である。ジアステレオ異性体は通常の技術、例えばクロ
マトグラフィーあるいは分別晶出によって分離すること
ができる。光学異性体は、通常の光学分割技術の任意の
ものを用いて分割することにより、光学的に純粋な異性
体を得ることができる。このような分割は、任意のキラ
ル合成中間生成物、ならびに一般式Ｉの生成物について
行うことができる。光学的に純粋な異性体は、エナンチ
オ特異的合成を用いることによっても個別に得ることが
できる。本発明は、個別の異性体だけでなく、合成によ
って得られたものであるか物理的に異性体を混合するこ
とによって製造したものであるかに関わりなく、異性体
の混合物（例えばラセミ混合物）も包含する。
【００９５】本発明は、式Ｉの化合物の製造方法も提供
するものである。本発明の所定の化合物を製造するにあ
たって使用する詳細な方法は、その化学構造によって種
々ものとすることができる。本発明の化合物の一般的な
製造方法を図式１に例示する。
【００９６】図式１
【００９７】
【化３３】
【００９８】ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1 ′、Ｒ2 ′、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は上記定義の通
り、Ｙは良好な脱離基、例えば塩素、臭素あるいはヨウ
素原子、Ｚは第二アミンで置換可能な基、例えば水酸化
物、特にエトキシあるいはメトキシのようなＣ1-4 アル
コキシ、Ａは必要に応じてＲ10の基で置換したトリメチ
レンあるいはテトラメチレン基、ｎは１あるいは２、そ
してＲ11はＣ1-4 アルキル基である。
【００９９】一般式Ｉの化合物の製造は、一般式IIのテ
トラロンから出発する。このテトラロンは公知の化合物
（例えばアリンガーら（N.L.AllingerおよびE.S.Jones
），有機化学雑誌（J.Org.Chem. ），1962, 27,70 ）
とすることも、また未記載の場合には、文献記載の方法
に類似した方法にしたがって製造することもできる。
【０１００】工程Ａでは、テトラロンIIを、１当量の塩
基、例えば水素化ナトリウムあるいはブチルリチウム、
ならびに一般式Ｒ4 −Ｙ（１Ｘ）のアルキル化剤と、不
活性溶剤、例えばベンゼンあるいはテトラヒドロフラン
中で、室温と溶剤の沸点との間の温度で６〜４８時間に
わたって反応させると、一般式III で式中のＲ3 が水
素、Ｒ4 がＣ1-4 アルキル化である化合物が得られる。
その後、１当量以上の塩基および一般式Ｒ3 −Ｙ（Ｘ）
のアルキル化剤でアルキル化を行うと、一般式III で式
中のＲ3 およびＲ4 がＣ1-4 アルキル基である化合物が
得られる。Ｒ3 とＲ4 が同じである場合には、２当量の
塩基および過剰のアルキル化剤をさきに記載したのと同
じ実験条件で使用することにより、ジアルキル化を直接
行うことができる。
【０１０１】工程Ｂでは、一般式III の化合物を、臭化
剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドあるいはＢｒ
2 と、不活性溶剤、例えば四塩化炭素中で、室温と溶剤
の沸点との間の温度で４〜２４時間の反応時間にわたっ
て反応させ、その後塩基、例えば水酸化カリウムを用い
て、アルコール系溶剤、例えばエタノール中で、室温と
溶剤の沸点との間の温度で０．５〜２時間の反応時間に
わたって処理すると、一般式IVの化合物が得られる。こ
の方法は、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｍｅである場
合については、文献に記載されている（クレムラ（L.H.
Klemm. J.Shabtai,D.R.Taylor），有機化学雑誌（J.Or
g.Chem），1968, 33, 1480）。
【０１０２】工程Ｃでは、一般式IVの化合物を、過酸、
例えばｍ−クロロ過安息香酸と、適当な溶剤、例えば塩
基メチレン中で、０℃から室温の範囲の反応温度にて６
〜２４時間の反応時間にわたって反応させて、一般式Ｖ
のエポキシドを得る。またこのエポキシドは、一般式IV
の化合物の二重結合を、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用
いて、適当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドあるい
は水中で、室温から溶剤の沸点までの範囲の温度にて２
〜２４時間の反応時間にわたってヒドロ臭素化し、その
後、塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて、適当な溶
剤、例えばジオキサンあるいは水中で、室温から溶剤の
沸点までの範囲の温度にて２〜２４時間の反応時間にわ
たって処理することによっても得られる。
【０１０３】工程Ｄでは、一般式Ｖの化合物を、一般式
Ｒ8 −Ｈ（Ｘ１）で式中のＲ8 か上記定義の通りである
アミドと、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で適
当な溶剤、例えばジメチルスルホキシドあるいはジメチ
ルホルムアミド中にて、またはピリジンの存在下で適当
な溶剤、例えばエタノール中にて、室温から溶剤の沸点
までの範囲の温度で６〜７２時間の反応時間にわたって
反応させることにより、一般式Ｉで式中のＲ5 がＯＨ、
Ｒ6 およびＲ7 が水素である化合物が得られる。また、
Ｒ8 を１Ｈ−２−ピリドン−１−イルとする場合には、
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物を、トリメチルシロキシ
ピリジン（ＸII）と、適当な溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在
下で、０℃から溶剤の沸点までの範囲の温度にて１〜７
日間反応させることによっても得られる。求核攻撃はエ
ポキシドＶの第四位にて生じ、Ｈ1 −ＮＭＲスペクトル
分析によって立証されるように、右手系の位置化学特性
（right regiochemistry）ならびにトランス立体配置を
有する生成物が得られる。
【０１０４】また、式Ｉで、式中のＲ5 がＯＨ、Ｒ6 お
よびＲ7 が水素、そしてＲ8 が必要に応じてＲ10の基で
置換された２−オキソ−１−ピロリジニルあるいは２−
オキソ−１−ピペリジニルである化合物は、以下の順序
で反応を行うことによっても得られる。すなわち、式Ｖ
の化合物を、アンモニアと、適当な溶剤、例えばエタノ
ールあるいはエタノールと水の混合物中で、−５０℃か
ら溶剤の沸点までの範囲の温度にて１〜７日の範囲の反
応時間にわたって反応させて、一般式VIの化合物を得
（工程Ｅ）、化合物VIを、一般式Ｙ−Ａ−ＣＯＹ（XII
I）で式中のＡおよびＹが上記定義の通りである化合物
と、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、適当な
溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレン、あるいはク
ロロホルムと水の混合物中にて、室温と溶剤の沸点との
間の温度で１〜２４時間の反応時間にわたって反応させ
て、一般式VII の化合物を得（工程Ｆ）、そして最後
に、化合物VII を、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下
で、適当な溶剤、例えばアセトン中にて、溶剤の沸点温
度にて３〜４８時間の反応時間にわたって環化させる
（工程Ｇ）ことによっても得ることができる。
【０１０５】式Ｉの化合物のさらに別の製造方法は、一
般式VIIIの化合物の、不活性溶剤、例えばトルエンある
いはキシレンの還流下での、３〜２４時間の反応時間に
わたる環化（工程Ｊ）である。一般式VIIIの化合物は、
一般式Ｖの化合物を、一般式ＮＨ2 −Ａ−ＣＯ−Ｚ（XI
V ）で式中のＡおよびＺが上記定義の通りである化合物
で、アルコール系溶剤、例えばエタノール中にて、室温
と溶剤の沸点との間の温度で４〜２４時間の反応時間に
わたって処理するか（工程Ｈ）、一般式VIの化合物を、
一般式Ｙ−Ａ−ＣＯＺ（XV）で式中のＹ、ＡおよびＺが
上記定義の通りである化合物で、プロトン捕捉剤塩基、
例えばトリエチルアミンの存在下にて、適当な溶剤、例
えばクロロホルムあるいはジメチルホルムアミド中で、
室温と溶剤の沸点の間の温度にて、４〜２４時間の反応
時間にわたって処理することによって（工程Ｉ）、得る
ことができる。
【０１０６】式Ｉで、式中のＲ5 がＯＨ、Ｒ6 およびＲ
7 がＨ、Ｒ8 が必要に応じてＲ9 の基で置換された２，
３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２
−イルあるいは１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−イソキノール−２−イルである化合物は、式VIの
化合物を、式XVI で式中のＹ、ｎおよびＲ11が上記定義
の通りである化合物で、過剰の塩基、例えば炭酸カリウ
ムおよび少量のヨウ化カリウムの存在下にて、適当な溶
剤、例えばアセトニトリル中で、溶剤の沸点温度にて４
〜４８時間の反応時間にわたって処理することによって
も得ることができる。
【０１０７】一般式Ｉで、Ｒ8 の基にチオカルボニル基
を有する化合物は、対応する酸素誘導体を、通常の反応
物質、例えば硫化水素、五硫化燐あるいはラウェッソン
（Lawesson）試薬（ｐ−メトキシフェニルチオホスフィ
ンジスルフィド）で、非極性不活性溶剤、例えばトルエ
ン中にて、溶剤の沸点温度にて、１〜２４時間の反応時
間にわたってチア化することによって得られる。
【０１０８】一般式Ｉで、式中のＲ5 がアセトキシ、Ｒ
6 およびＲ7 が水素である化合物は、対応するヒドロキ
シ誘導体と、無水酢酸で、塩基、例えばピリジンの存在
下にて、室温にて２４〜９６時間の反応時間にわたって
アセチル化することによって得ることができる。
【０１０９】一般式Ｉで、式中のＲ5 がホルミルオキ
シ、Ｒ6 およびＲ7 が水素である化合物は、対応するヒ
ドロキシ誘導体を、蟻酸と、塩基、例えばピリジンの存
在下で、アセチル化についてさきに説明したのと類似し
た実験条件にて反応させることによって得ることができ
る。
【０１１０】一般式Ｉで、式中のＲ5 およびＲ7 が両方
で結合を形成している化合物は、場合によっては、一般
式ＸＩのアミドと一般式Ｖのエポキシドとの反応の際
に、水が同時に除去されて直接生じることがある。また
この種の化合物を、対応するヒドロキシ誘導体から、通
常の脱水反応を用いて、例えば水素化ナトリウムあるい
は水酸化ナトリウムで、不活性溶剤、例えばテトラヒド
ロフランあるいはジオキサン中にて、室温と溶剤の沸点
との間の温度で６〜４８時間の反応時間にわたって反応
させるか、対応するアセトキシ誘導体を、脱水剤、例え
ば１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７
−エンで、不活性溶剤、例えばトルエン中にて、室温と
溶剤の沸点との間の温度で、６〜４８時間の反応時間に
わたって処理することによって得ることもできる。この
種の化合物は、対応するヒドロキシ誘導体を、弱酸の
塩、例えば酢酸ナトリウムで、高沸点の極性溶剤、例え
ばＮ−メチルピロリドン中にて、室温と溶剤の沸点との
間の温度で２〜４８時間にわたって処理することによっ
ても得ることができ、ヒドロキシ誘導体でＲ1 あるいは
Ｒ2 が臭素原子である場合には、必要に応じて、この臭
素原子を、過剰のシアン化第一銅を使用することによ
り、高沸点の極性溶剤、例えばＮ−メチルピロリドン中
で、室温と溶剤の沸点との間の温度にて２〜４８時間に
わたってシアノ基に変換することも可能であり、この方
法では水が同時に除去され、テトラロン環の第三位と第
四位との間に二重結合が形成される。
【０１１１】さらに、式Ｉの化合物のＲ1 および／また
はＲ2 の基、またはこの化合物の合成中間生成物の
Ｒ1 ′および／またはＲ2 ′を、他のＲ1 および／また
はＲ2 の基に変換することも可能である。
【０１１２】例えば、シアノ基を、カルボキシル基に
（例えばＨＣｌで、水中にて２０〜１００℃で）、カル
バモイル基に（例えばＫＯＨで、ｔ−ＢｕＯＨ中に
て）、メチルカルボキシミデート基に（例えばナトリウ
ムメトキシドでＭｅＯＨ中にて室温で）、またはメチル
カルボキシレートに（例えばＨＣｌガスで、ＭｅＯＨ中
にて、還流下で）変換したり、臭素原子を、トリフルオ
ロメチルあるいはペンタフルオロエチル基に（例えばト
リフルオロアセテートあるいはペンタフルオロプロピオ
ネートのいずれか／ヨウ化第一銅で、Ｎ−メチルピロリ
ドン中にて、１６０℃で）変換するか、トリメチルシリ
ルエチニル基に（例えばＰｄ（II）アセテート／エチニ
ルトリメチルシラン／トリフェニルホスフィンでＮＥｔ
3 中にて）変換し、このものをその後エチニル基に（例
えば炭酸カリウムで、ＭｅＯＨ中にて、室温で）変換し
たり、メトキシ基を、ヒドロキシル基に（例えば４８％
ＨＢｒで還流下にて）変換し、このものを次に臭素原子
に（例えば臭化トリフェニルホスホニウムで１８５℃に
て）転化させたり、アセトアミド基を（例えばＭｅＩ／
ＮａＨでベンゼン中にて、５０℃で、そして次に還流下
で）アルキル化してメチルアセトアミド基とし、このも
のを（例えばＨＣｌで還流下にて）脱アセチル化してメ
チルアミノ基とし、そしてこのものを（例えば塩化メタ
ンスルホニルで、ＣＨＣｌ3 ／ピリジン中にて、０℃〜
室温で）Ｎ−メチルメタンスルホンアミドに変換したり
することができる。
【０１１３】式Ｉの化合物は、酸、例えば塩酸、硫酸、
硝酸、蓚酸、あるいはメタンスルホン酸で処理すること
によって、対応する酸添加塩に変換することができる。
【０１１４】中間生成物Ｖ−VIIIは新規なものであり、
これらも本発明の一部を構成するものである。
【０１１５】一般式Ｉの化合物は抗高血圧剤として有用
であり、このことは、この化合物が、試験１でラットか
ら単離された門脈でのノルアドレナリンによって誘導さ
れた収縮を抑制することができ、また試験２で高血圧ラ
ットの血圧を降下させることができることによって示さ
れる。
【０１１６】試験１：ラットから単離された門脈での、
ノルアドレナリンによって誘導された収縮の抑制 頭部に一撃を加えた成熟雄ラット（体重２００〜２５０
ｇ）から門脈を取出した。門脈は、通気装置（５％のＣ
Ｏ2 および９５％のＯ2 ）を有する、３７℃の生理食塩
水の入った単離臓器用浴（レティカ＝Letica）に入れた
（ハミルトン（Hamilton）ら、英国薬理学雑誌（Br.J.P
harmacol. ）1986, 88,103-111）。収縮をノルアドレナ
リン（３μＭ）で誘導し、生理食塩水で十分に洗浄した
後逆転させた。門脈の収縮を初期張力を１ｇとして、等
尺性張力変換器を用いて測定した。ノルアドレナリンを
用いて２回収縮させて組織の基礎応答を測定した後、試
験化合物を３０分間温置し、新たな収縮を誘導した。基
礎応答に対して５０％の抑制を生起する濃度（ＩＣ50）
計算をした。結果を第Ｉ表に示す。
【０１１７】
【０１１８】試験２：意識のある高血圧ラットの動脈血
圧の降下 ８週齢以上の高血圧自然発症ラット（体重２００〜２５
０ｇ）を使用した。ラットの動脈の拡張期血圧と収縮期
血圧を、尾動脈で、動物の尾にとりつけた特別な血圧計
（レティカ５００７および５００７／４）を使用して、
測定した。迅速かつ信頼性のあるデータを確実に得るた
めに、血管拡張を起こさせてラットの尾を変換器のチャ
ンバにより確実に固定する目的で、動物を３７℃の加温
プレートに配置した。実験の間、動物は意識がありクラ
ンプに固定されている。試験生成物を経口投与した。動
脈血圧を４時間にわたって６０分毎に、そして試験化合
物投与の１０分前に測定した。各化合物について３匹の
動物を使用して、用量／ｍｇ／ｋｇ当りの血圧降下を計
算した。結果を第II表に示す。
【０１１９】
【０１２０】さらに、試験３では、一般式Ｉの化合物が
気管支拡張剤であることを見出した。
【０１２１】試験３：モルモットから単離した気管の直
接的弛緩 この試験は、エマーソンら（J.EmmersonおよびD.Macka
y）（製薬薬理学雑誌（J.Pharm.Pharmacol ）、1979, 3
1,798）に記載された実験モデルに従って実施した。気
管は、頭部への強打によって屠殺した体重４００ｇの雄
モルモットから取出した。次に気管をジクザクに切り、
３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液の入った単離臓器
用浴（レティカ）に入れ、カンボゲン（９５％のＯ2 お
よび５％のＣＯ2 ）で通気した。気管の弛緩を、等尺性
張力変換器を使用して測定した。基礎張力は０．５ｇと
した。試験化合物を浴に蓄積的に加え、最大弛緩の５０
％を生じる有効濃度（ＥＣ50）を計算した。最大弛緩は
１×１０-6Ｍのイソプロテノールによって誘導される弛
緩であると想定した。結果を第III 表に示す。
【０１２２】
【０１２３】経口投与用の本発明の固形組成物として
は、圧縮錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤が挙げら
れる。錠剤では、１種以上の活性成分を、少なくとも１
種の不活性な希釈剤、例えばラクトース、デンプン、マ
ンニトール、微晶質セルロース、あるいは燐酸カルシウ
ム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプ
ン、ゼラチン、微晶質セルロース、あるいはポリビニル
ピロリドン；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸、あるいはタルクと混合する。
錠剤を公知の技法でコーティングして、崩壊および胃腸
管での吸収を遅らせることにより、さらに長時間にわた
る持続した作用を発現させることもできる。胃用フィル
ムコーティング錠あるいは腸用フィルムコーティング錠
は、砂糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
あるいはアクリル樹脂を用いて製造することができる。
持続作用を有する錠剤は、回帰性（regressive）浸透を
可能とする賦形剤、例えばガラクツロン酸重合体を使用
することによっても得ることができる。経口投与用製剤
は、吸収性材料、例えばゼラチンの硬カプセル剤とする
こともでき、この場合、活性成分を不活性な固形希釈剤
ならびに制御された放出を可能とする滑沢剤、すなわち
ペースト状物質、例えばエトキシル化飽和グリセドと混
合する。軟ゼラチンカプセルとすることも可能で、この
場合、活性成分を水あるいは油状メディウム、例えばピ
ーナッツ油、液体パラフィン、あるいはオリーブ油と混
合する。
【０１２４】水を添加することにより懸濁液を調製する
のに適した散剤および顆粒剤では、活性成分を分散ある
いは湿潤剤、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、トラガントガム、ザンタンガム、アカシ
アガム、ならびに１種以上の保存剤、例えばメチルある
いはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートと混合
する。他の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、および着色
剤を含有させることもできる。
【０１２５】経口投与用液剤としては、通常使用される
不活性な希釈剤、例えば蒸留水、エタノール、ソルビト
ール、グリセロールあるいはプロピレングリコールを含
有する乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキ
シル剤が挙げられる。この種の液剤は、補助剤、例えば
湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、
緩衝剤も含有することができる。
【０１２６】経口投与用の他の組成物としては、公知の
方法で製造することができ、１種以上の活性化合物を含
有するスプレー剤がある。スプレー剤には適当な噴射剤
を含有させる。
【０１２７】非経口投与用の本発明の注射用製剤として
は、無毒な非経口的に許容しうる希釈剤あるいは溶媒へ
の水性あるいは非水性の滅菌溶液、懸濁液あるいは乳液
が挙げられる、水性の溶媒あるいは懸濁溶媒の例として
は、注射用の蒸留水、リンゲル液および等張塩化ナトリ
ウム溶液がある。非水性の溶媒あるいは懸濁溶媒の例に
は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
植物油、例えばオリーブ油、あるいはアルコール、例え
ばエタノールがある。これらの組成物は、補助剤、例え
ば湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤を含有すること
もできる。これらの組成物は公知の方法の一種によって
滅菌してもよいし、使用の直前に滅菌水あるいは他の何
らかの注射用滅菌溶媒に溶解することのできる無菌固形
組成物の形状に製造することもできる。全成分が無菌で
ある場合には、無菌環境で製造すれば注射剤を無菌のま
ま製造することができる。
【０１２８】本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐
剤、または局所適用用のクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶
液あるいは懸濁液、および膣投与用のペッサリーの形状
で投与することもできる。
【０１２９】投与量および投与回数は患者の症状、年齢
および体重、ならびに投与経路に応じて変更することが
できるが、本発明の化合物は一般に成人については１日
の用量で０．１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ
を経口投与することができ、この用量を１回あるいは何
回かに分けて投与することができる。
【０１３０】以下に挙げるのは、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、エアゾル剤、および注射剤の代表的な製造例
である。これらの製剤は、通常の方法にしたがって製造
することができ、循環器系および呼吸器系ならびに胃腸
管、尿路および卵管の平滑な筋収縮の調節に関連した疾
病を治療するにあたって、特に抗高血圧剤ならびに気管
支拡張剤として有用である。
【０１３１】錠剤 式Ｉの化合物 １００ｍｇ 二塩基性燐酸カルシウム １２５ｍｇ ナトリウムデンプングリコラート １０ｍｇ タルク １２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ───────────────────────── ２５０．０ｍｇ シロップ剤 式Ｉの化合物 ０．４ｇ ショ糖 ４５ｇ 香味剤 ０．２ｇ 甘味剤 ０．１ｇ 水 総量で１００ｍＬエアゾル剤 式Ｉの化合物 ４ｇ 香味剤 ０．２ｇ プロピレングリコール １００ｍＬ 適当な噴射剤 総量で１単位注射用製剤 式Ｉの化合物 １００ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ｍＬ プロピレングリコール １ｍＬ 水 総量で５ｍＬ
【０１３２】以下の実施例は本発明の化合物の製造を例
示するものであるが、本発明の範囲はこれらの実施例に
よって限定されるものではない。
【０１３３】合成例１ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−オン 塩化メチレン３０ｍｌ中に２，２−ジメチル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロナフタレン(L.H.Klemm,J.Shabta
i,D.R.Taylor,J.Org.chem.,1968, 33,1480)３ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、９０ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解したｍ−クロロ過安息香酸(m-chloroperbenzoi
c acid) ６ｇを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。
得られた溶液を引き続きＮａ2 Ｓ2 Ｏ5 とＮａＨＣＯ3
の水溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
を除去すると、３．２７ｇの粗生成分が得られ、その粗
生成物を、極性が増加したヘキサン−塩化メチレン混合
溶媒を溶出液として、シシカゲルを固定相としたクロマ
トグラフィーにより溶出分離を行った。その結果、本合
成例の標記化合物２．０９ｇが無色の油状物として得ら
れた（収率：６４％）。 IR(film)ν:2965,2926,1683,1600,1465,1381,1290,126
0,1180,984,898,764 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.94(m,1H,Ph),7.55(m,3
H,Ph),4.05(d,J=4Hz,1H,CHO),3.57(d,J=4Hz,1H,CHO),1.
51(s,3H,CH3),1.12(s,3H,CH3).
【０１３４】合成例２ トランス ４−アミノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−
オン １１ｍｌのエタノール中に合成例１で得られた生成物１
ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３０％アンモニア
７ｍｌを加え、２日間室温で攪拌し、さらに２日間還流
下に攪拌した。溶媒を除き、残渣を１規定の塩酸に溶解
し、エーテル洗浄を行った。水相は１規定の水酸化ナト
リウム水溶液で塩基性とし、エーテルで抽出した。得ら
れた有機相はＭｇＳＯ4 で乾燥し、その後溶媒を除去す
ると０．６８０ｇの粗生物が得られ、極性が増加したヘ
キサン−エチルアセテート混合溶媒を溶出溶媒とし、シ
リカゲルを固定相としたクロマトグラフィーにより溶出
分離を行った。その結果、０．５８０ｇの生成物が無色
の油状物として得られた（収率：５３％）。 IR(KBr) ν:3600-2700,1679,1597,1447,1373,1290,127
6,1081,1051,986,927,759,736cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.07(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
7-7.3(m,3H,Ar),4.06(d,J=7.2Hz,1H,CHN),3.46(d,J=7.2
Hz,1H,CHOH),2.32(broad s.,3H,NH2,OH),1.39(s,3H,C
H3),1.14(s,3H,CH3).
【０１３５】合成例３ トランス ４−（４−クロロブチリルアミノ）−２，２
−ジメチル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−オン クロロホルム１２ｍｌ中に前記合成例２で得られた化合
物０．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を含む溶液中に、水１２
ｍｌ中に溶解した水酸化ナトリウム０．０９６ｇ（２．
４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４−クロロブチリルクロ
リド０．２６９ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１時間攪拌した。油相と水相に分離し、水相につきクロ
ロホルムで抽出操作を行い、前記油相とクロロホルムを
混合し、水洗後、ＭｇＳＯ4 により乾燥した。溶媒を除
去し、得られた残渣につき溶出溶媒として極性の増大し
たヘキサン−エチルアセテート混合物を用い、シリカゲ
ルを固定相としたクロマトグラフィーにより溶出分離を
行った結果、目的化合物０．６５０ｇが無色油状物とし
て得られた（収率：９９％）。 IR(KBr) ν:3600-3200,2966,2929,1648,1536,1292 c
m-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.18(m,1H,Ar),7.65(m,3
H,Ar),6.19(d,J=8Hz,1H,NH),5.52(t,J=8Hz,1H,CHN),3.8
2(m,3H,CH2Cl+CHOH),2.72(m,2H,CH2CO),2.37(m,3H,CH2+
OH),1.47(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3).
【０１３６】合成例４ ２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オン ３２ｍｌベンゼン中に６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−オン１０ｇ（５６ｍｍｏ
ｌ）および沃化メチル１９．８８ｇ（１４０ｍｍｏｌ）
を含む溶液に、５５％水素化ナトリウム４．４２ｇをア
ルゴン雰囲気下で加えた。６０℃で５時間混合物を攪拌
した後、２時間還流下にさらに攪拌した。懸濁物をメタ
ノール中に投入し、溶媒を除去した。得られた残渣をエ
ーテル中に溶解し、炭酸ソーダ水で洗浄した。有機溶液
をＭｇＳＯ4 で乾燥した後、溶媒を蒸発させた処、目的
物１１．２０ｇが無色の油状物として得られた（収率：
１００％）。 IR(film)ν:2920,1667,1595,1487,1379,1274,1229,110
7,1093 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.99(d,J=9Hz,1H,Ar),6.
80(dd,J=9Hz,J=2Hz,1H,Ar),6.67(broad s,1H,Ar),3.82
(s,3H,CH3O),2.93(t,J=6.5Hz,2H,CH2Ar),1.94(t,J=6.5H
z,2H,CH2),1.19(s,6H,2CH3).
【０１３７】合成例５ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−メトキシナ
フタレン−１−オン ５ｍｌの四塩化メタン中に合成例４で得られた生成物１
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド１．１３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）およびベンゾイ
ルパーオキサイド０．０２ｇをアルゴン雰囲気下に加
え、５時間攪拌した。生成したイミドを濾別し、溶媒を
蒸発して得た残渣を１０％水酸化カリウムエタノール溶
液１０ｍｌと共に１時間還流した。溶媒を除去後、残渣
をエーテル中に溶解し、炭酸ソーダ水で洗浄後、ＭｇＳ
Ｏ4 により乾燥した。溶媒を除去後の残渣を、シリカゲ
ルを固定相とし極性が増大したヘキサン−塩化メチレン
混合溶媒を溶出液としたクロマトグラフィーにより溶出
分離した処、０．４００ｇの目的物が無色の油状物とし
て得られた（収率：４０％）。 IR(film)ν:2959,2923,1659,1591,1484,1461,1386,133
1,1320,1298,1280,1235,1192,1170,1161,1107,1094,103
3cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.03(d,J=8.8Hz,1H,Ar),
6.85(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),6.67(d,J=2.4Hz,1H,A
r),6.45(d,J=9.6Hz,1H,CHAr),6.10(d,J=9.6Hz,1H,CH),
3.86(s,3H,CH3O),1.27(s,6H,2CH3).
【０１３８】合成例６ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例５で得られた生成物を出発物質とする以外は合成
例１の方法に従って、標記の化合物を無色油状物として
得た（収率：６１％）。 IR(film)ν:2964,2926,1671,1598,1494,1454,1376,135
0,1281,1268,1252,1165,1031 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.94(d,J=9Hz,1H,Ar),7.
00(m,2H,Ar),3.99(d,J=4Hz,1H,CHAr),3.89(s,3H,CH3O),
3.54(d,J=4Hz,1H,CH),1.49(s,3H,CH3),1.14(s,3H,CH3).
【０１３９】合成例７ トランス ４−アミノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−オン 合成例６で得られた生成物を出発物質とする以外は、合
成例に記載される方法に従って標記化合物を無色の油状
物として得た（収率：７６％）。 IR(film)ν:3600-3200,2966,2931,1659,1594,1461,137
2,1317,1279,1242,1086,1035 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.02(d,J=8.8Hz,1H,Ar),
7.17(d,J=1.6Hz,1H,Ar),6.89(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H,A
r),3.91(d,J=10.4Hz,1H,CHNH2),3.89(s,3H,CH3O),3.44
(d,J=10.4Hz,1H,CHOH),2.43(broad s.,3H,NH2+OH),1.36
(s,3H,CH3),1.12(s,3H,CH3).
【０１４０】合成例８ トランス ４−（４−クロロブチリルアミノ）−２，２
−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例７の生成物を出発物質とする以外は、合成例３に
記載される方法に従い、標記化合物を無色油状物として
得た（収率：８２％）。 IR(film)ν:3600-3200,2965,2930,1649,1594,1565,153
6,1457,1279,1241,1094,1034 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.05(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
93(m,2H,Ar),5.94(m,1H,NH),5.37(t,J=9Hz,1H,CHN),3.8
7(s,3H,CH3O),3.71(m,3H,CH2Cl+CHOH),2.60(m,2H,CH2C
O),2.27(m,2H,CH2)、1.60(broad s.,1H,OH),1.34(s,3H,
CH3),1.16(s,3H,CH 3).
【０１４１】合成例９ ６−クロロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オン ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン(A.Rosowsky et al.,J.Heterocycl.chem.,19
71, ８,809) を出発物質とする以外は、合成例４に記載
される方法に従って、標記物質を黄色油状物として得た
（収率：８４％）。 IR(film)ν:2958,2921,1677,1587,1380,1299,1226,1216
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.97(d,J=9Hz,1H,Ar),7.
25(m,2H,Ar),2.96(t,J=6.4Hz,2H,CH2Ar),1.97(t,J=6.4H
z,2H,CH2),1.28(s,6H,2CH3).
【０１４２】合成例１０ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルナフ
タレン−１−オン 合成例９の生成物を出発物質とする以外は合成例５に記
載の方法に従って、標記化合物を黄色油状物として得た
（収率：９３％）。 IR(film)ν:2961,2921,2859,1671,1636,1583,1393,129
0,1204,1082cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.99(d,J=8.8Hz,1H,Ar),
7.28(m,2H,Ar),6.45(d,J=9.6Hz,1H,CHAr),6.15(d,J=9.6
Hz,1H,CH),1.29(s,6H,2CH3).
【０１４３】合成例１１ ６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例１０の生成物を出発物質とする以外は、合成例１
に記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た
（収率：５５％）。 M.p.:85.6-85.6℃; IR(KBr) ν:3059,2959,2925,2865,1671,1590,1462,139
2,1370,1350,1291,1256,1224,1089,986,916,895,849,83
1cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.89(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
50(m,2H,Ar),4.00(d,J=3.2Hz,1H,CHAr),3.57(d,J=3.2H
z,1H,CH),1.51(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3).
【０１４４】合成例１２ トランス ４−アミノ−６−クロロ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−オン 合成例１１の生成物を出発物質とする以外は、合成例２
に記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た
（収率：４８％）。 M.p.:133.4-133.8℃; IR(KBr) ν:3600-2800,1671,1581,1555,1461,1439,137
6,1327,1295,1285,1233,1081 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.98(d,J=9Hz,1H,Ar),7.
77(m,1H,Ar),7.39(m,1H,Ar),3.99(d,J=9Hz,1H,CHN),3.7
4(s,3H,NH2+OH),3.43(d,J=9Hz,1H,CHOH),1.33(s,3H,C
H3),1.12(s,3H,CH3).
【０１４５】合成例１３ トランス ６−クロロ−４−（４−クロロブチリルアミ
ノ）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例１２で得られた生成物を出発物質とする以外は、
合成例３に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体
として得た（収率：９４％）。 M.p.:94.8-96.9℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2977,2963,2937,1674,1648,163
1,1586,1522,1082,1066cm -1;1 H NMR(80MHz,CD3OD) δ(TMS):7.96(d,J=9Hz,1H,Ar),7.
37(m,2H,Ar),5.24(d,J=10Hz,1H,CHN),4.00(s,2H,NH+O
H),3.69(t,J=6.4Hz,2H,CH2Cl),3.68(d,J=10Hz,1H,CHO
H),3.40(m,CD3OD),2.59(t,J=6.5Hz,2H,CH2CO),2.24(m,2
H,CH2),1.33(s,3H,CH3),1.19(s,3H,CH3).
【０１４６】合成例１４ ６−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オン ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン(K.Itoh,A.Miyake,N.Tada,M.Hirata,Y.Oka,C
hem.Pharm.Bull,1984,32,130) を出発物質とする以外
は、合成例４に記載の方法に従って、標記の化合物を油
状物として得た（収率：８３％）。 IR(film)ν:2957,2921,1679,1582,1467,1380,1299,122
5,1076,966 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.90(d,J=9Hz,1H,Ar),7.
39(m,2H,Ar),2.96(t,J=6.5Hz,2H,CH2Ar),1.96(t,J=6.5H
z,2H,CH2),1.20(s,6H,2CH3).
【０１４７】合成例１５ ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルナフ
タレン−１−オン 合成例１４の生成物を出発物質とする以外は、合成例５
に記載される方法に従って、標記化合物を油状物として
得た（収率：７４％）。 IR(film)ν:2961,2920,1670,1636,1579,1462,1377,130
0,1298,1280,1202,1071,989cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.90(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
45(m,2H,Ar),6.44(d,J=9.6Hz,1H,CHAr),6.14(d,J=9.6H
z,1H,CH),1.28(s,6H,2CH3).
【０１４８】合成例１６ ６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例１５の生成物を出発物質とする以外は、合成例１
記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た
（収率：７１％）。 M.p.:103.2-103.5℃; IR(film)ν:2980,2957,1678,1583,1463,1349,1289,125
6,1077,985,895 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.76(m,3H,Ph),3.99(d,J
=4Hz,1H,CHAr),3.57(d,J=4Hz,1H,CH),1.50(s,3H,CH3),
1.13(s,3H,CH3).
【０１４９】合成例１７ トランス ４−アミノ−６−ブロモ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−オン 合成例１６の生成物を出発物質とする以外は合成例２に
記載の方法に従って、標記化合物を白色固体として得た
（収率：８８％）。 M.p.:125.0-126.6℃; IR(film)ν:3600-2700,1670,1578,1550,1463,1438,137
6,1326,1293,1282,1234,1074cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.91(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
53(m,1H,Ar),7.36(m,1H,Ar),3.94(d,J=9.9Hz,1H,CHN),
3.44(d,J=9.9Hz,1H,CHO),2.38(s,3H,NH2+OH),1.37(s,3
H,CH3),1.13(s,3H,CH3).
【０１５０】合成例１８ トランス ６−ブロモ−４−（４−クロロブチリルアミ
ノ）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例１７の生成物を出発物質とする以外は合成例３に
記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た
（収率：１００％）。 M.p.:84.2-89.9℃; IR(film)ν:3600-3200,3061,2963,2935,1679,1648,163
0,1581,1523,1280,1076,1064cm -1;1 H NMR(80MHz,CD3OD) δ(TMS):7.89(d,J=8.9Hz,1H,Ar),
7.54(m,2H,Ar),5.28(d,J=9.9Hz,1H,CHN),3.69(t,J=6.1H
z,2H,CH2Cl),3.65(d,J=9.9Hz,1H,CHO),3.39(m,CD 3OD),
2.58(m,4H,CH2CO+OH+NH),2.21(m,2H,CH2),1.33(s,3H,CH
3),1.16(s,3H,CH3).
【０１５１】合成例１９ ２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−６−カルボニトリル １−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−カルボニトリル(N.L.Allinger,E.S.Jones,J.Org.
chem.,1962, 27,70)を出発物質とする以外は合成例４に
記載される方法に従って標記化合物を白色固体として得
た（収率：７３％）。 M.p.:142.5-144.5℃; IR(film)ν:2979,2959,2918,2226,1674,1600,1448,142
6,1378,1302,1206,968cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.12(d,J=8.5Hz,1H,Ar),
7.58(m,2H,Ar),3.02(t,J=6.4Hz,2H,CH2Ar),2.01(t,J=6.
4Hz,2H,CH2),1.23(s,6H,2CH3).
【０１５２】合成例２０ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１−オキソナフ
タレン−６−カルボニトリル 方法Ａ 合成例１９の生成物を出発物質とする以外は合成例５に
記載の方法に従って標記化合物を黄色固体として得た
（収率：２０％）。 M.p.:103.6-104.9℃; IR(film)ν:3032,2968,2929,2229,1671,1630,1597,130
6,1227 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.12(d,J=8.5Hz,1H,Ar),
7.58(m,2H,Ar),6.47(d,J=9.6Hz,1H,CHAr),6.19(d,J=9.6
Hz,1H,CH),1.32(s,6H,2CH3).方法Ｂ Ｎ−メチル−２−ピロリドン９．２ｍｌ中に合成例１５
の生成物１ｇ（４ｍｍｏｌ）を含む溶液へシアン化第一
銅０．５２ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下に還流しつつ２時間攪拌した。混合物を１０％エ
チレンシアミン溶液に投入した後、水相を酢酸エチルで
抽出した。油相は抽出に用いた酢酸エチルと混合した
後、水洗し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去して得
られる残渣を、固定相としてシリカゲル、溶出液として
極性が増加したヘキサン−塩化メチレン混合溶媒を用い
たクロマトグラフィーにより、溶出分離した。目的化合
物０．５５ｇを白色固体として得た（収率：７０％）。
【０１５３】合成例２１ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボ
ニトリル 合成例２０の生成物を出発物質とする以外は合成例１に
記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た
（収率：４８％）。 M.p.:112.4-115.7℃; IR(KBr) ν:2970,2927,2226,1691,1604,1463,1437,134
5,1304,1286,1259,1185cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.89(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
50(m,2H,Ar),4.00(d,J=3.2Hz,1H,CHAr),3.57(d,J=3.2H
z,1H,CH),1.51(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3).
【０１５４】合成例２２ トランス ４−アミノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−６−カルボニトリル 合成例２１の生成物を出発物質とする以外は合成例２に
記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た
（収率：５５％）。 M.p.:142.8-146.2℃; IR(KBr) ν:3700-2600,2225,1680,1601,1460,1415,137
4,1299,1273,1137,1089,1071 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.13(m,2H,Ar),7.70(d,J
=8Hz,1H,Ar),4.03(m,1H,CHN),3.52(m,4H,CHO+NH2+OH),
1.36(s,3H,CH3),1.14(s,3H,CH3).
【０１５５】合成例２３ トランス ４−（４−クロロブチリルアミノ）−２，２
−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボニトリル 合成例２２の生成物を出発物質とする以外は合成例３に
記載の方法に従って標記化合物を油状物として得た（収
率：１００％）。 IR(KBr) ν:3600-3200,2964,2927,2230,1865,1721,168
6,1649,1527,1283,1059cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.12(d,J=8.5Hz,1H,Ar),
7.72(m,2H,Ar),6.58(d,J=9.8Hz,1H,NH),5.34(t,J=9.8H
z,1H,CHN),3.64(m,3H,CH2Cl+CHO),2.58(m,2H,CH2CO),2.
22(m,3H,CH2+OH),1.33(s,3H,CH3),1.15(s,3H,CH3).
【０１５６】合成例２４ ２，２−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オン ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−オン(N.L.Allinger,E.S.Jones,J.Org.chem.,19
62, 27,70)を出発原料とする以外は合成例４に記載の方
法に従って標記化合物を油状物として取得した（収率：
７０％）。 IR(KBr) ν:2958,2923,1678,1606,1580,1482,1380,129
9,1251,1225,1089,968cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.06(dd,J=8.5Hz, JHF=6
Hz,1H,Ar),7.09-6.85(complex signal,2H,Ar),2.97(t,J
=6.4Hz,2H,CH2Ar),1.97(t,J=6.4Hz,2H,CH2),1.21(s,6H,
2CH3).
【０１５７】合成例２５ ２，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−６−フルオロナ
フタレン−１−オン 四塩化炭素３４ｍｌに合成例２４の生成物１．６９ｇ
（８．８ｍｍｏｌ）を含む溶液へ、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルパー
オキサイド０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、還
流下に４時間攪拌した。濾別後、溶媒を除去し、得られ
た残渣を１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデ
ク−７−エン（１，８−diazabicyclo（５．４．０） u
ndec−７−ene(DBU)）１．３５ｍｌ（８．８ｍｍｏｌ）
と共に３０分間８０℃に加熱した。黒色の残渣を水とジ
エチルエーテルの混合物に投入し、油水分離した後、水
相をエーテル抽出に付した。油相と抽出に用いたエーテ
ルを混合し、水洗後、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除
去後、残渣をシリカゲルを固定相とし、溶出液として極
性が増加したヘキサン−塩化メチレン混合溶媒を用いた
クロマトグラフィーにより溶出分離した。目的化合物
１．７０ｇを油状物として取得した（収率：１００
％）。 IR(KBr) ν:3057,2961,2919,1670,1600,1566,1478,138
4,1295,1256,1236,1090,874cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.85(dd,J=8Hz, JHF=5.8
Hz,1H,Ar),6.93(m,2H,Ar),6.47(d,J=9.8Hz,1H,CHAr),6.
17(d,J=9.8Hz,1H,CH),1.29(s,6H,2CH3).
【０１５８】合成例２６ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例２５の生成物を出発原料とする以外は合成例１に
記載の方法に従って標題化合物を油状物として取得した
（収率：８６％）。 IR(KBr) ν:2965,2924,1685,1605,1590,1349,1288,124
9,1157,987 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.97(dd,J=7.9Hz, JHF=
5.8Hz,1H,Ar),7.27(dd, J HF=8.5Hz,J=2.3Hz,1H,Ar),7.1
3(d of t,J=7.9Hz,J=2.3Hz,1H,Ar),4.01(d,J=3.9Hz,1H,
CHAr),3.57(d,J=3.9Hz,1H,CH),1.50(s,3H,CH3),1.13(s,
3H,CH3).
【０１５９】合成例２７ トランス ４−アミノ−２，２−ジメチル−６−フルオ
ロ−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−オン 合成例２６の生成物を出発原料とする以外は合成例２に
記載の方法に従って標記化合物を油状物として取得した
（収率：６１％）。 IR(KBr) ν:3600-2600,1679,1602,1579,1478,1461,137
5,1288,1227,1078 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.85(dd,J=7.9Hz, JHF=
5.9Hz,1H,Ar),7.40(dd, J HF=9.1Hz,J=2.2Hz,1H,Ar),7.0
7(d of t,J=7.9Hz,J=2.2Hz,1H,Ar),3.93(d,J=9.8Hz,1H,
CHN),3.46(d,J=9.8Hz,1H,CHO),2.40(s,3H,NH2+OH),1.37
(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3).
【０１６０】合成例２８ トランス ４−（４−クロロブチリルアミノ）−２，２
−ジメチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例２７の生成物を出発原料として用いる他は合成例
３に記載の方法に従い、標記化合物を油状物として取得
した（収率：１００％）。 IR(KBr) ν:3600-3200,3066,2965,2927,1809,1721,164
9,1602,1529,1285,1232,1085,1053cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.04(dd,J=9.4Hz, JHF=
5.8Hz,1H,Ar),7.3-6.9(complex signal,2H,Ar),6.36(d,
J=8.7Hz,1H,NH),5.33(t,J=8.7Hz,1H,CHN),3.62(m,4H,CH
2Cl+CHO+OH),2.59(t,J=6.4Hz,2H,CH2CO),2.18(m,2H,C
H2),1.31(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3).
【０１６１】合成例２９ ２，２−ジメチル−６−Ｎ−メチルアセタミド−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ６−アセタミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−１−オン(N.L.Allinger,E.S.Jones,J.Org.chem.,
1962, 27,70)を出発原料として用いる以外は合成例４に
記載の方法に従って、標記化合物を白色固体として取得
した（収率：７７％）。 M.p.:92.2-94.3℃; IR(KBr) ν:2959,2915,1670,1649,1593,1377,1300,121
5,967cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.09(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
16(m,2H,Ar),3.28(s,3H,CH3N),3.00(t,J=6.3Hz,2H,CH2A
r),2.01(t,J=6.3Hz,2H,CH2),1.96(s,3H,CH3CO),1.24(s,
6H,2CH3).
【０１６２】合成例３０ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−Ｎ−メチル
アセタミドナフタレン−１−オン 合成例２９の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：１００％）。 IR(KBr) ν:2960,2923,1636,1565,1341,1300,1243,115
7,1104 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.99(d,J=8.6Hz,1H,Ar),
7.30(s,1H,Ar),6.44(m,2H,Ar+CHAr),6.12(d,J=9.6Hz,1
H,CH),2.97(s,3H,CH3N),1.59(s,3H,CH3CO),1.30(s,6H,2
CH3).
【０１６３】合成例３１ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−Ｎ−メチル
アセタミド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン 合成例３０の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：７１％）。 M.p.:128.8-131.2℃; IR(KBr) ν:3039,2981,2963,1671,1649,1454,1377,125
7,1195,1126,981cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.00(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
43(d,J=2Hz,1H,Ar),7.30(dd,J=8Hz,J=2Hz,1H,Ar),4.03
(d,J=3.8Hz,1H,CHAr),3.60(d,J=3.8Hz,1H,CH),3.33(s,3
H,CH3N),2.00(s,3H,CH3CO),1.52(s,3H,CH3),1.17(s,3H,
CH3).
【０１６４】合成例３２ トランス ４−アミノ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−６−Ｎ−メチルアセタミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オン 合成例３１の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：５８％）。 M.p.:111.9℃; IR(KBr) ν:3600-3000,2964,1671,1595,1374,1293,1079
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.11(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
59(s,1H,Ar),7.22(m,1H,Ar),3.96(d,J=10.1Hz,1H,CHA
r),3.49(d,J=10.1Hz,1H,CHO),3.32(s,3H,CH3N),1.99(br
oad s.,6H,CH3CO+OH+NH2),1.39(s,3H,CH3),1.16(s,3H,C
H3).
【０１６５】合成例３３ トランス ４−（４−クロロブチリルアミノ）−２，２
−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−Ｎ−メチルアセタミ
ド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オ
ン 合成例３２の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例３に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：８４％）。 M.p.:165.4-168.8℃; IR(KBr) ν:3600-3100,2966,1810,1677,1632,1597,153
8,1434,1384,1281,1079cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.10(d,J=8.8Hz,1H,Ar),
7.26(m,2H,Ar),6.40(d,J=8.4Hz,1H,NH),5.37(t,J=8.4H
z,1H,CHN),3.63(m,3H,CH2Cl+CHO),3.31(s,3H,CH3N),2.6
0(m,2H,CH2CO),2.22(m,3H,CH2+OH),2.00(s,3H,CH3CO),
1.40(s,3H,CH3),1.20(s,3H,CH3).
【０１６６】合成例３４ ２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６
−トリフルオロメチルナフタレン−１−オン Ｎ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｌ中に合成例１４の
生成物１．８５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヨ
ウ化第一銅５．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオ
ロ酢酸ナトリウム３．９４ｇ（２９ｍｍｏｌ）をアルゴ
ン雰囲気下に加え、１６０℃で７２時間攪拌した。その
後、溶液を水６００ｍｌとジエチルエーテル６００ｍｌ
の混合物の中に投入し、油水分離後、水相をエーテルで
抽出し、油相は抽出に用いたエーテルと混合し、水洗
後、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒除去後、残渣について
シリカゲルを固定相とし、溶出液として極性が増加した
ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒を用いたクロマトグラ
フィーにより溶出分離した。その結果、目的化合物１．
０５ｇが油状物として得られた（収率：５９％）。 IR(KBr) ν:2961,2925,1683,1421,1326,1304,1214,116
4,1128,1071,966cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.14(d,J=8.6Hz,1H,Ar),
7.53(m,2H,Ar),3.05(t,J=6.4Hz,2H,CH2Ar),2.01(t,J=6.
4Hz,2H,CH2),1.23(s,6H,2CH3).
【０１６７】合成例３５ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−トリフルオ
ロメチルナフタレン−１−オン 合成例３４の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：１００％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.10(m,1H,Ar),7.62(m,2
H,Ar),6.57(d,J=9.6Hz,1H,CHAr),6.20(d,J=9.6Hz,1H,C
H),1.35(s,3H,CH3),1.31(s,3H,CH3).
【０１６８】合成例３６ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６−トリフルオロメチルナフタレン−
１−オン 合成例３５の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：５３％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.05(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
78(m,2H,Ar),4.01(d,J=3.9Hz,1H,CHAr),3.62(d,J=3.9H
z,1H,CH),1.53(s,3H,CH3),1.14(s,3H,CH3).
【０１６９】合成例３７ ７−ブロモ−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オン ７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン(R.W.Griffin,J.D.Gass,M.A.Berwick,R.S.Sh
ulman,J.Org.chem.,1964, 29,2109)を出発物質として用
いる以外は合成例４に記載の方法に従って、標記化合物
を油状物として取得した（収率：９０％）。 IR(KBr) ν:2957,2921,1683,1583,1469,1398,1302,120
9,1107cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.13(s,1H,Ar),7.54(dd,
J=8Hz,J=1.0Hz,1H,Ar),7.09(d,J=8Hz,1H,Ar),2.92(t,J=
6.2Hz,2H,CH2Ar),1.96(t,J=6.2Hz,2H,CH2),1.99(s,6H,2
CH3).
【０１７０】合成例３８ ７−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルナフ
タレン−１−オン 合成例３７の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：７１％）。 IR(KBr) ν:3024,2961,2919,2861,1669,1581,1471,138
9,1296,1229,1181,836 cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.14(d,J=2.0Hz,1H,Ar),
7.63(dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz,1H,Ar),7.09(d,J=8.2Hz,1H,A
r),6.47(d,J=9.7Hz,1H,CHAr),6.12(d,J=9.7Hz,1H,CH),
1.27(s,6H,2CH3).
【０１７１】合成例３９ ７−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例３８の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：８３％）。 M.p.:61.8-63.4℃; IR(KBr) ν:3069,3023,2977,2961,1684,1586,1454,138
6,1245,1174,1042,931,839 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.05(d,J=2.0Hz,1H,Ar),
7.69(dd,J=9.6Hz,J=2.0Hz,1H,Ar),7.33(d,J=9.6Hz,1H,A
r),4.02(d,J=3.9Hz,1H,CHAr),3.57(d,J=3.9Hz,1H,CH),
1.26(s,3H,CH3),1.12(s,3H,CH3).
【０１７２】合成例４０ トランス ４−アミノ−７−ブロモ−２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−オン 合成例３９の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：８７％）。 M.p.:105.5-118℃; IR(KBr) ν:3600-2600,1674,1581,1459,1281,1180,1052
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.16(d,J=1.9Hz,1H,Ar),
7.74(dd,J=7.6Hz,J=1.9Hz,1H,Ar),7.57(d,J=7.6Hz,1H,A
r),3.88(d,J=9.9Hz,1H,CHAr),3.44(d,J=9.9Hz,1H,CHO),
2.23(broad s.,3H,NH2+OH),1.38(s,3H,CH3),1.13(s,3H,
CH3).
【０１７３】合成例４１ トランス ７−ブロモ−４−（４−クロロブチリルアミ
ノ）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例４０の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例３に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：１００％）。 M.p.:165.4-168.8℃; IR(KBr) ν:3600-3200,3059,2966,2925,2867,1648,152
9,1468,1400,1269,1178,1057 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.12(d,J=2.0Hz,1H,Ar),
7.69(dd,J=8.2Hz,J=2.0Hz,1H,Ar),7.27(d,J=8.2Hz,1H,A
r),6.21(d,J=8.6Hz,1H,NH),5.29(t,J=8.6Hz,1H,CHN),3.
61(m,4H,CH2Cl+CHO+OH),2.58(t,J=6.4Hz,2H,CH2CO),2.1
9(m,2H,CH2),1.32(s,3H,CH3),1.14(s,3H,CH3).
【０１７４】合成例４２ ６，７−ジクロロ−２，２−ジメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−オン ６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１−オン(A.Rosowsky,M.Chaykovsky,S.A.Yeage
r,R.A.Amand,M.Lin.E.J.Modest,J.Heterocycl.Chem.,19
71,809) を出発物質として用いる以外は合成例４に記載
の方法に従って、標記化合物を油状物として取得した
（収率：９０％）。 IR(KBr) ν:2953,2920,2849,1678,1583,1446,1380,121
1,1021 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.09(s,1H,Ar),7.34(s,1
H,Ar),3.93(t,J=6.4Hz,2H,CH2Ar),1.97(t,J=6.4Hz,2H,C
H2),1.20(s,6H,2CH3).
【０１７５】合成例４３ ６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルナフタレン−１−オン 合成例４２の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：６９％）。 M.p.:91.7-102.3 ℃; IR(KBr) ν:3058,2961,2921,1666,1578,1454,1351,121
5,1184,1014,888,794cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.09(s,1H,Ar),7.33(s,1
H,Ar),6.44(d,J=9.8Hz,1H,CHAr),6.15(d,J=9.8Hz,1H,C
H),1.28(s,6H,2CH3).
【０１７６】合成例４４ ６，７−ジクロロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オ
ン 合成例４３の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：６６％）。 M.p.:81-85℃; IR(KBr) ν:3025,2976,2925,1679,1584,1462,1386,133
1,1232,1015,905,850cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.00(s,1H,Ar),7.51(s,1
H,Ar),3.99(d,J=3.9Hz,1H,CHAr),3.57(d,J=3.9Hz,1H,C
H),1.50(s,3H,CH3),1.13(s,3H,CH3).
【０１７７】合成例４５ ２，２−ジメチル−６−フェニルチオ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−オン Ｎ−メチルピロリドン１８．６ｍｌ中に合成例１４の生
成物１．８３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を含む溶液へチオフ
ェノール０．７７ｍｌ（７．６０ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム２．４８ｇ（１８．０７ｍｍｏｌ）を加え１６
０℃、窒素雰囲気下に一晩攪拌した後、水とエーテルの
混合溶媒中へ投入すると、有機相と水相とに分離し、水
相をエーテル抽出に付した後、エーテル抽出液を有機相
と混合し、５％水酸化ナトリウム溶液で、引続き水で洗
浄後ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒除去後の残渣を固定相
をシリカゲル、溶出液を極性が増大したヘキサン−塩化
メチレン混合溶媒とするクロマトグラフィーにより溶出
分離した。標記の化合物１．６６ｇが黄色の油状物とし
て得られた（収率：８１％）。 IR(KBr) ν:3052,2955,2919,1671,1583,1468,1379,130
2,1228,1217,1075,965cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.90(d,J=8.7Hz,1H,Ar),
7.41(m,5H,Ar),7.05(d,J=8.7Hz,1H,Ar),6.99(s,1H,Ar),
2.88(t,J=6.5Hz,2H,CH2Ar),1.93(t,J=6.5Hz,2H,CH2),1.
19(s,6H,2CH3).
【０１７８】合成例４６ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルチ
オナフタレン−１−オン 合成例４５の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を黄色油状物と
して取得した（収率：９０％）。 IR(KBr) ν:3052,2959,2920,1665,1572,1469,1305,107
6,988cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.91(d,J=8.1Hz,1H,Ar),
7.44(m,5H,Ar),7.08(d,J=8.1Hz,1H,Ar),6.97(s,1H,Ar),
6.37(d,J=9.7Hz,1H,CHAr),6.08(d,J=9.7Hz,1H,CH),1.26
(s,6H,2CH3).
【０１７９】合成例４７ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−フェニルス
ルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１−オン 合成例４６の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を無色の油状物
として取得した（収率：５０％）。 IR(KBr) ν:2966,1691,1443,1321,1301,1152cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.2-7.5(complex signa
l,8H,Ar),4.10(d,J=3.9Hz,1H,CHAr),3.62(d,J=3.9Hz,1
H,CH),1.50(s,3H,CH3),1.11(s,3H,CH3).
【０１８０】合成例４８ ２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン トリフルオロ酢酸ナトリウムの代りにペンタフルオロプ
ロピオン酸ナトリウムを用いる以外は合成例３４に記載
の方法に従って、標記化合物を無色の油状物として取得
した（収率：４５％）。 IR(KBr) ν:2961,2925,2865,1684,1420,1382,1206,109
2,995cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.15(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
52(m,2H,Ar),3.06(t,J=5Hz,2H,CH2Ar),2.02(t,J=5Hz,2
H,CH2),1.24(s,6H,2CH3).
【０１８１】合成例４９ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ペンタフル
オロエチルナフタレン−１−オン 合成例４８の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を無色の油状物
として取得した。 IR(KBr) ν:2966,1679,1329,1312,1290,1206,1093,1005
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.18(m,1H,Ar),7.65(m,2
H,Ar),6.57(d,J=9Hz,1H,CHAr),6.21(d,J=9Hz,1H,CH),1.
33(s,6H,2CH3).
【０１８２】合成例５０ ２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−ペンタフロ
オロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン 合成例４９の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を無色の油状物
として取得した。 IR(KBr) ν:2972,1691,1289,1195,1145,1092cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.07(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
77(m,2H,Ar),4.11(d,J=4Hz,1H,CHAr),3.63(d,J=4Hz,1H,
CH),1.53(s,3H,CH3),1.15(s,3H,CH3).
【０１８３】合成例５１ ２，２−ジエチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オン 沃化メチルの代りに沃化エチルを用いる以外は合成例４
に記載の方法に従って、標記化合物を黄色の油状物とし
て取得した（収率：９５％）。 IR(KBr) ν:2960,2929,1665,1594,1454,1250,1220,1094
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.00(d,J=8.6Hz,1H,Ar),
6.80(dd,J=8.6Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),6.66(broad s,1H,A
r),3.83(s,3H,CH3O),2.93(t,J=6.4Hz,2H,CH2Ar),1. 98(t,J=6.4Hz,2H,CH2),1.66(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),1.6
3(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),0.84(t,J=7.2Hz,6H,2CH3).
【０１８４】合成例５２ ２，２−ジエチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例５１で得られた生成物１２．５６ｇ（０．０５４
ｍｏｌ）と４８％臭化水素酸１５０ｍｌの混合物を還流
下に一晩加熱した後、水に投入しエーテルで抽出した。
有機相を１規定の水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥後に濃縮すると出発物質１．０８ｇ（９
％）が回収された。水相を１規定の塩酸で酸性としエー
テルで抽出後、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を除去した。
得られた残渣を、固定相をシリカゲル、溶出溶媒として
極性の増加したヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を用いた
クロマトグラフィーにより溶出分離し、標記化合物６．
４７ｇを白色固体として得た（収率：５５％）。 M.p.:125.1-126.3℃; IR(KBr) ν:3500-3000,2967,2929,1641,1596,1561,145
6,1355,1263,1215,1100cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.96(d,J=8.4Hz,1H,Ar),
6.75(d,J=8.4Hz,1H,Ar),6.66(s,1H,Ar),2.90(t,J=6.3H
z,2H,CH2Ar),1.99(t,J=6.3Hz,2H,CH2),1.62(m,5H,2CH2C
H3+OH),0.84(t,J=7.3Hz,6H,2CH3).
【０１８５】合成例５３ ６−ブロモ−２，２−ジエチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オン 合成例５２の生成物５．３ｇ（０．０２４ｍｏｌ）とト
リフェニルフォスフォニウムジブロミド１３．９３ｇ
（０．０３３ｍｏｌ）の混合物を１８５℃の温度で６時
間攪拌した。得られた黒色の懸濁液を水と酢酸エチルの
混合溶媒中に投入し油相と水相とに分離した。水相を酢
酸エチルで抽出し、前記油相と混合後の有機相をＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥した。溶媒を除去して得た残渣をシリカゲル
を固定相として、極性の増加したヘキサン−酢酸エチル
混合溶媒を溶出液としたクロマトグラフィーにより溶出
分離した処、目的化合物３．８ｇが黄色の固体として得
られた（収率：５６％）。 M.p.:49.3-53.5℃; IR(KBr) ν:2957,2916,2871,1679,1582,1457,1427,121
8,989,896,833cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.89(d,J=8.9Hz,1H,Ar),
7.37(m,2H,Ar),2.94(t,J=6.4Hz,2H,CH2Ar),2.00(t,J=6.
4Hz,2H,CH2),1.61(m,4H,2CH2CH3),0.84(t,J=7.5Hz,6H,2
CH3).
【０１８６】合成例５４ ６−ブロモ−２，２−ジエチル−１，２−ジヒドロナフ
タレン−１−オン 合成例５３の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例５に記載の方法に従って、標記化合物を油状物として
取得した（収率：１００％）。 IR(KBr) ν:2959,2927,2871,1666,1579,1452,1369,126
7,1198,1073,867cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.90(d,J=8.8Hz,1H,Ar),
7.42(dd,J=8.8Hz,J=1.5Hz,1H,Ar),7.40(s,1H,Ar),6.69
(d,J=10.3Hz,1H,CHAr),6.05(d,J=10.3Hz,1H,CH),1.94
(m,2H,CH2),1.58(m,2H,CH2),0.67(t,J=7.3Hz,6H,2CH3).
【０１８７】合成例５５ ６−ブロモ−２，２−ジエチル−３，４−エポキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例５４の生成物を出発物質として用いる以外は合成
例１に記載の方法に従って、標記化合物を無色の油状物
として取得した（収率：７３％）。 IR(KBr) ν:2966,2931,2875,1679,1585,1454,1352,126
0,1074,842 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.75(m,3H,Ar),3.95(d,J
=3.9Hz,1H,CHAr),3.66(d,J=3.9Hz,1H,CH),2.04(m,2H,CH
2),1.51(m,2H,CH2),1.05(t,J=7.5Hz,3H,CH3),0.71(t,J=
7.5Hz,3H,CH3).
【０１８８】実施例１ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン エタノール４ｍｌ中に合成例１の生成物１ｇを含む溶液
にピリジン０．３５ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、ア
ルゴン雰囲気下、還流しつつ２日間攪拌を行った。溶媒
除去後の残渣を、シリカゲルを固定相とし、極性の増加
した塩化メチレン−酢酸エチル混合溶媒を溶出液とする
クロマトグラフィーにより溶出分離した。生成物０．７
４０ｇが得られ、メタノールによる再結晶により白色固
体０．１８４ｇを得た（収率：１３％）。 M.p.:262.5-265℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2969,2931,2874,1677,1648,157
2,1530,1291,1250,1145,1082 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.10(m,1H,Ar),7.5(m,3
H,Ar),7.2-6.3(m,5H,Ar+CHN),4.05(s,H2O+OH),3.96(d,J
=8Hz,1H,CHOH),1.39(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3).元素分
析 計算値[C17H17NO3.0.6H2O]:C69.43%;H6.19%;N4.77
%. 実測値:C69.26%;H5.89%;N4.58%.
【０１８９】実施例２ トランス ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−
（２−オキソ−１−ピロリジル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オン アセトン１８０ｍｌに合成例３の生成物０．６ｇ（１．
９ｍｍｏｌ）を含む溶液にアルゴン雰囲気下炭酸カリウ
ム６．０７ｇ（４４ｍｍｏｌ）および沃化カリウム０．
６０３ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、２日間還流下に攪
拌した。その後溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶解
し、クロロホルムで抽出を行った。有機相につきＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、その後溶媒を除去すると１．６７ｇの粗
生成物が得られ、それをシリカゲルを固定相とし極性の
増加したヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を溶出液とする
クロマトグラフィーで溶出分離した。０．３６ｇの固体
（収率：６９％）が得られ、エタノール−エーテル混合
溶媒による再結晶により標記の化合物０．２２ｇを白色
固体として得た（収率：４２％）。 M.p.:199.5-204.3℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2973,2915,2871,1663,1461,143
3,1415,1290,1266,1083,1065 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.08(dd,J=7.2Hz,J=2Hz,
1H,Ar),7.7-7.0(m,3H,Ar),5.54(d,J=10.5Hz,1H,CHN),3.
87(d,J=10.5Hz,1H,CHOH),3.25(m,2H,CH2N),2.60(m,3H,C
H2CO+OH),2.16(m,2H,CH2),1.39(s,3H,CH3),1.19(s,3H,C
H3). 元素分析 計算値[C16H19NO3]:C70.31%;H7.01%;N5.12%.
実測値:C70.02%;H6.99%;N5.01%.
【０１９０】実施例３ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキ
ソ−ピロリジニル）ナフタレン−１−オン パラフィン中の５５％水素化ナトリウム１．２６ｇ
（２．９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフォキシド２．
５ｍｌからなる懸濁液に２−ピロリドン０．２３ｍｌ
（２．９ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌し、合成例１
の生成物０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた後一晩室
温で攪拌した。得られた溶液を１００ｍｌの水に投入
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ
4 で乾燥した。溶媒を除去して得られる残渣を、シリカ
ゲルを固定相とし、極性の増加したヘキサン−酢酸エチ
ル混合溶媒を溶出液とするクロマトグラフィーにより溶
出分離した。極性の高い方の分画から標記化合物０．３
００ｇを白色固体として取得した（収率：４１％）。 M.p.:135.5-136.6℃; IR(KBr) ν:2978,2955,2874,1691,1666,1643,1586,141
1,1310,1287,1221 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.15(m,1H,Ar),7.75-7.1
(m,3H,Ar),6.15(s,1H,CH),3.75(t,J=7Hz,2H,CH2N),2.8-
2.2(m,4H),1.40(s,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C16H17NO2]:C75.27%;H6.71%;N5.49%.
実測値:C75.33%;H6.76%;N5.40%.
【０１９１】実施例４ ２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，
３−ジオン パラフィン中の５５％水素化ナトリウム１．２６ｇ
（２．９ｍｍｏｌ）とジメチルスルフォキシド２．５ｍ
ｌからなる懸濁液に２−ピロリドン０．２３ｍｌ（２．
９ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。そこへ合成例１
の生成物０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩
攪拌を続けた。得られた溶液を１００ｍｌの水に加え、
酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗しＭｇＳＯ4 で乾
燥した。溶媒を除去して得られる残渣をシリカゲルを固
定相とし、極性の増加したヘキサン−酢酸エチル混合溶
媒を溶出液とするクロマトグラフィーにより溶出分離し
た。極性の低い分画から標記化合物０．１００ｇを白色
固体として取得した（収率：１４％）。 M.p.:141.6-143.8℃; IR(KBr) ν:2931,2869,1671,1587,1415,1271,1230,120
7,981cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.05(m,2H,Ar),7.79(m,2
H,Ar),5.34(s,1H,CHN),3.6(m,2H,CH2N),2.6-1.9(m,4H,2
CH2),1.36(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C16H17NO3]:C70.83%;H6.32%;N5.16%.
実測値:C71.28%;H6.41%;N5.02%.
【０１９２】実施例５ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン 合成例６の生成物を出発物質として用いる以外は実施例
１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体として
取得した（収率：２４％）。 M.p.:224.9-225.2℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2946,1663,1648,1594,1565,153
4,1323,1285,1256,1243,1149,1104,1041 cm-1;1 H NMR(80MHz,CD3OD) δ(TMS):8.2-6.2(complex signa
l,8H),4.77(H2O+OH),4.07(d,J=10.4Hz,1H,CHOH),3.87
(s,3H,CH3O),1.34(s,3H,CH3),1.23(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H19NO4]:C69.01%;H6.11%;N4.47%.
実測値:C69.38%;H6.33%;N4.37%.
【０１９３】実施例６ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−メトキシ
ナフタレン−１−オン ジオキサン４５ｍｌ中に実施例５の生成物１．１４ｇ
（３．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液へ、アルゴン雰囲気下
にＮａＯＨ／シリカ(Merck 1567)１．１６ｇを添加し、
還流下３０分間攪拌した。溶媒除去後の残渣はシリカゲ
ルを固定相とし、極性の増加したヘキサン−酢酸メチル
混合溶媒を溶出液とするクロマトグラフィーで溶出分離
し標記の化合物０．４４ｇを白色固体として収得した
（収率：４１％）。 M.p.:163.6℃; IR(KBr) ν:3011,2967,2913,2860,1657,1586,1520,135
4,1264,1236,1084,1030,843,769cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.13(d,J=9.2Hz,1H,Ar),
7.44(ddd,J=8.8Hz,J=6.6Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),7.22(m,1H,
Ar),6.92(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),6.67(d,J=9.2Hz,
1H,Ar),6.28(m,2H,Ar),6.20(s,1H,CH),3.78(s,3H,CH
3O),1.43(s,3H,CH3),1.37(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H17NO3]:C73.20%;H5.80%;N4.74%.
実測値:C73.25%;H6.07%;N4.87%.
【０１９４】実施例７ トランス２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−メト
キシ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例８の生成物を出発物質として用いる以外は実施例
２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体として
取得した（収率：４７％）。 M.p.:215.1-215.3℃; IR(KBr) ν:3600-3200,3011,2963,2929,2872,1657,159
2,1437,1289,1276,1235,1087,1070,1032 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.07(d,J=9Hz,1H,Ar),6.
93(dd,J=9Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),6.60(broad s.,1H,Ar),5.
48(d,J=10.4Hz,1H,CHN),3.85(d,J=10.4Hz,1H,CHOH),3.8
5(s,3H,CH3O),3.6-1.8(complex signal,7H),1.37(s,3H,
CH3),1.17(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H21NO4]:C67.31%;H6.98%;N4.62%.
実測値:C67.47%;H7.16%;N4.51%.
【０１９５】実施例８ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−メトキシ−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）ナフタレン−１−オ
ン 合成例６の生成物を出発物質として用いる以外は実施例
３に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体として
取得した（収率：３２％）。 M.p.:93.8-99.5℃; IR(KBr) ν:2964,2925,2865,1679,1654,1641,1592,140
8,1267,1247,1238 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.09(d,J=9Hz,1H,Ar),6.
90(dd,J=9Hz,J=2.4Hz,1H,Ar),6.61(d,J=2.4Hz,1H,Ar),
6.11(s,1H,CH),3.87(s,3H,CH3O),3.70(t,J=5.5Hz,2H,CH
2N),2.60(m,2H,CH2CO),2.29(m,2H,CH2),1.34(s,6H,2C
H3). 元素分析 計算値[C17H19NO3]:C71.56%;H6.71%;N4.91%.
実測値:C71.66%;H6.84%;N4.73%.
【０１９６】実施例９ トランス ６−クロロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン 合成例１１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：３２％）。 M.p.:255.0-255.0℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2980,2962,2938,1672,1648,158
5,1568,1534,1286,1147,1077 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.05(m,1H,Ar),7.60-6.3
0(complex signal,7H,Ar+CHN),3.95(d,J=10.4Hz,1H,CHO
H),3.67(s,1H,OH),1.38(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH 3). 元素分析 計算値[C17H16ClNO3]:C64.26%;H5.08%;N4.41
%.実測値:C64.32%;H5.13%;N4.31%.
【０１９７】実施例１０ トランス ３−アセトキシ−６−クロロ−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン ピリジン１．６ｍｌ中に実施例９の生成物０．１３０ｇ
（０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液中に無水酢酸０．８ｍｌ
を加え、室温下に３日間攪拌した。溶媒を除去後、残渣
を塩化メチレンに溶解し重炭酸ソーダ水で洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ 4 で乾燥後、溶媒を除去すると粗生成物
０．２８０ｇが得られた。それをシリカゲルを固定相と
し、極性の向上したヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を溶
出液とするクロマトグラフィーにより溶出分離した結
果、標題の化合物０．１３０ｇを白色固体として取得し
た（収率：９０％）。 M.p.:224.1-225.2℃; IR(KBr) ν:3021,2967,2910,1735,1680,1657,1585,153
0,1366,1255,1221,1149,1026 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.08(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
50-6.10(complexsignal,7H,Ar+CHN),5.46(d,J=10.4Hz,1
H,CHO),1.99(s,3H,COCH3),1.33(s,3H,CH3),1.27(s,3H,C
H3).
【０１９８】実施例１１ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチルナ
フタレン−１−オン トルエン２ｍｌ中に実施例１０の生成物０．１２０ｇ
（０．３３ｍｍｏｌ）を含む溶液に１，８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）０．
０４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一滴
ずつ加えた後還流下に一晩攪拌した。溶媒を除去して得
られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後ＭｇＳＯ4 で
乾燥した。溶媒除去後、得られた粗生成物を、シリカゲ
ルを固定相とし極性の増加したヘキサン−酢酸エチル混
合溶媒を溶出液とするクロマトグラフィーにより溶出分
離し、標記化合物０．０７０ｇを白色固体として得た
（収率：７１％）。 M.p.:192.5℃; IR(KBr) ν:3057,2956,2923,1660,1584,1524,1338,1155
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.07(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
40(m,3H,Ar),6.74(m,2H,Ar),6.30(m,1H,Ar),6.24(s,1H,
CH),1.45(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H14ClNO2.0.25H2O]:C67.10%;H4.7
6%;N4.61%.実測値:C67.22%;H5.03%;N4.45%.
【０１９９】実施例１２ トランス ６−クロロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例
１３の生成物を出発物質として用いる以外は実施例２に
記載の方法に従って、標記化合物を白色固体として取得
した（収率：７５％）。 M.p.:230.1-230.5℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2967,2929,1665,1648,1585,146
1,1282,1081cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.02(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
32(m,2H,Ar),5.47(d,J=10.4Hz,1H,CHN),3.86(d,J=10.4H
z,1H,CHOH),3.37(m,2H,CH2N),2.93(s,1H,OH),2.62(m,2
H,CH2CO),2.19(m,2H,CH2),1.38(s,3H,CH3),1.17(s,3H,C
H3). 元素分析 計算値[C16H18ClNO3]:C62.44%;H5.89%;N4.55
%.実測値:C62.84%;H6.16%;N4.40%.
【０２００】実施例１３ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ナフタレン−１−
オン 合成例１１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例３に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：４８％）。 M.p.:161.3-161.7℃; IR(KBr) ν:3060,2982,2865,1685,1671,1580,1270,1230
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.05(m,2H,Ar),7.72(dd,
J=8Hz,J=2Hz,1H,Ar),5.30(s,1H,CH),3.61(m,2H,CH2N),
2.6-1.8(complex signal,4H),1.34(s,3H,CH3),1.27(s,3
H,CH3). 元素分析 計算値[C16H16ClNO2.1H2O]:C62.44%;H5.89%;
N4.55%. 実測値:C62.52%;H5.45%;N4.41%.
【０２０１】実施例１４ トランス ６−ブロモ−４−（１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン 方法Ａ 合成例１６の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：３６％）。 M.p.:250.4-250.4℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2937,1671,1648,1566,1534,128
5,1253,1161,1148,1078,843,773cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.96(m,1H,Ar),7.54(m,3
H,Ar),7.2-6.2(m,4H,Ar+CHN),4.05(s,H2O+OH),3.95(d,J
=8Hz,1H,CHOH),1.38(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H16BrNO3]:C56.37%;H4.45%;N3.87
%.実測値:C56.19%;H4.46%;N3.87%.方法Ｂ 無水テトラハイドロフラン１３５ｍｌ中に合成例１６の
生成物１０ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を含む溶液へアルゴ
ン雰囲気下に２−トリメチルシリロキシピリジン１２．
４ｇ（７４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃に冷却し、
テトラブチルアンモニウムフルオライドの３水和物１
１．７６ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温下に５
日間攪拌した後、混合物を水に投入し、水相を酢酸エチ
ルで抽出した。ＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を除去すると
粗生成物が得られ、それを塩化メチレンで処理した。か
くして得られた懸濁物を濾過すると標記の化合物３．７
０ｇを白色固体として得た。母液を、シリカゲルを固定
相、極性の増加したヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を溶
出液とするクロマトグラフィーにより、溶出分離すると
さらに０．９８ｇの生成物が得られた（収率：３５
％）。
【０２０２】実施例１５ トランス ３−アセトキシ−６−ブロモ−４−（１，２
−ジヒドロ−２，２−オキソ−１−ピリジル）−２，２
−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−オン 実施例１４の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１０に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：６１％）。 M.p.:225.3℃; IR(KBr) ν:3072,2967,2931,1735,1685,1656,1584,153
0,1366,1222,1148,1026,851,768cm-1;1 H NMR(80MHz,CD3OD) δ(TMS):7.96(m,1H,Ar),7.8-7.2
(m,3H,Ar),7.1-6.2(m,4H,Ar+CHN),5.64(d,J=10.4Hz,1H,
CHO),4.67(s,H2O),3.33(m,CD3OD),1.98(s,3H,CH3CO),1.
33(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C19H18BrNO4]:C56.45%;H4.49%;N3.46
%.実測値:C56.19%;H4.73%;N3.45%.
【０２０３】実施例１６ ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチルナ
フタレン−１−オン 方法Ａ 実施例１４の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：４５％）。 M.p.:172.3℃; IR(KBr) ν:3054,2958,1658,1579,1523,1337,1153,992
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.99(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
50(m,2H,Ar),7.23(d,J=6.4Hz,1H,Ar),6.98(d,J=2Hz,1H,
Ar),6.67(d,J=8Hz,1H,Ar),6.34(m,1H,Ar),6.23(s,1H,C
H),1.44(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H14BrNO2]:C59.32%;H4.10%;N4.07
%.実測値:C59.49%;H4.21%;N4.06%.方法Ｂ 実施例１５の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１１に記載の方法に従って、標記化合物を油状物とし
て取得した（収率：８３％）。
【０２０４】実施例１７ トランス ６−ブロモ−４−（１，２−ジヒドロ−５−
ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−オン 合成例１６の生成物および５−ニトロ−２−ピリドンを
出発物質として用いる以外は実施例１に記載の方法に従
って、標記化合物を白色固体として取得した（収率：３
６％）。 M.p.:98.6-106 ℃; IR(KBr) ν:3600-3200,3067,2969,2929,1670,1581,155
5,1338,1261,1076 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.3-7.9(m,3H,Ar),7.65
(d,J=8.4Hz,1H,Ar),7.06(d,J=8.4Hz,1H,Ar),6.80(s,1H,
Ar),6.49(d,J=9.2Hz,1H,CHN),4.07(m,1H,CHO),1.86(bro
ad s,OH),1.41(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H15BrN2O5]:C50.14%;H3.71%;N6.8
8%. 実測値:C50.21%;H3.99%;N6.52%.
【０２０５】実施例１８ トランス ６−ブロモ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例１８の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：６３％）。 M.p.:217.2℃; IR(KBr) ν:3600-3100,2975,2871,1649,1580,1459,141
7,1286,1076cm-1;1 H NMR(80MHz,CD3OD) δ(TMS):7.92(d,J=8.3Hz,1H,Ar),
7.60(m,1H,Ar),7.34(m,1H,Ar),5.38(d,J=10.3Hz,1H,CH
N),4.73(s,H2O+OH),3.92(d,J=10.3Hz,1H,CHO),3.46((t,
J=7.6Hz,2H,CH2N),3.32(m,CD3OD),2.62(m,2H,CH2CO),2.
17(m,2H,CH2),1.33(s,3H,CH3),1.16(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C16H18BrNO3]:C54.56%;H5.15%;N3.98
%.実測値:C54.53%;H5.69%;N3.78%.
【０２０６】実施例１９ トランス ３−アセトキシ−６−ブロモ−２，２−ジメ
チル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 実施例１８の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１０に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：９５％）。 M.p.:194.9℃; IR(KBr) ν:2973,2912,1738,1675,1582,1420,1370,128
1,1244,1219,1022,978cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.95(d,J=8.3Hz,1H,Ar),
7.59(broad d,J=8.3Hz,1H,Ar),7.30(broad s,1H,Ar),5.
74(d,J=10.1Hz,1H,CHN),5.28(d,J=10.1Hz,1H,CHO),3.5-
3.0(m,2H,CH2N),2.52(m,2H,CH2CO),2.13(m,5H,CH3CO+CH
2),1.26(s,6H,2CH 3). 元素分析 計算値[C18H20BrNO4]:C54.84%;H5.11%;N3.55
%.実測値:C54.52%;H5.21%;N3.37%.
【０２０７】実施例２０ ６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−１，３−ジオン 合成例１６の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例４に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：２０％）。 M.p.:36.0-45.2℃; IR(KBr) ν:2973,2927,2867,1684,1575,1453,1268 c
m-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.23(m,1H,Ar),7.94(m,2
H,Ar),5.29(s,1H,CHN),3.52(m,2H,CH2N),2.6-1.9(m,4H,
2CH2),1.35(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C16H16BrNO3]:C54.87%;H4.61%;N4.00
%.実測値:C55.12%;H4.81%;N3.66%.
【０２０８】実施例２１ ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ナフタレン−１−
オン 合成例１６の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例３に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：２６％）。 M.p.:96.1-96.2℃; IR(KBr) ν:2963,2869,1684,1666,1579,1407,1305,124
4,1156,990,841 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.94(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
53(dd,J=8Hz,J=1.9Hz,1H,Ar),7.26(d,J=1.9Hz,1H,Ar),
6.13(s,1H,CH),3.69(t,J=7.1Hz,2H,CH2N),2.58(m,2H,CH
2CO),2.31(m,2H,CH2),1.35(s,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C16H16BrNO2]:C57.50%;H4.83%;N4.19
%.実測値:C57.93%;H4.98%;N4.13%.
【０２０９】実施例２２ トランス ６−ブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−１−
オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−１−オン 無水アセトニトリル８ｍｌの中に合成例１２の生成物
０．４ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）含有する溶液へ２−ブロ
モメチル安息香酸のメチルエステル０．３２２ｇ（１．
４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５６６ｇ（４．１０
ｍｍｏｌ）および沃化カリ０．１１４ｇ（０．６９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下に２４時間還流しつつ攪
拌した。その後、冷却しセライトを用いて真空濾過し、
得られた沈殿を酢酸エチルで洗浄し、洗浄液と濾過液を
混合した後、溶媒を蒸発除去した。得られた残渣を酢酸
エチルに溶解し、水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄後、ＭｇＳＯ4 により乾燥した。溶媒を除去後の残
渣を固定相をシリカゲルとし、極性の増加したヘキサン
−酢酸エチル混合溶媒を溶出液としたクロマトグラフィ
ーにより、溶出分離し、標記の化合物０．２１０ｇを白
色固体として取得した（収率：３７％）。 M.p.:249.5-252.5℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2965,2925,2867,1665,1580,146
4,1406,1280,1076,938,733 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.93(m,2H,Ar),7.54(m,4
H,Ar),7.24(m,1H,Ar),5.77(d,J=10.2Hz,1H,CHN),4.4-3.
9(m,3H,CH2+CHO),1.63(broad s,OH),1.41(s,3H,CH3),1.
26(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C20H18BrNO3.0.25H2O]:C59.33%;H4.5
7%;N3.46%.実測値:C59.38%;H4.81%;N3.45%.
【０２１０】実施例２３ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−カルボニトリル 合成例２１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：５９％）。 M.p.:243.7-244.4℃; IR(KBr) ν:3600-3100,3069,2978,2935,2231,1686,164
3,1567,1530,1289,1255,1146,1073cm-1;1 H NMR(80MHz,DMSO)δ(TMS):7.98(m,2H,Ar),7.49(m,2H,
Ar),6.36(m,3H,Ar),5.74(m,1H,CHN),5.23(d,J=9Hz,1H,C
HO),3.30(s,H2O+OH),2.50(m,DMSO),1.25(s,3H,CH 3),1.1
0(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H16N2O3]:C70.12%;H5.23%;N9.09
%. 実測値:C69.94%;H5.40%;N8.79%.
【０２１１】実施例２４ トランス ３−アセトキシ−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６
−カルボニトリル 合成例２３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１０に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：８５％）。 M.p.:204.3-204.6℃; IR(KBr) ν:3076,2965,2931,2233,1738,1696,1656,158
3,1530,1367,1256,1218,1148,1030cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.24(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
8-6.1(complex signal,7H,Ar+CHN),5.51(d,J=10.7Hz,1
H,CHO),2.01(s,3H,COCH3),1.30(m,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C20H18N2O4]:C68.56%;H7.00%;N5.18
%. 実測値:C68.51%;H7.52%;N5.48%.
【０２１２】実施例２5 トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ホルミルオキシ−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−６−カルボニトリル 実施例２３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１０に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：５５％）。 M.p.:191.0-193.3℃; IR(KBr) ν:3068,2970,2931,2229,1720,1695,1654,158
3,1530,1146cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.25(d,J=8.2Hz,1H,Ar),
8.02(s,1H,OCHO),7.74(m,1H,Ar),7.5-6.8(complex sign
al,4H,Ar+CHAr),6.68(d,J=8.9Hz,1H,Ar),6.24(t,J=6.7H
z,1H,Ar),5.64(d,J=10.9Hz,1H,CHO),1.33(m,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C19H16N2O4.0.25H2O]:C66.96%;H4.84
%;N8.22%. 実測値:C67.17%;H5.20%;N7.66%.
【０２１３】実施例２６ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−オキソナ
フタレン−６−カルボニトリル 方法Ａ 実施例２４の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：９７％）。 M.p.:186.9℃; IR(KBr) ν:3055,2965,1679,1664,1582,1523,1345,121
8,994cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.20(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
60(m,2H,Ar),7.20(m,2H,Ar),6.69(d,J=8Hz,1H,Ar),6.30
(m,1H,Ar),6.30(s,1H,CH),1.47(s,3H,CH3),1.40(s,3H,C
H3). 元素分析 計算値[C18H14N2O2]:C74.47%;H4.86%;N9.65
%. 実測値:C74.55%;H4.97%;N9.38%.方法Ｂ Ｎ−メチルピロリドン９．５ｍｌ中に実施例１４の生成
物１．５５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アルゴ
ン雰囲気下にシアン化第一銅０．５６ｇ（６．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、還流しつつ２．５時間攪拌した。混合物を
１０％エチレンジアミン溶液に投入し、水相を酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水洗した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、溶媒除去後得られた残渣を、固定相をシリカゲルと
し、極性の増加したヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を溶
出液としたクロマトグラフィーにより溶出分離し、標記
の化合物０．７５０ｇを白色固体として取得した（収
率：６３％）。
【０２１４】実施例２７ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−５−ニトロ−２−
オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−カルボニトリル 実施例１７の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２６方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：１３％）。 M.p.:149.3-159.9℃; IR(KBr) ν:3600-3200,3069,2969,2930,2230,1666,160
6,1555,1341,1263,1202,1118 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.26(m,2H,Ar),7.79(d,J
=7.4Hz,1H,Ar),7.23(m,1H,Ar),6.9-6.4(m,2H,Ar),4.90
(d,J=10.7Hz,1H,CHN),4.07(d,J=10.7Hz,1H,CHO),1.65(b
road s,H2O+OH),1.44(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H15N3O5.0.75H2O]:C58.94%;H4.50
%;N11.46%.実測値:C58.89%;H4.50%;N11.63%.
【０２１５】実施例２８ トランス ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１−オ
キソ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボニト
リル 合成例２３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：６３％）。 M.p.:268.5℃; IR(KBr) ν:3500-3200,2970,2916,2233,1691,1641,143
1,1290,1276,1071 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.17(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
70(broad d,J=8Hz,1H,Ar),7.49(broad s,1H,Ar),5.41
(d,J=10.4Hz,1H,CHN),3.86(d,J=10.4Hz,1H,CHO),3.6-3.
0(m,2H,CH2N),3.20(s,1H,OH),2.64(m,2H,CH2CO),2.18
(m,2H,CH2),1.39(s,3H,CH3),1.19(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H18N2O3]:C68.44%;H6.08%;N9.39
%. 実測値:C68.19%;H6.44%;N8.40%.
【０２１６】実施例２９ トランス ３−アセトキシ−２，２−ジメチル−１−オ
キソ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボニト
リル 合成例２８の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１０に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：８２％）。 M.p.:197.4-201.9℃; IR(KBr) ν:2977,2908,2223,1732,1680,1455,1427,136
7,1283,1230,1029,979cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.20(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
72(d,J=8Hz,1H,Ar),7.46(s,1H,Ar),5.76(d,J=10.4Hz,1
H,CHN),5.31(d,J=10.4Hz,1H,CHO),3.5-2.9(m,2H,CH2N),
2.47(m,2H,CH2CO),2.14(s,3H,COCH3),2.04(m,2H,CH2),
1.27(broad s,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C19H20N2O4]:C67.05%;H5.92%;N8.23
%. 実測値:C66.74%;H6.17%;N7.87%.
【０２１７】実施例３０ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）ナフタレン−６−カルボニトリ
ル 実施例２１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２６方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：８３％）。 M.p.:144.0℃; IR(KBr) ν:3060,2978,2873,2223,1687,1673,1580,127
0,1230 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.90(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
35(m,2H,Ar),5.30(s,1H,CH),3.57(m,2H,CH2N),2.6-1.8
(complex signal,4H),1.34(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H16N2O2]:C72.84%;H5.75%;N9.99
%. 実測値:C73.04%;H5.90%;N9.57%.
【０２１８】実施例３１ トランス ４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル）−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４，−テトラ
ヒドロナフタレン−６−カルボニトリル 合成例２２の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：３３％）。 M.p.:198.1-202.9℃; IR(KBr) ν:3600-3200,3063,2965,2931,2230,1657,146
6,1402,1298,1216,1080,946cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.21(d,J=8Hz,1H,Ar),8.
0-7.3(complex signal,6H,Ar),5.68(d,J=10.4Hz,1H,CH
N),4.9-4.1(complex signal,2H,CHO+OH),3.08(s,2H,C
H2),1.42(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C21H18N2O3.0.75H2O]:C70.10%;H5.42
%;N7.78%. 実測値:C69.80%;H5.71%;N7.27%.
【０２１９】実施例３２ １，２−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−オキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２−ジメ
チル−１−オキソナフタレン−６−カルボニトリル 実施例３１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：３３％）。 M.p.:155.4-167.8℃; IR(KBr) ν:2963,2921,2225,1691,1679,1462,1391,130
3,1218,985,732 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.21(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
98(m,1H,Ar),7.7-7.2(complex signal,5H,Ar),6.35(s,1
H,CH),4.74(s,2H,CH2),1.54(s,3H,CH3),1.43(s,3H,C
H3). 元素分析 計算値[C21H16N2O2.0.25H2O]:C75.79%;H4.96
%;N8.42%. 実測値:C75.80%;H5.17%;N8.37%.
【０２２０】実施例３３ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−６−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
１−オン 合成例２６の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：２６％）。 M.p.:254.4-256.9℃; IR(KBr) ν:3600-3100,2979,2967,2940,1674,1648,160
1,1565,1535,1289,1229,1147,1089cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.15(dd,J=8Hz, JHF=5.8
Hz,1H,Ar),7.6-6.3(complex signal,7H,Ar+CHN),3.97
(d,J=10.4Hz,1H,CHO),3.82(s,1H,OH),1.54(s,3H,CH 3),
1.43(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H16FNO3]:C67.76%;H5.35%;N4.65
%. 実測値:C67.69%;H5.40%;N4.66%.
【０２２１】実施例３４ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−フルオロ
ナフタレン−１−オン 合成例３３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：７２％）。 M.p.:174.8-178℃; IR(KBr) ν:3062,2955,2921,1665,1584,1524,1344,123
0,993cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.16(dd,J=8.8Hz, JHF=
5.8Hz,1H,Ar),7.6-6.3(complex signal,6H,Ar),6.26(s,
1H,CH),1.45(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H14FNO2]:C72.07%;H4.98%;N4.94
%. 実測値:C71.86%;H4.98%;N4.94%.
【０２２２】実施例３５ トランス ２，２−ジメチル−６−フルオロ−３−ヒド
ロキシ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例２８の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：３４％）。 M.p.:237.8℃; IR(KBr) ν:3500-3100,2971,2920,1649,1601,1462,141
8,1286,1261,1084,1071cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.12(dd,J=8.8Hz, JHF=
5.9Hz,1H,Ar),6.99(m,2H,Ar),5.50(d,J=10.5Hz,1H,CH
N),3.87(d,J=10.5Hz,1H,CHO),3.30(m,2H,CH2N),2.7-1.9
(complex signal,5H,CH2CO+CH2+OH),1.38(s,3H,CH3),1.
19(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C16H18FNO3.1H2O]:C62.13%;H6.47%;N
4.53%.実測値:C61.98%;H6.62%;N4.49%.
【０２２３】実施例３６ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
Ｎ−メチルアセタミド−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−オン 合成例３１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：５５％）。 M.p.:89.3-104.1 ℃; IR(KBr) ν:3600-3000,2966,2929,1649,1596,1530,137
2,1281,1145,1080,980cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.17(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
34(m,3H,Ar),7.01(dd,J=6.9Hz,J=1.8Hz,1H,Ar),6.70(m,
2H,Ar+CHN),6.26(t,J=5.6Hz,1H,Ar),3.98(d,J=10.5Hz,1
H,CHO),3.22(s,3H,CH3N),2.79(broad s,OH),1.89(s,3H,
CH3CO),1.41(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C20H22N2O4.H2O]:C64.50%;H6.50%;N
7.52%. 実測値:C64.49%;H6.19%;N7.73%.
【０２２４】実施例３７ トランス ３−アセトキシ−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−
Ｎ−メチルアセタミド−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−オン 実施例３６の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１０に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：８４％）。 IR(KBr) ν:3018,2973,2929,1738,1656,1583,1529,137
0,1221,1142,1037 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.19(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
5-6.6(complex signal,6H,Ar+CHN),6.21(t,J=6.8Hz,1H,
Ar),5.52(d,J=11.2Hz,1H,CHO),3.22(s,3H,CH3N),2.00
(s,3H,CH3CO),1.88(s,3H,CH3CON),1.37(s,3H,CH3),1.29
(s,3H,CH3).
【０２２５】実施例３８ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−Ｎ−メチルア
セタミドナフタレン−１−オン 実施例３７の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体と
して取得した（収率：８５％）。 M.p.:159.7-160.0℃; IR(KBr) ν:3054,3015,2960,1656,1582,1527,1376,114
3,784cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.18(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
50(dd,J=6.6Hz,J=2.2Hz,1H,Ar),7.24(m,2H,Ar),6.65(m,
2H,Ar),6.29(d of t,J=8Hz,J=2.9Hz,1H,Ar),6.26(s,1H,
CH),3.24(s,3H,CH3N),1.94(s,3H,CH3CO),1.46(s,3H,C
H3),1.41(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C20H20N2O3.0.25H2O]:C70.48%;H6.02
%;N8.22%. 実測値:C70.69%;H6.01%;N8.50%.
【０２２６】実施例３９ トランス ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−Ｎ
−メチルアセタミド−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン 合成例３３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：４４％）。 M.p.:189.9-201.0℃; IR(KBr) ν:3600-3100,2965,2925,1658,1596,1416,137
2,1286,1080cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.14(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
27(m,1H,Ar),7.01(s,1H,Ar),5.51(d,J=10.4Hz,1H,CHN),
3.90(d,J=10.4Hz,1H,CHO),3.30(m,2H,CH2N),3.30(s,3H,
CH3N),2.63(m,2H,CH2CO),2.15(m,3H,CH2+OH),1.98(s,3
H,CH3CO),1.39(s,3H,CH3),1.21(s,3H,CH3).
【０２２７】実施例４０ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−Ｎ−メチル
アセタミド−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ナ
フタレン−１−オン 実施例３９の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：８３％）。 M.p.:149.1-155.0℃; IR(KBr) ν:2961,2921,1658,1591,1405,1374,1297,983
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.14(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
22(m,1H,Ar),6.94(d,J=1.9Hz,1H,Ar),6.14(s,1H,CH),3.
71(t,J=6.9Hz,2H,CH2N),3.30(s,3H,CH3N),2.7-2.1(comp
lex signal,4H,CH2CO+CH2),1.99(s,3H,CH3CO),1.36(s,6
H,2CH3). 元素分析 計算値[C19H22N2O3.0.5H2O]:C68.06%;H6.87
%;N8.36%.実測値:C68.06%;H6.93%;N7.87%.
【０２２８】実施例４１ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−トリフルオロメチルナ
フタレン−１−オン 合成例３６の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１４Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色固体
として取得した（収率：４４％）。 M.p.:202.3-205.6℃; IR(KBr) ν:3600-3200,2973,2937,1686,1653,1577,153
1,1417,1331,1169,1130,1076 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.25(d,J=8.2Hz,1H,Ar),
7.8-6.6(complexsignal,6H,Ar+CHN),6.29(m,1H,Ar),4.9
8(d,J=10.3Hz,1H,CHO),1.83(broad s,OH),1.42(s,3H,CH
3),1.27(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H16F3NO3]:C61.54%;H4.59%;N3.99
%.実測値:C61.55%;H4.54%;N3.95%.
【０２２９】実施例４２ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−トリフル
オロメチルナフタレン−１−オン 実施例４１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：８１％）。 M.p.:130.1℃; IR(KBr) ν:3042,2965,1670,1588,1530,1353,1307,116
5,1154,1124,1074 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.25(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
67(d,J=8Hz,1H,Ar),7.45(m,1H,Ar),7.20(m,2H,Ar),6.69
(d,J=9.3Hz,1H,Ar),6.29(m,1H,Ar),6.29(s,1H,CH),1.47
(s,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H14F3NO2]:C64.86%;H4.23%;N4.20
%.実測値:C65.08%;H3.88%;N4.25%.
【０２３０】実施例４３ メチル １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−
オキソナフタレン−６−カルボキシイミダート メタノール２ｍｌに実施例２６の生成物０．２９０ｇ
（１ｍｍｏｌ）を含む溶液にナトリウムメトキサイド
０．０２０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一
晩攪拌した。一滴の酢酸を溶液に加えた後、５ｍｌの水
へ投入し酢酸エチルで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4 で乾
燥後、溶媒を除去し得られた粗生成物を、固定相をシリ
カゲルとし、極性の増加したヘキサン−酢酸エチル混合
溶媒を溶出液としたクロマトグラフィーにより、溶出分
離し、標記の化合物０．１３０ｇを白色固体として取得
した（収率：３７％）。また、出発物質０．１５０ｇも
回収された。 M.p.:181.8-190.2℃; IR(KBr) ν:3293,2948,2921,1658,1581,1524,1439,131
4,1229,1070cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.17(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
77(d,J=8Hz,1H,Ar),7.50(m,1H,Ar),7.22(m,2H,Ar),6.68
(d,J=8.8Hz,1H,Ar),6.30(m,1H,Ar),6.24(s,1H,CH),3.87
(s,3H,CH3O),1.46(s,3H,CH3),1.39(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C19H18N2O3.0.5H2O]:C68.88%;H5.74
%;N8.46%.実測値:C69.02%;H5.70%;N8.04%.
【０２３１】実施例４４ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−オキソナ
フタレン−６−カルボン酸 ６規定の塩酸２ｍｌを実施例２６の生成物０．２５０ｇ
（０．８６ｍｍｏｌ）へ加え、還流下に一晩攪拌した。
水５ｍｌを加え塩化メチレンで抽出し、有機相につき１
規定の水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水相を酸
性とし、引き続き塩化メチレンで抽出した。溶液をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を除去すると標記の化合物０．１
４０ｇが白色固体として取得された（収率：５３％）。 M.p.:274.8-280.9℃; IR(KBr) ν:3600-2400,1712,1679,1642,1529,1295,126
4,1207,1152,991,761cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.08(m,2H,Ar),7.52(m,2
H,Ar),7.30(m,1H,Ar),6.77(d,J=9.3Hz,1H,Ar),6.39(m,1
H,Ar),6.24(s,1H,CH),4.33(broad s,H2O+OH),1.46(s,3
H,CH3),1.40(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H15NO4.0.75H2O]:C66.98%;H5.12
%;N4.34%.実測値:C66.89%;H5.09%;N4.53%.
【０２３２】実施例４５ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−オキソナ
フタレン−６−カルボキシアミド ｔ−ブチルアルコール４ｍｌに水酸化カリウム０．４８
ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液へ、実施例２６の生
成物０．２５０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加え、還流下
に１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、
抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥後、溶媒を除去すると標記化
合物０．１３８ｇが白色固体として得られた（収率：５
２％）。 M.p.:168.3℃; IR(KBr) ν:3302,3162,2963,1671,1643,1566,1529,142
6,1342,1224,1145,989,769 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.11(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
76(dd,J=8Hz,J=1.3Hz,1H,Ar),7.54(ddd,J=9.2Hz,J=6.6H
z,J=2.0Hz,1H,Ar),7.26(m,1H,Ar),7.11(s,1H,Ar),6.62
(d,J=9.2Hz,1H,Ar),6.37(t,J=6.6Hz,1H,Ar),6.19(s,1H,
CH),3.11(s,NH2),1.39(s,3H,CH3),1.33(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H16N2O3.0.5H2O]:C68.14%;H5.36
%;N8.83%.実測値:C67.96%;H5.58%;N8.45%.
【０２３３】実施例４６ メチル １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−
オキソナフタレン−６−カルボキシレート メタノール２ｍｌ中に実施例２６の生成物０．７５ｇ
（２．６ｍｍｏｌ）を含む沸騰溶液に塩酸ガスを４．５
時間通じ、その後一晩放置した。溶媒を除去し水５ｍｌ
を残渣に加え、クロロホルムにより抽出した後溶液をＭ
ｇＳＯ4 により乾燥した。溶媒除去後の粗生成物を、固
定相をシリカゲルとし、極性の増加したヘキサン−酢酸
エチル混合溶媒を溶出液としたクロマトグラフィーによ
り、溶出分離し、標記の化合物０．３６０ｇを白色固体
として取得した（収率：４３％）。 M.p.:187.9-189.2℃; IR(KBr) ν:2955,1719,1659,1585,1524,1433,1298,127
4,1223,1156,995,756cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.12(m,2H,Ar),7.41(m,2
H,Ar),7.23(m,1H,Ar),6.68(d,J=9.2Hz,1H,Ar),6.29(m,1
H,Ar),6.23(s,1H,CH),3.88(s,3H,CH3O),1.46(s,3H,C
H3),1.39(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C19H17NO4.0.5H2O]:C68.67%;H5.42%;
N4.22%. 実測値:C68.78%;H5.35%;N4.53%.
【０２３４】実施例４７ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−メチルア
ミノナフタレン−１−オン ６規定の塩酸３ｍｌ中に実施例３８の生成物の０．１５
ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を０．１５ｇ含む溶液を還流下に
２時間加熱した。その後冷却し、４規定の水酸化ナトリ
ウム水溶液中に投入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去すると粗生成物０．
４９０ｇが得られ、それを酢酸エチルで再結晶すると標
記の化合物０．２５０ｇが白色固体として得られた（収
率：５６％）。 M.p.:115.5-120.0℃; IR(KBr) ν:3297,3063,2960,2923,1649,1572,1525,137
6,1282,1245,1156 cm-1; 1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.01(d,J=8.6Hz,1H,Ar),
7.46(ddd,J=9.2Hz,J=6.8Hz,J=1.8Hz,1H,Ar),7.26(m,2H,
Ar),6.7-6.2(complex signal,3H,Ar),6.15(s,1H,CH),5.
85(d,J=2.2Hz,1H,NH),2.74(s,3H,CH3N),1.40(s,3H,C
H3),1.34(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H18N2O2.0.25H2O]:C72.36%;H6.20
%;N9.38%. 実測値:C72.03%;H6.39%;N9.33%.
【０２３５】実施例４８ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−Ｎ−メチ
ル−メタンスルフォンアミドナフタレン−１−オン クロロホルムとピリジンの１：１混合溶媒１１ｍｌ中に
実施例４７の生成物０．２ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を含
む溶液へ、０℃、アルゴン雰囲気下にメタンスルフォニ
ルクロリド０．２１１ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加えた
後、室温で一晩攪拌した。溶液を水に投じ、水相を塩化
メチレンで抽出し、油相と塩化メチレン抽出液を混合し
た後１規定塩酸で水洗し、有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。溶媒を除くと粗生成物が得られ、これを固定相をシ
リカゲルとし、酢酸エチルを溶出液としたクロマトグラ
フィーにより、溶出分離し、標記の化合物０．１５０ｇ
を白色固体として取得した（収率：５９％）。 M.p.:125.2℃; IR(KBr) ν:2961,2921,1658,1589,1527,1339,1279,1152
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.15(d,J=8.7Hz,1H,Ar),
7.50(m,2H,Ar),7.26(m,1H,Ar),6.91(m,1H,Ar),6.68(d,J
=9.3Hz,1H,Ar),6.30(m,1H,Ar),6.24(s,1H,CH),3.29(s,3
H,CH3N),2.85(s,3H,CH3SO2),1.45(s,3H,CH3),1.39(s,3
H,CH3). 元素分析 計算値[C19H20N2SO4.0.25H2O]:C61.27%;H5.4
1%;N7.52%.実測値:C61.37%;H6.11%;N7.24%.
【０２３６】実施例４９ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−トリメチ
ルシリルエチニルナフタレン−１−オン 脱気した無水トリエチルアミン６．５ｍｌ中に実施例１
６の生成物１ｇを含む溶液へ、アルゴン雰囲気下トリフ
ェニルフォスフィン０．０２２ｇ（０．０８４ｍｍｏ
ｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０００９ｇ（０．０
３５ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン０．
６５ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、還流下に一晩攪拌
した。沈殿したトリエチルアミン臭化水素塩を濾別し、
褐色の濾液を濃縮した。残渣を炭酸ソーダ水溶液と混合
し、しかる後、塩化メチレンで抽出した。溶液を水に投
入し、水相を塩化メチレンで抽出し、油相は抽出塩化メ
チレンと混合してＭｇＳＯ4 で乾燥し溶媒を除去する
と、粗生成物が得られ、それを固定相をシリカゲルと
し、酢酸エチルを溶出液としたクロマトグラフィーによ
り、溶出分離し、標記の化合物０．９５０ｇを白色固体
として取得した（収率：９０％）。 M.p.:84.3-94.0℃; IR(KBr) ν:2957,2921,2154,1666,1589,1528,1346,124
7,1226,906,845,760 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.07(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
53(m,2H,Ar),7.23(m,1H,Ar),6.91(d,J=1.2Hz,1H,Ar),6.
70(d,J=9.3Hz,1H,Ar),6.31(d of t,J=5.7Hz,J=1.6Hz,1
H,Ar),6.20(s,1H,CH),1.45(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3),
0.23(s,9H,(CH3)3Si). 元素分析 計算値[C22H23NSiO2.0.5H2O]:C71.35%;H6.49
%;N3.78%. 実測値:C71.69%;H6.75%;N3.88%.
【０２３７】実施例５０ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−エチニル
ナフタレン−１−オン メタノール５ｍｌの中に実施例４９の生成物０．６８ｇ
（１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下に
炭酸カリウム０．０２４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加わ
え、室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮して得た残渣を
炭酸ナトリウム水溶液で処理した後、塩化メチレンで抽
出し、抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒除去後の粗
生成物を固定相をシリカゲル／トリエチルアミンとし、
ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を溶出液としたクロマト
グラフィーにより、溶出分離し、標記の化合物０．４０
５ｇを白色固体として取得した（収率：７４％）。 M.p.:166.8-169.0℃; IR(KBr) ν:3136,2959,2096,1658,1583,1528,1346,126
3,1225,988 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.09(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
47(m,2H,Ar),7.23(m,1H,Ar),6.95(s,1H,Ar),6.68(d,J=
9.1Hz,1H,Ar),6.29(t,J=6.8Hz,1H,Ar),6.22(s,1H,CH),
3.22(s,1H,HC C),1.45(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C19H15NO2]:C78.87%;H5.23%;N4.84%.
実測値:C78.46%;H5.38%;N4.82%.
【０２３８】実施例５１ トランス ７−ブロモ−４−（１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−−テトラヒドロナフタレン−
１−オン 合成例３９の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：５０％）。 M.p.:191.5-192.5℃; IR(KBr) ν:3600-3100,2965,2925,1683,1643,1565,153
0,1461,1396,1261,1175,905,769cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.22(d,J=2.0Hz,1H,Ar),
7.65(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H,Ar),7.37(m,2H,Ar),7.0-
6.2(complex signal,4H,Ar+CHN),3.94(d,J=8.6Hz,1H,CH
O),2.54(broad s,1H,OH),1.44(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH
3). 元素分析 計算値[C17H16BrNO3]:C56.37%;H4.45%;N3.87
%.実測値:C56.16%;H4.57%;N3.72%.
【０２３９】実施例５２ ７−ブロモ−１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチルナ
フタレン−１−オン 実施例５１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：７１％）。 M.p.:193.8℃; IR(KBr) ν:3061,2963,1678,1649,1580,1529,1474,127
2,1140,836,764 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.23(d,J=2.1Hz,1H,Ar),
7.65(dd,J=8.4Hz,J=2.1Hz,1H,Ar),7.5-7.1(m,2H,Ar),6.
70(m,2H,Ar),6.28(m,1H,Ar),6.21(s,1H,CH),1.44(s,3H,
CH3),1.38(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H14BrNO2.0.25H2O]:C58.54%;H4.1
6%;N4.02%.実測値:C58.86%;H4.24%;N3.97%.
【０２４０】実施例５３ トランス ７−ブロモ−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン 合成例４１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：３４％）。 M.p.:193.7-193.8℃; IR(KBr) ν:3600-3000,2960,2923,1685,1648,1431,128
9,1174,1070cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.17(d,J=2.1Hz,1H,Ar),
7.70(dd,J=8.3Hz,J=2.1Hz,1H,Ar),7.05(d,J=8.3Hz,1H,A
r),5.38(d,J=10.5Hz,1H,CHAr),3.81(d,J=10.5Hz,1H,CH
O),3.65(s,OH),3.5-3.1(m,2H,CH2N),2.56(m,2H,CH2CO),
2.16(m,2H,CH2),1.36(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C16H18BrNO3]:C54.56%;H5.15%;N3.98
%.実測値:C55.06%;H5.21%;N4.01%.
【０２４１】実施例５４ ７−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ナフタレン−１−
オン 実施例５３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：７９％）。 M.p.:152.7-154.1℃; IR(KBr) ν:3053,2965,2876,1679,1641,1580,1474,140
7,1291,1211,846cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.19(d,J=2.2Hz,1H,Ar),
7.69(dd,J=8.3Hz,J=2.2Hz,1H,Ar),7.02(d,J=8.3Hz,1H,A
r),6.10(s,1H,CH),3.68(t,J=7Hz,2H,CH2N),2.56(m,2H,C
H2CO),2.29(m,2H,CH2),1.34(s,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C16H16BrNO2]:C57.50%;H4.83%;N4.19
%.実測値:C58.10%;H5.10%;N4.07%.
【０２４２】実施例５５ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−１−オキソナ
フタレン−７−カルボニトリル 実施例５１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２６方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：６２％）。 M.p.:206.8-209.6℃; IR(KBr) ν:3069,3037,2962,2225,1680,1649,1580,152
9,1277,1152,1138,768 cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.39(d,J=1.6Hz,1H,Ar),
7.79(dd,J=8.2Hz,J=1.6Hz,1H,Ar),7.51(ddd,J=9.2Hz,J=
6.5Hz,J=2.0Hz,1H,Ar),7.23(dd,J=6.5Hz,J=2.0Hz,1H,A
r),7.00(d,J=8.2Hz,1H,Ar),6.67(d,J=9.2Hz,1H,Ar),6.3
7(s,1H,CH),6.33(t,J=6.5Hz,1H,Ar),1.48(s,3H,CH3),1.
42(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C18H14N2O2]:C74.47%;H4.86%;N9.65
%. 実測値:C74.53%;H5.21%;N9.41%.
【０２４３】実施例５６ １，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−１−オキソ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
ナフタレン−７−カルボニトリル 実施例５３の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２６方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：４６％）。 M.p.:95.1-100.6 ℃; IR(KBr) ν:2961,2921,2221,1685,1642,1598,1406,129
7,1242,1157,847cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.34(d,J=1.7Hz,1H,Ar),
7.83(dd,J=8.1Hz,J=1.7Hz,1H,Ar),7.26(d,J=8.1Hz,1H,A
r),6.25(s,1H,CH),3.70(t,J=6.9Hz,2H,CH2N),2.58(m,2
H,CH2CO),2.32(m,2H,CH2),1.37(s,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C17H16N2O2.0.5H2O]:C70.59%;H5.88
%;N9.69%.実測値:C70.73%;H6.17%;N9.07%.
【０２４４】実施例５７ トランス ６，７−ジクロロ−４−（１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−オン 合成例４４の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：２０％）。 M.p.:190.3-192.6℃; IR(KBr) ν:3600-3200,3080,2971,2930,1675,1653,158
3,1533,1456,1270,1145,1085 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.17(s,1H,Ar),7.40(m,1
H,Ar),6.99(s,1H,Ar),6.96(m,1H,Ar),6.67(d,J=8.9Hz,1
H,Ar),6.62(d,J=10.3Hz,1H,CHN),6.29(m,1H,Ar),3.89
(d,J=10.3Hz,1H,CHO),2.62(broad s,1H,OH),1.39(s,3H,
CH3),1.24(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H15Cl2NO3.0.25H2O]:C57.22%;H4.
35%;N3.93%. 実測値:C57.14%;H4.26%;N3.79%.
【０２４５】実施例５８ ６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−４−（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−オキソ−ピリジル）−２，
２−ジメチルナフタレン−１−オン 実施例５７の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：７５％）。 M.p.:212.8-212.9℃; IR(KBr) ν:3069,2964,2916,1676,1654,1582,1525,134
3,1289,1140,762cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.18(s,1H,Ar),7.48(dd
d,J=9.3Hz,J=5.6Hz,J=2.0Hz,1H,Ar),7.22(m,1H,Ar),6.9
3(s,1H,Ar),6.68(d,J=9.3Hz,1H,Ar),6.32(m,1H,Ar),6.2
3(s,1H,CH),1.45(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C17H13Cl2NO2.0.25H2O]:C60.26%;H3.
99%;N4.13%. 実測値:C60.06%;H3.94%;N4.01%.
【０２４６】実施例５９ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−エチルナ
フタレン−１−オン 酢酸エチル９ｍｌ中に実施例５０の生成物０．１５ｇ
（０．５１ｍｍｏｌ）を含む溶液に５％Ｐｄ／Ｃを０．
０３ｇ加え、常圧下に２時間水添反応を行った。瀘別
後、溶媒を除去すると標記の化合物０．１１０ｇが白色
固体として得られた（収率：７４％）。 M.p.:51.2-52.9℃; IR(KBr) ν:3442(H2O),2961,2923,2865,1665,1594,152
8,1279,1228,1139,990 cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.08(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
47(m,1H,Ar),7.26(m,2H,Ar),6.70(d,J=9.4Hz,1H,Ar),6.
64(s,1H,Ar),6.29(t,J=6.7Hz,1H,Ar),6.18(s,1H,CH),2.
64(q,J=7.6Hz,2H,CH2),1.44(s,3H,CH3),1.38(s,3H,C
H3),1.18(t,J=7.6Hz,3H,CH2CH3). 元素分析 計算値[C19H19NO2.0.5H2O]:C75.50%;H6.62%;
N4.64%. 実測値:C75.89%;H6.64%;N4.61%.
【０２４７】実施例６０ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フェニルスルフォニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−オン 合成例４７の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１４方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：４３％）。 M.p.:102.9-114.9℃; IR(KBr) ν:3600-3000,2965,2925,1649,1575,1529,130
3,1148 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.21(d,J=7.8Hz,1H,Ar),
7.87(m,3H,Ar),7.56(m,5H,Ar),6.79(m,1H,Ar),6.69(d,J
=10.3Hz,1H,CHN),6.29(m,2H,Ar),3.93(d,J=10.3Hz,1H,C
HO),1.69(broad s,OH),1.38(s,6H,2CH3). 元素分析 計算値[C23H21NO5S.0.25H2O]:C64.56%;H5.03
%;N3.27%;S7.48%.実測値:C64.38%;H5.18%;N3.12%;S6.90
%.
【０２４８】実施例６１ トランス ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
ペンタフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−オン 合成例５０の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１４方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：２１％）。 M.p.:213-227℃; IR(KBr) ν:3600-3000,2969,2931,1691,1654,1576,153
0,1205,1146,1091,1005cm -1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.26(d,J=8.1Hz,1H,Ar),
7.8-6.7(complexsignal,6H,Ar+CHN),6.29(m,1H,Ar),3.9
7(d,J=10.3Hz,1H,CHO),1.85(broad s,OH),1.41(s,3H,CH
3),1.28(s,3H,CH3). 元素分析 計算値[C19H16F5NO3.0.25H2O]:C56.23%;H4.0
7%;N3.45%.実測値:C56.18%;H4.12%;N3.53%.
【０２４９】実施例６２ １，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−６−ペンタフ
ルオロエチルナフタレン−１−オン 実施例６１の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例６に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て取得した（収率：７９％）。 M.p.:190.2℃; IR(KBr) ν:3067,3039,2970,1657,1585,1528,1286,121
2,1199,1143cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.25(d,J=8.1Hz,1H,Ar),
7.66(d,J=8.1Hz,1H,Ar),7.47(m,1H,Ar),7.23(d,J=4.7H
z,1H,Ar),7.04(s,1H,Ar),6.69(d,J=9.3Hz,1H,Ar),6.30
(m,1H,Ar),6.30(s,1H,CH),1.47(s,3H,CH3),1.41(s,3H,C
H3). 元素分析 計算値[C19H14F5NO2]:C59.54%;H3.68%;N3.65
%.実測値:C59.65%;H3.79%;N3.42%.
【０２５０】実施例６３ トランス ６−ブロモ−２，２−ジエチル−４−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−３−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン 合成例５５の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１４方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：３．５％）。 IR(KBr) ν:3600-3000,2963,2929,1678,1649,1581,153
0,1251,1077cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):7.98(d,J=8.2Hz,1H,Ar),
7.57(d,J=8.2Hz,1H,Ar),7.36(m,1H,Ar),7.1-6.6(comple
x signal,4H,Ar+CHN),6.29(m,1H,Ar),4.26(d,J=10.4Hz,
1H,CHO),2.49(broad s,OH),2.4-1.5(m,4H,2CH2),0.80
(t,J=10.2Hz,3H,CH3),0.71(t,J=10.2Hz,3H,CH3). 元素分析 計算値[C19H20BrNO3]:C58.47%;H5.17%;N3.59
%.実測値:C58.15%;H5.52%;N3.24%.
【０２５１】実施例６４ ６−ブロモ−２，２−ジエチル−１，２−ジヒドロ−４
−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）ナ
フタレン−１−オン 合成例５５の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例１に記載の方法に従って、標記化合物を白色固体とし
て実施例６３に記載の生成物１２％と共に、取得した
（収率：３０％）。 M.p.:>300 ℃; IR(KBr) ν:2957,2926,1665,1577,1524,1276,1262,1151
cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.98(d,J=8.2Hz,1H,Ar),
7.54(d,J=8.2Hz,1H,Ar),7.45(m,1H,Ar),7.22(m,1H,Ar),
6.98(d,J=1.7Hz,1H,Ar),6.70(d,J=9Hz,1H,Ar),6.30(t,J
=6.7Hz,1H,Ar),6.15(s,1H,CH),2.05(m,2H,CH2),1.58(m,
2H,CH2),0.85(t,J=7.6Hz,3H,CH3),0.75(t,J=7.6Hz,3H,C
H3). 元素分析 計算値[C19H18BrNO2.0.5H2O]:C59.84%;H4.99
%;N3.67%. 実測値:C59.80%;H5.01%;N3.81%.
【０２５２】実施例６５ ２，２−ジエチル−１，２−ジヒドロ−４−（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−１−オキソナ
フタレン−６−カルボニトリル 実施例６４の生成物を出発物質として用いる以外は実施
例２６方法Ｂに記載の方法に従って、標記化合物を白色
固体として取得した（収率：５８％）。 M.p.:157.4℃; IR(KBr) ν:2959,2926,2229,1665,1588,1526,1276,122
8,1138 cm-1;1 H NMR(80MHz,CDCl3) δ(TMS):8.21(d,J=8Hz,1H,Ar),7.
68(dd,J=8Hz,J=1.9Hz,1H,Ar),7.49(m,1H,Ar),7.22(m,2
H,Ar),6.72(d,J=9.3Hz,1H,Ar),6.35(t,J=6.3Hz,1H,Ar),
6.25(s,1H,CH),2.14(m,2H,CH2),1.66(m,2H,CH2),0.86
(t,J=7.5Hz,3H,CH3),0.77(t,J=7.5Hz,3H,CH3). 元素分析 計算値[C20H18N2O2]:C75.45%;H5.70%;N8.80
%. 実測値:C75.34%;H5.49%;N8.76%.
【０２５３】
【発明の効果】本発明によれば新規なテトラロン誘導体
が提供され、該テトラロン誘導体は高血圧の治療に有用
な血圧降下活性及びぜん息の治療に有用な気管支拡張活
性を有する。更に胃腸管、卵管、尿路並びに循環器系、
呼吸器系あるいは脳血管系の平滑な筋収縮の調節に関連
した他の疾病の治療にも適用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＴ 31/50 ＡＣＪ 31/505 ＡＣＦ Ｃ０７Ｄ 209/46 8217−4Ｃ 211/76 213/64 217/24 237/14 239/36 241/18 (72)発明者 ゴンザレス マリア コンセプシオン スペイン国 08830 バルセロナ サント ボイ デ リョブレガット サントカレ ファン ボスコ 56 (72)発明者 カルセレール エレナ スペイン国 08015 バルセロナ アラゴ ンカレ 117 (72)発明者 バルトロルフ ハビエール スペイン国 08034 バルセロナ ビベス イ ツト カレ 55

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ： 【化１】 で、式中のＲ1 およびＲ2 が水素、Ｃ1-4 アルキル、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1-4 アルコキシ、ホルミル、Ｃ1-4 アル
    キルカルボニル、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニル、カル
    ボキシル、Ｃ1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ1-4 アルコ
    キシチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルカルボニルオキ
    シ、Ｃ1-4 アルキルチオカルボニルオキシ、ヒドロキシ
    （Ｃ1-4 ）アルキル、メルカプト（Ｃ1-4 ）アルキル、
    ペルフルオロ（Ｃ1-4 ）アルキル、ニトロ、アミノ、シ
    アノ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、エチニル、ト
    リメチルシリルエチニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニ
    ル、アリールスルフィニル、Ｃ1-4 アルキルスルホニ
    ル、アリールスルホニル、Ｃ1-4 アルコキシスルフィニ
    ル、Ｃ1-4 アルコキシスルホニル、Ｃ1-4 アルキルカル
    ボニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシカルボニルアミノ、ア
    ミノスルフィニル、アミノスルホニル、アミノカルボニ
    ル、アミノチオカルボニル、Ｃ1-4 アルキルスルフィニ
    ルアミノ、Ｃ1-4 アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-4 ア
    ルコキシスルフィニルアミノ、Ｃ1-4 アルコキシスルホ
    ニルアミノ、（Ｃ1-4 アルキル）カルボニル（Ｃ1-4 ア
    ルキル）、ニトロ（Ｃ1-4 アルキル）、シアノ（Ｃ1-4
    アルキル）、（Ｃ1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＯＨ）、（Ｃ
    1-4 アルキル）Ｃ（＝ＮＮＨ2 ）、あるいは（Ｃ1-4 ア
    ルコキシ）Ｃ（＝ＮＨ）を表わし、上記アミノ基は必要
    に応じて１あるいは２個のＣ1-4 アルキル基によって置
    換されており、 Ｒ3 が水素あるいはＣ1-4 アルキルでＲ4 がＣ1-4 アル
    キルであるか、Ｒ3 およびＲ4 が両方でＣ2-5 ポリメチ
    レン鎖を形成しており、 Ｒ5 がヒドロキシル、アセトキシ、あるいはホルミルオ
    キシを表わしＲ6 およびＲ7 が両方とも水素であるか、
    Ｒ5 がＲ6 とともにカルボニル基を形成していてＲ7 が
    水素であるか、Ｒ5 およびＲ7 が両方で結合を形成して
    いてＲ6 が水素であるかのいずれかで、Ｒ8 が１，２−
    ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル（１Ｈ−２−ピリ
    ドン−１−イル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１
    −ピリダジニル（１Ｈ−６−ピリダジノン−１−イ
    ル）、 １，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリミジ
    ニル（１Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル）、１，６−
    ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル（１Ｈ−６−
    ピリミジノン−１−イル）、１，２−ジヒドロ−２−オ
    キソ−１−ピラジニル（１Ｈ−２−ピラジノン−１−イ
    ル）、１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１−ピリジル
    （１Ｈ−２−チオピリドン−１−イル）、２，３−ジヒ
    ドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、
    あるいは１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノール−２−イル（これらの基はすべて必要に応じ
    てＲ9 の基で置換されている）、または２−オキソ−１
    −ピロリジニル（２−ピロリジノン−１−イル）、２−
    オキソ−１−ピペリジニル（２−ピペリジノン−１−イ
    ル）、２−チオキソ−１−ピロリジニル（２−チオピロ
    リジノン−１−イル）、あるいは２−チオキソ−１−ピ
    ペリジニル（２−チオピペリジノン−１−イル）（これ
    らの４種の基は必要に応じてＲ10の基で置換されてい
    る）であり、 Ｒ9 がフッ素、塩素、臭素、あるいはヨウ素原子、また
    はＣ1-4 アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアミ
    ノ基で、アミノ基が必要に応じて１あるいは２個のＣ
    1-4 アルキル基で置換されており、そして Ｒ10がＣ1-4 アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-4 ヒドロキ
    シアルキル、Ｃ1-4 アルコキシメチル、Ｃ1-4 チオアル
    コキシメチル、あるいはアミノメチル基で、アミノ基が
    必要に応じて１あるいは２個のＣ1-4 アルキル基によっ
    て置換されている化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】式Ｉａ： 【化２】 で、式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が
    上記定義の通り、そしてＲ3aおよびＲ4aがメチルあるい
    はエチルである請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】式Ｉｂ： 【化３】 で、式中のＲ1 、Ｒ2 およびＲ8 が上記定義の通り、Ｒ
    3bおよびＲ4bがそれぞれＲ3aおよびＲ4aを表わし、そし
    てＲ5bがヒドロキシを表しＲ7bが水素原子を表わすか、
    Ｒ5bおよびＲ7bが両方で結合を形成しているかのいずれ
    かである請求項１または２記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】式Ｉｃ： 【化４】 で、式中のＲ8 が上記定義の通り、Ｒ3c、Ｒ4c、Ｒ5cお
    よびＲ7cがそれぞれＲ3a、Ｒ4a、Ｒ5bおよびＲ7bを表わ
    し、Ｒ1cがハロゲン、シアノ、Ｃ1-4 アルキル、アリー
    ルスルホニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ
    チル、エチニル、トリメチルシリルエチニル、あるいは
    必要に応じてＣ1-4 アルキル基で置換されたＣ1-4 アル
    キルカルボニルアミノを表し、そしてＲ2cが水素あるい
    はＲ1cを表わす請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    またはその塩。
  5. 【請求項５】式Ｉｄ： 【化５】 で、式中のＲ1d、Ｒ2d、Ｒ3d、Ｒ4d、Ｒ5dおよびＲ7dが
    それぞれＲ1c、Ｒ2c、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5bおよびＲ7bを表
    わし、そしてＲ8dが２−オキソ−１−ピロリジニルある
    いは１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジニルを
    表わす請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはそ
    の塩。
  6. 【請求項６】式Ｉｅ： 【化６】 で、式中のＲ1e、Ｒ2e、Ｒ3e、Ｒ4eおよびＲ8eがそれぞ
    れＲ1c、Ｒ2c、Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ8dを表わす請求項１
    〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. 【請求項７】式Ｉｆ： 【化７】 で、式中のＲ1fがＲ1cを表わし、Ｒ8fが１，２−ジヒド
    ロ−２−オキソ−１−ピリジニルを表わす請求項１〜６
    のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−４−
    （１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−
    ２，２−ジメチルナフタレン−１−オン、またはその
    塩。
  9. 【請求項９】トランス４−（１，２−ジヒドロ−２−オ
    キソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒドロ
    キシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
    タレン−６−カルボニトリル、またはその塩。
  10. 【請求項１０】トランス３−アセトキシ−４−（１，２
    −ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジ
    メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
    フタレン−６−カルボニトリル、またはその塩。
  11. 【請求項１１】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −１−オキソナフタレン−６−カルボニトリル、または
    その塩。
  12. 【請求項１２】トランス２，２−ジメチル−３−ヒドロ
    キシ−１−オキソ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−
    カルボニトリル、またはその塩。
  13. 【請求項１３】１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
    ４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ナフタレン−６
    −カルボニトリル、またはその塩。
  14. 【請求項１４】トランス４−（１，２−ジヒドロ−２−
    オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
    ロキシ−６−Ｎ−メチルアセトアミド−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン−１−オン、またはその塩。
  15. 【請求項１５】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −６−Ｎ−メチルアセトアミドナフタレン−１−オン、
    またはその塩。
  16. 【請求項１６】トランス４−（１，２−ジヒドロ−２−
    オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
    ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−トリフル
    オロメチルナフタレン−１−オン、またはその塩。
  17. 【請求項１７】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −６−トリフルオロメチルナフタレン−１−オン、また
    はその塩。
  18. 【請求項１８】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −６−トリメチルシリルエチニルナフタレン−１−オ
    ン、またびその塩。
  19. 【請求項１９】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −６−エチニルナフタレン−１−オン、またはその塩。
  20. 【請求項２０】トランス６，７−ジクロロ−４−（１，
    ２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−
    ジメチル−３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロナフタレン−１−オン、またはその塩。
  21. 【請求項２１】６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−
    ４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）
    −２，２−ジメチルナフタレン−１−オン、またはその
    塩。
  22. 【請求項２２】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −６−エチルナフタレン−１−オン、またはその塩。
  23. 【請求項２３】トランス４−（１，２−ジヒドロ−２−
    オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−３−ヒド
    ロキシ−６−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テ
    トラヒドロナフタレン−１−オン、またはその塩。
  24. 【請求項２４】１，２−ジヒドロ−４−（１，２−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル
    −６−ペンタフルオロエチルナフタレン−１−オン、ま
    たはその塩。
  25. 【請求項２５】下記一般式Ｖ： 【化８】 で式中のＲ1 ′およびＲ2 ′が上記定義のＲ1 およびＲ
    2 またはそれらに転化しうる基あるいは原子で、Ｒ3 お
    よびＲ4 が上記定義の通りである化合物を、式Ｒ8 −Ｈ
    （ＸＩ、式中のＲ8 は上記定義の通り）の化合物と、塩
    基の存在下で、またはピリジンの存在下で、溶剤中にて
    反応させる工程よりなる請求項１記載の一般式Ｉの化合
    物の製造方法。
  26. 【請求項２６】下記一般式Ｖ： 【化９】 で式中のＲ1 ′およびＲ2 ′が上記定義のＲ1 およびＲ
    2 またはそれらに転化しうる基あるいは原子で、Ｒ3 お
    よびＲ4 が上記定義の通りである化合物を、フッ化テト
    ラブチルアンモニウムの存在下にて２−トリメチルシリ
    ルオキシピリジン（ＸII）と、溶剤中で反応させる工程
    よりなるＲ8 が１Ｈ−２−ピリドン−１−イルである請
    求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
  27. 【請求項２７】請求項１記載の一般式Ｉで式中のＲ5 が
    ＯＨ、Ｒ7 が水素である化合物を、溶剤中で塩基と反応
    させる工程よりなるＲ5 およびＲ7 が両方で結合を形成
    している請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
  28. 【請求項２８】請求項１記載の一般式Ｉで式中のＲ5 が
    アセトキシ基で、Ｒ7 が水素である化合物を反応に不活
    性な溶媒中で脱水剤と反応させる工程よりなるＲ5 およ
    びＲ7が両方で結合を形成している請求項１記載の一般
    式Ｉの化合物の製造方法。
  29. 【請求項２９】請求項１記載の一般式Ｉで式中のＲ5 が
    ＯＨ、Ｒ7 が水素である化合物を溶媒中で弱酸の塩と反
    応させ、必要に応じて、一般式Ｉの化合物がヒドロキシ
    誘導体でＲ1 あるいはＲ2 が臭素原子である場合には、
    この臭素原子を過剰のシアン化第一銅を使用して同じ実
    験条件でシアノ基に変換する工程よりなる、Ｒ5 および
    Ｒ7 が両方で結合を形成している請求項１記載の一般式
    Ｉの化合物の製造方法。
  30. 【請求項３０】必要に応じて請求項１記載の式Ｉの化合
    物あるいは請求項１〜２９のいずれかに記載の式II-VII
    I のいずれかの中間生成物中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ1 ′およ
    び／またはＲ2 ′の基を、別のＲ1 および／またはＲ2
    の基に変換する工程をさらに含む請求項２５〜２９のい
    ずれかに記載の請求項１記載の化合物の製造方法。
  31. 【請求項３１】有効量の少なくとも１種の請求項１記載
    の式Ｉの化合物またはその製薬上許容しうる塩または溶
    媒和物を、必要により製薬上許容しうる賦形剤とともに
    含有する、循環器系、呼吸器系、脳血管系、胃腸管、尿
    路または卵管での平滑な筋収縮の調節に関連した疾病ま
    たはヒトを含む哺乳動物の高血圧またはぜん息の治療の
    ための薬剤組成物。
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