SE447247B

SE447247B - CERTAIN 2-AMINO-3- (ALKYLTYOBENZOYL) -PHENYLETHETIC ACID DERIVATE

Info

Publication number: SE447247B
Application number: SE8005425A
Authority: SE
Inventors: D A Walsh; D A Shamblee
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1979-08-01
Filing date: 1980-07-28
Publication date: 1986-11-03
Also published as: AT369648B; ATA403580A; CA1147746A; FR2463124B1; JPH0314820B2; GR69714B; LU82672A1; IL60444A0; DK330380A; BR8004546A; KR840000605B1; JPS5629568A; PL127122B1; NO150080C; YU187080A; DE3026964A1; IN151542B; FI74457B; NO802306L; PT71632A

Description

447 247 2 H H2 R N I C=O H S-lägre alkyl 11 där R, Rl och R2 tidigare definierats. 447 247 2 hrs H2 R N IN C = O H S-lower alkyl 11 where R, R1 and R2 have been previously defined.

Den anti-inflammatoriska aktiviteten demonstrerades på labora- toriedjur med användning av en modifikation av Evans blå karrageenan pleurala effusionsprov enligt Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp.The anti-inflammatory activity was demonstrated in the laboratory. tories using a modification of Evans blue carrageenan pleural effusion assays according to Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp.

Ther. 168, 199-204 (1969).Ther. 168, 199-204 (1969).

Föreningarna med formeln I som inhibitorer av blodplättsaggregat- tion, belyser denna egenskap genom minskning av blodplättsaggre- gationen på dessa som beskrives av Born, J. of Phys. 162, 67-68 (1962) och Evans et al, J. of Expt. Med. 128, 877-89ü (1968).The compounds of formula I as inhibitors of platelet aggregates elucidates this property by reducing platelet aggregation. gation on these as described by Born, J. of Phys. 162, 67-68 (1962) and Evans et al., J. of Expt. With. 128, 877-89ü (1968).

Råttor administrerades provläkemedlet oralt och efter två timmar tappades råttorna på blod och en blodplättsrik plasma erhölls.Rats were administered the test drug orally and after two hours the rats were bled and a platelet-rich plasma was obtained.

Kollagen tillsattes till den blodplättsrika plasman för att fram- kalla blodplättsaggregation och jämförelse gjordes mellan kon- _ troll och behandlade prover.Collagen was added to the platelet-rich plasma to produce cold platelet aggregation and comparison was made between _ trolls and processed samples.

Föreningarna med formeln l verkar också som analgetika vilket bestämdes med Bradykíninanalgetiskt prov enligt Dickerson et al, Life Sci. 4, 2063-2069 (1965) modifierad enligt Sancilio och Cheung, Fed. Proc. 35, 77ü (1976).The compounds of formula I also act as analgesics which was determined by Bradykinin analgesic test according to Dickerson et al. Life Sci. 4, 2063-2069 (1965) modified according to Sancilio and Cheung, Fed. Proc. 35, 77ü (1976).

Det är därför ett ändamål enligt föreliggande uppfinning att tillhandahålla nya föreningar och kompositioner. Ett annat ända- mål är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av de nya föreningarna.It is therefore an object of the present invention to provide new compounds and compositions. Another end- The aim is to provide a process for the production of the new associations.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen.Detailed description of the invention.

*:Föreliggande uppfinning innefattar föreningarna enligt formel l.*: The present invention includes the compounds of formula I.

Vid definitionen av symbolen där de ingår i krav och beskrivning, avses ha följande betydelse: 5 447 247 Uttrycket'lägre alkyl" avses innefatta raka och grenade grupper med upp till 6 kolatomer företrädesvis högst fyra kolatomer och exemplifieras av sådana grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, . butyl, sek. butyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl och hexyl. Ut- trycket "lägre alkoxi" avses beteckna -O-lägre alkyl.In defining the symbol where they are included in the requirements and description, is intended to have the following meaning: 5,447,247 The term "lower alkyl" is intended to include straight and branched chain groups having up to 6 carbon atoms, preferably not more than four carbon atoms and exemplified by such groups as methyl, ethyl, propyl, isopropyl,. butyl, sec. butyl, tertiary butyl, amyl, isoamyl and hexyl. Out- the term "lower alkoxy" is intended to denote -O-lower alkyl.

Uttrycket "halogen" avses beteckna klor, fluor, brom och jod.The term "halogen" is intended to denote chlorine, fluorine, bromine and iodine.

Belysande exempel på farmaceutíska acceptabla salter är natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium-, zink-, koppar- och hydrater av dessa metaller.Illustrative examples of pharmaceutically acceptable salts are sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper and hydrates of these metals.

Förfarande för framställning av de nya föreningarna.Procedure for the preparation of the new compounds.

Utgångsmateríalet fluorobensoylindolin-2-oner, använda för fram- ställning av föreningen i föreliggande uppfinning, kan fram- ställas genom en av eller flera av de förfaranden som beskrives i amerikanska patentskriften U OH5 576. Ett förfarande angivet i denna ansökan börjar med reaktion av 2-amíno-4'-halogenbensoyl- bensofenon och etylmetyltioacetat, t-BuOCl och Et3N varvid er- hålles 7-(halogenbensoyl)-3-metyltioindolin-2-oner vilket där- efter reduceras med Raney-nickel under bildning av 7-(ha1ogen- bensoyl)-3-indolin-2-on. En modifikation av detta förfarande där Raney-nicklet utbytes mot tennpulver i alkohol och koncentre- rad saltsyra. Följande ekvation är belysande för framställning av 7%fluorobens0yl)-indolin-2-oner användes för framställning av föreningar enligt föreliggande uppfinning 1:2 Ra R som, Am + canßscngcooa* N so c-o M i ' * _ (1) c-Buocl c=o H (2) H+ F F .The starting material fluorobenzoylindolin-2-ones, used for the preparation position of the compound of the present invention, by one or more of the procedures described in U.S. Patent No. U OH5 576. A method disclosed in this application begins with the reaction of 2-amino-4'-halobenzoyl- benzophenone and ethyl methylthioacetate, t-BuOCl and Et3N 7- (halobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-ones which after being reduced with Raney nickel to give 7- (halogenated) benzoyl) -3-indolin-2-one. A modification of this procedure where the Raney nickel is exchanged for tin powder in alcohol and concentrated row of hydrochloric acid. The following equation is illustrative of the preparation of 7% fluorobenzoyl) -indolin-2-ones were used to prepare compounds of the present invention 1: 2 Ra R as, Am + canßscngcooa * N so c-o M i ' * _ (1) c-Buocl c = o H (2) H + F F.

Sn Hcl 447 247 5 Framställningen av föreningarna i föreliggande üppfinning sker genom att fluorobensoylíndolin-Z-oner får reagera med alkali- metallalkylsulfid, följt av sur hydrolys för erhållande av 7~ falkyltiobensoyl)-indo1ín-2-oner och hydrolysering med alkali- metallbas för erhållande av alkalímetallsaltet av 2~amíno-5- (alkyltíobensoyl)fenylättíksyra. Följande reaktionsschema be- lyser framställningen av alkalimetallsalter av föreningarna med formeln I: v? R R bl: *o I; N ao _ H 2 H å c_o _ :o _ F S- lägre alkyl II 2 NaOH R _ CHRCOONa NHZ _ c=0 S- lägre alkyl Ia 447 247 För erhållande av den fria syran (R1 = H) ur alkalimetallsaltet tillsättes ättiksyra försiktigt till en vattenlösning av saltet, vilket örsakar att den fria syran utfälles. Den fria syran sepa- reras sedan genom filtrering, tvättas med vatten och torkas.Sn Hcl 447 247 5 The compounds of the present invention are prepared by allowing fluorobenzoylindoline Z-ones to react with alkali metal alkyl sulfide, followed by acid hydrolysis to give 7 ~ falkylthiobenzoyl) -indolin-2-ones and hydrolysis with alkali metal metal base to obtain the alkali metal salt of 2-amino-5- (alkylthiobenzoyl) phenylacetic acid. The following reaction scheme is illustrates the preparation of alkali metal salts of the compounds with formula I: v? R R bl: * o I; N ao _ H 2 H å c_o _: o _ F S-lower alkyl II 2 NaOH R _ CHRCOONa NHZ _ c = 0 S-lower alkyl Ia 447 247 To obtain the free acid (R1 = H) from the alkali metal salt carefully add acetic acid to an aqueous solution of the salt, which causes the free acid to precipitate. The free acid sepa- then filtered, washed with water and dried.

För erhållande av estern (Rl = lägre alkyl) behandlas alkalie metallsaltet i ett lämpligt lösningsmedel, såsom torr dimetyl~ formamid, med lägre alkyljodid. Vatten tillsättes och estern extraheras ur blandningen med lämpligt lösningsmedel, såsom dietyleter, torkas över natriumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnas genom indunstning.To obtain the ester (R1 = lower alkyl) alkali is treated the metal salt in a suitable solvent, such as dry dimethyl formamide, with lower alkyl iodide. Water is added and the ester extracted from the mixture with a suitable solvent, such as diethyl ether, dried over sodium sulfate, then the solvent removed by evaporation.

Reaktionsvillkoren utnyttjade för framställning av fluorobensoyl- indolin-2-on (utgångsmaterial) belyses närmare i nedanstående Framställningar.The reaction conditions used for the preparation of fluorobenzoyl indolin-2-one (starting material) is further elucidated in the following Petitions.

Framställning 1 , 7-(U-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on Till en lösning av H2,4 g (O,l96 mol) 2-amíno-H'-f1uorobenso- fenon i 2 l metylenklorid kyldes till -65°C, varefter 26,5 g (0,l98 mol) etylmetyltioacetat tillsattes. En lösning av 23,0 g (0,2l mol) 95 %-ig tertiär butoxiklorid i 50 ml metylenklorid tillsattes droppvis under det att temperaturen hölls under -65°C. l timme efter tillsatsen fullbordats tillsattes 22,2 g (0,22 mol) trietylamin droppvis och blandningen tilläts anta rumstemperatur.Preparation 1, 7- (U-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one To a solution of H2.4 g (0.66 mol) of 2-amino-H'-fluorobenzo- phenone in 2 L of methylene chloride was cooled to -65 ° C, after which 26.5 g (0.198 mol) of ethyl methylthioacetate was added. A solution of 23.0 g (0.2l mol) 95% tertiary butoxy chloride in 50 ml methylene chloride was added dropwise while maintaining the temperature below -65 ° C. One hour after the addition was complete, 22.2 g (0.22 mol) were added. triethylamine dropwise and the mixture was allowed to warm to room temperature.

Lösningen koncentrerades till 700 ml och tvättades med vatten.The solution was concentrated to 700 ml and washed with water.

Den organiska lösningen koncentrerades och återstoden upplöstes i N00 ml metanol innehållande 50 ml koncentrerad saltsyra. Bland- ningen upphettades till återflöde under l timme varefter den kyldes.The organic solution was concentrated and the residue was dissolved in N00 ml of methanol containing 50 ml of concentrated hydrochloric acid. Among- The mixture was heated to reflux for 1 hour after which it was cooled.

Blandningen tilläts stå över natten, kristaller uppsamlades och tvättades med metanol varvid erhölls 3l,ﬂ g (53 1) som ett ljust gult fast material med en smältpunkt på 165-l67,5°C, Ana1ySbe_ räknat för Cl6H12NO2FS: C,63,77; H,ü,0l; N,H,67. Erhållet: C,63,58; H,ü,ll; N,H,67. 447 247 6 Framstäl1ning_g Med utnyttjande av förfarandet enligt förfarande 1 men med ut- byte av 2-amino-U'-fluorobensofenonen mot ekvimolära mängder av följande: 2-amino-U'-fluoro-U-metylbensofenon, 2-amino-H'-fluoro-5-metylbensofenon, 2-amino-H'-fluoro-6-metylbensofenon, 2-amino-U'-fluoro-H-klorobensofenon, 2-amino-H'-fluore-5-klorobensofenon, 2-amino-4'-f1uoro~6-klorobensofenon, 2-amino-N'-fluore-5-metoxibensofenon, erhålles: 7-(U-fluorobensoyl)-U-metyl-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-5-metyl-5-metyltioindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl)-6-metyl-3-metyltioindolin-2~on, 7-(H-fluorobensoyl)-Ä-kloro-5-metyltioindolin-2-on, 7-(H-klorobensoyl)-5-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl}-5-metoxi-3-metyltioindolin-2-on.The mixture was allowed to stand overnight, crystals were collected and was washed with methanol to give 3.1 g (53 L) as a candle yellow solid with a melting point of 165-167,5 ° C, Ana1ySbe_ Calcd for C 16 H 12 NO 2 FS: C, 63.77; H, ü, 0l; N, H, 67. Found: C, 63.58; H, ü, ll; N, H, 67. 447 247 6 Framstäl1ning_g Using the procedure according to procedure 1 but with the exchange of the 2-amino-U'-fluorobenzophenone for equimolar amounts of following: 2-amino-U'-fluoro-U-methylbenzophenone, 2-amino-H'-fluoro-5-methylbenzophenone, 2-amino-H'-fluoro-6-methylbenzophenone, 2-amino-U'-fluoro-H-chlorobenzophenone, 2-amino-H'-fluoro-5-chlorobenzophenone, 2-amino-4'-fluoro-6-chlorobenzophenone, 2-amino-N'-fluoro-5-methoxybenzophenone, obtained: 7- (U-fluorobenzoyl) -U-methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -5-methyl-5-methylthioindolin-2-one, 7- (U-fluorobenzoyl) -6-methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -α-chloro-5-methylthioindolin-2-one, 7- (H-chlorobenzoyl) -5-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -6-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7- (U-fluorobenzoyl} -5-methoxy-3-methylthioindolin-2-one.

Framställning 3 7-(2-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on En lxsning av 86 g (0,0 mol) 2-amino-2'-fluorobensofenon i 3 l metylenklorid kyldes till -6500 och Sü g (O,Ä mol) etvlmetyl- tioacetat tillsattes. En lösning av H6 g (0,U2 mol) 95 % tertiär butoxiklorid i 100 ml metylenklorid tillsattes droppvis varvid temperaturen hölls under -6500. En timme efter det att tillsatsen slutförts tillsattes droppvis Ul g (O,H mol) trietylamin och blandningen tilläts anta rumstemperatur. Lösningen koncentrerades till omkring lN00 ml och tvättades med vatten. Den organiska lös- ningen koncentrerades och återstoden upplöstes i 800 ml metanol, innehållande 60 ml koncentrerad saltsyra. Blandningen upphettades till återflöde under en timme följt av kylning. Blandningen fick stå över natten varefter kristallerna uppsamlades och omkristal- liserades ur 20 % etanol i vatten, varvid erhölls 66 g (55 %) av blekt gula nålar med en smältpunkt på lH7,0-lU8,5°C.Preparation 3 7- (2-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one A solution of 86 g (0.0 mol) of 2-amino-2'-fluorobenzophenone in 3 l methylene chloride was cooled to -6500 and Su g (0.1 mol) of ethyl methyl thioacetate was added. A solution of H6 g (0.2 mol) 95% tertiary butoxy chloride in 100 ml of methylene chloride was added dropwise the temperature was kept below -6500. One hour after the addition completed, Ul g (0, H mol) of triethylamine was added dropwise and the mixture was allowed to warm to room temperature. The solution was concentrated to about 100 ml and washed with water. The organic solution The mixture was concentrated and the residue was dissolved in 800 ml of methanol, containing 60 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was heated to reflux for one hour followed by cooling. The mixture got overnight after which the crystals were collected and recrystallized. was eluted from 20% ethanol in water to give 66 g (55%) of pale yellow needles with a melting point of 1H7.0-118.5 ° C.

Analys beräknat för C16H12NO2FS: C,63,77; H,H,Ol; N,ü,65.Analysis calculated for C 16 H 12 NO 2 FS: C, 63.77; H, H, Ol; N, ü, 65.

Erhållet: C,63,97; H,N,l9; N,ﬂ,66. 447 247 Eramätällning U Förfarandet enligt framställning 3 utnyttjades men istället för 2-amino-2'-fluorobensofenon användes en ekvimolär mängd av 2- amino-3'-fluorobensofenon varvid erhölls 7-(3-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on.Found: C, 63.97; H, N, 19; N, ﬂ, 66. 447 247 Eramätällning U The procedure of Preparation 3 was used but instead 2-Amino-2'-fluorobenzophenone used an equimolar amount of 2- amino-3'-fluorobenzophenone to give 7- (3-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one.

Eramställning 5 7-(Ä-fluorobensoyl)indolin-2-on En blandning av U0,0 g (O,l33 mol) 7-(U-fluorobensoyl)-3-metyl- tioindolin-2-on och 40,0 g (0,3U mol) tennpulver i en liter 95 %~íg etanol upphettades till återflöde och 100 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Blandníngen upphettades under 6 timmar var- efter den filtrerades varm. Filtratet kyldes och fällningen upp- samlades och omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid er- hölls 2U,5 g (72 %) som gråvita nålar med en smältpunkt på 185- 187,0°C. Analys beräknat för C15HloNO2F: C,70,58; H,5,95§ N,5,ü9.Preparation 5 7- (α-fluorobenzoyl) indolin-2-one A mixture of U0.0 g (0.133 mol) of 7- (U-fluorobenzoyl) -3-methyl- thioindolin-2-one and 40.0 g (0.3U mol) of tin powder in one liter 95% ethanol was heated to reflux and 100 ml concentrated hydrochloric acid was added. The mixture was heated for 6 hours each time. after it was filtered hot. The filtrate was cooled and the precipitate was collected. were collected and recrystallized from isopropyl alcohol to give kept 2U, 5 g (72%) as gray-white needles with a melting point of 185- 187.0 ° C. Analysis calculated for C 15 H 10 NO 2 F: C, 70.58; H, 5.95§ N, 5, ü9.

Erhållet: C,70,80; H,U,l2; N,5,5l.Found: C, 70.80; H, U, 12; N, 5.5l.

Framställning 6 Med utnyttjande av förfarandet enligt framställning 5, men med utbytande av 7-(U-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on mot ekvimolära mängder av följande: 7-(M-fluorobensoyl)-Ä-metyl-5-metyltioíndolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-5-metyl-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-metyl-3-metyltioindolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-H-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl)-5-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-kloro-3-metyltioindolin-2-on, 7-(H-fluørobensoyl)-5-metoxi-3-metyltioindolin-2-on, erhålles: 7-(Ä-fluorobensoyl)-Ä-metylindolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-5-metylíndolín-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-6-metylindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-H-kloroindolin-2-on, 7-(U-fluorobensoyl)-5-kloroindolin-2-on, 7-(4-fluorobensoyl)-6-kloroíndolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-5-metoxiindolin-2-on. 447 247 8 Framställning 7 7-(2-fluorobensoyl)-indolin-2~on En blandning av 60 g (0,2 mol) 7-(2-fluorobensoyl)-5-metyl- tioindolin-2-on och 60 g (0,5 mol) tennpulver i en liter 95 %-ig etanol upphettades till återflöde och 150 ml koncentrerad salt- syra tillsattes. Upphettningen fortsattes 18 timmar varefter bland- ningen kyldes och fällningen uppsamlades genom dekantering av uppslamningen från återstående tenn och filtrering av uppslam- ningen. Filterkakan omkristalliserades två gånger ur absolut etanol varvid erhölls 31 g (60 %) vita nålar med en smältpunkt på 209-2l0°C. Analysberäknat för C15H10NO2F: C,70,58; H,3,95; N,5,L|9. Ear-hållet: c,7o,31; H,L:,o8; N,5,56.Preparation 6 Using the process of preparation 5, but with substitution of 7- (U-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one for equimolar amounts of the following: 7- (M-fluorobenzoyl) -α-methyl-5-methylthioindolin-2-one, 7- (α-fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -6-methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (α-fluorobenzoyl) -H-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7- (U-fluorobenzoyl) -5-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -6-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -5-methoxy-3-methylthioindolin-2-one, obtained: 7- (N-fluorobenzoyl) -N-methylindolin-2-one, 7- (α-fluorobenzoyl) -5-methylindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -6-methylindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -H-chloroindolin-2-one, 7- (U-fluorobenzoyl) -5-chloroindolin-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-one. 447 247 8 Preparation 7 7- (2-fluorobenzoyl) -indolin-2-one A mixture of 60 g (0.2 mol) of 7- (2-fluorobenzoyl) -5-methyl- thioindolin-2-one and 60 g (0.5 mol) of tin powder in one liter 95% ethanol was heated to reflux and 150 ml of concentrated brine acid was added. Heating was continued for 18 hours after which The precipitate was cooled and the precipitate was collected by decanting the slurry from the remaining tin and filtration of the slurry ningen. The filter cake was recrystallized twice from absolute ethanol to give 31 g (60%) of white needles, m.p. at 209-210 ° C. Analysis calculated for C 15 H 10 NO 2 F: C, 70.58; H, 3.95; N, 5, L | 9. Ear-hold: c, 7o, 31; H, L:, o8; N, 5.56.

Framställning 8 Med utnyttjande av förfarandet från framställning 7 men med er- sättande av 7-(2-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on mot ekvimolära mängder av följande: 7-(3-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on, erhålles: 7-(3-fluorobensoyl)indolin-2-on.Preparation 8 Using the procedure of Preparation 7 but using the putting 7- (2-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one against equimolar amounts of the following: 7- (3-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one, obtained: 7- (3-fluorobenzoyl) indolin-2-one.

Framställníng 9 Med utnyttjande av förfarandet enligt framställning 1 men med användning av etyl-0-(metyltio)propíonat istället för etyl-metyl- tíoacetat erhålles , 7-(4-fluorobensoyl)-5-metyl-3-metyltioindolin-2-on.Presentation 9 Using the process of preparation 1 but with use of ethyl O- (methylthio) propionate instead of ethyl methyl thioacetate obtained, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthioindolin-2-one.

Framställning 10 Med utnyttjande av förfarandet enligt framställning 5 men använd- ning av ekvimolära mängder av 7-(Ä-fluorobensoyl)-5-metyl-3- metyltioindolin-2-on erhålles: 7-(H-fluorobensoyl)-3-metylindolin-2-on.Preparation 10 Using the process of Preparation 5 but using equimolar amounts of 7- (α-fluorobenzoyl) -5-methyl-3- methylthioindolin-2-one obtained: 7- (H-fluorobenzoyl) -3-methylindolin-2-one.

De utnyttjade reaktionsvillkoren för framställning av nya mellan- produkter och föreningar enligt uppfinningen beskrives mera full- 9 447 247 ständigt í nedanstående-exempel. §šemQel'l 7-(U-metyltiobensoy1)indolin-2-on En lösning av natriummetylmerkaptid framställd ur N00 ml BN natriumhydroxid och 2ü g (0,5 mol) metylsulfid blandades med 25,5 g (0,1 mol) 7-(H-fluorobensoyl)indolin-2-on. Denna bland- ning återflödeskokades under 1,5 timme, kyldes och surgjordes (försiktighet: mycket metylsulfíd utvecklas snabbt). Den resul- terande fällningen uppsamlades och omkristalliserades två gånger ur bensen varvid erhölls 17,8 g (70 %) gula kristaller med en smältpunkt på 167,o-169,o°c. Analys beräknat vid clóalšwogs; C,67,82; H,4,65; N,U¿9U. Erhållet: C,67,6§; H,U,6§; N,U,9l.The reaction conditions used to produce new intermediates products and compounds of the invention are more fully described 9 447 247 constantly in the example below. §ŠemQel'l 7- (U-methylthiobenzoyl) indolin-2-one A solution of sodium methyl mercaptide prepared from N00 ml BN sodium hydroxide and 2 g (0.5 mol) of methyl sulfide were mixed with 25.5 g (0.1 mol) of 7- (H-fluorobenzoyl) indolin-2-one. This mixture refluxed for 1.5 hours, cooled and acidified (caution: a lot of methyl sulfide develops rapidly). The result- the precipitate was collected and recrystallized twice from benzene to give 17.8 g (70%) of yellow crystals with a mp 167 ° C-169 ° C. Analysis calculated for clóalšwogs; C, 67.82; H, 4.65; N, U¿9U. Found: C, 67.6; H, U, 6§; N, U, 9l.

Exempel 2 Utnyttjande av förfarandet enligt exempel 1 men med ersättande av 7-(U-fluorobensoyl)indolin-2~on mot ekvímolära mängder av följande: 7-(Ä-fluorobensoyl)-H-metylindolín-2-on, 7-(4-fluorobensoyl)-5-metylindolín-2-on, 7-(N-fluorobensoyl)-6-metylindolin-2-on, 7-(H-fluorobensoyl)-H-kløroíndolin-2~on, 7-(H-fluorobensoyl)-5-kloroíndolin-2-on, 7-(Ä-fluorobensoyl)-6-kloroindolin-2-on, 7-(4-fluorobensoyl)-5-metoxiindolin-2-on, 7-(2-fluorobensoyl)-índolin-2-on, 7-(3-fluorobensoyl)indolin~2-on, erhålles: 7~(4-metyltíobensoyl)-H-metylindolin-2-on, 7-(H-metyltiobensoyl)-5-metylíndolin-2-on, 7-(Å-metyltiobansoyl)-6-metylíndolin-2-on, 7-(M-metyltiobensoyl)-H-kloroindolin-2-on, 7-(U~metyltiobansoyl)-5-kloroíndolín-2-on, 7-(N-metyltiobensoyl)-6-kloroindolin~2-on, 7-(U-metyltiobensoyl)-5-metyloxíindolín-2-on, 7-(2-metyltiobensoyl)índolin-2-on, 7~(5-metyltiobensoyl)índo1in-2-on. 447 247 10 Exempel 3 Med utnyttjande av förfarandet enligt exempel l men med utbyte av natrümvmetyl-merkaptiden mot ekvivalenta molära mängder av följande: natriumetylmerkaptíd, natrium-isopropylmerkaptid, natrium-n-butylmerkaptid, erhålles följande: 7-(H-etyltiobensoyl)indolin-2-on, 7-(U~isopropyltiobensoyl)indolin-2-on, 7-(U-n-butyltiobensoyl)indolin-2-on.Example 2 Utilization of the procedure of Example 1 but with replacement of 7- (U-fluorobenzoyl) indolin-2-one against equimolar amounts of following: 7- (α-fluorobenzoyl) -H-methylindolin-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methylindolin-2-one, 7- (N-fluorobenzoyl) -6-methylindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -H-chloroindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -5-chloroindolin-2-one, 7- (α-fluorobenzoyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-one, 7- (2-fluorobenzoyl) -indolin-2-one, 7- (3-fluorobenzoyl) indolin-2-one, obtained: 7- (4-methylthiobenzoyl) -H-methylindolin-2-one, 7- (H-methylthiobenzoyl) -5-methylindolin-2-one, 7- (α-methylthiobansoyl) -6-methylindolin-2-one, 7- (M-methylthiobenzoyl) -H-chloroindolin-2-one, 7- (Methylthiobansoyl) -5-chloroindolin-2-one, 7- (N-methylthiobenzoyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (U-methylthiobenzoyl) -5-methyloxyindolin-2-one, 7- (2-methylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (5-methylthiobenzoyl) indolin-2-one. 447 247 10 Example 3 Using the procedure of Example 1 but substituting of the sodium methyl mercaptide against equivalent molar amounts of following: sodium ethyl mercaptide, sodium isopropyl mercaptide, sodium n-butyl mercaptide, the following is obtained: 7- (H-ethylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (U-isopropylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (U-n-butylthiobenzoyl) indolin-2-one.

Exempel 4 Natrium-2-amino-3-(4-metyltiobensoyl)fenylättiksyra-monohydrat En blandning av 5,2 g (0,0l8 mol) 7-(Ä-metyltiobensoyl)indolin-2- on i 75 ml BN natriumhydroxid upphettades till återflöde under 20 timmar. Den röda lösningen kyldes och en gul fällning bildades.Example 4 Sodium 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) phenylacetic acid monohydrate A mixture of 5.2 g (0.018 mol) of 7- (α-methylthiobenzoyl) indoline-2- on 75 ml of BN sodium hydroxide was heated to reflux during 20 hours. The red solution was cooled and a yellow precipitate formed.

Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med en liten mängd kallt vatten och trituerades med tetrahydrofuran.The precipitate was collected by filtration and washed with one small amount of cold water and triturated with tetrahydrofuran.

Fällningen separerades åter genom filtrering, torkades och om- kristalliserades ur 95 %-ig etanol varvid erhölls H,9 g (83 %) ljust gula nålar med en smältpunkt på 2U4-247°C. Analys beräknat 'för clóﬂlölvousna: 056,30; H,14,72; N,I4,1o. Ernäliet: c,56,38; H,H,62; N,H,l6.The precipitate was again separated by filtration, dried and crystallized from 95% ethanol to give H, 9 g (83%) bright yellow needles with a melting point of 2U4-247 ° C. Analysis calculated 'för cló ﬂ lölvousna: 056.30; H, 14.72; N, I4.1. Ernäliet: c, 56.38; H, H, 62; N, H, l6.

Exempel 5 Med utnyttjande av förfarandet enligt exempel N men med utbytande av 7-(H-metyltiobensoyl)indolin-2-on mot ekvimolära mängder av följande: ' %(H-metyltiobensoyl)-U-metylindolin-2-on, 7-(U-metyltiobensoyl)-5-metylindolin-2-on, 7-(H-metyltiobensoyl)-6-metylindolin-2-on, 7-(H-metyltiobensoyl)-H-kloroindolin-2-on, 7-(Hemetyltiobensoyl)-5-kloroindolin-2-on, 7-(Å-metyltiobensoyl)-6-kloroindolin-2-on, 7-(U-metyltiobensoyl)-5-metoxiindolin-2-on, 7-(2-metyltiobensoyl)indolin-2-on, 11 447 247 e 7~(2-metyltiobensoyl)indolinf2-on, 7-(3-metyltiobensoyl)índolin-2-on, 7-(U-etyltiobensoyl)indolin~2-on, 7-(U-isopropyltiobensoyl)indolin-2-on, 7-(U-n-butyltiobensoyl)indolin-2-on, erhålles ' natrium-2-amino~5-(U-metyltiobensoyl)-6-metylfenylättiksyra, natrium~2-amino-3-(U~metyltiobensoyl)-5~metylfenylättiksyra, natríum~2-amino-5-(U-metyltiobensoyl)-B-metylfenylättiksyra, natríum-2-amino-5-(U-metyltiobensoyl)-6-klorofenylättiksyra, natrium-2-amino-5-(U-metyltiobensoyl)-5-klorofenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(H~metyltiobensoyl)-H-klorofenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(H-metyltiobensoyl)-5-metoxifenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(2-metyltiobensoyl)-fenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(3-metyltiobensoyl)-fenylättiksyra, natrium-2-amino-5-(H-etyltiobensoyl)-fenylättíksyra, natrium-2-amino-3-(U-isopropyltiobensoyl)-fenylättiksyra, natrium-2-amino-3-(H-n-butyltiobensoyl)-fenylättiksyra.Example 5 Using the procedure of Example N but substituting of 7- (H-methylthiobenzoyl) indolin-2-one against equimolar amounts of the following: ' % (H-methylthiobenzoyl) -U-methylindolin-2-one, 7- (U-methylthiobenzoyl) -5-methylindolin-2-one, 7- (H-methylthiobenzoyl) -6-methylindolin-2-one, 7- (H-methylthiobenzoyl) -H-chloroindolin-2-one, 7- (Hemethylthiobenzoyl) -5-chloroindolin-2-one, 7- (α-methylthiobenzoyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (U-methylthiobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-one, 7- (2-methylthiobenzoyl) indolin-2-one, 11 447 247 e 7- (2-methylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (3-methylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (U-ethylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (U-isopropylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (U-n-butylthiobenzoyl) indolin-2-one, obtained ' sodium 2-amino-5- (U-methylthiobenzoyl) -6-methylphenylacetic acid, sodium ~ 2-amino-3- (U-methylthiobenzoyl) -5-methylphenylacetic acid, sodium-2-amino-5- (U-methylthiobenzoyl) -B-methylphenylacetic acid, sodium 2-amino-5- (U-methylthiobenzoyl) -6-chlorophenylacetic acid, sodium 2-amino-5- (U-methylthiobenzoyl) -5-chlorophenylacetic acid, sodium 2-amino-3- (H-methylthiobenzoyl) -H-chlorophenylacetic acid, sodium 2-amino-3- (H-methylthiobenzoyl) -5-methoxyphenylacetic acid, sodium 2-amino-3- (2-methylthiobenzoyl) -phenylacetic acid, sodium 2-amino-3- (3-methylthiobenzoyl) -phenylacetic acid, sodium 2-amino-5- (H-ethylthiobenzoyl) -phenylacetic acid, sodium 2-amino-3- (U-isopropylthiobenzoyl) -phenylacetic acid, sodium 2-amino-3- (H-n-butylthiobenzoyl) -phenylacetic acid.

Exempel_§ 7-(H-metyltiobensoyl)~3-metylindolin-2-on Med användning av förfarandet i exempel l men utbyte av 7-(H- fluorobensoyl-3-metyl)indolin-2-on mot 7-(H-fluorobensoyl)in- dolín-2-on erhålles titelföreníngen.Example_§ 7- (H-methylthiobenzoyl) -3-methylindolin-2-one Using the procedure of Example 1 but substituting 7- (H- fluorobenzoyl-3-methyl) indolin-2-one versus 7- (H-fluorobenzoyl) dolin-2-one, the title compound is obtained.

Exemge 7 Natrium-2-amino-3-(Ä-metyltiobensoyl)-M-metylfenylättiksyra En suspension av 7-(U-metyltiobensoyl)~5-metylindolin-2-on i BN natriumhydroxíd kokades under återflöde i kväveatmosfär, varefter vatten avdrevs i vakuum och produkten isolerades genom triturering med organiskt lösningsmedel.Exemge 7 Sodium 2-amino-3- (N-methylthiobenzoyl) -M-methylphenylacetic acid A suspension of 7- (U-methylthiobenzoyl) -5-methylindolin-2-one i BN sodium hydroxide was refluxed under a nitrogen atmosphere. after which water was evaporated in vacuo and the product was isolated through trituration with organic solvent.

Exempel 8 Etyl-2-amino-3-(U~metyltiobensoyl)fenylacetat l7 g (0,05 mol) natrium-2-amíno-3-(N-metyltiobensoyl)fenylättik- syra-monohydrat upplöstes i approximativt 150 ml dímetylformamid och lösningen behandlades med 33 g etyljodid. Lösningen omrördes vid rumstemperatur under 2,5 timme varefter den sattes till vatten och blandningen extraherades flera gånger med bensen. De samman- N 447 247 12 slagna bensenextrakten tvättades med utspädd bas och vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrerades varvid titelföre- ningen erhölls.Example 8 Ethyl 2-amino-3- (U-methylthiobenzoyl) phenylacetate 17 g (0.05 mol) of sodium 2-amino-3- (N-methylthiobenzoyl) phenylacetic acid acid monohydrate was dissolved in approximately 150 ml of dimethylformamide and the solution was treated with 33 g of ethyl iodide. The solution was stirred at room temperature for 2.5 hours after which it was added to water and the mixture was extracted several times with benzene. The combined N 447 247 12 beaten gasoline extracts were washed with dilute base and water, dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound. was obtained.

,Preparatberedning., Preparation preparation.

De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan ingå i kompositioner som aktiv ingrediens. Effektiva mängder var och en av de föregående farmakologiskt aktiva föreningarna kan administ- reras till en levande djurkropp på kända vägar, exempelvis oralt i form av kapslar eller tabletter, parenteralt i form av sterila lösningar eller suspensioner och i vissa fall intravenöst i form av sterila lösningar. Vid beredningar av nya kompositioner enligt föreliggande uppfinning inkorporeras den aktiva ingrediensen i en lämplig bärare, exempelvis en farmaceutisk bärare. Lämpliga farmaceutiska bärare vilka är användbara vid beredning av kompo- sitioner enligt föreliggande uppfinning innefattas stärkelse, gelatin, en glukos, magnesiumkarbonat, laktos, malt och liknande.The novel compounds of the present invention may be included in compositions as active ingredient. Effective amounts each of the foregoing pharmacologically active compounds may be administered to a living animal body by known routes, for example orally in the form of capsules or tablets, parenterally in the form of sterile solutions or suspensions and in some cases intravenously in form of sterile solutions. When preparing new compositions according to the present invention incorporates the active ingredient into a suitable carrier, for example a pharmaceutical carrier. Suitable pharmaceutical carriers which are useful in the preparation of compositions positions of the present invention include starch, gelatin, a glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like.

Flytande kompositioner faller också inom ramen för föreliggande uppfinning och lämpliga flytande farmaceutiska bärare innefattar etylalkohol, propylenglykol, glycerin, glukossirap och liknande.Liquid compositions also fall within the scope of the present invention invention and suitable liquid pharmaceutical carriers include ethyl alcohol, propylene glycol, glycerin, glucose syrup and the like.

De farmakologiskt aktiva föreningarna kan företrädesvis användas i enhetsdosform med från 0,1 till 150 mg. Enhetsdoserna kan ad- ministreras en gång dagligen eller i flera eller uppdelade dag- *liga doser. Den dagliga dosen kan variera från 0,3 till Ä50 mg. 5 till 25 mg förefaller vara en optimal enhetsdos.The pharmacologically active compounds may preferably be used in unit dosage form containing from 0.1 to 150 mg. The unit doses may be administered once daily or in several or divided daily * league doses. The daily dose can range from 0.3 to Ä50 mg. 5 to 25 mg appears to be an optimal unit dose.

Det är vanligen nödvändigt att den aktiva ingrediensen utgör en effektiv mängd, dvs. så att en lämplig effektiv dos kan erhållas samtidigt med den använda dosformen. Den exakta individuella dosen liksom den dagliga dosen kommer naturligtvis att bestämmas i en- lighet med standardiserade medicinska principer under ledning av en läkare eller veterinär.It is usually necessary that the active ingredient be one effective amount, i.e. so that a suitable effective dose can be obtained at the same time as the dosage form used. The exact individual dose as well as the daily dose will of course be determined in compliance with standardized medical principles under the guidance of a doctor or veterinarian.

Den aktiva ingrediensen i föreliggande uppfinning kan kombineras med andra farmakologiskt aktiva medel, med buffertar, antacida medel eller liknande för administration och proportionerna aktivt*7 . medelii kompositionen kan variera inom ett stort område.The active ingredient of the present invention may be combined with other pharmacologically active agents, with buffers, antacids agents or the like for administration and the proportions actively * 7 . The composition of the composition can vary over a wide range.

Nedan exemplifieras kompositionen beredda i enlighet med före- liggande uppfinning. .f 15 447 247 l. Kapslar Kapslar med 5 mg, 25 mg och 50 mg aktiv ingrediens per kapsel framställes. Med högre mängder aktiv ingrediens justeras mängden laktos. typisk blandning för Der kapsel ínkapsling ___mg aktiv ingrediens 5,0 laktos 296,7 stärkelse l29,0 magnesiumstearat ü,5 totalt H35,0 mg Ytterligare kapselberedningar innehåller företrädesvis en högre dos aktiv ingrediens och har följande sammansättning: ingrediens per kapsel ____________ __iEEL____ aktiv ingrediens 25,0 laktos 306,5 stärkelse 99,2 magnesiumstearat U,5 totalt H55,0 mg I varje fall blandas den utvunna aktiva ingrediensen med laktos, stärkelse och magnesiumsterat och blandningen inkapslas.The following is an example of the composition prepared in accordance with the present invention. .f 15 447 247 l. Capsules Capsules containing 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient per capsule produced. With higher amounts of active ingredient, the amount is adjusted lactose. typical mixture for Der capsule encapsulation ___mg active ingredient 5.0 lactose 296.7 starch l29.0 magnesium stearate ü, 5 total H35.0 mg Additional capsule formulations preferably contain a higher one dose of active ingredient and has the following composition: ingredient per capsule ____________ __iEEL____ active ingredient 25.0 lactose 306.5 starch 99.2 magnesium stearate U, 5 total H55.0 mg In each case, the recovered active ingredient is mixed with lactose, starch and magnesium stearate and the mixture is encapsulated.

H2. Tablett En typisk beredning för en tablett innehållande 5,0 mg aktiv in- grediens per tablett följer. Beredningen kan användas för andra mängder av aktiv ingrediens genom justering av vikten av dikalcium- fosfatet. per tablett mg (l) aktiv ingrediens 5,0 (2) majsstärkelse 13,6 (5) majsstärkelse (pastaform) 3,U (Ä) laktos 79,2 (5) díkalciumfosfat 68,0 (6) kalciumstearat 0,9 170,1 mg 1, 2, U och 5 blandas jämnt. 3 framställes med 10 % vatten. 447 247 11: Bïandningen granuleras med stärkelsnpasta och föres som en våt massa igenom en sikt med sikttalet 8. Det våta granulatet torkas och síktas genom en sikt med sikttalet nr 12. De torkade granu- lerna blandas med kalcíumstearat och pressas till tabletter. 3. igjicerbar 2 % lösning per ml aktiv ingrediens 20 mg konserveringsmedel, t.ex. . klorobutanol 0,5 vikt-%/volym vattenfri injektion Lösningen beredes och göres klar genom filtrering och fylles på ampuller, vilka förseglas och autoklaveras. rs 447 247 Till en lösning av 4,0 ml (0.088 mol) klor i 200 ml metylen- klorid kylt till -70°C sattes droppvis en lösning av 11.8 g (0.8B mol) etylmetyltioacetat i 30 ml metylenklorid under bi- behållande av temperatur under -65°C. Efter 5 min. tillsattes 1.2 mol 2-amino-4'-fluoro-5-metoxibensofenon i 100 ml metylen- klorid droppvis under 30 minuter. Blandningen omrördes vid ~70°C under ca 1.5 timmar och 18 g (0.l8 mol) trietylanin tillsattes. Blandningen omrördes under omkring l timme vid -70°C och tilläts därefter anta omgivningens temperatur.H2. Tablet A typical preparation for a tablet containing 5.0 mg of active ingredient grediens per tablet follows. The preparation can be used for others amounts of active ingredient by adjusting the weight of dicalcium the phosphate. per tablet mg (l) active ingredient 5.0 (2) corn starch 13.6 (5) corn starch (paste form) 3, U ()) Lactose 79.2 (5) dicalcium phosphate 68.0 (6) calcium stearate 0.9 170.1 mg 1, 2, U and 5 are mixed evenly. 3 is prepared with 10% water. 447 247 11: The mixture is granulated with starch paste and passed as a wet pulp through a sieve with a sieve number of 8. The wet granulate is dried and sieved through a sieve with sieve number No. 12. The dried granules The clays are mixed with calcium stearate and compressed into tablets. 3. igjicerbar 2% solution per ml active ingredient 20 mg preservatives, e.g. . chlorobutanol 0.5% w / v anhydrous injection The solution is prepared and prepared by filtration and made up ampoules, which are sealed and autoclaved. rs 447 247 To a solution of 4.0 ml (0.088 mol) of chlorine in 200 ml of methylene chloride cooled to -70 ° C a solution of 11.8 g was added dropwise (0.8B mol) of ethyl methylthioacetate in 30 ml of methylene chloride under bi- maintaining a temperature below -65 ° C. After 5 min. was added 1.2 moles of 2-amino-4'-fluoro-5-methoxybenzophenone in 100 ml of methylene chloride dropwise over 30 minutes. The mixture was stirred at ~ 70 ° C for about 1.5 hours and 18 g (0.18 mol) of triethylanine was added. The mixture was stirred for about 1 hour at -70 ° C and then allowed to assume ambient temperature.

Blandningen behandlades med 30 ml koncentrerad saltsyra och omrördes under ytterligare l timme. Blandningen filtrerades för avlägsnande av något klorvätesalt av utgångsföreningen 2-amino-4'-fluoro-5-metoxibensofenon. Filtratet tvättades med vatten och den organiska fasen koncentrerades under förminskat tryck. återstoden omkristalliserades ur ett lämpligt lösnings- medel. t.ex. isopropylalkohol och bensen. varvid titelföre- ningen erhölls.The mixture was treated with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred for an additional 1 hour. The mixture was filtered to remove any hydrogen chloride salt from the starting compound 2-amino-4'-fluoro-5-methoxybenzophenone. The filtrate was washed with water and the organic phase was concentrated under reduced pressure print. the residue was recrystallized from an appropriate solution average. for example isopropyl alcohol and benzene. whereby the title was obtained.

Framställning lg S-k1oro-7-(4-fluorobensovl)-3-metvltioindolin-2-on En lösning av 54.0 g (0.2l6 mol) 4-kloro-4'-fluoro-2-amino-' bensofenon i 700 ml metylenklorid kyldes till -65°C och 30,5 g (0.227 mol) etyl-2-metyltioacetat tillsattes. Tjugosex (26) g (0.227 mol) 95~procentig tertiär butoxiklorid tillsattes droppvis under omröring under 20 min.. varvid temperaturen i lösningen hölls vid -65°C. Den resulterande ljusbruna gula lösningen omrördes vid -70°C-under l timme och 25 g (0.25 mol) trietylamin tillsattes lösningen. Denna blandning tilläts anta rumstemperatur och 400 ml 3N HCl tillsattes blandningen. Den resulterande blandningen upphettades till återflöde under kraftig omrörning. Den bildade organiska fasen separerades. tvättades med 100 ml vatten och torkades. Metylenkloriden indunstades och återstoden triturerades med dietyloxid. Det resulterande fasta materialet uppsamlades genom filtrering, 447 247 tvättades och torkades. varvid erhölls 35.1 g produkt. Produk-H ten kristalliserades. varvid erhölls 31.1 g (43 2) av titel- föreningen som orent vita kristaller med en smältpunkt på 202 - 204°C.Preparation lg S-chloro-7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one A solution of 54.0 g (0.216 mol) of 4-chloro-4'-fluoro-2-amino benzophenone in 700 ml of methylene chloride was cooled to -65 ° C and 30.5 g (0.227 mol) of ethyl 2-methylthioacetate was added. Twenty-six (26) g (0.227 mol) 95% tertiary butoxy chloride was added dropwise with stirring for 20 minutes the solution was kept at -65 ° C. The resulting light brownish yellow the solution was stirred at -70 ° C for 1 hour and 25 g (0.25 mol) triethylamine was added to the solution. This mixture was allowed to assume room temperature and 400 ml of 3N HCl were added to the mixture. The the resulting mixture was heated to reflux during vigorous stirring. The organic phase formed was separated. washed with 100 ml of water and dried. The methylene chloride evaporated and the residue triturated with diethyl oxide. The the resulting solid was collected by filtration, 447 247 washed and dried. whereby 35.1 g of product were obtained. Product-H was crystallized. whereby 31.1 g (43 2) of the title the compound as impure white crystals with a melting point on 202-204 ° C.

Analys: Beräknat för CIGHIICIFNOZS: C. 57.23: H. 3.30; N. 4.17 Erhållet: C. 57.353 H, 3.30 N. 4.26.Analysis: Calculated for CIGHIICIFNOZS: C. 57.23: H. 3.30; N. 4.17 Obtained: C. 57,353 H, 3.30 N. 4.26.

Framställning 13 5-kloro-7-(4-fluorobensovl)índolin-2-on En uppslamning av 30.5 g (0.09l mol) 5-kloro-7-(4-fluoro- bensoyl)-3-metyltíoindolin-2-on i 2.5 1 tetrahydrofuran omrördes kraftigt och behandlades med 285 g fuktig Raney- -nickel under 6 min. Blandningen filtrerades och den erhållna filterklockan tvättades med 200 ml tetrahydrofuran. Det resul- terande filtratet índunstades. varvid erhölls 20.2 g av en återstod. Denna återstod omkrístalliserades i aceton. varvid erhölls 16.8 g (64 2) av titelföreningen som vita. luftiga nålar, smältpunkt 222-225°C.Preparation 13 5-chloro-7- (4-fluorobenzoyl) indolin-2-one A slurry of 30.5 g (0.091 mol) of 5-chloro-7- (4-fluoro- benzoyl) -3-methylthioindolin-2-one in 2.5 l of tetrahydrofuran stirred vigorously and treated with 285 g of moist Raney -nickel for 6 min. The mixture was filtered and the resulting the filter bell was washed with 200 ml of tetrahydrofuran. The result- the filtrate was evaporated. whereby 20.2 g of a residue. This residue was recrystallized from acetone. whereby 16.8 g (64 2) of the title compound were obtained as white. airy needles, mp 222-225 ° C.

Analys: Beräknat för C15H9ClFN02: C. 62.19; H. 3.13; N. 4.84 Erhålletz _ C. 62.18; H 3.10; N. 4.§0.Analysis: Calculated for C 15 H 9 ClFNO 2: C, 62.19; H. 3.13; N. 4.84 Obtained _ C. 62.18; H 3.10; N. 4.§0.

Framställning 14 5-fluoro-7-(4-fluorobensoyl)-3-metyltioindolin-2-on En lösning av 46.6 g (0,2 mol) 2-amino-4'.5-difluorobensofenon i 1300 ml metylenklorid kyldes till -6S°C och 26.8 g (0,2 mol) etylmetyltioacetat tillsattes. Den kalla blandningen omrördes kraftigt under det att 23.0 g (0,2 mol) 95-procentig tertiär butoxiklorid tillsattes droppvis. Blandningen omrördes vid -70°C under en timme, varefter 23 g (0.22 mol) trietylamin tillsattes. Blandningen tilläts anta rumstemperatur och 10 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Blandningen upphettades till återflöde under kraftig omröring under två timmar. Den organiska fasen separerades och återstoden kristallise- rades ur etylacetat. varvid erhölls 28.9 g (45 %) av titelfö- 17 447 247 reningen som orent vita nristaller med smältpunkt 171.0- -l72.5°C.Preparation 14 5-fluoro-7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one A solution of 46.6 g (0.2 mol) of 2-amino-4',5-difluorobenzophenone in 1300 ml of methylene chloride was cooled to -6 ° C and 26.8 g (0.2 mol) ethyl methyl thioacetate was added. The cold mixture was stirred strongly while 23.0 g (0.2 mol) of 95% tertiary butoxy chloride was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for one hour, then 23 g (0.22 mol) of triethylamine was added. The mixture was allowed to warm to room temperature and 10 ml concentrated hydrochloric acid was added. The mixture was heated to reflux with vigorous stirring for two hours. The the organic phase was separated and the residue crystallized rades ur ethyl acetate. 28.9 g (45%) of the title compound were obtained. 17 447 247 purification as crude white crystals, m.p. -172.5 ° C.

Analys: Beräknat för CIGHIIFZNOZS: C. 60.18; H. 3.47; N. 4.39 Erhållet: C. 60.10; H. 3.46; N. 4.47.Analysis: Calculated for CIGHIIFZNOZS: C. 60.18; H. 3.47; N. 4.39 Obtained: C. 60.10; H, 3.46; N. 4.47.

Framställning 15 S-fluoro-7-(4-fluorobensovl)indolin-2-on En uppslamníng av 27.1 g (0.B5 mol) 5-fluoro-7-(4-fluoro- bensoyl)-3-metyltioindolin-2-on i 500 ml tetrahydrofuran behandlades med 220 g fuktigt Raney-nickel. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades. Den erhållna åter- stoden kristalliserades ur aceton. varvid erhölls 14.8 g (64 t) av titelföreníngen som ljust gula kristaller med en smältpunkt på 195-l96.5°C.Preparation 15 S-fluoro-7- (4-fluorobenzoyl) indolin-2-one A slurry of 27.1 g (0.B5 mol) of 5-fluoro-7- (4-fluoro- benzoyl) -3-methylthioindolin-2-one in 500 ml of tetrahydrofuran treated with 220 g of moist Raney nickel. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The return received the column was crystallized from acetone. to give 14.8 g (64 h) of the title compound as bright yellow crystals with a melting point of 195-196.5 ° C.

Analys: Beräknat för Cl5H9F2NO2: C. 65.94: H. 3.32 N. 5.13 Erhålletz C. 65.93; H. 3.2B:; N. 5.18." Framställning 16 N-[2-(4~fluorobensovl)-4-metvlfenyl]acetamid Ett Grignard-reagens framställt ur 87.5 g (0,5 mol) p-bromo- fluorobensen och ett överskott av magnesium i 800 ml dietyl- eter tillsattes långsamt till en lösning av 2.6-dímetyl-3.1- -bensooxazin-4-on i 300 ml torr bensen och 200 ml torr dietyl- eter vid 0°C. Blandningen tilläts anta rumstemperatur och omrördes kontinuerligt under 2 timmar. Reaktionshlandningen kyldes till -15°C och 500 ml 3N saltsyra tillsattes. Efer ca 10 min. ytterligare omröring separerades den organiska fasen och tvättades med utspädd natriumhydroxidlösning. Den orga- niska fasen koncentrerades och återstoden upplöstes i en blandning av 600 ml 95-procentig etanol och 300 ml 6N salt- syra. Fällningen (oren titelförening) i en mängd av 123 g (ca 91 t) omkristallíserades från cyklohexan. varvid erhölls bruna kristaller med en smältpunkt på 140-l45°C. 447 247 16 Analys: Beräknat för C16H14FN02: C. 70.84; H. S.20;7 N. 5,16 Erhålletz C. 71.17: H. 5.33: ' N. 5,00.Analysis: Calculated for C 15 H 9 F 2 NO 2: C. 65.94: H. 3.32 N. 5.13 Obtained C. 65.93; H. 3.2B :; N. 5.18. " Preparation 16 N- [2- (4-fluorobenzoyl) -4-methylphenyl] acetamide A Grignard reagent prepared from 87.5 g (0.5 mol) of β-bromo- fluorobenzene and an excess of magnesium in 800 ml of diethyl ether was slowly added to a solution of 2,6-dimethyl-3,1- benzooxazin-4-one in 300 ml of dry benzene and 200 ml of dry diethyl ether at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred continuously for 2 hours. The reaction landing was cooled to -15 ° C and 500 ml of 3N hydrochloric acid was added. Efer ca 10 min. further stirring, the organic phase was separated and washed with dilute sodium hydroxide solution. The organic The organic phase was concentrated and the residue was dissolved in one mixture of 600 ml of 95% ethanol and 300 ml of 6N brine acid. The precipitate (crude title compound) in an amount of 123 g (ca. 91 t) was recrystallized from cyclohexane. whereby brown was obtained crystals with a melting point of 140-145 ° C. 447 247 16 Analysis: Calculated for C 16 H 14 FNO 2: C, 70.84; H. S.20; 7 N, 5.16 Obtained C. 71.17: H. 5.33: 'N. 5.00.

Framställning 17 (2-amino-5-metvlfenyl)(4-fluorofeny1)metanon En lösning av 119 g (0.44 mol) N-[2-(4-fluorobensoyl)-4-metyl- fenyllacetamid i 500 ml 95-procentig etanol och 300 ml GN saltsyra upphettades under återflöde 16 timmar. Lösningsmedlen avlägsnades på en rotationsindunstare och den erhållna åter- stoden fördelades mellan koncentrerad ammoniumklorid och ben- sen. Den organiska fasen koncentrerades och den nya återstoden kromatograferades på kiselgel. eluerades med 10 2 etylacetat i hexan. Produktfraktionerna koncentrerades och återstoden kristalliserades ur en blandning av cyklohexan och hexan. varvid erhölls 56.3 g (651.S %) av titelföreningen som 1just_ gula kristaller med en smältpunkt på 70.0-7l.S°C.Preparation 17 (2-amino-5-methylphenyl) (4-fluorophenyl) methanone A solution of 119 g (0.44 mol) of N- [2- (4-fluorobenzoyl) -4-methyl- phenyllacetamide in 500 ml of 95% ethanol and 300 ml of GN hydrochloric acid was heated under reflux for 16 hours. The solvents was removed on a rotary evaporator and the resulting the residue was partitioned between concentrated ammonium chloride and late. The organic phase was concentrated and the new residue chromatographed on silica gel. eluted with ethyl acetate in hexane. The product fractions were concentrated and the residue was crystallized from a mixture of cyclohexane and hexane. whereby 56.3 g (651.S%) of the title compound were obtained as yellow crystals with a melting point of 70.0-7l.S ° C.

Analys: Beräknat för Cl¿H12FN0: C. 73.35; H. 5.28; N. 6.11 Erhålleti C. ?3.43; H. 5.28; N. 6.14.Analysis: Calculated for C 12 H 12 FNO: C. 73.35; H. 5.28; N. 6.11 Obtained C.? 3.43; H. 5.28; N. 6.14.

Framställning 18 2-amino-3-(4-fluorobensovl)-5-metyl-u-(nrouvltío)fenylacetamid -Till en lösning av 45.8 g (0.2 mol) (2-amino-5-metylfenyl)(4- -fluorofenyl)metanon och 26.6 g (0,2 mol) 2-(l-propyltio)acet- amid i 700 ml metylenkloríd. kyld till -70°C tillsattes 23 g (0,2 mol) 95-procentig t-butoxikloríd under 40 minuter. Bland- ningen hölls vid -70°C under 2 ytterligare timmar och därefter tillsattes 21 g 10.2 mol) trietylamin droppvís. Blandníngen_ tilläts anta rumstemperatur och tvättades med vatten. Den organiska fasen koncentrerades och återstoden triturerades.med isopropyleter. varvid erhölls 61.7 g (86 ï) av titelföreningen som gula kristaller med en smältpunkt på 130.5-l32.5°C.Preparation 18 2-Amino-3- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-.beta.-(nyl) thio] acetamide To a solution of 45.8 g (0.2 mol) of (2-amino-5-methylphenyl) (4- -fluorophenyl) methanone and 26.6 g (0.2 mol) of 2- (1-propylthio) acetylene amide in 700 ml of methylene chloride. cooled to -70 ° C, 23 g were added (0.2 mol) 95% t-butoxychloride for 40 minutes. Among- was maintained at -70 ° C for 2 additional hours and thereafter 21 g of 10.2 mol) of triethylamine were added dropwise. Blandníngen_ was allowed to warm to room temperature and washed with water. The the organic phase was concentrated and the residue was triturated isopropyl ether. to give 61.7 g (86 μl) of the title compound as yellow crystals with a melting point of 130.5-132.5 ° C.

Analys: Beräknat för Cl9H21EN202S:« C. 63.31; H. 5.87: ' N. 7.77 19 447 247 Erhålletr C. 63.092 H. 5.76; N. 7.73.Analysis: Calculated for C 19 H 21 N 2 O 2 S: «C. 63.31; H. 5.87: 'N. 7.77 19 447 247 Obtained C. 63.092 H. 5.76; N. 7.73.

Framställning 19 2-amino-3-(4-fluorobensovl)-S-metylofenylacetamid En blandning av 60.0 g (0.167 mol) 2-amino-3-(4-fluoro- bensoy1)-5-metyl-d-(propyltio)-fenylacetamid i 2,4 1 tetra- hydrofuran upphettades till 400 g fuktig Raney-nickel (tvättad med vatten och titrerad till konstant pH~värde 7 med ättik- syra. åter tvättad med vatten och därefter tvättad tre timmar med tetrahydrofuran). Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades. återstoden triturerades med varm isopropyleter och omkristalliserades ur isopropylalkohol. varvid erhölls 43,6 (91 1) av titelföreningen som ljust gula kristaller med en smältpunkt av 203-206°C.Preparation 19 2-Amino-3- (4-fluorobenzoyl) -S-methylophenylacetamide A mixture of 60.0 g (0.167 mol) of 2-amino-3- (4-fluoro- benzoyl) -5-methyl-d- (propylthio) -phenylacetamide in 2.4 l of tetra- hydrofuran was heated to 400 g of moist Raney nickel (washed) with water and titrated to constant pH ~ value 7 with acetic acid acid. again washed with water and then washed for three hours with tetrahydrofuran). The mixture was filtered and the filtrate concentrated. the residue was triturated with hot isopropyl ether and was recrystallized from isopropyl alcohol. whereby obtained 43.6 (91 L) of the title compound as bright yellow crystals a melting point of 203-206 ° C.

Analys: Beräknat för C1¿H15FN202: C. 67.12; H. 5.28; N. 9.78 Erhållet: C. 67.14; H. 5.32; N. 9.76.Analysis: Calculated for C 15 H 15 FN 2 O 2: C, 67.12; H. 5.28; N. 9.78 Obtained: C. 67.14; H, 5.32; N. 9.76.

Framställning ZQ 2-amino-5-mety1-3-[4-(metyltio)bensoy1lfenvlacetamíd En lösning av 9.0 g (0.l05 mol) kaliummetylmerkaptid i 75 ml dimetylsulfoxid sattes till en lösning av 24.3 g (0.085 mol) 2-amino-3-(4-fluorobensoyl-5-metylfenylacetamid i 200 ml di- metylsulfoxid. Blandningen omrördes under 45 min. och slogs i 2 1 vatten. Det fasta materialet uppsamlades genom filtrering och omkristallíserades från absolut etanol. varvid erhölls 24.5 g (92 t) av titelföreningen som ljust gula nålar med en smältpunkt av 187.5-l89.5°C.Preparation ZQ 2-Amino-5-methyl-3- [4- (methylthio) benzoyl] phenylacetamide A solution of 9.0 g (0.105 mol) of potassium methyl mercaptide in 75 ml dimethyl sulfoxide was added to a solution of 24.3 g (0.085 mol) 2-amino-3- (4-fluorobenzoyl-5-methylphenylacetamide in 200 ml of di- methyl sulfoxide. The mixture was stirred for 45 minutes. and fought in 2 1 water. The solid was collected by filtration and recrystallized from absolute ethanol. whereby obtained 24.5 g (92 h) of the title compound as light yellow needles with a mp 187.5-189.5 ° C.

Analys: Beräknat för C17Hl8N2O2S: C. 64.94: H. 5.77 N. 8.91 Erhållet: C. 64.92; H. 5.76; N. 8.94.Analysis: Calculated for C 17 H 18 N 2 O 2 S: C 64.94: H 5.77 N. 8.91 Obtained: C. 64.92; H, 5.76; N. 8.94.

Exempel 9 5-kloro-7-(4-metvltiobensoyl)indolín-2-on 9.8 g (33.8 mmol) 5-kloro-7-(4-fluorobensoyl)indolin-2-on zo 447 247 tillsattes till en omrörd lösning av 3.6 g (42.2 mmol) kalium- metylmerkaptid i 60 ml dimetylsulfoxid. varvid erhölls en in- tensivt röd lösning. Denna lösning omrördes under rumstempera- tur under l timme och slogs sedan i 800 ml vatten. Den erhåll- na fällningen uppsamlades genom filtrering. Detta fasta mate- rial upplöstes i B00 ml organiskt lösningsmedel. behandlades med aktivt kol två gånger och filtrerades därefter. Det er- hållna filtratet indunstades. varvid erhölls ett fast mate- rial. vilket omkristalliserade och gav 7.3 g (68 2) av titel- föreningen som ljust gula kristaller med en smältpunkt av 179- -l81°C. Ytterligare 0,9 g av titelföreningen erhölls från moderluten. varvid totalt utvanns 8.2 g (76 t).Example 9 5-chloro-7- (4-methylthiobenzoyl) indolin-2-one 9.8 g (33.8 mmol) of 5-chloro-7- (4-fluorobenzoyl) indolin-2-one zo 447 247 was added to a stirred solution of 3.6 g (42.2 mmol) of potassium methyl mercaptide in 60 ml of dimethyl sulfoxide. whereby an in- intense red solution. This solution was stirred at room temperature. turn for 1 hour and then beat in 800 ml of water. The obtained The precipitate was collected by filtration. This solid material rial was dissolved in B00 ml of organic solvent. was treated with activated carbon twice and then filtered. It is- the filtrate was evaporated. whereby a solid material was obtained. rial. which recrystallized to give 7.3 g (68 2) of the title the compound as light yellow crystals with a melting point of -181 ° C. An additional 0.9 g of the title compound was obtained from mother liquor. whereby a total of 8.2 g (76 h) was recovered.

Analys: Beräknat för C16H12ClN02S: C. 60.47; H, 3.81 N. 4.41 Erhållet: C. 60.63: H. 3.82; N. 4.69.Analysis: Calculated for C 16 H 12 ClNO 2 S: C, 60.47; H, 3.81 N. 4.41 Obtained: C. 60.63: H. 3.82; N. 4.69.

Exempel 10 Natrium-2-amino-5-kloro-3-(4-metyltiobensoyl)fenylacetat-hvdrat L4_=_3_l En blandning av 6.4 g (20.0 mmol) 5-kloro-7-(4-metyltio- bensyl)indolin-2-on i 110 ml 3N natriumhydroxid upphettades till l00°C på ett oljebad omrördes i kväveatmosfär under 22 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes till 600 ml vatten och titrerades till ett pH-värde på 7.5 med koncentrerad saltsyra.Example 10 Sodium 2-amino-5-chloro-3- (4-methylthiobenzoyl) phenylacetate hydrate L4 _ = _ 3_l A mixture of 6.4 g (20.0 mmol) of 5-chloro-7- (4-methylthio- benzyl) indolin-2-one in 110 ml of 3N sodium hydroxide was heated to 100 ° C on an oil bath was stirred in a nitrogen atmosphere for 22 hours. The reaction mixture was diluted to 600 ml of water and was titrated to a pH of 7.5 with concentrated hydrochloric acid.

Blandningen filtrerades därefter och filterkakan extraherades med 1.5 l varmt vatten. Det erhållna filtratet koncentrerades till en fast återstod. Denna återstod upplöstes i varm absolut etylalkohol och filtrerades. Det erhållna filtratet koncentre- rades till ett fast material, vilket upplöstes i 300 ml 2-pro- panol och filtrerades. Det erhållna filtratet koncentrerades till 200 ml och kyldes till 0°C. varvid en gel erhölls. Denna gel fick stå vid rumstemperatur och ett kristallint fast material uppsamlades därifrån genom filtrering och torkades. varvid erhölls 2.9 g (39 t) av titelföreningen som ett gult fast material med en smältpunkt på 259-260°C.The mixture was then filtered and the filter cake was extracted with 1.5 l of warm water. The resulting filtrate was concentrated to a solid residue. This residue was dissolved in hot absolute ethyl alcohol and filtered. The filtrate obtained was concentrated to a solid, which was dissolved in 300 ml of 2-pro- panol and filtered. The resulting filtrate was concentrated to 200 ml and cooled to 0 ° C. whereby a gel was obtained. This gel was allowed to stand at room temperature and a crystalline solid materials were collected therefrom by filtration and dried. to give 2.9 g (39 h) of the title compound as a yellow solid with a melting point of 259-260 ° C.

Analys: Beräknat för C H ClNNaO35.O-75H2: 16 31 C, 51,76; H. 3,94; N, 3.77 447 247 21 Erhållet! C. 51.63; H. 3,98; N. 3.79.Analysis: Calculated for C H ClNNaO35.O-75H2: 16 31 C, 51.76; H, 3.94; N, 3.77 447 247 21 Received! C. 51.63; H, 3.98; N. 3.79.

Exempel 1; 5-fluoro-7-(4-metyltiobensovl)indolin-2-on En lösning av 2.73 g (0.0l mol) 5-f1uoro-7-(4-fluorobensoyl)- indolín-2-on i 50 ml dimetylsulfoxid och behandlades droppvis med en lösning av 0.9 g (0.0105 mol) kaliummetylmerkaptid i 8 ml dimetylsulfoxid och blandningen omrördes under 16 timmar.Example 1; 5-fluoro-7- (4-methylthiobenzoyl) indolin-2-one A solution of 2.73 g (0.01 mol) of 5-fluoro-7- (4-fluorobenzoyl) - indolin-2-one in 50 ml of dimethyl sulfoxide and treated dropwise with a solution of 0.9 g (0.0105 mol) of potassium methyl mercaptide in 8 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture was stirred for 16 hours.

Blandningen slogs sedan i en lösning av 10 ml etylalkohol i 150 ml vatten och den resulterande gula fällningen uppsamlades och torkades. 2.5 g av det erhållna fasta materialet kromato- graferades på 200 g kiselsyragel. eluerades med 2 2 aceton i metylenklorid. Produktfraktionerna koncentrerades och åter- stoden omkristallíserades ur isopropylalkohol. varvid erhölls 1.8 g (60 2) av titelföreningen som skärbruna nålar med en smänpunxt på 1se~114°c. ' Analys: Beräknat för CIGHIZFNOZS: C, 63.77; H. 4.01 N. 4.65 Erhållet: C. 63.75; H. 3.99 N. 4.71.The mixture was then stirred in a solution of 10 ml of ethyl alcohol in 150 ml of water and the resulting yellow precipitate were collected and dried. 2.5 g of the solid obtained chromatograph was engraved on 200 g of silica gel. eluted with 2 2 acetone in methylene chloride. The product fractions were concentrated and recycled. the column was recrystallized from isopropyl alcohol. whereby obtained 1.8 g (60 2) of the title compound as cut brown needles with a melting point of 1se ~ 114 ° c. ' Analysis: Calculated for CIGHIZFNOZS: C, 63.77; H. 4.01 N. 4.65 Obtained: C. 63.75; H. 3.99 N. 4.71.

Exempel 12 Natrium-2-amino-5-fluoro-3-[411mgtv1tio)bensoyllfenylacetat En blandning av 10.2 g (0.034 mol) 5-fluoro-7-(4-metyltio- bensoyl)indo1in-2-on och 150 ml 3N natriumhydroxid upphettades i kväveatmosfär vid l00°C under 23 timmar. Blandningen utspäd- des till 1 liter med vatten och titrerades med koncentrerad saltsyra till ett pH-värde på 7.5. Blandningen filtrerades och det fasta materialet tvättades med varmt vatten till dess ingen ytterligare upplösning inträffade. Filtraten sammansloqs och koncentrerades och återstoden torkades. En gul återstod erhölls och upplöstes därefter i isopropylalkohol. varefter lösningen fíltrerades. Det erhållna filtratet koncentrerades. varvid erhölls 8.7 g (75 t) av titelföreningen som ett gult pulver med en smältpunkt på 241-244°C.Example 12 Sodium 2-amino-5-fluoro-3- [411-methylthio) benzoylphenyl acetate A mixture of 10.2 g (0.034 mol) of 5-fluoro-7- (4-methylthio- benzoyl) indolin-2-one and 150 ml of 3N sodium hydroxide were heated in a nitrogen atmosphere at 100 ° C for 23 hours. The mixture is diluted was diluted to 1 liter with water and titrated with concentrated hydrochloric acid to a pH of 7.5. The mixture was filtered and the solid was washed with warm water until then no further resolution occurred. The filtrate was combined and concentrated and the residue dried. One yellow remained was obtained and then dissolved in isopropyl alcohol. after which the solution was filtered. The resulting filtrate was concentrated. whereby 8.7 g (75 h) of the title compound were obtained as a yellow powder with a melting point of 241-244 ° C.

Analys: Beräknat för Cl6H13FNNa03S: C. 56.30; H. 3.84: N 4.10 447 247 21 Erbållet: C. 55.54: H. 3.91: N, 4,00.Analysis: Calculated for C 16 H 13 FNNaO 3 S: C, 56.30; H. 3.84: N 4.10 447 247 21 Obtained: C. 55.54: H. 3.91: N, 4.00.

Exempel 13 5-metyl-7-|4-§metvltio)bensovl]-indolin-2-on En lösning av 18.8 g (0.06 mol) 2-amino-5-metyl-3-[4-(metyl- tio)bensoyllfenylacetamíd i 1700 ml absolut etanol med 16.6 ml (0,2 mol) koncentrerad saltsyra upphettades till återflöde under 45 minuter. Blandningen upphettades med 50 ml vatten och kyldes. Fällningen uppsamlades och omkristalliserades ur 60-procentig vattenlöslig etanol. varvid erhölls 11.0 g (62 2) av titelföreningen som bruna kristaller med en smältpunkt på 176.0-l77,5°C.Example 13 5-methyl-7- (4-methylthio) benzoyl] -indolin-2-one A solution of 18.8 g (0.06 mol) of 2-amino-5-methyl-3- [4- (methyl- thio) benzoylphenylacetamide in 1700 ml of absolute ethanol with 16.6 ml (0.2 mol) of concentrated hydrochloric acid was heated to reflux for 45 minutes. The mixture was heated with 50 ml of water and cooled. The precipitate was collected and recrystallized from 60% water-soluble ethanol. to give 11.0 g (62 2) of the title compound as brown crystals with a melting point of 176.0-17.5 ° C.

Analys: Beräknat för Cl7H15N02S: C. 68.66; H. 5.08; N. 4.71 Erhållet: C. 66.42; H. 5.07: N. 4.82.Analysis: Calculated for C 17 H 15 NO 2 S: C, 68.66; H. 5.08; N. 4.71 Obtained: C. 66.42; H. 5.07: N. 4.82.

Exempel 14 Natrium-2-amino-5-metyl-3-g4-metyltiobensoyl)feny1acetat- -dinydrag En blandning av 8.9 g (0.03 mol) 5-metyl-7~[4(metyltio)- bensoyl]indolin-2-on i 120 ml 3N natriumhydroxid upphettades till âterflöde under 16 timmar. Blandningen utspäddes till 600 ml volym med vatten och lösningen titrerades till pH-värdet 8.2 med koncentrerad saltsyra. Fast natriumkloríd tillsattes för att orsaka utfällníng. Det fasta materialet uppsamlades genom filtrering och upplöstes i varm absolut etanol. Bland- ningen filtrerades och filtratet koncentrerades. återstoden upplöstes i 500 ml vatten. Lösningen kyldes till 0°C och fällningen uppsamlades och torkades till ett utbyte av 3.8 g (37 %) av titelföreningen som ett organgegult pulver med en smältpunkt på 255-260°C (sönderdelning).Example 14 Sodium 2-amino-5-methyl-3- (4-methylthiobenzoyl) phenyl acetate -dinydrag A mixture of 8.9 g (0.03 mol) of 5-methyl-7- [4 (methylthio) - benzoyl] indolin-2-one in 120 ml of 3N sodium hydroxide was heated to reflux for 16 hours. The mixture was diluted to 600 ml volume with water and the solution was titrated to pH 8.2 with concentrated hydrochloric acid. Solid sodium chloride was added to cause precipitation. The solid material was collected by filtration and dissolved in hot absolute ethanol. Among- The filtrate was filtered and the filtrate was concentrated. the remainder was dissolved in 500 ml of water. The solution was cooled to 0 ° C and the precipitate was collected and dried to a yield of 3.8 g (37%) of the title compound as an orange-yellow powder with a melting point of 255-260 ° C (decomposition).

Analys: Beräknat för C17Hl6N03SNa.2H2O: C. %4.68: H. 5.40; N. 3.75 Erhållet: C. 54.46: H. 5.57; N. 3,74 23 447 247 Exempel 15 (a) Med användning av förfarandet i exempel 4 erhölls natrium- -2-amino-3-(4-metyltiobensoyl)-fluorofenylättiksyra som ett gult pulver med en smältpunkt på 241-244°C ur 7-(4-metyltio- bensoyl)-5-fluoroindolín-2-on. (b) Med användning av förfarandet i exempel 4 erhölls natrium- -2-amino-3-(4-metyltiobensyl)-5-metylfenylättiksyra som ett orangegult pulver med en smältpunkt på 225-260°C ur 7-(4- -metyltiobensoyl)-5-metylindolin-2-on. (c) Med användning av förfarandet i exempel 4 erhölls natrium- -2-amíno-3-(4-metyltiobensoyl)-5-klorofenylättiksyra som ett gult fast material med en smältpunkt på 259-260°C ur 7-(4- -metyltiobensoyl)~5-kloroíndolin-2-on.Analysis: Calculated for C 17 H 16 NO 3 SNa.2H 2 O: C.% 4.68: H. 5.40; N. 3.75 Obtained: C. 54.46: H. 5.57; N. 3.74 23 447 247 Example 15 (a) Using the procedure of Example 4, sodium -2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -fluorophenylacetic acid as a yellow powder with a melting point of 241-244 ° C from 7- (4-methylthio- benzoyl) -5-fluoroindolin-2-one. (b) Using the procedure of Example 4, sodium -2-amino-3- (4-methylthiobenzyl) -5-methylphenylacetic acid as one orange-yellow powder with a melting point of 225-260 ° C from 7- (4- -methylthiobenzoyl) -5-methylindolin-2-one. (c) Using the procedure of Example 4, sodium -2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -5-chlorophenylacetic acid as a yellow solid with a melting point of 259-260 ° C from 7- (4- -methylthiobenzoyl) -5-chloroindolin-2-one.

Farmaceutiskt jämförelseexempgl Fastande Charles River han-albinoråttor vägande över 250 g användes. Varje kontroll och experimentgrupp bestod av 6 djur.Pharmaceutical Comparative Example Fasting Charles River male albino rats weighing over 250 g was used. Each control and experimental group consisted of 6 animals.

Grupperna och djuren utvaldes slumpvis. Föreningarna administ- reras genom intragastrisk intubation (10 ml/kg) som en lösning eller som en suspension i 0,5 % Tween BO. Kontrollgruppen er- höll bärare. En timme efter administrationen av föreningen eterbehandlades râttorna och 5 ml av en milt irriterande lös- ning (0.075 % Evans Blue och 0,5 t Carageenan) admínístrerades intrapleurealt. Fem timmar senare dödades djuren med kloroform eller koldioxid. Vätska uppsamlades och uppmättes i kalibrera- de provrör.The groups and animals were randomly selected. The associations administ- by intragastric intubation (10 ml / kg) as a solution or as a suspension in 0.5% Tween BO. The control group held carrier. One hour after the administration of the association ether-treated the rats and 5 ml of a mildly irritating solution. (0.075% Evans Blue and 0.5 t Carageenan) were administered intrapleurealt. Five hours later, the animals were killed with chloroform or carbon dioxide. Liquid was collected and measured in calibrated the test tubes.

Resultaten visas i följande tabell och uttryckas som genom- snittsprocentminskning i volymen av pleuralvätska i förhållan- de till kontrollgruppen. Signifikansen hos erhållna data bestämdes med Dunnetts t-test (J. Amer. Stat. Ass. 50: 1096- -1121 (1955)). 447 247 24 m» v _. -q n .,_ _ Experiment dos må/kg pleuralvätska 2 för~ oralt ml ¿ S.D. ändring 1. Kontroll 10 ml/kg 6.9 ¿ 0.8 2-amino-3-(4-metoxí- 4 6.2 ¿ 0.7 -10.1 bensoyl)feny1ättík- syra Inaometacin 4 4.5 _+_ 0.61 -34.e 2. Kontroll 10 ml/kg 7.0 ¿ 1.1 2-amino-3-(4-metoxi- 4 6.4 ¿ 0.6 -8.6 hensoynfenyläntik- 1oo 4.5 i 0.41 -as.7 syra Fenylbutazon 100 4.6 ¿ 0.31 -34.3 3. Kontroll 10 ml/kg 8.0 ¿ 0.9 Natrium-2-amíno-3- 4 4.8 ¿ 0.41 -40.0 (4-mety1tíohensoy1)- fenylättíksyra- monohydrat Indometacin 4 4.9 ¿ 0.41 -38,8 4. Kontroll 10 ml/kg 6.2 ¿ 0.7 Inaometacin 4 4.1 i 0.31 -33.9 Fenylbutazon 1oo 4.1 i o al 43,9 5. Natrium-2-amíno- 4.0 -43 ~5-k1oro-3-(4-metyl- tiobensoyl)fenyl- âttiksyramonohydrat Indometazín 4.0 -40 6. Natríum-2-amíno- 4.0 -39.4 -3-(4~metyltíoben~ soyl)fenylättíksyra- monohydrat Indometacín 4.0 -38.8 7. Natríum-2-amino- 4.0 -28.0 3-(4-mety1tíoben- soy1)-5-f1uorofeny1- ättiksyra Indometacín 4.0 -33,0 8. Natrium-2-amino- 4.0 -26.0 -3-(4-mety1tioben- soyl)-5-mety1fenyl- ättíksyra~díhydrat Indometacín 4.0 -42,0 1 p < 0.05 från resp. kontrollgruppThe results are shown in the following table and are expressed as average percentage decrease in the volume of pleural fluid relative to those to the control group. The significance of the data obtained determined by Dunnett's t-test (J. Amer. Stat. Ass. 50: 1096- -1121 (1955)). 447 247 24 m »v _. -q n., _ _ Experiment dose may / kg pleural fluid 2 for ~ oralt ml ¿S.D. change Control 10 ml / kg 6.9 ¿0.8 2-amino-3- (4-methoxy-4 6.2 ¿0.7 -10.1 benzoyl) phenylacetic acid Inaomethacin 4 4.5 _ + _ 0.61 -34.e 2. Control 10 ml / kg 7.0 ¿1.1 2-amino-3- (4-methoxy-4 6.4 ¿0.6 -8.6 hensoynphenyläntik- 1oo 4.5 i 0.41 -as.7 acid Phenylbutazone 100 4.6 ¿0.31 -34.3 3. Control 10 ml / kg 8.0 ¿0.9 Sodium 2-amino-3- 4 4.8 ¿0.41 -40.0 (4-methylthiohenzoyl) - phenylacetic acid monohydrate Indomethacin 4 4.9 ¿0.41 -38.8 4. Control 10 ml / kg 6.2 ¿0.7 Inaomethacin 4 4.1 and 0.31 -33.9 Phenylbutazone 1oo 4.1 i o al 43.9 5. Sodium 2-amino- 4.0 -43 ~ 5-chloro-3- (4-methyl- thiobenzoyl) phenyl- acetic acid monohydrate Indomethacin 4.0 -40 6. Sodium-2-amino-4.0 -39.4 -3- (4 ~ methylthioben ~ soyl) phenylacetic acid monohydrate Indomethacin 4.0 -38.8 7. Sodium-2-amino-4.0 -28.0 3- (4-methylthioben- soy1) -5-fluorophenyl- acetic acid Indomethacin 4.0 -33.0 Sodium 2-amino-4.0 -26.0 -3- (4-methylthioben- soyl) -5-methylphenyl- acetic acid ~ dihydrate Indomethacin 4.0 -42.0 1 p <0.05 from resp. control group

Claims

447,247 Patent claims

l. Association. characterized in that it has the formula: CHRCOOR1 NH2 C = O G- s-lower alkyl where R represents hydrogen or lower alkyl. R1 denotes hydrogen. lower alkyl or a pharmaceutically acceptable net cation. where R 2 represents hydrogen. halogen, lower alkyl or lower alkoxy.

A compound according to claim 1, characterized in that it is 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) phenylacetic acid.

A compound according to claim 1, characterized in that it is sodium 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) phenyl-acetic acid anohydrate.