LU82672A1 - 2-AMINO-3- (ALKYLTHIOBENZOYL) -PHENYLACETIC ACIDS AND DERIVATIVES, AND THEIR USE AS ANTI-INFLAMMATORY, ANALGESIC, AND INHIBIT AGGLOMERATION OF BLOOD PLATES - Google Patents
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Description
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La présente invention se rapporte à certains acides 2-amino- 3-benzoyl-phénylacétiques nouveaux portant un substituant alkylthio sur le radical benzoyle, à leurs esters alkyliques et sels métalliques, à leurs utilisations thérapeutiques et à certains composés 5 intermédiaires de leur préparation.The present invention relates to certain new 2-amino-3-benzoyl-phenylacetic acids carrying an alkylthio substituent on the benzoyl radical, to their alkyl esters and metal salts, to their therapeutic uses and to certain intermediate compounds in their preparation.
Dans le brevet des Etats-Unis n° 4.045.576, on décrit certains acides 2-amino-3-(5 et 6)-benzoylphénylacétiques dans lesquels le radical benzoyle porte des substituants alkyle inférieur, halogéno, nitro et trifluorométhyle, des procédés pour leur préparation et leurs 10 utilisations. Les composés selon la présente invention ne peuvent pas » être préparés par les procédés décrits dans ce brevet antérieur.In US Patent No. 4,045,576, certain 2-amino-3- (5 and 6) -benzoylphenylacetic acids are described in which the benzoyl radical carries lower alkyl, halo, nitro and trifluoromethyl substituents, methods for their preparation and their 10 uses. The compounds according to the present invention cannot be prepared by the methods described in this prior patent.
L'invention concerne plus précisément des acides 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phénylacétiques, leurs esters alkyliques et sels métalliques répondant à la formule : 15 jchrcoor1The invention relates more precisely to 2-amino-3- (alkylthiobenzoyl) -phenylacetic acids, their alkyl esters and metal salts corresponding to the formula: 15 jchrcoor1
'-(A'-(AT
Y A” (I) c=o Λ —-S-alkyle inférieur 20 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation 2 métallique acceptable pour l'usage pharmaceutique, R représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Am représente un groupe amino primaire (), méthylamino 25 ou diméthylamino.Y A ”(I) c = o Λ —-S-lower alkyl 20 wherein R represents hydrogen or a lower alkyl group, R ^ represents hydrogen, a lower alkyl group or a metal cation 2 acceptable for pharmaceutical use, R represents hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy group, Am represents primary amino group (), methylamino or dimethylamino.
Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils manifestent une activité anti-inflammatoire et analgésique et ils v inhibent l'agglomération des plaquettes du sang chez les animaux à 30 sang chaud.The compounds of formula I have interesting pharmacological properties and can be used as medicaments. They exhibit anti-inflammatory and analgesic activity and they inhibit agglomeration of blood platelets in warm-blooded animals.
22
Certains nouveaux intermédiaires, les 7-[S-(alkyle infé-rieur)-thiobenzoy1]-indoline-2-ones répondent à la formule II :Certain new intermediates, the 7- [S- (lower alkyl) -thiobenzoy1] -indoline-2-ones correspond to formula II:
HH
i- 2 --"Ri- 2 - "R
5 Rz--5 Rz--
HH
c=0 (II) -S-alkyle inférieur 1 2 10 dans laquelle R, R et R ont les significations indiquées ci-dessus.c = 0 (II) -S-lower alkyl 1 2 10 in which R, R and R have the meanings indicated above.
L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur des animaux de laboratoire au moyen d'une modification du test décrit sous le nom de "Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" par Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).The anti-inflammatory activity has been demonstrated in laboratory animals by means of a modification of the test described under the name of "Evans Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" by Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).
15 Les composés répondant à la formule I sont également des inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes du sang et manifestent cette propriété dans l'essai décrit par Born, J. of Phys, 162. 67-68 p. (1962) et Evans et collaborateurs, J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). On a administré les médicaments soumis aux essais par voie 20 orale à des rats : au bout de 2 h, on a prélevé du sang sur les animaux et obtenu du plasma riche en plaquettes. A ce plasma, on a ajouté du collagène afin de provoquer l'agglomération des plaquettes et on a comparé des échantillons provenant d'animaux traités à des échantillons provenant d'animaux témoins.The compounds corresponding to formula I are also inhibitors of blood platelet agglomeration and demonstrate this property in the test described by Born, J. of Phys, 162, 67-68 p. (1962) and Evans et al., J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). The test drugs were administered orally to rats: after 2 h, blood was drawn from the animals and platelet-rich plasma was obtained. To this plasma, collagen was added to cause platelet agglomeration and samples from treated animals were compared to samples from control animals.
25 Les composés répondant à la formule I constituent également des agents analgésiques ; la propriété peut être mise en évidence par le "Bradykinin Analgetic Test" dont le mode opératoire est décrit par Dickerson et collaborateurs, Life Sei. 4, 2063-2069 (1965) après modification selon Sancilio et Cheung, Fed. Proc. 35. 774 (1976).The compounds of formula I also constitute analgesic agents; the property can be demonstrated by the "Bradykinin Analgetic Test", the operating mode of which is described by Dickerson et al., Life Sci. 4, 2063-2069 (1965) after modification according to Sancilio and Cheung, Fed. Proc. 35. 774 (1976).
30 L'invention comprend donc de nouveaux composés, des pro cédés pour préparer ces composés et les utilisations thérapeutiques de ces derniers, permettant en particulier le traitement des êtres 3 vivants et spécialement des mammifères dans le but de soulager l'inflammation et la douleur et d'inhiber l'agglomération des plaquettes du sang avec un minimum d'effets secondaires indésirables.The invention therefore comprises new compounds, processes for preparing these compounds and the therapeutic uses thereof, making it possible in particular to treat living beings and especially mammals with the aim of relieving inflammation and pain and to inhibit the agglomeration of platelets in the blood with a minimum of undesirable side effects.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront 5 plus clairement à la lecture de la description ci-après.Other objects and advantages of the invention will appear more clearly on reading the description below.
Dans la définition des symboles des formules ci-dessus et partout ailleurs dans la présente demande, les expressions utilisées ont les significations ci-après : l'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à 10 des radicaux è chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone inclus, de préférence 4 atomes de carbone au maximum, et par exemple à des groupes tels que méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, amyle, isoamyle et hexyle. L'expression "alcoxy inférieur" s'applique aux radicaux -0-alkyle 15 inférieur. L'expression "halogène" s'applique au chlore, au fluor, au brome et à l'iode.In the definition of the symbols of the formulas above and everywhere else in the present application, the expressions used have the following meanings: the expression "lower alkyl" as used in the present application, applies to 10 straight or branched chain radicals containing up to 6 carbon atoms inclusive, preferably 4 carbon atoms maximum, and for example to groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl , tert-butyl, amyl, isoamyl and hexyl. The term "lower alkoxy" applies to O-lower alkyl radicals. The term "halogen" applies to chlorine, fluorine, bromine and iodine.
Comme exemples de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de zinc, de cuivre et leurs hydrates.Examples of salts acceptable for pharmaceutical use include the sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper salts and their hydrates.
20 Les fluorobenzoylindoline-2-ones utilisées dans la prépara- tion des composés selon l'invention peuvent elles-mêmes être préparées par un ou plusieurs des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.045.576. Dans l'un de ces procédés, on commence par faire réagir une 2-amino-4'-halogénobenzoylbenzophénone avec le 25 méthylthioacétate d'éthyle, t-BuOC'l et la triéthylamine ; on obtient des 7-(halogénobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-ones qu'on réduit par le nickel de Raney ; cette réduction donne la 7-(halogénobenzoyl)~3~ indoline-2-one. On a exploité une modification de ce mode opératoire dans laquelle on a remplacé le nickel de Raney par de la poudre d'étain 30 dans l'alcool et l'acide chlorhydrique concentré. La préparation des 7-(fluorobenzoyl)-indoline-2-ones, elles-mêmes utilisées dans la préparation des composés selon l'invention, peut être illustrée par le schéma ci-après : v « 4The fluorobenzoylindoline-2-ones used in the preparation of the compounds according to the invention may themselves be prepared by one or more of the methods described in US Patent No. 4,045,576. In one of these methods, a 2-amino-4'-halogenobenzoylbenzophenone is first reacted with ethyl methylthioacetate, t-BuOC'l and triethylamine; 7- (halobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-ones are obtained which are reduced by Raney nickel; this reduction gives 7- (halobenzoyl) ~ 3 ~ indoline-2-one. A modification of this procedure was exploited in which Raney nickel was replaced by tin powder in alcohol and concentrated hydrochloric acid. The preparation of 7- (fluorobenzoyl) -indoline-2-ones, themselves used in the preparation of the compounds according to the invention, can be illustrated by the following diagram: v “4
Isi "W^H·Isi "W ^ H ·
Am + CHR(SCHo )COORi —--^ «Am + CHR (SCHo) COORi —-- ^ "
(1) t-BuOCl H(1) t-BuOCl H
5 C=0 (2) H+ C=0 ' 0 R / / Sn 2 i 1 HC1 R2 ψ 10 \ ? ί>χ+ U * » (g)—*5 C = 0 (2) H + C = 0 '0 R / / Sn 2 i 1 HC1 R2 ψ 10 \? ί> χ + U * ”(g) - *
Pour préparer les composés selon l'invention, on fait réagir les fluorobenzoylindoline-2-ones avec un alkylsulfure de métal alcalin et on fait suivre d'une hydrolyse acide qui donne les 7-(alkylthiobenzoyl)-indoline-2-ones ; celles-ci sont hydrolysées 20 par une base de métal alcalin ; on obtient alors les acides 2-amino- 3-(alkylthiobenzoyl)-phénylacétiques à l'état de sels de métal alcalin. La préparation des sels de métaux alcalins des composés de formule I est illustrée par le schéma ci-après : « a 5To prepare the compounds according to the invention, the fluorobenzoylindoline-2-ones are reacted with an alkali metal alkylsulfide and followed by an acid hydrolysis which gives the 7- (alkylthiobenzoyl) -indoline-2-ones; these are hydrolyzed with an alkali metal base; 2-amino- 3- (alkylthiobenzoyl) -phenylacetic acids are then obtained in the form of alkali metal salts. The preparation of the alkali metal salts of the compounds of formula I is illustrated by the diagram below: “a 5
r2V~xFr2V ~ xF
E2_j£)j j—r to) RE2_j £) j j — r to) R
N O i) alkylsulfure de Na I 'N O i) Na I 'alkyl sulfide
5 p H 2) H+ jC5 p H 2) H + jC
I C~~)~[~-S-alkyle infé- --j· rieur (II)I C ~~) ~ [~ -S-lower alkyl --j · rieur (II)
jaOEjaOE
1° R2 XHRCOONa ifC.1 ° R2 XHRCOONa ifC.
C=0 (la) --S -alkyle inférieurC = 0 (la) --S -lower alkyl
Pour parvenir à l'acide libre (R* ~ H) à partir du sel de métal alcalin, on ajoute avec précaution de l'acide acétique à une solution aqueuse du sel ; l'acide libre précipite. Il est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. Pour obtenir l'ester (R = alkyle inférieur), on traite le sel de métal alcalin dans un solvant approprié, comme le diméthylformamide sec, par iodure d'alkyle inférieur.To obtain free acid (R * ~ H) from the alkali metal salt, acetic acid is carefully added to an aqueous solution of the salt; free acid precipitates. It is separated by filtration, washed with water and dried. To obtain the ester (R = lower alkyl), the alkali metal salt is treated in a suitable solvent, such as dry dimethylformamide, with lower alkyl iodide.
20 On ajoute de l'eau et on extrait l'ester du mélange au moyen d'un solvant approprié tel que l'éther éthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par évaporation.Water is added and the ester is extracted from the mixture with a suitable solvent such as ethyl ether, dried over sodium sulfate and the solvent is removed by evaporation.
Les composés répondant à la formule 1 dans laquelle Àm représente le groupe diméthylamino sont préparés par réaction d'un s 25 ester d'acide 2-aminophénylacétique de formule I dans laquelle Am 6 représente -NE^ aveC Ie formaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile, en milieu acide modéré, obtenu par exemple à l'aide d'acide acétique glacial.The compounds corresponding to formula 1 in which λ represents the dimethylamino group are prepared by reaction of a 2-aminophenylacetic acid ester of formula I in which Am 6 represents -NE 4 with formaldehyde and sodium cyanoborohydride in a solvent such as acetonitrile, in a moderate acid medium, obtained for example using glacial acetic acid.
Les procédés de préparation utilisés pour parvenir aux 5 fluorobenzoylindoline-2-ones servant elles-mêmes de produits de départ des composés selon l'invention sont décrits plus en détail ci-après en référence à certains exemples particuliers.The preparation processes used to obtain the fluorobenzoylindoline-2-ones themselves serving as starting materials for the compounds according to the invention are described in more detail below with reference to certain specific examples.
Préparation 1 7-(4-fluorobenzovl)-3-méthvlthioindoline-2-ones 10 On refroidit à -65° C une solution de 42,2 g, 0,196 mole, de 2-amino-4'-fluorobenzophénone dans 2 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 26,5 g, 0,198 mole, de méthylthioacétate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 23,0 g, 0,21 mole, de chlorure de tert-butoxyle à 95 % dans 50 ml de chlorure de méthylène en main- 15 tenant la température au-dessous de - 65e C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 22,2 g,.0,22 mole, de triéthyl-amine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la solution à volume final de 700 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 400 ml de méthanol 20 contenant 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer pendant une nuit. On recueille les cristaux et on les lave au méthanol : rendement : 31,4 g (53 %) d'une substance solide jaune brillante fondant à 165-167,5° C.Preparation 1 7- (4-fluorobenzovl) -3-methvlthioindoline-2-ones 10 Cool a solution of 42.2 g, 0.196 mole, of 2-amino-4'-fluorobenzophenone in 2 l of chloride to -65 ° C. of methylene and 26.5 g, 0.198 mol, of ethyl methylthioacetate are added. A solution of 23.0 g, 0.21 mole, 95% tert-butoxyl chloride in 50 ml of methylene chloride is added dropwise while maintaining the temperature below -65 ° C. 1 h after the end of the addition, 22.2 g, 0.22 mole of triethylamine are added dropwise and the mixture is allowed to return to ambient temperature. The solution is concentrated to a final volume of 700 ml and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue is redissolved in 400 ml of methanol containing 30 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated at reflux for 1 h and then cooled. Leave to stand overnight. The crystals are collected and washed with methanol: yield: 31.4 g (53%) of a bright yellow solid melting at 165-167.5 ° C.
25 Analyse élémentaire : C16H12N02FS calculé : C ; 63>77 » H : 4>01 i N : M5 % trouvé : C : 63,58 ; H : 4,11 j N : 4,67 %Elementary analysis: C16H12N02FS calculated: C; 63> 77 "H: 4> 01 i N: M5% found: C: 63.58; H: 4.11 d N: 4.67%
Préparation 2Preparation 2
On suit le mode opératoire de la préparation 1 mais on 30 remplace la 2-amino-4'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de l'un des composés ci-après : 2-amino-4'-fluoro-4-méthylbenzophénone ; 2-amino-4'-fluoro-5-méthylbenzophénone ; 2-amino-4'-fluoro-6-méthylbenzophénone ; 35 2-amino-4*-fluoro-4-chlorobenzophénone ; 2-amino-41-fluoro-5-chlorobenzophénone ; 2-amino-4'-fluoro-6-chloroben”ophénone ; 7 2-amino-4'-fluoro-5-méthoxybenzophénone ; on obtient alors les composés suivants : 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one ; 5 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-chlorobenzoyl)-5-cbloro-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3-méthylthioindoline-2-one.The procedure of Preparation 1 is followed, but the 2-amino-4'-fluorobenzophenone is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 2-amino-4'-fluoro-4-methylbenzophenone; 2-amino-4'-fluoro-5-methylbenzophenone; 2-amino-4'-fluoro-6-methylbenzophenone; 2-amino-4 * -fluoro-4-chlorobenzophenone; 2-amino-41-fluoro-5-chlorobenzophenone; 2-amino-4'-fluoro-6-chloroben ”ophenone; 7 2-amino-4'-fluoro-5-methoxybenzophenone; the following compounds are then obtained: 7- (4-fluorobenzoyl) -4-methyl-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-methyl-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloro-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-chlorobenzoyl) -5-cbloro-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloro-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxy-3-methylthioindoline-2-one.
10 Préparation 3 7-(2-fluorobenzoyl)-3-méthvlthioindoline-2-one10 Preparation 3 7- (2-fluorobenzoyl) -3-methvlthioindoline-2-one
On refroidit à - 65° C une solution de 86 g, 0,4 mole, de 2-amino-2'-fluorobenzophénone dans 3 1 de chlorure de méthylène et on ajoute 54 g, 0,4 mole, de méthylthioacétate d'éthyle. On ajoute 15 goutte à goutte une solution de 46 g, 0,42 mole, de chlorure de tert-butoxyle à 95 % dans 100 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température au-dessous de - 65° C. 1 h après la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 41 g, 0,4 mole, de triéthyl- amine et on laisse revenir à température ambiante. On concentre la 20 solution à volume final d'environ 1.400 ml et on lave à l'eau. On concentre la solution organique et on redissout le résidu dans 800 ml de méthanol contenant 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe au reflux pendant 1 h puis on refroidit. On laisse reposer une nuit, on recueille les cristaux et on recristallise dans l'étha-25 nol aqueux à 20 % ; rendement : 66 g (55 %) d'aiguilles jaune-pâle fondant à 147,0 - 148,5° C.A solution of 86 g, 0.4 mole, of 2-amino-2'-fluorobenzophenone in 3 l of methylene chloride is cooled to -65 ° C. and 54 g, 0.4 mole of ethyl methylthioacetate are added. . A solution of 46 g, 0.42 mole, of 95% tert-butoxyl chloride in 100 ml of methylene chloride is added dropwise, keeping the temperature below - 65 ° C. 1 h after the end of the addition, 41 g, 0.4 mol, of triethylamine are added dropwise and the mixture is allowed to return to ambient temperature. The solution is concentrated to a final volume of about 1,400 ml and washed with water. The organic solution is concentrated and the residue is redissolved in 800 ml of methanol containing 60 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated at reflux for 1 h and then cooled. The mixture is left to stand overnight, the crystals are collected and recrystallized from 20% aqueous ethanol. yield: 66 g (55%) of pale yellow needles melting at 147.0 - 148.5 ° C.
Analyse élémentaire G16H12N02FS calculé : C : 63>77 » H : 4>01 5 N : 4,65 % trouvé : C : 63,97 ; H ; 4,19 ; N : 4,66 %.Elemental analysis G16H12N02FS calculated: C: 63> 77 ”H: 4> 01 5 N: 4.65% found: C: 63.97; H; 4.19; N: 4.66%.
30 Préparation 430 Preparation 4
On suit le mode opératoire de la préparation 3 mais on remplace la 2-amino-2'-fluorobenzophénone par une quantité molaire égale de 2-amino-3'-fluorobenzophénone ; on obtient ainsi la 7-(3-fluoro-benzoy1)-3-mé thy1thioindo1ine-2-one.The procedure of Preparation 3 is followed but the 2-amino-2'-fluorobenzophenone is replaced by an equal molar amount of 2-amino-3'-fluorobenzophenone; 7- (3-fluoro-benzoy1) -3-mé thy1thioindo1ine-2-one is thus obtained.
* » δ* »Δ
Préparation 5 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-onePreparation 5 7- (4-fluorobenzoyl) -indoline-2-one
On chauffe au reflux un mélange de 40,0 g, 0,133 mole, de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one et 40,0 g, 0,34 mole, 5 d'étain en poudre dans 1 litre d'éthanol à 95 % et on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange pendant 6 h et on filtre encore chaud. On refroidit le filtrat, on recueille le précipité et on recristallise dans l'alcool isopropylique ; rendement : 24,5 g (72 %) d'aiguilles blanchâtres fondant à 185 -10 187,0° C.A mixture of 40.0 g, 0.133 mole, 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-one and 40.0 g, 0.34 mole, 5 tin powder in 1 is heated to reflux. liter of 95% ethanol and 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture is heated for 6 h and filtered while hot. The filtrate is cooled, the precipitate is collected and recrystallized from isopropyl alcohol; yield: 24.5 g (72%) of whitish needles, melting at 185 -10 187.0 ° C.
Analyse élémentaire C15H10N02F calculé : C : 70,58 ; H : 3,95 ; N : 5,49 % trouvé : C : 70,80 ; H : 4,12 ; N : 5,51 %.Elemental analysis C15H10N02F calculated: C: 70.58; H: 3.95; N: 5.49% found: C: 70.80; H: 4.12; N: 5.51%.
Préparation 6 15 On suit le mode opératoire de la préparation 5 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants : 7-(4-fluorobe nzoy1)-4-mé thy1-3-méthy1thioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one ; 20 7-(4-fluorobenzoyl)-6-raéthyl-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloro-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloro-3-mêthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloro-3-méthylthioindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxy-3-méthylthioindoline-2-one.Preparation 6 15 The procedure for Preparation 5 is followed, but 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-one is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 7- (4-fluorobe nzoy1) -4-me thy1-3-methy1thioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-raethyl-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloro-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-chloro-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloro-3-methylthioindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxy-3-methylthioindoline-2-one.
25 On obtient alors les composés suivants : 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one 5 7-(4-fluorobenzoyl)-4-chloroindoline-2-one ; 30 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloroindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloroindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one.The following compounds are then obtained: 7- (4-fluorobenzoyl) -4-methylindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methylindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-methylindoline-2-one 5 7- (4-fluorobenzoyl) -4-chloroindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-chloroindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloroindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxyindoline-2-one.
Préparation 7 7-(2-fluorobenzoyl)-indoline-2-one 35 On chauffe au reflux un mélange de 60 g, 0,2 mole, de 7-(2-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one et 60 g, 0,5 mole, v de poudre d'étain dans un litre d'éthanol à 95 7» et on ajoute 150 ml » 9 d’acide chlorhydrique concentré. On poursuit le chauffage pendant 18 h puis on refroidit, on sépare la dispersion du restant d’étain par décantation et on recueille le précipité par filtration de la dispersion. On recristallise le gâteau de filtration à 2 reprises 5 dans l'éthanol absolu ; rendement : 31 g (60 % ) d'aiguilles blanches fondant à 209 - 210° C.Preparation 7 7- (2-fluorobenzoyl) -indoline-2-one 35 A mixture of 60 g, 0.2 mole, 7- (2-fluorobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-one and 60 g is heated to reflux. , 0.5 mole, v tin powder in one liter of 95% ethanol and 150 ml "9 of concentrated hydrochloric acid are added. Heating is continued for 18 h and then cooled, the dispersion is separated from the remaining tin by decantation and the precipitate is collected by filtration of the dispersion. The filter cake is recrystallized twice from absolute ethanol; yield: 31 g (60%) of white needles, melting at 209 - 210 ° C.
Analyse élémentaire C15H10N02F calculé : C : 70,58 ; H : 3,95 ; N : 5,49 % trouvé : C : 70,31 ; H : 4,08 ; N : 5,56 % 10 Préparation 8Elemental analysis C15H10N02F calculated: C: 70.58; H: 3.95; N: 5.49% found: C: 70.31; H: 4.08; N: 5.56% 10 Preparation 8
On suit le mode opératoire de la préparation 7 mais on remplace la 7-(2-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one par une quantité molaire égale de 7—(3—fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one ; on obtient ainsi la 7-(3-fluorobenzoyl)-indoline-2-one.The procedure of Preparation 7 is followed, but the 7- (2-fluorobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-one is replaced by an equal molar amount of 7— (3-fluorobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-one; 7- (3-fluorobenzoyl) -indoline-2-one is thus obtained.
15 Préparation 915 Preparation 9
On suit le mode opératoire de la préparation 1 mais on remplace le méthylthioacétate d'éthyle par une quantité molaire égale d'a-(méthylthio)-propionate d'éthyle ; on obtient ainsi la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-3-méthylthioindoline-2-one.The procedure of Preparation 1 is followed, but the ethyl methylthioacetate is replaced by an equal molar amount of ethyl a- (methylthio) -propionate; 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methyl-3-methylthioindoline-2-one is thus obtained.
20 Préparation 1020 Preparation 10
On suit le mode opératoire de la préparation 5 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthylthioindoline-2-one par une quantité molaire égale de 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-3-méthylthio-indoline-2-one ; on obtient ainsi la 7-(4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-2 5 indoline-2-one .The procedure of Preparation 5 is followed but the 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methylthioindoline-2-one is replaced by an equal molar amount of 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methyl-3-methylthio- indoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -3-methyl-2 indoline-2-one is thus obtained.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire.The examples which follow illustrate the invention without however limiting its scope; in these examples, the indications of parts and percentages are by weight unless otherwise stated.
30 Exemple 1 7-(4^^ν1^ίο6βηζον1)-ίηάο1ΐΡ6-2-οη630 Example 1 7- (4 ^^ ν1 ^ ίο6βηζον1) -ίηάο1ΐΡ6-2-οη6
On mélange une solution de méthylmercaptide de sodium, préparée à partir de 400 ml d'hydroxyde de sodium 3 N et 24 g, 0,5 mole, de sulfure de méthyle, avec 25,5 g, 0,1 mole, de 35 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-one. On porte le mélange au reflux pendant 1 h 30, on refroidit et on acidifie (prendre des précautions : il y a un dégagement rapide de fortes quantités de sulfure * 10 ♦ de méthyle). On recueille le précipité et on le recristallise à deux reprises dans le benzène ; rendement : 17,8 g (70 °L) de cristaux jaunes fondant à 167,0 - 169° C.A solution of sodium methyl mercaptide, prepared from 400 ml of 3 N sodium hydroxide and 24 g, 0.5 mole, of methyl sulfide, is mixed with 25.5 g, 0.1 mole, of 35 7 - (4-fluorobenzoyl) -indoline-2-one. The mixture is brought to reflux for 1 hour 30 minutes, cooled and acidified (take precautions: there is a rapid release of large quantities of methyl sulfide * 10 ♦). The precipitate is collected and recrystallized twice from benzene; yield: 17.8 g (70 ° L) of yellow crystals melting at 167.0 - 169 ° C.
Analyse élémentaire 5 C16HX3N02S calculé : C : 67,82 ; H : 4,63 ; N : 4,94 % trouvé : C : 67,65 ; H : 4,63 ; N : 4,91 %.Elemental analysis 5 C16HX3N02S calculated: C: 67.82; H: 4.63; N: 4.94% found: C: 67.65; H: 4.63; N: 4.91%.
Exemple 2Example 2
On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-one par une quantité molaire égale 10 de l'un des composés suivants : • 7-(4-fluorobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoy1)-6-méthylindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-4~chloroindoline-2-one ; 15 7-(4-fluorobenzoyl)-5-chloroindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-6-chloroindoline-2-one ; 7-(4-fluorobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one ; 7-(2-fluorobenzoyl)-indoline-2-one ; 7-(3-fluorobenzoy1)-indoline-2-one.The procedure of Example 1 is followed, but the 7- (4-fluorobenzoyl) -indoline-2-one is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: • 7- (4-fluorobenzoyl) - 4-methylindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methylindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoy1) -6-methylindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -4 ~ chloroindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-chloroindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -6-chloroindoline-2-one; 7- (4-fluorobenzoyl) -5-methoxyindoline-2-one; 7- (2-fluorobenzoyl) -indoline-2-one; 7- (3-fluorobenzoy1) -indoline-2-one.
20 On obtient ainsi les composés suivants : 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5~méthylindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-méthylindoline-2-one ; 7 - ( 4-mé thy 1 th iobe nzoy 1 ) -4-ch lor o indo 1 ine -2 -o ne ; 25 7-(4-méthylthiobenzoyl)~5-chloroindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chloroindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one ; 7~(2-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one } 7-(3-mé thylthiobenzoyl)-indoline-2-one.The following compounds are thus obtained: 7- (4-methylthiobenzoyl) -4-methylindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -5 ~ methylindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -6-methylindoline-2-one; 7 - (4-me thy 1 th iobe nzoy 1) -4-ch lor o indo 1 ine -2 -o ne; 7- (4-methylthiobenzoyl) ~ 5-chloroindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -6-chloroindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methoxyindoline-2-one; 7 ~ (2-methylthiobenzoyl) -indoline-2-one} 7- (3-methylthiobenzoyl) -indoline-2-one.
30 Exemple 330 Example 3
On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace le méthylmercaptide de sodium par une quantité molaire égale à l'un des composés suivants : éthylmercaptide de sodium ; 35 isopropylmercaptide de sodium ; n-butylmercaptide de sodium.The procedure of Example 1 is followed, but the sodium methylmercaptide is replaced by a molar amount equal to one of the following compounds: sodium ethylmercaptide; Sodium isopropylmercaptide; sodium n-butylmercaptide.
1111
On obtient ainsi les composés suivants : 7-(4-éthylthiobenzoyl)-indoline-2-one ; 7-(4-isopropylthiobenzoyl)-indoline-2-one ; 7-(4-n-buty1thiobenzoy1)-indoline-2-one.The following compounds are thus obtained: 7- (4-ethylthiobenzoyl) -indoline-2-one; 7- (4-isopropylthiobenzoyl) -indoline-2-one; 7- (4-n-buty1thiobenzoy1) -indoline-2-one.
5 Exemple 45 Example 4
Monohydrate du sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthylthio-benzoyl)-phénylacétique.Monohydrate of the sodium salt of 2-amino-3- (4-methylthio-benzoyl) -phenylacetic acid.
On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 5,2 g, * 0,018 mole, de 7-(4-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one dans 75 ml 10 d'hydroxyde de sodium 3 N. On refroidit la solution de couleur rouge ; il se forme un précipité de couleur jaune. On filtre ce précipité et on le lave avec une petite quantité d'eau froide puis on le triture avec du tétrahydrofuranne. On filtre à nouveau le précipité, on le sèche et on recristallise dans l'éthanol à 95 % ; 15 rendement : 4,9 g (83 %) d'aiguilles jaunes brillantes fondant à 244 - 247° C.A mixture of 5.2 g, * 0.018 mole, of 7- (4-methylthiobenzoyl) -indoline-2-one in 75 ml of 3 N sodium hydroxide is refluxed for 20 h. Red color ; a yellow precipitate is formed. This precipitate is filtered and washed with a small amount of cold water and then triturated with tetrahydrofuran. The precipitate is filtered again, dried and recrystallized from 95% ethanol; 15 yield: 4.9 g (83%) of bright yellow needles, melting at 244 - 247 ° C.
Analyse élémentaire : C, Æ ,N0, SNà calculé : G : 56,30 ; H : 4,72 ; N : 4,10 % 16 16 4 trouvé : C : 56,38 ; H : 4,62 ; N : 4,17 %.Elementary analysis: C, Æ, N0, SNà calculated: G: 56.30; H: 4.72; N: 4.10% 16 16 4 found: C: 56.38; H: 4.62; N: 4.17%.
20 Exemple 520 Example 5
On suit le mode opératoire de l'exemple 4 mais on remplace la 7-(4-mêthylthiobenzoyl)-indoline-2-ona par une quantité molaire égale de l'un des composés suivants : 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylindoline-2-one ; 25 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthylindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobanzoy1)-6-méthylindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chloroindoline-2-one ; 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chloroindoline-2-one ; 7 - (4-mé thy 1 thiobe nzoy 1 ) -6-chloroindo 1 ine -2 -one ; 30 7-(4-méthylthiobenzoyl)-5-méthoxyindoline-2-one ; 7-(2-méthy1thiobenzoy1)-indoline-2-one ; 7-(3-méthylthiobenzoyl)-indoline-2-one ; 7-(4-éthylthiobenzoyl)-indoline-2-one ; 7-(4-isopropylthiobenzoyl)-indoline-2-one ; 35 7-(4-n-butylthiobenzoyl)-indoline-2-one.The procedure of Example 4 is followed, but the 7- (4-methylthiobenzoyl) -indoline-2-ona is replaced by an equal molar amount of one of the following compounds: 7- (4-methylthiobenzoyl) -4- methylindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methylindoline-2-one; 7- (4-methylthiobanzoy1) -6-methylindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -4-chloroindoline-2-one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-chloroindoline-2-one; 7 - (4-me thy 1 thiobe nzoy 1) -6-chloroindo 1 ine -2 -one; 7- (4-methylthiobenzoyl) -5-methoxyindoline-2-one; 7- (2-methy1thiobenzoy1) -indoline-2-one; 7- (3-methylthiobenzoyl) -indoline-2-one; 7- (4-ethylthiobenzoyl) -indoline-2-one; 7- (4-isopropylthiobenzoyl) -indoline-2-one; 7- (4-n-butylthiobenzoyl) -indoline-2-one.
On obtient ainsi les sels de sodium des acides suivants : v 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-raéthylphényl-acétique ; 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyj.)-5-méthylphényl-acétique ; « 12 ψ 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-méthylphényl-acétique ; 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-6-chlorophényl-acétique j 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5-chlorophényl-acétique ; 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-4-chlorophényl-acétique ; 5 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-5~méthoxyphényl-acétique ; 2-amino-3-(2-me thy1thiobe nzoy1)-phénylacé t ique ; 2-amino-3-(3-méthylthiobenzoyl)-phénylacétique ; 2-amino-3-(4-éthylthiobenzoyl)-phénylacétique ; * 2-amino-3-(4-isopropylthiobenzoyl)-phénylacétique ; 10 2-amino-3-(4-n-butylthiobenzoyl)-phénylacétique.The sodium salts of the following acids are thus obtained: v 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -6-raethylphenyl-acetic; 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyj.) - 5-methylphenyl-acetic; "12 ψ 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -4-methylphenyl-acetic; 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -6-chlorophenyl-acetic 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -5-chlorophenyl-acetic; 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -4-chlorophenyl-acetic; 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -5 ~ methoxyphenyl-acetic; 2-amino-3- (2-me thy1thiobe nzoy1) -phenylaceous tick; 2-amino-3- (3-methylthiobenzoyl) -phenylacetic; 2-amino-3- (4-ethylthiobenzoyl) -phenylacetic; * 2-amino-3- (4-isopropylthiobenzoyl) -phenylacetic; 2-amino-3- (4-n-butylthiobenzoyl) -phenylacetic.
Exemple 6 7-(4-méthylthiobenzoyl)-3-méthylindoline-2-oneExample 6 7- (4-methylthiobenzoyl) -3-methylindoline-2-one
On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace la 7-(4-fluorobenzoyl)-indoline-2-one par la 7-(4-fluorobenzoyl-3-15 méthyl)-indoline-2-one.The procedure of Example 1 is followed, but 7- (4-fluorobenzoyl) -indoline-2-one is replaced by 7- (4-fluorobenzoyl-3-15 methyl) -indoline-2-one.
Exemple 7Example 7
Sel de sodium de l'acide 2-amino-3-(4-méthvlthiobenzoyl)-oc-inéthvl-phénylacétiqueSodium salt of 2-amino-3- (4-methvlthiobenzoyl) -oc-inethvl-phenylacetic acid
On porte au reflux en atmosphère d'azote une suspension 20 de 7-(méthylthiobenzoyl)-3-méthylindoline-2-one dans l'hydroxyde de sodium 3 N, on évapore l'eau sous vide et on isole le produit par trituration avec un solvant organique.A suspension of 7- (methylthiobenzoyl) -3-methylindoline-2-one in 3N sodium hydroxide is brought to reflux in a nitrogen atmosphere, the water is evaporated in vacuo and the product is isolated by trituration with an organic solvent.
Exemple 8 2-amino-3-(4-méthylthiobenzoyl)-phénylacétate d'éthyle 25 On dissout 17 g, 0,05 mole, de 2-amino-3-(4-méthylthio- benzoyl)-phénylacétate de sodium, monohydrate, dans environ 150 ml de diméthylformamide et on traite la solution par 33 g d'iodure d'éthyle. On agite la solution à température ambiante pendant 2 h 30, on coule dans l'eau et on extrait à plusieurs reprises par le benzène. 30 On lave les extraits benzéniques combinés par une base diluée puis par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre ; on obtient l'ester recherché.EXAMPLE 8 Ethyl 2-amino-3- (4-methylthiobenzoyl) -phenylacetate 17 g, 0.05 mol, of sodium 2-amino-3- (4-methylthio-benzoyl) -phenylacetate, monohydrate, are dissolved. in approximately 150 ml of dimethylformamide and the solution is treated with 33 g of ethyl iodide. The solution is stirred at room temperature for 2 h 30 min, poured into water and extracted several times with benzene. The combined benzene extracts are washed with a dilute base then with water, dried over sodium sulfate and concentrated; the desired ester is obtained.
L'invention comprend également des compositions thérapeutiques contenant les composés selon l'invention en tant que composants 35 actifs. On peut administrer des quantités efficaces de l'un quelconque des composés actifs'selon l'invention à un être vivant par des moyens ' variés, par exemple par administration orale, entre autres sous forme « 13 de capsules ou de comprimés, par administration parentérale sous la forme de solutions ou suspensions stériles et dans certains cas par administration intraveineuse sous la forme de solutions stériles. Pour préparer les compositions thérapeutiques selon l'invention, on 5 incorpore le composant actif à un véhicule approprié, par exemple à un véhicule pharmaceutique. Les véhicules pharmaceutiques qui conviennent à la préparation des compositions thérapeutiques selon l'invention entre autres l'amidon, la gélatine, le glucose, le car-„ bonate de magnésium, le lactose, le malt et les substances analogues.The invention also includes therapeutic compositions containing the compounds according to the invention as active components. Effective amounts of any of the active compounds according to the invention may be administered to a living being by various means, for example by oral administration, inter alia in the form of capsules or tablets, by parenteral administration in the form of sterile solutions or suspensions and in some cases by intravenous administration in the form of sterile solutions. To prepare the therapeutic compositions according to the invention, the active component is incorporated into a suitable vehicle, for example a pharmaceutical vehicle. Pharmaceutical vehicles which are suitable for the preparation of the therapeutic compositions according to the invention, inter alia, starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt and the like.
10 On peut également utiliser des compositions liquides et, parmi les ‘ véhicules pharmaceutiques liquides qui conviennent, on citera l'alcool éthylique, le propylène-glycol, la glycérine, le sirop de glucose et les substances analogues.Liquid compositions can also be used and, among suitable liquid pharmaceutical vehicles, ethyl alcohol, propylene glycol, glycerin, glucose syrup and the like may be mentioned.
Les composés actifs peuvent être utilisés avantageusement 15 sous forme de doses unitaires d'un poids de 0,1 à 150 mg. La dose unitaire peut être administrée une fois par jour ou sous la forme de doses multiples ou de doses divisées dans une journée. La posologie quotidienne peut aller de 0,3 à 450 mg. Une quantité de 5 à 25 mg par dose unitaire semble la quantité optimale.The active compounds can advantageously be used in the form of unit doses of a weight of 0.1 to 150 mg. The unit dose can be administered once a day or as multiple doses or divided doses in a day. The daily dosage can range from 0.3 to 450 mg. An amount of 5 to 25 mg per unit dose seems the optimal amount.
20 II suffit que le composant actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire qu'on obtienne un dosage efficace compatible * avec la forme de dosage utilisée. Les dosages individuels exacts ainsi que les posologies quotidiennes sont naturellement déterminés 9 selon les principes médicaux habituels sous la direction d'un médecin * 25 ou d'un vétérinaire.It suffices that the active component is present in an effective amount, that is to say that an effective dosage is obtained which is compatible with the dosage form used. The exact individual dosages as well as the daily dosages are naturally determined 9 according to the usual medical principles under the direction of a doctor * 25 or a veterinarian.
Les composants actifs selon l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents actifs ou avec des tampons, des substances anti-acides ou des substances analogues, pour l'administration, et la proportion de composant actif dans la composition peut varier 30 dans des limites étendues.The active components according to the invention can be combined with other active agents or with buffers, antacid substances or the like, for administration, and the proportion of active component in the composition can vary within extended limits.
On donne ci-après des exemples de compositions thérapeutiques selon l'invention.Examples of therapeutic compositions according to the invention are given below.
1. Capsules1. Capsules
On prépare des capsules contenant respectivement 5, 25 et 35 50 mg de composant actif par capsule. Avec les proportions les plus fortes de composant actif, on peut ajuster au poids final par la proportion de lactose.Capsules containing 5, 25 and 50 mg of active ingredient per capsule are prepared, respectively. With the highest proportions of active ingredient, the final weight can be adjusted by the proportion of lactose.
< « « 14 Mélange type pour 1*encapsulation mg pour une capsule<«« 14 Typical mixture for 1 * encapsulation mg for one capsule
Composant actif 5,0Active ingredient 5.0
Lactose 296,7Lactose 296.7
Amidon 129,0 5 Stéarate de magnésium 4,3 total 435,0 mg k D'autres compositions en capsules contenant avantageuse ment une plus forte dose de composant actif possèdent la composition ’ ci-après : 10 Constituants mg pour une capsuleStarch 129.0 5 Magnesium stearate 4.3 total 435.0 mg k Other compositions in capsules advantageously containing a higher dose of active component have the composition ’: 10 Constituents mg for one capsule
Composant actif 25,0Active ingredient 25.0
Lactose 306,5Lactose 306.5
Amidon 99,2Starch 99.2
Stéarate de magnésium 4,3 15 total 435,0 mgMagnesium stearate 4.3 15 total 435.0 mg
Dans tous les cas, on mélange uniformément le composant actif avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on > î encapsule le mélange.In all cases, the active component is mixed uniformly with lactose, starch and magnesium stearate and the mixture is encapsulated.
2. Comprimés 20 On donne ci-après une composition type pour un comprimé contenant 5,0 mg de composant actif. La même formulation peut être utilisée avec d'autres concentrations en composant actif en réglant le poids de phosphate dicalcique.2. Tablets A typical composition is given below for a tablet containing 5.0 mg of active ingredient. The same formulation can be used with other concentrations of active component by adjusting the weight of dicalcium phosphate.
mg pour un comprimé 25 (1) Composant actif 5,0 (2) Amidon de mais 13,6 (3) Amidon de mais (empois) 3,4 (4) Lactose 79,2 (5) Phosphate dicalcique 68,0 30 (6) Stéarate de calcium 0,9 total 170,1 mg tt % 15mg for one tablet 25 (1) Active ingredient 5.0 (2) Corn starch 13.6 (3) Corn starch (poison) 3.4 (4) Lactose 79.2 (5) Dicalcium phosphate 68.0 30 (6) Calcium stearate 0.9 total 170.1 mg tt% 15
On mélange uniformément les composants 1, 2, 4 et 5. On met le composant 3 sous forme d'empois à 10 % dans l'eau. On met le mélange à l'état de granulés avec l'emplois d'amidon et on passe la masse humide au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm 5 de côté. On sèche le produit humide et on le fait passer au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,68 mm de côté. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on comprime.Components 1, 2, 4 and 5 are mixed uniformly. Component 3 is placed in the form of 10% jobs in water. The mixture is placed in the form of granules with the use of starch and the wet mass is passed through a sieve with a mesh opening of 2.38 mm 5 on each side. The wet product is dried and passed through a sieve with a mesh opening of 1.68 mm side. The dried granules are mixed with the calcium stearate and compressed.
3. Solutions injectables stériles à 2 % 33. 2% sterile injectable solutions 3
Pour 1 cm * 10 Composant actif 20 mgFor 1 cm * 10 Active component 20 mg
Préservateur, par exemple chlorobutanol 5 g/1Preservative, for example chlorobutanol 5 g / 1
Eau pour injection complénentWater for complenent injection
Préparer la solution, clarifier par filtration, introduire dans des ampoules, sceller et passer à l'autoclave.Prepare the solution, clarify by filtration, introduce into ampoules, seal and autoclave.
15 II est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre.It is clear that the invention is in no way limited to the preferred embodiments described above by way of examples and that a person skilled in the art can make modifications without going beyond its ambit.
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