NL8004397A - 2-AMINO-3- (ALKYLTHIOBENZOYL) -PHENYL ACETIC ACIDS. - Google Patents
2-AMINO-3- (ALKYLTHIOBENZOYL) -PHENYL ACETIC ACIDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004397A NL8004397A NL8004397A NL8004397A NL8004397A NL 8004397 A NL8004397 A NL 8004397A NL 8004397 A NL8004397 A NL 8004397A NL 8004397 A NL8004397 A NL 8004397A NL 8004397 A NL8004397 A NL 8004397A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- hydrogen
- sodium
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
9 »* i t i 70 7319 * i t i 70 731
Titel: 2-amino~3-(alkylthiobenzoyl)-f enylazi jnzuren.Title: 2-Amino-3- (alkylthiobenzoyl) phenyl acetic acids.
De uitvinding betreft nieuwe 2-amino-3-"óenzoylf enylazi jnzuren met alky 1 thiosubstitutie in de benzoylring, hun alleylesters en metaal-zouten, geneesmiddelen en de toepassing hiervan alsmede bepaalde tussen-produkten voor de bereiding^ervan.The present invention relates to novel 2-amino-3- "benzoylphenyl acetic acids with alkyl thiosubstitution in the benzoyl ring, their alleyl esters and metal salts, medicaments and their use, and certain intermediates for their preparation.
5 Bepaalde 2-amino-3-(5 of 6)benzoylfenylazijnzuren met de benzeen- ring gesubstitueerd door alkyl, halogeen, nitro en trifluormethyl,alsmede werkwijzen voor de bereiding daarvan zijn beschreven in Amerikaans octrooischrift 0^5*576. De onderhavige verbindingen kunnen volgens deze procedures, niet worden bereid.Certain 2-amino-3- (5 or 6) benzoylphenylacetic acids with the benzene ring substituted by alkyl, halogen, nitro, and trifluoromethyl, as well as methods for their preparation are described in US Patent 0 5 5 576. The present compounds cannot be prepared according to these procedures.
10 De uitvinding betreft 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)f enylazi jnzuren, hun alkylesters en metaalzouten met de formule 1 van het· formuleblad, . waarin R waterstof of alkyl, R-* waterstof, alkyl of een farmaceutisch geschikt metaalkation, o 15 R“ waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy, enThe invention relates to 2-amino-3- (alkylthiobenzoyl) phenylic acids, their alkyl esters and metal salts of the formula 1 of the formula sheet,. wherein R is hydrogen or alkyl, R- * hydrogen, alkyl or a pharmaceutically suitable metal cation, o R "is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, and
Am een primaire amino-, methylamino- of dimethylaminogroep voorstellen.Am represent a primary amino, methylamino or dimethylamino group.
De onderhavige verbindingen met de formule 1 bezitten waardevol-le farmacologische eigenschappen en zijn bruikbaar als geneesmiddelen.The present compounds of the formula 1 have valuable pharmacological properties and are useful as drugs.
20 De verbindingen vertonen een goede ontstekingswerende en analgetische activiteit en remmen een bloedplaatjesaggregatie bij warmbloedige dieren.The compounds exhibit good anti-inflammatory and analgesic activity and inhibit platelet aggregation in warm-blooded animals.
Bepaalde nieuwe tussenprodukten, de 7-(S-alkylthiobenzoyl)in- dolin-2-onen worden weergegeven door de formule 2 van het formuleblad, 12 .Certain new intermediates, the 7- (S-alkylthiobenzoyl) indolin-2-ones, are represented by the formula 2 of the formula sheet, 12.
25 waann R, R en R de boven weergegeven betekenis bezitten.Where R, R and R have the meanings shown above.
De anti-inflammatoire activiteit werd gedemonstreerd bij la-boratoriumdieren onder toepassing van de Evans Blue-Carrageenanproef van Sancilio, beschreven in de J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-20¼, (1969).Anti-inflammatory activity was demonstrated in laboratory animals using the Evans Blue-Carrageenan test from Sancilio, described in J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-20¼, (1969).
30 De onderhavige verbindingen werden onderzocht op hun remmende invloed op het aggregeren van bloedplaatjes volgens J. of Phys. 162.The present compounds were tested for their inhibitory influence on platelet aggregation according to J. of Phys. 162.
67-99 (1962) of J. of Expt. Med. 128. 877-89¼ (l968). Ratten werden daarbij oraal begiftigd met de proefgeneesmiddelen en na 2 uur hun bloed verzameld en daaruit een plaatjesrijk plasma verkregen. Collageen 35 werd aan dit plaatjesrijke plasma toegevoegd om een aggregatie te 8004397 -2- bevorderen waarna vergelijkingen werden getrokken tussen controle- en behandelde monsters.67-99 (1962) or J. of Expt. Med. 128, 877-89¼ (1968). Rats were endowed orally with the test drugs and collected their blood after 2 hours to obtain platelet-rich plasma. Collagen 35 was added to this platelet-rich plasma to promote aggregation 8004397-2 and comparisons were made between control and treated samples.
De onderhavige verbindingen met de formule 1 fungeren tevens als analgetica en werden.daar cm onderzocht volgens Dickerson, Life Sci.The present compounds of the formula I also function as analgesics and were tested there according to Dickerson, Life Sci.
5 20Ö3-9 (1965), gemodificeerd volgens Fed. Proc. 35., 7T^ (1976).5203-9 (1965), modified according to Fed. Proc. 35, 7T (1976).
De uitvinding betreft derhalve nieuwe verbindingen en preparaten. Tevens betreft de uitvinding werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen alsmede werkwijzen voor het behandelen van mens en dier voor het verlichten van pijn en ontstekingen en het tegengaan van een bloed-10 plaatjesaggregatie met een minimum aan ongewenste neveneffecten.The invention therefore relates to new compounds and preparations. The invention also relates to methods of preparing these compounds as well as methods of treating humans and animals to alleviate pain and inflammation and to prevent platelet aggregation with a minimum of undesirable side effects.
De symbolen, die bij de formules zijn gebruikt kunnen de volgende betekenis hebben:The symbols used in the formulas can have the following meanings:
Met alkyl worden meest rechte of vertakte groepen bedoeld,,met 1-6 koolstofatamen, liefst niet meer dan U koolstofatomen, b.v. methyl, 15 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec .butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl en hexyl. De uitdrukking "alkoxy" komt hiermee overeen. Met halogenen worden chloor, fluor, broom of jodium bedoeld.By alkyl is meant most straight or branched groups, having 1-6 carbon atoms, most preferably no more than U carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl and hexyl. The term "alkoxy" corresponds to this. Halogens mean chlorine, fluorine, bromine or iodine.
Bruikbare zouten zijn die van natrium, kalium,, calcium, magnesium, zink, koper en de hydraten daarvan.Useful salts are those of sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper and their hydrates.
20 De uitgangsfluorbenzoylindolin-2-onen kunnen worden bereid volgens een of meer van de methoden, weergegeven-'in Amerikaans octrooisthrift 14..0^5.576. B.v. kan men 2-amino-V-halobenzoylbenzofenon amzetten met ethylmethylthioacetaat, t-BuOCl en Et^N, waarbij 7-(halobenzoyl)-3-methylthioindolin-2-onen ontstaan, die vervolgens kunnen worden ge-25 reduceerd met Raney-nikkel tot 7-(halobenzcyl)-3-indolin-2-on. Ook kan een modificatie van deze procedure worden gebruikt, waarbij het Raney-nikkel wordt vervangen door tinpoeder in alcohol en geconcentreerd zoutzuur. De vergelijking van schema A van het formuleblad is representatief voor de bereiding van 7-(fluorbenzcyl)-indolin-2-onen die bij de 30 uitvinding kunnen worden gebruikt.The starting fluorobenzoylindolin-2-ones can be prepared by one or more of the methods disclosed in U.S. Patent No. 14, 0, 5,576. E.g. 2-amino-V-halobenzoyl-benzophenone can be amused with ethylmethylthioacetate, t-BuOCl and Et 2 N to give 7- (halobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-ones which can then be reduced with Raney nickel to 7- (halobenzcyl) -3-indolin-2-one. A modification of this procedure can also be used, replacing the Raney nickel with tin powder in alcohol and concentrated hydrochloric acid. The equation of scheme A of the formula sheet is representative of the preparation of 7- (fluorobenzyl) indolin-2-ones which can be used in the invention.
De onderhavige verbindingen kunnen hierna worden bereid door omzetting van deze fluorbenzoylindolin-2-onen met alkalimetaalalkylsulfiden, gevolgd door een zure hydrolyse tot 7-( alkylthiobenzoyl )indolin-2-onen en hydrolyse met een alkalimetaalbase tot een alkalimetaalzout van 2-35 amino-3-(alkylthiobenzcyl)fenylazijnzuren. Schema B illustreert deze 8004397The present compounds can be prepared below by reacting these fluorobenzoylindolin-2-ones with alkali metal alkyl sulfides, followed by acid hydrolysis to 7- (alkylthiobenzoyl) indolin-2-ones and hydrolysis with an alkali metal base to an alkali metal salt of 2-35 amino-3 - (alkylthiobenzcyl) phenylacetic acids. Scheme B illustrates this 8004397
•A V• A V
-3- onderhavige reactiegang._-3- present reaction course.
Wil men uit dit alkalimetaalzoat het vrije zuur (R = H) verkrijgen, dan -wordt azijnzuur zorgvuldig toegevoegd aan een waterige oplossing van het genoemde zout, waardoor het vrije zuur neerslaat.If the free acid (R = H) is to be obtained from this alkali metal zoat, acetic acid is carefully added to an aqueous solution of the said salt, whereby the free acid precipitates.
5 Dit vrije zuur kan vervolgens worden afgefiltreerd, met water worden gewassen en gedroogd. Voor het verkrijgen van de ester (R = alkyl) kan het alkalimetaalzout worden behandeld in een passend oplosmiddel, zoals watervrij dimethylformamide, met een alkyljödide. Water wordt vervolgens toegevoegd en de ester uit het. mengsel geëxtraheerd met 10 een passend oplosmiddel, b.v,.diëthylether, met natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd.This free acid can then be filtered off, washed with water and dried. To obtain the ester (R = alkyl), the alkali metal salt can be treated in an appropriate solvent, such as anhydrous dimethylformamide, with an alkyl iodide. Water is then added and the ester from it. mixture extracted with an appropriate solvent, e.g. diethyl ether, dried with sodium sulfate and the solvent distilled off.
De verbindingen met de formule 1, waarin Am een dimethylamino-groep is, worden bereid door omzetting van een 2-aminofenylazijnzuur-ester met de formule 1, waarin Am. is -HE-,, met formaldehyde en natrium-15 cyaanboorhydride, en wel in een oplosmiddel als acetonitrile onder zwakzure voorwaarden, als verschaft door ijsazijn.The compounds of the formula 1, wherein Am is a dimethylamino group, are prepared by reacting a 2-aminophenylacetic acid ester of the formula 1, wherein Am is -HE-, with formaldehyde and sodium 15-cyanoborohydride. in a solvent such as acetonitrile under weakly acidic conditions, as provided by glacial acetic acid.
De re act ie voorwaar den gebruikt bij de bereiding van de fluorbenzoylindolin-2-on-uitgangsmaterialen wordt meer specifiek geïllustreerd in de volgende bereidingsvoorbeelden.^- J) .The reaction conditions used in the preparation of the fluorobenzoylindolin-2-one starting materials are more specifically illustrated in the following Preparation Examples.
20 Bersidingsvoorbeeld A20 Bersiding example A
7—(k-fluorhenzo?/i)-3-methylthioindolin-2-on7- (k-fluorohenzo / i) -3-methylthioindolin-2-one
Een oplossing van k2,2 g (0,196 mol) 2-amino-H'-fluorbenzo-fenon in 2 liter methyleenchloride werd op -65°C afgekoeld en 26,5 g (0,198 mol) ethylmethylthioacetaat toegevoegd. Een oplossing van 23,0 gA solution of k2.2 g (0.196 mol) 2-amino-H'-fluorobenzophenone in 2 liters of methylene chloride was cooled to -65 ° C and 26.5 g (0.198 mol) of ethyl methyl thioacetate was added. A solution of 23.0 g
OO
25 (0,21 mol) 95#’s tert.butoxychloride in 50 cm methyleenchloride werd druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden -β5°0 werd gehouden. Een uur nadat alles was toegevoegd, werd 22,2 g (0,22 mol) triëthylamine druppelsgewijs toegevoegd en dit mengsel weggezet tot het op kamertemperatuur was gekomen. De oplossing werd geconcentreerd 3 30 tot 700 cm en daarna met water gewassen. De organische oplossing werd geconcentreerd en het residu opgelost in ^00 cm methanol met' dèarin 3 30 cm geconcentreerd zoutzuur. Dit mengsel werd 1 uur gekookt, waarna het werd afgekoeld. Het mengsel werd een nacht weggezet en de daarbij gevormde kristallen opgevangen en met methanol gewassen tot 31Λ g 35 (53$) van een helder geel vast materiaal met smpt. Ιβ5-ΐβ7,5°0.25 (0.21 mol) of 95 # tert.butoxychloride in 50cm methylene chloride was added dropwise, keeping the temperature below β5 ° 0. One hour after everything was added, 22.2 g (0.22 mol) of triethylamine was added dropwise and this mixture was left to reach room temperature. The solution was concentrated 30 to 700 cm and then washed with water. The organic solution was concentrated and the residue dissolved in 300 ml of methanol with 30 ml of concentrated hydrochloric acid. This mixture was boiled for 1 hour and then cooled. The mixture was left overnight and the crystals formed thereby collected and washed with methanol to 31 g 35 (53 $) of a bright yellow solid with mp. Ιβ5-ΐβ7.5 ° 0.
8004397 -1-8004397 -1-
Analyse: Ber. voor C^H^NO^S: C 63,77; H U,01; N U,65.Analysis: Ber. for C 1 H N NO S: C 63.77; H U, 01; N U, 65.
Gev.: C 63,58; H 1^,11; H U»67.Found: C 63.58; H111.11; H U »67.
Bereiding BPreparation B
Onder toepassing van de werkwijze volgens A maar onder ver-5 vanging van het 2-amino-4'-fluorbenzofenon door equimolaire hoeveelheden . van de volgende verbindingen 2-amino-ij·' -f luor-^-methylbenzof enon,.Using the method of A but replacing the 2-amino-4'-fluorobenzophenone with equimolar amounts. of the following compounds 2-amino-methyl-fluorine-methylbenzophenone.
2-amino-^·’-fluor-5-methylbenzofenon, 2-amino-4’-fluor-6-methylbenzofenon, 10 2-amino-U'.-fluor-U-chloorbenzofenon, 2-amino-^1-fluor-5-chlorbenzofenon, 2-amino-h1-fluor-6-chloorbenzofenon, 2-amino-U’-fluor-5-methoxybenzofenon, werden verkregen: 15 7-(k-fluorbenzoyl)-h-methyl-3-methylthioindolin-2-an, 7-(^-fluorbenzoyl)-5-methyl-3-methylthioindolin-2-on, 7-(k-fluorbenzoyl)-6-methyl-3-methylthioindolin-2-on, 7-(k-fluorbenzoyl)-u-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 7-(^-chloorbenzoyl)-5-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 20 7-(k-fluorbenzoyl)-o-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 7- (k-f luorbenzoyl )-5-methaKy-3-meth.ylt j ioindolin-2-cn.2-amino-^ -'-fluoro-5-methylbenzophenone, 2-amino-4'-fluoro-6-methylbenzophenone, 10 2-amino-U '. -Fluoro-U-chlorobenzophenone, 2-amino- ^ 1-fluoro -5-chlorbenzophenone, 2-amino-h1-fluoro-6-chlorobenzophenone, 2-amino-U'-fluoro-5-methoxybenzophenone, were obtained: 15 7- (k-fluorobenzoyl) -h-methyl-3-methylthioindolin- 2-an, 7 - (^ - fluorobenzoyl) -5-methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (k-fluorobenzoyl) -6-methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (k-fluorobenzoyl ) -u-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7 - (^ - chlorobenzoyl) -5-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 20 7- (k-fluorobenzoyl) -o-chloro-3-methylthioindolin -2-one, 7- (kfluorobenzoyl) -5-methoxy-3-methyl-indinolin-2-cn.
Bereiding CPreparation C
7-(2-fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on 25 Een oplossing van 86 g (0,U mol) 2-amino-2’-fluorbenzofenon in 3 liter methyleenchloride werd op -65°C gekoeld en 5^· g (0,h mol) methyl-thioazijnzuurethylester toegevoegd. Een oplossing van b6 g (0,U2 mol) 95#’s t.butoxychloride in 100 cm methyleenchloride werd druppelsgewijs toegevoegd, terwijl de temperatuur beneden -65°C werd gehouden. Een uur 30 nadat alles was toegevoegd werd Ul g (0mol) triëthylamine druppelsgewijs toegevoegd en dit mengsel weggezet totdat het de kamertemperatuur had aangenomen. Deze oplossing werd hierna geconcentreerd tot *5 ca, ÏUOO car en daarna met water gewassen. De organische oplossing werd geconcentreerd en het residu opgelost in 800 cm methanol met daarin7- (2-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one 25 A solution of 86 g (0.1 mole) of 2-amino-2'-fluorobenzophenone in 3 liters of methylene chloride was cooled to -65 ° C and 5 ^ g (0.1 mole) of methyl thioacetic acid ethyl ester is added. A solution of b6 g (0.002 mole) of 95 # 's t-butoxy chloride in 100 cm of methylene chloride was added dropwise while keeping the temperature below -65 ° C. One hour after everything was added, Ul g (0mol) triethylamine was added dropwise and this mixture left until it had reached room temperature. This solution was then concentrated to 500 ml car and then washed with water. The organic solution was concentrated and the residue dissolved in 800 cm of methanol containing therein
OO
35 60 cm geconcentreerd zoutzuur. Dit mengsel werd 1 uur gekookt, en daarna 8004397 » * -5- afgekoeld. Ia een nacht staan -werden de gevormde kristallen verzameld en herkristalliseerd uit 20$ ’s waterig ethanol tot 66 g (55$) lichtgele naalden met een smeltpunt 1^T-1^8,5°C.35 60 cm concentrated hydrochloric acid. This mixture was boiled for 1 hour, then cooled 8004397 * -5-. After standing overnight, the crystals formed were collected and recrystallized from 20% aqueous ethanol to 66g (55%) light yellow needles, mp 1 ^ T-1 ^ 8.5 ° C.
Analyse her. voor C^gïï^IOgFS: C 63*77; H 01; I U,65· 5 gev.: C 63*97» H ^,19; I h,66.Analysis her. for C18-10FS: C63 * 77; H 01; I U, 65.5 found: C 63 * 97 »H, 19; I h, 66.
Bereiding DPreparation D
Vervangt men hij de bereiding C het 2-amino-2'-fluorbenzof enon door equimolaire hoeveelheden 2-amino-3'-fluorbenzofenon, dan verkrijgt men het 7-(3-fluorhenzoyl}-3-methylthioindolin-2-on.If the preparation C the 2-amino-2'-fluorobenzophenone is replaced by equimolar amounts of 2-amino-3'-fluorobenzophenone, the 7- (3-fluorohenzoyl} -3-methylthioindolin-2-one is obtained.
10 Bereiding E10 Preparation E
7-(ί-fluorhenzoyl)indolin-2-on7- (ί-fluorohenzoyl) indolin-2-one
Een mengsel van U0,0 g (0,133 mol) 7-(^-fluorhenzoyl)-3-methy1-thioindolin-2-on en U0,0 g (0,3^ mol) tinpoeder in een liter 95$'s . 3 ethanol werd tot koken verhit en daarna 100 cm geconcentreerd zoutzuur 15 toegevoegd. Het mengsel werd 6 uren verhit, daarna heet gefiltreerd en het filtraat afgekoeld, waarna het gevormde neerslag werd opgevangen en herkristalliseerd uit iscpropanoi tot 2U,5 g (72$) vaalwitte naalden met smpt. l85-l87°C.A mixture of U0.0 g (0.133 mole) of 7 - (^ - fluorohenzoyl) -3-methyl-thioindolin-2-one and U0.0 g (0.3 ^ mole) of tin powder in one liter of 95%. 3 ethanol was heated to boiling and then 100 cm 3 of concentrated hydrochloric acid was added. The mixture was heated for 6 hours, then filtered hot and the filtrate cooled, the precipitate formed was collected and recrystallized from isopropano to 2U, 5 g (72%) off-white needles with mp. 185-187 ° C.
Analyse: her. voor C^H^IO^F: C 70,58; H 3,95; I 5Λ9· 20 gev.: C 70,80; H U,12; I 5,51.Analysis: her. for C 1 H 10 10 F: C 70.58; H 3.95; I 5Λ920 found: C 70.80; H U, 12; I 5.51.
Bereiding FPreparation F
Past men de bereiding Ξ toe, maar vervangt men het 7-(k-fluorhenzoyl )-3-methylthioindolin-2-on door equimolaire hoeveelheden van de volgende verbindingen: 25 7-(^-f luorhenzoyl) -l*-me thy 1-3 -me thylthi oi ndoli n-2 -on, 7-(H-fluorhen zoy1)-5-methy1-3 -methylthi o indolin-2-on.Preparation Ξ is used, but the 7- (k-fluorohenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one is replaced by equimolar amounts of the following compounds: 7 - (f-fluorohenzoyl) -1 * -me thy 1 -3-methyl-thiodiol n-2 -one, 7- (H-fluoro-phenyl) -5-methyl-1-3-methylthio-indolin-2-one.
7-(^-fluorhenz oyl)-6 -methyl-3-methylthi oindolin-2-on, 7-(k-fluorhenzoyl)-h-chloor-3 -methylthi oindolin-2-on, 7-(U-fluorhenzoyl)-5-chloor-3-methylthi oindolin-2-on, 30 7-(U-fluorhenzoyl)-6-chloor-3-methylthioindolin-2-on, 7-(^-fluorhenzoyl)-5-methoxy-3-methylthioindolin-2-on, dan verkrijgt men: 7-(U-fluorbenz oyl)-U-methylindolin-2-on, 7-(l+-f luorhenzoyl )-5-methylindolin-2-on, 35 7-(W luorhenzoyl) -6 -me thylindolin-2-on, 8004397 -6- 7-( U-f luorbenzoyl) -U-chloorindolin-2-on, 7-(i*-f luorbenzoyl)-5-chloorindolin-2-on, 7 - (U-fluorbenzoyl )-6-chloorindolin-2-on, 7-( H-fluorbenzoyl) -5-methoxyindolin-2-on.7 - (^ - fluorohenzyl) -6 -methyl-3-methylthioindolin-2-one, 7- (k-fluorohenzoyl) -h-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7- (U-fluorohenzoyl) -5-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 30 7- (U-fluorohenzoyl) -6-chloro-3-methylthioindolin-2-one, 7 - (^ - fluorohenzoyl) -5-methoxy-3-methylthioindolin -2-one, there is obtained: 7- (U-fluorobenzyl) -U-methylindolin-2-one, 7- (1 + -fluorhenzoyl) -5-methylindolin-2-one, 7- (Fluorhenzoyl) -6 -methylindolin-2-one, 8004397 -6- 7- (Uf luorbenzoyl) -U-chloroindolin-2-one, 7- (i * -f luorbenzoyl) -5-chloroindolin-2-one, 7 - ( U-fluorobenzoyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (H-fluorobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-one.
5 Bereiding G5 Preparation G
7-( 2-f luorbenzoyl)-indolin-2-on. .7- (2-fluorobenzoyl) -indolin-2-one. .
Een mengsel van 60 g (0,2 mol) 7-(2-fluorbenzcyl)-3HEethylthio-indolin-2-on en 60 g (0,5 mol) tinpoeder in een liter 95%'s ethanol . 3 werd tot koken verhit en daarna 150 cm geconcentreerd zoutzuur toege-10 voegd. Het verhitten werd nog 18 uren voOrtgezet, waarna het mengsel werd afgekoeld en het gevormde neerslag opgevangen door de suspensie van het achterblijvende tin af te schenken en deze suspensie te filtreren. De filterkoek werd tweemaal herkristalliseerd uit absolute ethanol en wel tot 31 g (60$) witte naalden met een smeltpunt van 15 209-210°C.A mixture of 60 g (0.2 mol) of 7- (2-fluorobenzyl) -3HEethylthio-indolin-2-one and 60 g (0.5 mol) of tin powder in one liter of 95% ethanol. 3 was heated to boiling and then 150 ml of concentrated hydrochloric acid was added. Heating was continued for an additional 18 hours, after which the mixture was cooled and the precipitate formed was collected by decanting the slurry from the tin remaining and filtering this slurry. The filter cake was recrystallized twice from absolute ethanol up to 31 g (60%) white needles, mp 15 209-210 ° C.
Analyse: ber. voor C 70,58; H 3,95; H 5,^9, gev.: C 70,31; H U,08; N 5,56.Analysis: Ber. for C 70.58; H 3.95; H 5, 9, found C 70.31; H U, 08; N 5.56.
Bereiding 5 t Q6Preparation 5 t Q6
Past men bereiding G, maar vervangt men daarbij het 7-(2-fluor-20 benzoyl)-3-methylthioindolin-2-on door equimolaire hoeveelheden 7-(3-fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on, dan verkrijgt men het 7-(3-fluorbenzoyl)indolin-2-on.If preparation G is used, but the 7- (2-fluoro-20-benzoyl) -3-methylthioindolin-2-one is replaced by equimolar amounts of 7- (3-fluorobenzoyl) -3-methylthioindolin-2-one, the resulting mixture is obtained. the 7- (3-fluorobenzoyl) indolin-2-one.
Bereiding IPreparation I
Past men de bereiding A toe, maar vervangt men $s methylthio-25 azijnzuurethylester door equimolaire hoeveelheden^ -(methylthio)propion-zuurethylester, dan verkrijgt men het 7-(^-fluorbenzoyl)-3-methyl-3 -me thylthi oindolin-2-on.If the preparation A is used, but methylthio-25-acetic acid ethyl ester is replaced by equimolar amounts of (- (methylthio) propionic acid ethyl ester), the 7 - ((- - fluorobenzoyl) -3-methyl-3-methylthinindolin-) is obtained. 2-on.
Bereiding JPreparation J
Past men de methode E toe, maar onder toepassing van een equi-30 molaire hoeveelheid 7-(H-fluorbenzoyl)-3-methy1-3-methylthioindolin-2-on, dan verkrijgt men het 7-(^-fluorbenzoyl)-3-methylindolin-2-on.If the method E is used, but using an equi-molar amount of 7- (H-fluorobenzoyl) -3-methyl-3-methylthioindolin-2-one, the 7 - (^ - fluorobenzoyl) -3 is obtained -methylindolin-2-one.
De reactievoorwaarden gebruikt bij het bereiden van de nieuwe tussen-produkten en verbindingen volgens de uitvinding worden nader geïllustreerd in de volgende voorbeelden.The reaction conditions used in preparing the new intermediates and compounds of the invention are further illustrated in the following examples.
35 Voorbeeld IExample I
8004397 -τ- 3 7-(ί-methylthiobenzoyl)indolin-2-on8004397 -τ- 3 7- (ί-methylthiobenzoyl) indolin-2-one
Een oplossing ran natriummethybnercaOtide, "bereid uit ^00 cm 3 IT natriumhydroxide en 2h g (0,5 mol) methylsulfide, werd gemengd met 25,5 g (0,1 mol) 7-(^-fluorbenzoyl)indolin-2-on. Dit mengsel werd 1,5 5 uur gekoekt, afgekoeld en aangezuurd, waarbij een vrij grote hoeveelheid methylsulf ide snel vrij kwam. Eet gevormde neerslag werd opgevangen en tweemaal uit benzeen herkristalliseerd tot 17,8 g (70$) gele kristallen met een smeltpunt van lo7-lé9°C.A solution of sodium methylbutyric acid, prepared from 0.3 ml of 3 IT sodium hydroxide and 2 h g (0.5 mol) of methyl sulfide, was mixed with 25.5 g (0.1 mol) of 7 - (- - fluorobenzoyl) indolin-2-one This mixture was caked for 1.5 hours, cooled and acidified to release a fairly large amount of methyl sulfide The precipitate formed was collected and recrystallized twice from benzene to 17.8 g (70%) of yellow crystals of melting point from lo7-lé9 ° C.
Analyse: ber. voor C^gH^ITOpS: C 67,32; Η ^,63; E ^,9^, 10 gev.t C 67,65; Η M3; ® 91.Analysis: Ber. for C18H18 ITOPs: C 67.32; , ^ .63; E 9, 9, 10 found C 67.65; Η M3; ® 91.
Voorbeeld II:Example II:
Onder toepassing van de methode van voorbeeld I maar onder toepassing van equimolaire hoeveelheden van de volgende indolinonen 7 - (H-f luorbenzoyl )-U-methylindolin-2-on, 15 7-( U-fluorbenzoyl)-5-methylindolin-2-on, 7-(h-fluorbenzoyl)-o-aethylindolin-2-cn, 7-(k-fluorbenzoyl)-4-chlocrindolin-2-on, 7-(k-fluorbenzoyl)-5-chloorindolin-2-on, 7-(U-fluorbenzoyl)-o-chloorindolin-2-on, 20 7-(l*-f luorbenzoyl )-5-methoxyindolin-2-on, 7 - (2-f luorbenzoyl )-indolin-2-cn, 7-(3-fluorbenzoyl)-indolin-2-cn, werden verkregen: 7- (h-methylthiobenzoyl )-h-methylindolin-2-on, 25 7- (i-methylthi obenz oyl) -5-methylindolin-2 -on, 7-4k-methylthiobenzoyl)-6-methylindolin-2-on, 7-(U-methylthi obenzoyl)-1-chloorindolin-2-on, 7-(1-methylthiobenzoyl)-5-chloorindolin-2-on, 7-(1-methylthi obenzqyl)-6-chloorindolin-2-on, 30 7-(1-methylthiobenzoyl)-5-methoxyindolin-2-on, 7-(2-methylthiobenzqyl)indolin-2-on, 7-(3-methylthiobenzqyl)indolin-2-on.Using the method of Example I but using equimolar amounts of the following indolinones 7 - (Hf luorbenzoyl) -U-methylindolin-2-one, 15 7- (U-fluorobenzoyl) -5-methylindolin-2-one, 7- (h-fluorobenzoyl) -o-aethylindolin-2-cn, 7- (k-fluorobenzoyl) -4-chlorocrindolin-2-one, 7- (k-fluorobenzoyl) -5-chlorindolin-2-one, 7- (U-fluorobenzoyl) -o-chloroindolin-2-one, 20 7- (1 * -fluorobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-one, 7 - (2-fluorobenzoyl) -indolin-2-cn, 7- (3-Fluorobenzoyl) -indolin-2-cn, obtained: 7- (h-methylthiobenzoyl) -h-methylindolin-2-one, 7- (i-methylthiobenzyl) -5-methylindolin-2-one, 7-4k-methylthiobenzoyl) -6-methylindolin-2-one, 7- (U-methylthi obenzoyl) -1-chloroindolin-2-one, 7- (1-methylthiobenzoyl) -5-chloroindolin-2-one, 7- (1-methylthiobenzyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (1-methylthiobenzoyl) -5-methoxyindolin-2-one, 7- (2-methylthiobenzqyl) indolin-2-one, 7- (3- methylthiobenzyl) indolin-2-one.
Voorbeeld III:Example III:
Onder toepassing van de methode van voorbeeld I maar onder 35 toepassing van equimolaire hoeveelheden van de volgende mercaptiden: 8004397 -8- natriumethylmercaptide, natriumisopropylmercaptide, natrium-n-butylmercaptide, werden verkregen: 5 7-(^-ethylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7- (k-isopropylthiobenzoyl )indolin-2-on, 7 - (k-n-butyIthiobenzcyl )indolin^-2-on.Using the method of Example 1 but using equimolar amounts of the following mercaptides: 8004397 -8-sodium ethyl mercaptide, sodium isopropyl mercaptide, sodium n-butyl mercaptide, there were obtained: 5 7 - (1-ethylthiobenzoyl) indolin-2- on, 7- (k-isopropylthiobenzoyl) indolin-2-one, 7- (kn-butythiobenzcyl) indolin-2-one.
Voorbeeld IV:Example IV:
Natrium-2-amino-3-( k-methylthi obenzoyl )fenylazi jnzuurmonohydraat 10 Sen mengsel van 5,2 g (0,018 mol) 7-(U-methylthiobenzoyl)indolin- 3 2-on m 75 cm 3 I natriumhydroxide werd 20 uren gekookt. De rode oplossing werd af gekoeld en een geel neerslag gevormd. Dit neerslag werd af-gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid koud water en daarna aangewreven met tetrahydrofuran. Het neerslag werd opnieuw af gefiltreerd, 15 gedroogd en herkristalliseerd uit 95%'s ethanol tot lt,9 g (83$) helder gele naalden met een smeltpunt 2l+U-2^7°0.Sodium 2-amino-3- (k-methylthi obenzoyl) phenylacetic acid monohydrate 10 Sen mixture of 5.2 g (0.018 mol) 7- (U-methylthiobenzoyl) indolin-3 2-one m 75 cm 3 L sodium hydroxide was added for 20 hours cooked. The red solution was cooled and a yellow precipitate formed. This precipitate was filtered off and washed with a small amount of cold water and then triturated with tetrahydrofuran. The precipitate was filtered again, dried and recrystallized from 95% ethanol to lt. 9 g (83 $) of bright yellow needles, m.p. 2 + U-2 ^ 7 ° 0.
Analyse: ber. voor C^H^HO^SITa: C 56,30; H U,72, N U,10, gev.: C 56,38; H k,62, N ^,17.Analysis: Ber. for C 1 H 2 HO SITa: C 56.30; H U, 72, N U, 10, found: C, 56.38; H k, 62, N ^, 17.
Voorbeeld V: 20 Onder toepassing van de werkwijze volgens voorbeeld IV maar onder toepassing van de volgende indoiinonen 7-(l^-me thylthi obenzcyl)-U-methylindolin-2-on, 7 - (^-methylthi obenzoyl )-5-methy lindolin-2-on, 7-(U-methylthi obenzoyl)-6-methylindölin-2-on, 25 7-(U-methylthiobenzoyl)-U-chloorindolin-2-on, 7- (ij-methylthi obenzoyl )-5-chloorindolin-2-on, 7-(k-methylthi obenzcyl)-6-chloorindolin-2-on, 7- (^-methylthiobenzcyl)-5-methoxyindolin-2-on, 7-(2 -methylthiobenzcyl)indolin-2-on, 30 7-(3-methylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7-(ii—ethylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7-(k-i s opropylthi obenzoyl)indolin-2-on, 7 - (it-n-butylthiobenzcyl )indolin-2-on. werden verkregen: 35 natrium 2-amino-3-(^-methylthiobenzoyl)-6-methylfenylacetaat, 8004397 -9- natrium-2-amino-3-(^-methylthi obenzoyl )-5-methyIfenylacetaat, natrium-2-amino-3-(^-me thy It hi oben zoyl)-1-methylfenylacetaat, natrium-2-amino-3~(U-methylthiobenzcyl)-6-chloorfenylacetaat, natrium-2-amino-3- (^-methylthiobenzoyl )-5-chloorfenylacetaat, 5 natrium-2-amino-3-(U-methylthiobenzoyl)-U-chloorfenylacetaat, natrium-2-amino-3-(^-methylthi ohenzoyl)-5-methoxyfenylacetaat, natrium-2-amino-3-(2.-methylthiobenzoyl) -fenylacetaat, natrium-2-amino-3-(3-methylthiobenzoyl)-fenylacetaat, natrium-2-amino-3-(k-ethylthiobenzoyl)-fenylacetaat, 10 natrium-2-amino-3-(U-i sopropyIthiohenz cy1)-fenylacetaat, natrium-2-amino-3-(U-n-butylthi obenzoy1)-fenylacetaat,Example V: 20 Using the procedure of Example IV but using the following indoinones 7- (1-methyl-thiethylbenzcyl) -U-methylindolin-2-one, 7- (1-methylthi-obenzoyl) -5-methyl lindolin-2-one, 7- (U-methylthi obenzoyl) -6-methylindol-2-one, 25 7- (U-methylthiobenzoyl) -U-chloroindolin-2-one, 7- (ij-methylthi obenzoyl) -5 - chloroindolin-2-one, 7- (k-methylthiobenzcyl) -6-chloroindolin-2-one, 7- (^ -methylthiobenzcyl) -5-methoxyindolin-2-one, 7- (2-methylthiobenzcyl) indolin-2 -one, 7- (3-methylthi obenzoyl) indolin-2-one, 7- (ii-ethylthi obenzoyl) indolin-2-one, 7- (kisopropylthi obenzoyl) indolin-2-one, 7 - (it -n-butylthiobenzcyl) indolin-2-one. were obtained: 35 sodium 2-amino-3 - (^ - methylthiobenzoyl) -6-methylphenyl acetate, 8004397-9-sodium-2-amino-3 - (^ - methylthi obenzoyl) -5-methylphenyl acetate, sodium-2-amino- 3 - (^ - thyme hi oben zoyl) -1-methylphenyl acetate, sodium 2-amino-3 ~ (U-methylthiobenzcyl) -6-chlorophenyl acetate, sodium-2-amino-3- (^ -methylthiobenzoyl) -5 - chlorophenyl acetate, 5 sodium 2-amino-3- (U-methylthiobenzoyl) -U-chlorophenyl acetate, sodium 2-amino-3 - (^ - methylthi ohenzoyl) -5-methoxyphenyl acetate, sodium 2-amino-3- ( 2-methylthiobenzoyl) -phenyl acetate, sodium 2-amino-3- (3-methylthiobenzoyl) -phenyl acetate, sodium 2-amino-3- (k-ethylthiobenzoyl) -phenyl acetate, 10 sodium-2-amino-3- ( Onion sopropythiohenz cy1) -phenyl acetate, sodium 2-amino-3- (Un-butylthi obenzoy1) -phenyl acetate,
Voorbeeld VI: 7-(4-methylthi ob enzoy1)-3-methylindolin-2-on.Example VI: 7- (4-methylthiobenzoyl) -3-methylindolin-2-one.
Onder toepassing van de procedure volgens voorbeeld I maar 15 onder toepassing van 7-(k-fluorbenzoyl-3-methyl)indclin-2-on werd de titelverbinding verkregen.Using the procedure of Example I but using 7- (k-fluorobenzoyl-3-methyl) indclin-2-one, the title compound was obtained.
Voorbeeld VII;Example VII;
Natrium 2-aaino-3-(i-methylthlobenzoyl)-^methylfenylacetaat.Sodium 2-aaino-3- (1-methylthlobenzoyl) methylphenyl acetate.
Een suspensie van 7_(U_niethylthiobenzoyl)-3-methylindolin-2-on 20 in 3 N natriumhydroxide werd onder stikstof gekookt, onder vacuum van water bevrijd en het produkt geïsoleerd door aanwrijven met een organisch oplosmiddel.A slurry of 7 ((3-ethylthiobenzoyl) -3-methylindolin-2-one 20 in 3 N sodium hydroxide was boiled under nitrogen, freed from water under vacuum and the product isolated by trituration with an organic solvent.
Voorbeeld VIII:Example VIII:
Ethyl 2-amino-3-(H-methylthiobenzoyl)fenylacetaat 25 17 g (0,05 mol) natrium 2-amino~3-(k-me thylthi obenzoyl )fenyl- 3 · acetaat-monohydraat werd opgelost m 150 cm dimethylformamide en deze oplossing begiftigd met 33 g ethyljodide. De oplossing werd hierna 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en aan water toegevoegd, waarna het mengsel enige malen met benzeen werd geëxtraheerd. De gecombineerde 30 benzeenextracten werden gewassen met verdunde base en water, met natrium-sulfaat gedroogd en geconcentreerd tot de titelverbinding.Ethyl 2-amino-3- (H-methylthiobenzoyl) phenyl acetate 25 17 g (0.05 mol) sodium 2-amino-3- (k-methyl thiobenzoyl) phenyl-3 · acetate monohydrate was dissolved with 150 cm of dimethylformamide and this solution was endowed with 33 g of ethyl iodide. The solution was then stirred at room temperature for 2.5 hours and added to water, after which the mixture was extracted several times with benzene. The combined benzene extracts were washed with dilute base and water, dried with sodium sulfate and concentrated to the title compound.
Verwerking en toedieningProcessing and administration
Effectieve hoeveelheden van de bovengenoemde verbindingen kunnen worden toegediend aan patiënten en dieren op een van de volgende 35 wijzen: oraal in capsules of tabletten, parenteraal in de vorm van 8004397 -10 steriele oploss ingen of suspensies en in sommige gevallen intraveneus - in de vorm van steriele oplossingen. Bij het vormen van de preparaten worden de actieve stoffen verwerkt in een passende drager, meestal een farmaceutisch geschikte drager. Passende dragers zijn h.v. zetmeel, gelatine, 5 glucose, magnesiumcarbonaat, lactose, mout e.d. Vloeibare preparaten worden verkregen met behulp van ethanol, propyleenglycol, glycerol, glu-cosestroop e.d.Effective amounts of the above compounds can be administered to patients and animals in any of the following ways: orally in capsules or tablets, parenterally in the form of 8004397-10 sterile solutions or suspensions and in some cases intravenously - in the form of sterile solutions. When forming the preparations, the active substances are incorporated in an appropriate carrier, usually a pharmaceutically suitable carrier. Suitable carriers are h.v. starch, gelatin, glucose, magnesium carbonate, lactose, malt, etc. Liquid preparations are obtained using ethanol, propylene glycol, glycerol, glucose syrup, etc.
De farmacologisch actieve stoffen kunnen bij voorkeur worden gebuikt in doseseenheden van 0,1 tot 150 mg. De doseringseenheid kan een-10 maal daags worden toegediend of in verschillende dagelijkse doses worden verdeeld. De dagelijkse dosis kan variëren van 0,3 tot U50 mg.The pharmacologically active substances can preferably be used in dose units of 0.1 to 150 mg. The dosage unit can be administered once-10 times a day or divided into several daily doses. The daily dose can range from 0.3 to U50 mg.
5-25 mg lijkt een optimale dosiseenheid.5-25 mg seems to be an optimal dose unit.
Het is slechts nodig, dat de actieve stof een effectieve hoe-heelheid is,d.w.z. overeenkomt met de toegepaste doseringsvorm. De nauw-15 keurig tce te passen dosès worden het best gekozen door de behandelende geneesheer of diergeneeskundige.It is only necessary that the active agent be an effective quantity, i.e. corresponds to the dosage form used. The dosages to be precisely adjusted are best chosen by the treating physician or veterinary surgeon.
De actieve bestanddelen kunnen ook worden gecombineerd met andere farmacologisch actieve stoffen, met buffers, antacida of dergelijke, waarbij de hoeveelheid van de actieve stof in het preparaat sterk kan va-20 riëren.The active ingredients can also be combined with other pharmacologically active substances, with buffers, antacids or the like, whereby the amount of the active substance in the preparation can vary widely.
De volgende voorbeelden geven preparaten weer volgens de uitvinding.The following examples represent preparations according to the invention.
1. Capsules1. Capsules
Capsules van 5 mg, 25 mg en 50 mg actieve stof per capsule werden 25 bereid. Bij de hogere hoeveelheid actieve stof werd zulks geregeld aan de hand· van de hoeveelheid lactose.Capsules of 5 mg, 25 mg and 50 mg of active substance per capsule were prepared. With the higher amount of active substance this was controlled on the basis of the amount of lactose.
Karakteristiek mengsel voor causuleren per capsule, mg Actieve stof 5»0 lactose 296,7 30 zetmeel 12990 magnesiumstearaat 1*,3Characteristic mixture for causation per capsule, mg Active substance 5 »0 lactose 296.7 30 starch 12990 magnesium stearate 1 *, 3
Totaal k35,0 mgTotal k35.0 mg
Verdere capsulepreparaten. met hogere doseringen actieve stof luiden als volgt: 35 8004397 -11- 'Bestanddelen: per capsule, mg actieve stof 25,0 lactose 3θβ,5 zetmeel 99 s2 ej magnesiumstearaat ^,3 totaal ^35»0 mgFurther capsule preparations. with higher dosages of active substance are as follows: 35 8004397 -11- Ingredients: per capsule, mg of active substance 25.0 lactose 3θβ, 5 starch 99 s2 ej magnesium stearate ^, 3 total ^ 35 »0 mg
Steeds wordt de actieve stof goed gemengd met lactose, zetmeel en magnesinmstearaat en daarna dit mengsel in de capsules verwerkt.The active substance is always well mixed with lactose, starch and magnesium stearate and then this mixture is incorporated into the capsules.
2. Tabletten2. Tablets
Een karakteristieke samenstelling voor een tablet met daarin 5,0 mg actieve stof per tablet luidt als volgt. De samenstelling kan ook worden gebruikt voor andere sterkten aan de hand van het gewicht aan dicalciumfosfaat.A typical composition for a tablet containing 5.0 mg of active substance per tablet is as follows. The composition can also be used for other strengths by weight of dicalcium phosphate.
per tablet, mg (1) actieve stof 5,0 (2) maïszetmeel 13,6 (3) maiszetmeelpasta 3,^ (k) lactose T9»2 (5) dicalciumfosfaat 68,0 2Q (o) calciumstearaat 0,9 170,1 mg 1,2,4 en 5 werden uniform gemengd en 3 verwerkt tot een 105's pasta in water. Het mengsel werd met de zetmeelpasta gegranuleerd en de verkregen vochtige masse gewerkt door een zeef met 3 mazen per cm. 2^ Het vochtige granulaat werd vervolgens gedroogd en gewerkt door een zeef met 5 mazen per cm. De gedroogde granules werden vervolgens gemengd met het calciumstearaat en tot tabletten geslagen.per tablet, mg (1) active substance 5.0 (2) corn starch 13.6 (3) corn starch paste 3. ^ (k) lactose T9 »2 (5) dicalcium phosphate 68.0 2Q (o) calcium stearate 0.9 170, 1 mg, 1,2,4 and 5 were mixed uniformly and 3 processed into a 105's paste in water. The mixture was granulated with the starch paste and the resulting wet mass passed through a 3 mesh per cm screen. The wet granulate was then dried and passed through a 5 mesh per cm screen. The dried granules were then mixed with the calcium stearate and pelleted.
3. ïnjecteerbare 2$'s steriele oplossingen per cc actieve stof ................ 20 mg conserveermiddel b.v. chloor- 0,5 % g/v butanol.......................3. Injectable 2 $ sterile solutions per cc active ingredient ................ 20 mg preservative e.g. chlorine- 0.5% w / v butanol .......................
water voor injectie .......... q,.s.water for injections .......... q, .s.
Eerst werd de oplossing bereid, deze door filtreren geklaard en vervolgens afgevuld, waarna de flesjes werden gesloten en geauto- claveerd.The solution was first prepared, clarified by filtration and then filled, after which the vials were closed and autoclaved.
80043978004397
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6302979A | 1979-08-01 | 1979-08-01 | |
| US6302979 | 1979-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004397A true NL8004397A (en) | 1981-02-03 |
Family
ID=22046443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004397A NL8004397A (en) | 1979-08-01 | 1980-07-31 | 2-AMINO-3- (ALKYLTHIOBENZOYL) -PHENYL ACETIC ACIDS. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5629568A (en) |
| KR (1) | KR840000605B1 (en) |
| AR (1) | AR226855A1 (en) |
| AT (1) | AT369648B (en) |
| AU (1) | AU532247B2 (en) |
| BE (1) | BE884556A (en) |
| BR (1) | BR8004546A (en) |
| CA (1) | CA1147746A (en) |
| CH (1) | CH648295A5 (en) |
| CS (1) | CS214716B2 (en) |
| DE (1) | DE3026964A1 (en) |
| DK (1) | DK330380A (en) |
| EG (1) | EG14771A (en) |
| ES (1) | ES493880A0 (en) |
| FI (1) | FI74457C (en) |
| FR (1) | FR2463124A1 (en) |
| GB (2) | GB2055820B (en) |
| GR (1) | GR69714B (en) |
| HK (2) | HK37584A (en) |
| HU (1) | HU181728B (en) |
| IE (1) | IE50293B1 (en) |
| IL (1) | IL60444A (en) |
| IN (1) | IN151542B (en) |
| IT (1) | IT1132273B (en) |
| KE (2) | KE3368A (en) |
| LU (1) | LU82672A1 (en) |
| MX (1) | MX6175E (en) |
| NL (1) | NL8004397A (en) |
| NO (1) | NO150080C (en) |
| NZ (1) | NZ194515A (en) |
| PH (1) | PH18030A (en) |
| PL (1) | PL127122B1 (en) |
| PT (1) | PT71632B (en) |
| SE (1) | SE447247B (en) |
| SG (1) | SG19884G (en) |
| YU (1) | YU41725B (en) |
| ZA (1) | ZA804703B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0723478U (en) * | 1993-10-08 | 1995-05-02 | 有限会社伊藤商店 | Collar cover |
| FR2711076B1 (en) * | 1993-10-13 | 1995-12-08 | Robatel Slpi | Waterproof and elastically deformable device for the deburring of the residual layer. |
| JP2004529110A (en) | 2001-03-06 | 2004-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | Indole derivatives with vascular damage activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE400966B (en) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | PROCEDURE FOR PREPARING 2-AMINO-3- (OR 5-) BENZOYL-PHENYLETIC ACIDS |
-
1980
- 1980-06-30 IL IL60444A patent/IL60444A/en unknown
- 1980-07-02 IN IN761/CAL/80A patent/IN151542B/en unknown
- 1980-07-11 AR AR281743A patent/AR226855A1/en active
- 1980-07-14 GB GB8022968A patent/GB2055820B/en not_active Expired
- 1980-07-14 EG EG420/80A patent/EG14771A/en active
- 1980-07-16 DE DE19803026964 patent/DE3026964A1/en active Granted
- 1980-07-18 FI FI802282A patent/FI74457C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-19 GR GR62503A patent/GR69714B/el unknown
- 1980-07-22 BR BR8004546A patent/BR8004546A/en unknown
- 1980-07-23 PH PH24330A patent/PH18030A/en unknown
- 1980-07-23 YU YU1870/80A patent/YU41725B/en unknown
- 1980-07-24 IE IE1537/80A patent/IE50293B1/en unknown
- 1980-07-24 CA CA000356926A patent/CA1147746A/en not_active Expired
- 1980-07-28 SE SE8005425A patent/SE447247B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 AU AU60840/80A patent/AU532247B2/en not_active Ceased
- 1980-07-29 JP JP10423980A patent/JPS5629568A/en active Granted
- 1980-07-30 CS CS805349A patent/CS214716B2/en unknown
- 1980-07-30 BE BE0/201593A patent/BE884556A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 LU LU82672A patent/LU82672A1/en unknown
- 1980-07-30 KR KR1019800003043A patent/KR840000605B1/en active
- 1980-07-31 PT PT71632A patent/PT71632B/en unknown
- 1980-07-31 ES ES493880A patent/ES493880A0/en active Granted
- 1980-07-31 DK DK330380A patent/DK330380A/en unknown
- 1980-07-31 MX MX808949U patent/MX6175E/en unknown
- 1980-07-31 HU HU801919A patent/HU181728B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 CH CH5844/80A patent/CH648295A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-31 IT IT23840/80A patent/IT1132273B/en active
- 1980-07-31 FR FR8016939A patent/FR2463124A1/en active Granted
- 1980-07-31 NO NO802306A patent/NO150080C/en unknown
- 1980-07-31 NL NL8004397A patent/NL8004397A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-07-31 NZ NZ194515A patent/NZ194515A/en unknown
- 1980-07-31 PL PL1980225990A patent/PL127122B1/en unknown
- 1980-08-01 ZA ZA00804703A patent/ZA804703B/en unknown
- 1980-08-04 AT AT0403580A patent/AT369648B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-21 GB GB08214848A patent/GB2105708B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-18 KE KE3368A patent/KE3368A/en unknown
- 1984-03-03 SG SG198/84A patent/SG19884G/en unknown
- 1984-03-30 KE KE3390A patent/KE3390A/en unknown
- 1984-05-03 HK HK375/84A patent/HK37584A/en unknown
- 1984-06-14 HK HK490/84A patent/HK49084A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62161763A (en) | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro- naphthylidine or - quinoline-3-carboxylic acids or salts and manufacture | |
| JPH02117664A (en) | 4-pyridone-3-carboxylic acid and its derivative | |
| US4503073A (en) | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids | |
| WO1991017151A1 (en) | New pharmacologically active catechol derivatives | |
| NL8004397A (en) | 2-AMINO-3- (ALKYLTHIOBENZOYL) -PHENYL ACETIC ACIDS. | |
| JPH0153266B2 (en) | ||
| KR840000763B1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides | |
| EP0061056A1 (en) | 5,6-Dimethylpyrrolo (2,3-b) pyridines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| Kotaiaha et al. | Synthesis and antiviral activity of 1, 3, 4-oxadiazolyl selenopheno [2, 3-d] pyrimidines as novel bluetongue virus inhibitors | |
| JPH0859458A (en) | Therapeutic agent for hyperlipemia containing indane derivative | |
| PL139815B1 (en) | Method of obtaining novel 2-amino-3-/halogenobenzoilo/-methylphenylacetic acids in the form of salts | |
| NL8104766A (en) | PYRIMIDINE DERIVATIVES. | |
| NL8803092A (en) | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-BETA-OXO-ALFA- (PHENYLCARBAMOYL) -2-PYRROPROPIONITRIL. | |
| EP0089426B1 (en) | 2-amino-6-biphenylacetic acids | |
| CA1322531C (en) | Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods | |
| NL8403874A (en) | PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES, THEIR USE AS PHARMACEUTICS. | |
| NZ190233A (en) | Omega-(1,3-dithiolan-2-imino)substituted acetic acids and pharmaceutical compositions | |
| JPS6029693B2 (en) | Process for producing 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxyalkanoic acid | |
| IE58204B1 (en) | 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| EP0075600A1 (en) | 2-thiazoleamine derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
| IL27621A (en) | N1-(2-or 6-cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulphanilamide derivatives and their preparation | |
| JPH09500885A (en) | (Thio) carbimidinic acid derivatives and drugs containing them | |
| DE2145932A1 (en) | Biphenyleneacetic acid | |
| JPWO2003050097A1 (en) | Sodium salt of benzylthiazolidine-2,4-dione derivative and hydrate thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |