BE880487A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED QUINAZOLINES, QUINAZOLINES THUS OBTAINED AND METHOD OF TREATING HYPERTENSION USING THEM - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED QUINAZOLINES, QUINAZOLINES THUS OBTAINED AND METHOD OF TREATING HYPERTENSION USING THEM Download PDF

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BE880487A
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halo
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BE0/198471A
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V Bandurco
S Levine
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Ortho Pharma Corp
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Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
agent cardiotorJLque, d'un composé ayant pour formule

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où R&#65533; est de l'hydrogène ; un alcoyle de 4 à 20 atones 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
CH(0-alcoyle inférieur)^ ou nitro ; et X et Y peuvent chacun être de l'hydrogène ; un halo ; un nitro; un alcoyle

  
 <EMI ID=5.1> 

  
d'addition d'acides acceptables en pharmacie, à condition

  
 <EMI ID=6.1> 

  
de l'hydrogène. 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
inférieur" et "alcoxy inférieur" indiquent des  hydrocarbures aliphatiques à, chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple,  <EMI ID=8.1>  <EMI ID=9.1> 

  
comme le naphtyle,-. le phényle et analogues et des hydrocarbures aromatiques substitués comme un. phényle substitué .

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupe consistant en alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, .  halo et méthylènedioxy, à condition qu'un seul de ces 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
et analogues ; le terme "acyle" comprend des radicaux  ./ ,&#65533; ,o' 4  alcanoyle inférieur et aroyle dérivés d'acides carboxyliques ayant pour formule HCOOH, alcoyle inférieur-COOH, et aryl-COOH. On peut citer, comme exemple de groupes acyles selon l'invention, l'acétyle, le propionyle, 

  
le n-butyryle et alcanoyles inférieurs analogues et

  
le benzoyle, le naphtoyle, le 3,5-dichlorobenzoyle et aroyles analogues 

  
Les quinazolines selon l'invention ayant la formule

  
I, possèdent une activité cardiovasculaire et sont également utiles dans le traitement de l'hypertension et

  
de la bradycardie et comme agents cardiotoniques.. 

  
Certains de ces composés sont nouveaux. et tels quels

  
 <EMI ID=12.1> 

  
substituées comprennent les'composés ayant la formula

  
qui suit : 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où R.. est un alcoyle de 4 à 20 atomes de carbone ou. un cycloalcoyle ; et X et Y sont de l'hydrogène ; haie ; 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Lescomposésselon l'invention possède des activités 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
l'hypertension et de la bradycardie et comme agents 

  
 <EMI ID=17.1>   <EMI ID=18.1> 

  
La dose préférée est comprise entre environ 200 et environ

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
comme cela est démontré par leur activité lors de l'élimination de l'arythmie induite par le chloroforme chez la sourds à des doses comprises entre environ 30 

  
et environ 150 mg/kg. 

  
Etant donné les activités des composés selon la formule I, ils peuvent avantageusement être utilisés dans une méthode pour le traitement d'un patient ou sujet souffrant d'hypertension, bradycardie ou arythmie  cardiaque, cette méthode consistant à administrer par voie générale, à ce patient ou sujet, une quantité efficace des composés pour le traitement de cette maladie, sous forme de sel:. d'addition de base ou .d'acide, de préférence en mélange avec véhicule acceptable en pharmacie. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés  pour une utilisation pour le traitement des animaux à sang chaud. 

  
Pour préparer les compositions pharmaceutiques selon. l'invention, on combine, comme ingrédient actif, un

  
 <EMI ID=21.1>  .avec un véhicule pharmaceutique; selon des techniques traditionnelles de mélange pharmaceutique , ce véhicule pouvant prendre une - grande variété de formes selon la forme de la prépayait on souhaitée pour l'administration. 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
des compositions sous une forme de dose orale, tout 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
par exemple, de l'eau, des glycols, de huiles, des alcools, des agents aromatisants, des conservateurs, des agents

  
 <EMI ID=24.1> 

  
orales comme, par exemple, des suspensions, des élixirs et des solutions ; ou .des véhicules comme des amidons,

  
 <EMI ID=25.1>  

  
 <EMI ID=26.1> 

  
dans le cas de préparations solides orales comme, par exemple, des ^poudres" des capsules et des comprimés.

  
par leur facilité d'administration, les comprimés et les  capsules représentent la forme de dose unitaire orale la  plus avantageuse, auquel cas on emploie évidemment des <EMI ID=27.1>  comprimés peuvent être enrobés de sucre ou enrobés d'un produit entérique par des techniques standards. Pour 

  
les administrations parentérales, le véhicule se composera habituellement d'eau stérile, bien que d'autres ingrédients par exemple, pour aider à la solubilité ou pour la

  
 <EMI ID=28.1> 

  
injectables peuvent également être préparées, auquel cas des véhicules-:' liquides appropriés, des agents de suspension et analogues peuvent être employés. Les compositions pharmaceutiques selon l'inventin contiendront généralement, par dose unitaire, c'est-à-dire comprimé , capsule , poudre, injection, cuillère à thé et analogues, de l'ordre de 5 à environ 500 mg et de préférence de l'ordre de 10

  
à environ 250 mg. 

  
Les composés selon l'invention peuvent être isolés aous forme de base libre eu sous ferme d'un sel d'addition d'acide par le procédé de synthèse normalement employé. Ces composés, sous forme de base, peuvent être convertis en sels d'addition d'acides thérapeutiquement actifs

  
par traitement avec un acide approprié -comme, par exemple, un acide inorganique tel qu'un acide halohydrique '

  
 <EMI ID=29.1> 

  
l'acide suif urique eu nitrique ; un acide phosphorique ;  un acide organique comme l'acide acétique, propionique,

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1>  La plupart des quinazolines substituées selon 1 invention, à l'exception de celles où R. est un alcoyle de 4 à 20 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
connues, ou peuvent être préparées par des procédés connus, comme cela est enseigné dans les articles des livres qui

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1>  <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
en présence d'un acide polyphosphorique. De préférence, cette réaction est mise en oeuvre en chauffant le composé II dans de l'acide polyphosphorique sous azote à environ
135[deg.]C, la suspension étant maintenue à cette température pendant environ trois heures. Après refroidissement,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de préférence de l'ammoniaque. On a également obtenu de meilleurs rendements en préchauffant l'acide poly-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
composé II, 

  
Une autre méthode de préparation d'un nouveau composé

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
avec de l'ammoniac en présence d'acétate d'ammonium. 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
pendant environ trois heures, dans une solution du compose  III avec de l'acétate d'ammonium dans un solvant, approprié '

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
De préférence, on chauffe, sous azote, à environ 140[deg.]C,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
L'intermédiaire utilisé pour la préparation du composé III peut être préparé comme indiqué au schéma qui suit :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
De préférence, la réaction ci-dessus est effectuée à la température ambiante dans un solvant approprié tel que du tétrahydrofurane. 

  
Les tableaux qui suivent concernent des données  d'abaissement de la pression artérielle chez le rat 

  
 <EMI ID=52.1> 
 <EMI ID=53.1> 
 
 <EMI ID=54.1> 
 Notés des tableaux 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
rat spontanément hypertendu (SHR) : les nombres indiquent, en mm, l'abaissement de la pression artérielle par rapport à des témoins - NA signifie "non actif" - la dose est en mg/kg de poids corporel.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
fonction de témoins. Essai effectué sur des chiens. Des vasodilatateurs actifs rénaux provoquent, une augmentation de l'écoulement sanguin dans les reins (RBF). 

  
Le processus sur les rats spontanément hypertendus
(SHR) est le suivant des groupes de 4 rats mâles SUR, 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
mercure,. ont été utilisés pour évaluer l'activité des composés contra l'hypertension. La pression artérielle systolique est enregistrée par méthode de serrage de la queue (qui est indirecte). Les composés sont administrés par

  
 <EMI ID=58.1> 

  
artérielle est enregistrée à divers intervalles de

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Processus vasodilatateur rénal

  
 <EMI ID=62.1> 

  
chirurgical ement préparés pour une mesure électromagnétique de l'écoulement de sang dans l'artère rénale.

  
Une artère carotide est pourvue d'une canule pour  mesurer la pression artérielle et les médicaments sont administrés par voie intra-veineuse. La vitesse du coeur

  
 <EMI ID=63.1> 

  
vasculaire rénale est calculée comme étant le rapport de la pression artérielle moyenne à l'écoulement de sang dans

  
les artères rénales. On obtient des réponses à des doses

  
 <EMI ID=64.1> 

  
taux: d'infusion progressivement croissants, chaque dose  étant infusée pendant cinq minutes. Le pourcentage maximum d'augmentation de l'écoulement sanguin dans les 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
rénale) est détermina quantitativement pour chaque dose

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 

  
réactionnel est refroidi et versé dans un mélange d'eau 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
lavé avec de 1 [deg.] acétone pour donner du 7-éthoxy-6-méthoxy-4-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
solide de couleur tan ; 8,5 g (85.2%); point de fusion

  
 <EMI ID=72.1>  ^ Le, mélange réactionnel ; est refroidi et versé dans un mélange

  
 <EMI ID=73.1>   <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
trois heures, dans une solution de 2(N-carbéthoxyamino)-4-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
d'acétate d'ammonium (200 g) dans du diméthylformamide

  
 <EMI ID=77.1> 

  
et versé dans du méthanol-eau (500 au.). Le précipité  tan qui se forme est filtré, lavé avec de l'eau froide

  
 <EMI ID=78.1> 

  
urée (10,0 g, 0,024 m) dans de l'acide polyphosphorique 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
tout en - agitant. Le mélange réactionnel est refroidi et trempé sur de l'eau froide (200 g), et. le mélange gommeux résultant est chauffé et neutralisé avec de l'ammoniaque

  
 <EMI ID=81.1> 

  
est isolé, lavé. avec de l'eau et séché dans l'air pour

  
 <EMI ID=82.1>   <EMI ID=83.1> 

  
azote. Après refroidissement, de l'eau glacée (environ 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
concentrés, jusqu'à ce que le pH soit de l'ordre de 7,0.  Le précipité est isolé, lavé avec de l'eau et séché pour 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
concentrée Le précipité qui se forme est isolé, lavé avec de l'eau et séché pour donner de la 4-cyclopentylméthyl- 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
forme d'un solide sombre, point de fusion ^ 240[deg.]C avec-. décomposition. 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
pendant seize heures. Le mélangé réactionnel est  refroidi et le solvant est retiré sous vide pour donner

  
 <EMI ID=94.1>   <EMI ID=95.1> 

  
réaction et à des intervalles successifs d'un quart d'heure 
(au total, 5 fois, 5 ml à chaque fois). Au bout de trente -  minutes supplémentaires, le mélange est dilué -avec de l'eau  et le solide précipité est filtrée La cristallisation dans 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
le méthanol (200 ml) donnent de la 6-amino-3-méthoxy-4-  benzyloxyacétophénone sous forme d'un solide brun clair ;

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
une solution de soude dans l'eau (5,0 g dans 25 ml). L'enlèvement du solvant sous vide donne un semi-solide brun clair. Le produit brut est extrait avec. du chloroforme

  
 <EMI ID=99.1> 

  
est retiré sous vide pour donner un résidu marron clair

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1>  -0-CHp-CH&#65533;).

EXEMPLE 11 

  
Undécanoylamide 

  
On soumet au reflux, tout en agitant, pendant six 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
mélange réactionnel est concentré sous vide pour donner une huile sombre. L'huile est dissoute dans du tétrahydro-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
EXEMPLE 12 

  
 <EMI ID=111.1>  <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1>  Si, dans les processus ci-dessus, on emploie de

  
 <EMI ID=117.1> 

  
2(1H)quinazolinone. 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
Heptanamide 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
et agité sous azote. Après refroidissement, le mélange

  
 <EMI ID=122.1> 

  
de l'ammoniaque concentrée. Il se précipite un solide de couleur tan, recueilli par filtration et séché sous vide

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
0,106 m) et d'heptanamide (13,68 g, 0,106 m), est fondu

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
réactionnel est alors concentré sous vide pour donner une huile de couleur tan. L'huile est dissoute dans du

  
 <EMI ID=130.1> 

  
On ajoute, sur une période d'une heure, tout en agitant,'

  
 <EMI ID=131.1> 

  
pendant une nuit à la température ambiante, le mélange

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
est isolé, lavé avec de l'eau et séché sous vide pour

  
 <EMI ID=134.1> 

  
d'un solide incolore (point de fusion : 137-139[deg.]C).

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
solide est refroidie et triturée avec de l'acétone

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1>  pendant 15 minutes à la température ambiante, on ajoute, en une fois, du bromure de n-butyle (4,11 g), et le mélange

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1>   <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
mélange est secoué avec de l'hydrogène pendant deux heures

  
 <EMI ID=148.1> 

  
et concentré sous vide pour donner du chlorhydrate de

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
EXEMPLE 20 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
marron clair Après repos pendant 10 minutes, le mélangé 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
solide jaune qui se forme est filtré et cristallisé dans

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
De l'eau est Routée au début de la réaction et à des 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
de 5 ml à chaque fois). Au bout de deux heures, le mélange . est dilué avec de Itou et le précipité vert clair qui se ; 

  
 <EMI ID=159.1>  

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
est ajoutée et la solution est soumise au reflux -pendant deux heures puis concentrée sous vide, Le résidu marron

  
 <EMI ID=162.1> 

  
séché sur du sulfate: de sodium, filtré et le' solvant est'  retiré sous, vide. Le produit brut est recristallisé dans . 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
supplémentaires à la même température, la solution marron foncé est versée dans de 1 ' eau glacée (1 litre). Le produit brut est recueilli par filtration. Une recristallisation

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
,none 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
heure ; l'eau est ajoutée au début de la réaction et à dès intervalles successifs d'un quart d'heure (au. total, 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
(1000 ml) et le précipité est filtré. Le solide marron foncé qui se forme est lavé avec du chloroforme (2 litres). 

  
 <EMI ID=171.1>  est retiré sous vide pour donner le produit sous forme d'un sirop marron clair se cristallisant au repos. Une 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
none sous forme d'un solide jaune (1,90 g) ; point de 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
On ajoute, précautionneusement, tout en agitant,  <EMI ID=177.1>  <EMI ID=178.1> 

  
dissoute dans du tétrahydrofurane (500 ml). Une solution,  de soude (7,84g, 0,196 m) dans l'eau (24 ml), est ajoutée lentement et la solution résultante est chauffée au reflux pendant deux heures.. Le tétrahydrofurane est retiré sous  vide du mélange réactionnel et le mélange aqueux brun

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
Une recristallisation dans l'hexane donne de la 4-n-butoxy-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
minutes. Pendant ce temps, le solide rouge devient jaune.

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1>  <EMI ID=188.1>  

  
 <EMI ID=189.1> 

  
ajoutée en 10 à 12 portions sur une période d'une demiheure, sous une agitation vigoureuse. Quand l'addition est

  
 <EMI ID=190.1> 

  
deux heures. Le mélange réactionnel est alors chauffé à

  
 <EMI ID=191.1> 

  
est refroidi. De l'eau (1 litre) est ajoutée et le matériau solide marron foncé est filtré et lavé avec du

  
 <EMI ID=192.1> 

  
filtré et le solvant est retiré sous vide pour donner un solide marron. Une recristallisation dans le méthanol <EMI ID=193.1>  <EMI ID=194.1> 

  
sous forme d'un solide jaune (22,71 g) ; point de fusion 
86-88[deg.]C.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
acéto1>hé..1'lon&#65533; ' 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
On ajoute lentement une solution, de soude (4,84 g., 0,121 m)

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
est retiré sous vide du mélange réactionnel, pour donner

  
 <EMI ID=201.1> 

  
et le mélange résultant est extrait avec du: chloroforme

  
 <EMI ID=202.1>   <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
produit une réaction vigoureuse qui dissent tous les 

  
solides. La solution marron foncé qui se forme est versée  sur de l'eau glacée (1 litre) et le- produit brut est recueilli par filtration. Deux recristallisations dans le méthanol donnent de la 4-benzyloxy-3-méthoxy-6-nitroacéto- 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
point de fusion : 141-143[deg.]C. 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
none (12,4 g, 0,057 M) dans de l'acide acétique (300 ml) et de l'acide bromhydrique(240 ml, aqueux à 48%), est soumise au reflux pendant 19 heures. La solution est refroidie dans .un bain d'eau et de glace et le sel de

  
 <EMI ID=208.1> 

  
puis lavé avec de l'acétone-en excès. Le sel est dissous dans l'eau (75 ml) et on ajoute du bicarbonate de soude 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
base libre précipitée est recueilli par filtration et

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
avec décomposition: .

  
EXEMPLE 31

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1>  

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
EXEMPLE 32 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
0, 0285 m) dans de l'acide acétique (150 ml) et de l'acide  bromhydrique (120 ml, aqueux à 48%) est soumise au reflux 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
recueilli par filtration. L'enlèvement du solvant du filtrat donne un résidu huileux (1,95 g) qui est cristallisé dans l'eau puis deux fois dans le méthanol pour donner

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux sodas de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple.. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en &#65533;uvre dans le cadre des revendications qui suivent. 

  
*. &#65533; &#65533; &#65533; &#65533; 

REVENDICATIONS

  
1. Composé, caractérisé en ce ou'il a pour formule :

  

 <EMI ID=223.1> 


  
où R,, est un. alcoyle ayant 4 à 20 atomes de carbone ; ou

  
 <EMI ID=224.1> 

  
gène ; halo ; nitro ; alcoyle inférieur ; alcoxy inférieur ;

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
CELO-acyle ou CH20-aryle ; ou les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.



   <EMI ID = 1.1>

  
 <EMI ID = 2.1>

  
cardiotorJLque agent, a compound having the formula

  

 <EMI ID = 3.1>


  
where R &#65533; is hydrogen; an alkyl of 4 to 20 sluggish

  
 <EMI ID = 4.1>

  
CH (0-lower alkyl) ^ or nitro; and X and Y may each be hydrogen; a halo; a nitro; an alkyl

  
 <EMI ID = 5.1>

  
addition of acids acceptable in pharmacies, provided

  
 <EMI ID = 6.1>

  
hydrogen.

  
 <EMI ID = 7.1>

  
lower "and" lower alkoxy "indicate aliphatic hydrocarbons with, straight or branched chain having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, <EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>

  
like naphthyle, -. phenyl and the like and substituted aromatic hydrocarbons as one. substituted phenyl.

  
 <EMI ID = 10.1>

  
group consisting of lower alkyl, lower alkoxy,. halo and methylenedioxy, provided only one of these

  
 <EMI ID = 11.1>

  
and the like; the term "acyl" includes radicals ./, &#65533; , o '4 lower alkanoyl and aroyl derived from carboxylic acids having the formula HCOOH, lower alkyl-COOH, and aryl-COOH. As an example of acyl groups according to the invention, acetyl, propionyl,

  
n-butyryl and similar lower alkanoyles and

  
benzoyl, naphthoyl, 3,5-dichlorobenzoyl and aroyl analogs

  
The quinazolines according to the invention having the formula

  
I, have cardiovascular activity and are also useful in the treatment of hypertension and

  
bradycardia and as cardiotonic agents.

  
Some of these compounds are new. and as is

  
 <EMI ID = 12.1>

  
substituted include 'compounds having the formula

  
following :

  

 <EMI ID = 13.1>


  
where R .. is an alkyl of 4 to 20 carbon atoms or. a cycloalkyl; and X and Y are hydrogen; hedge;

  
 <EMI ID = 14.1>

  
 <EMI ID = 15.1>

  
The compounds according to the invention have activities

  
 <EMI ID = 16.1>

  
hypertension and bradycardia and as agents

  
 <EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>

  
The preferred dose is between about 200 and about

  
 <EMI ID = 19.1>

  
 <EMI ID = 20.1>

  
as demonstrated by their activity in the elimination of arrhythmia induced by chloroform in deaf people at doses between about 30

  
and about 150 mg / kg.

  
Given the activities of the compounds according to formula I, they can advantageously be used in a method for the treatment of a patient or subject suffering from hypertension, bradycardia or cardiac arrhythmia, this method consisting in administering, generally, to this patient or subject, an effective amount of the compounds for the treatment of this disease, in the form of salt :. of base or acid addition, preferably in admixture with a vehicle acceptable in pharmacies. The compounds according to the invention are particularly suitable for use for the treatment of warm-blooded animals.

  
To prepare the pharmaceutical compositions according to. the invention, an active ingredient is combined

  
 <EMI ID = 21.1> .with a pharmaceutical vehicle; according to traditional pharmaceutical mixing techniques, this vehicle can take a large variety of forms depending on the form of the prepaid or desired for administration.

  
 <EMI ID = 22.1>

  
compositions in the form of an oral dose, all

  
 <EMI ID = 23.1>

  
for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, agents

  
 <EMI ID = 24.1>

  
oral such as, for example, suspensions, essences and solutions; or .vehicles such as starches,

  
 <EMI ID = 25.1>

  
 <EMI ID = 26.1>

  
in the case of solid oral preparations such as, for example, "powders", capsules and tablets.

  
by their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral unit dose form, in which case obviously <EMI ID = 27.1> tablets can be coated with sugar or coated with an enteric product by standard techniques. For

  
parenterals, the vehicle will usually consist of sterile water, although other ingredients for example, to aid in solubility or for

  
 <EMI ID = 28.1>

  
Injectables can also be prepared, in which case suitable vehicles, liquids, suspending agents and the like can be used. The pharmaceutical compositions according to the invention will generally contain, per unit dose, that is to say tablet, capsule, powder, injection, teaspoon and the like, of the order of 5 to about 500 mg and preferably of 1 '' order of 10

  
at around 250 mg.

  
The compounds according to the invention can be isolated in the form of the free base or under the farm of an acid addition salt by the synthesis process normally employed. These compounds, in base form, can be converted into addition salts of therapeutically active acids

  
by treatment with an appropriate acid - such as, for example, an inorganic acid such as a hydrohalic acid

  
 <EMI ID = 29.1>

  
tallow to nitric acid; phosphoric acid; an organic acid such as acetic acid, propionic acid,

  
 <EMI ID = 30.1>

  
 <EMI ID = 31.1> Most of the substituted quinazolines according to 1 invention, with the exception of those where R. is an alkyl of 4 to 20

  
 <EMI ID = 32.1>

  
known, or can be prepared by known methods, as taught in book articles which

  
 <EMI ID = 33.1>

  
 <EMI ID = 34.1> <EMI ID = 35.1>

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  

 <EMI ID = 38.1>


  
in the presence of a polyphosphoric acid. Preferably, this reaction is carried out by heating the compound II in polyphosphoric acid under nitrogen to approximately
135 [deg.] C, the suspension being maintained at this temperature for about three hours. After cooling,

  
 <EMI ID = 39.1>

  
preferably ammonia. Better yields have also been obtained by preheating poly-

  
 <EMI ID = 40.1>

  
compound II,

  
Another method of preparing a new compound

  
 <EMI ID = 41.1>

  
 <EMI ID = 42.1>

  

 <EMI ID = 43.1>


  
with ammonia in the presence of ammonium acetate.

  
 <EMI ID = 44.1>

  
for about three hours, in a solution of compound III with ammonium acetate in a solvent, suitable '

  
 <EMI ID = 45.1>

  
 <EMI ID = 46.1>

  

 <EMI ID = 47.1>


  
Preferably, the mixture is heated, under nitrogen, to approximately 140 [deg.] C,

  
 <EMI ID = 48.1>

  
 <EMI ID = 49.1>

  
 <EMI ID = 50.1>

  
The intermediate used for the preparation of compound III can be prepared as indicated in the diagram which follows:

  

 <EMI ID = 51.1>


  
Preferably, the above reaction is carried out at room temperature in a suitable solvent such as tetrahydrofuran.

  
The following tables relate to lowering blood pressure in rats

  
 <EMI ID = 52.1>
 <EMI ID = 53.1>
 
 <EMI ID = 54.1>
 Noted tables

  
 <EMI ID = 55.1>

  
spontaneously hypertensive rat (SHR): the numbers indicate, in mm, the lowering of the blood pressure compared to controls - NA means "not active" - the dose is in mg / kg of body weight.

  
 <EMI ID = 56.1>

  
witness function. Dog test. Active renal vasodilators cause increased blood flow to the kidneys (RBF).

  
The process on spontaneously hypertensive rats
(SHR) is the following group of 4 male SUR rats,

  
 <EMI ID = 57.1>

  
mercury,. have been used to assess the activity of compounds against hypertension. Systolic blood pressure is recorded by the tail tightening method (which is indirect). The compounds are administered by

  
 <EMI ID = 58.1>

  
blood pressure is recorded at various intervals of

  
 <EMI ID = 59.1>

  
 <EMI ID = 60.1>

  
 <EMI ID = 61.1>

  
Renal vasodilator process

  
 <EMI ID = 62.1>

  
surgically prepared for electromagnetic measurement of blood flow in the renal artery.

  
A carotid artery has a cannula to measure blood pressure and the drugs are administered intravenously. The speed of the heart

  
 <EMI ID = 63.1>

  
renal vascular disease is calculated as the ratio of mean blood pressure to blood flow in

  
renal arteries. We get responses at doses

  
 <EMI ID = 64.1>

  
rate: gradually increasing infusion, each dose being infused for five minutes. The maximum percentage increase in blood flow in

  
 <EMI ID = 65.1>

  
 <EMI ID = 66.1>

  
renal) is determined quantitatively for each dose

  
 <EMI ID = 67.1>

  
 <EMI ID = 68.1> <EMI ID = 69.1>

  
reaction is cooled and poured into a mixture of water

  
 <EMI ID = 70.1>

  
washed with 1 [deg.] acetone to give 7-ethoxy-6-methoxy-4-

  
 <EMI ID = 71.1>

  
tan solid; 8.5 g (85.2%); Fusion point

  
 <EMI ID = 72.1> ^ Le, reaction mixture; is cooled and poured into a mixture

  
 <EMI ID = 73.1> <EMI ID = 74.1>

  
 <EMI ID = 75.1>

  
three hours, in a solution of 2 (N-carbethoxyamino) -4-

  
 <EMI ID = 76.1>

  
ammonium acetate (200 g) in dimethylformamide

  
 <EMI ID = 77.1>

  
and poured into methanol-water (500 au.). The tan precipitate which forms is filtered, washed with cold water

  
 <EMI ID = 78.1>

  
urea (10.0 g, 0.024 m) in polyphosphoric acid

  
 <EMI ID = 79.1>

  
 <EMI ID = 80.1>

  
while - waving. The reaction mixture is cooled and quenched on cold water (200 g), and. the resulting gummy mixture is heated and neutralized with ammonia

  
 <EMI ID = 81.1>

  
is insulated, washed. with water and dried in the air to

  
 <EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>

  
nitrogen. After cooling, ice water (approximately

  
 <EMI ID = 84.1>

  
concentrates, until the pH is around 7.0. The precipitate is isolated, washed with water and dried to

  
 <EMI ID = 85.1>

  
 <EMI ID = 86.1>

  
 <EMI ID = 87.1>

  
 <EMI ID = 88.1>

  
 <EMI ID = 89.1>

  
 <EMI ID = 90.1>

  
concentrated The precipitate which forms is isolated, washed with water and dried to give 4-cyclopentylmethyl-

  
 <EMI ID = 91.1>

  
form of a dark solid, melting point ^ 240 [deg.] C with-. decomposition.

  
 <EMI ID = 92.1>

  
 <EMI ID = 93.1>

  
for sixteen hours. The reaction mixture is cooled and the solvent is removed in vacuo to give

  
 <EMI ID = 94.1> <EMI ID = 95.1>

  
reaction and at successive quarter-hour intervals
(in total, 5 times, 5 ml each time). After an additional thirty minutes, the mixture is diluted with water and the precipitated solid is filtered.

  
 <EMI ID = 96.1>

  
methanol (200 ml) gives 6-amino-3-methoxy-4-benzyloxyacetophenone as a light brown solid;

  
 <EMI ID = 97.1>

  
 <EMI ID = 98.1>

  
a solution of sodium hydroxide in water (5.0 g in 25 ml). Removal of the solvent in vacuo gives a light brown semi-solid. The crude product is extracted with. chloroform

  
 <EMI ID = 99.1>

  
is removed under vacuum to give a light brown residue

  
 <EMI ID = 100.1>

  
 <EMI ID = 101.1>

  
 <EMI ID = 102.1>

  
 <EMI ID = 103.1>

  
 <EMI ID = 104.1> -0-CHp-CH &#65533;).

EXAMPLE 11

  
Undecanoylamide

  
It is subjected to reflux, while stirring, for six

  
 <EMI ID = 105.1>

  
 <EMI ID = 106.1>

  
reaction mixture is concentrated in vacuo to give a dark oil. The oil is dissolved in tetrahydro-

  
 <EMI ID = 107.1>

  
 <EMI ID = 108.1>

  
 <EMI ID = 109.1>

  
 <EMI ID = 110.1>

  
EXAMPLE 12

  
 <EMI ID = 111.1> <EMI ID = 112.1>

  
 <EMI ID = 113.1>

  
 <EMI ID = 114.1>

  
 <EMI ID = 115.1>

  
 <EMI ID = 116.1> If, in the above processes, we use

  
 <EMI ID = 117.1>

  
2 (1H) quinazolinone.

  
 <EMI ID = 118.1>

  
 <EMI ID = 119.1>

  
Heptanamide

  
 <EMI ID = 120.1>

  
 <EMI ID = 121.1>

  
and stirred under nitrogen. After cooling, the mixture

  
 <EMI ID = 122.1>

  
concentrated ammonia. A tan-colored solid is precipitated, collected by filtration and dried under vacuum

  
 <EMI ID = 123.1>

  
 <EMI ID = 124.1>

  
0.106 m) and heptanamide (13.68 g, 0.106 m), is melted

  
 <EMI ID = 125.1>

  
 <EMI ID = 126.1>

  
 <EMI ID = 127.1>

  
 <EMI ID = 128.1>

  
 <EMI ID = 129.1>

  
the reaction is then concentrated under vacuum to give a tan oil. The oil is dissolved in

  
 <EMI ID = 130.1>

  
We add, over a period of one hour, while stirring, '

  
 <EMI ID = 131.1>

  
overnight at room temperature the mixture

  
 <EMI ID = 132.1>

  
 <EMI ID = 133.1>

  
is isolated, washed with water and vacuum dried to

  
 <EMI ID = 134.1>

  
a colorless solid (melting point: 137-139 [deg.] C).

  
 <EMI ID = 135.1>

  
 <EMI ID = 136.1>

  
solid is cooled and crushed with acetone

  
 <EMI ID = 137.1>

  
 <EMI ID = 138.1>

  
 <EMI ID = 139.1>

  
 <EMI ID = 140.1>

  
 <EMI ID = 141.1> for 15 minutes at room temperature, n-butyl bromide (4.11 g) is added all at once, and the mixture

  
 <EMI ID = 142.1>

  
 <EMI ID = 143.1> <EMI ID = 144.1>

  
 <EMI ID = 145.1>

  
 <EMI ID = 146.1>

  
 <EMI ID = 147.1>

  
mixture is shaken with hydrogen for two hours

  
 <EMI ID = 148.1>

  
and concentrated in vacuo to give hydrochloride

  
 <EMI ID = 149.1>

  
 <EMI ID = 150.1>

  
EXAMPLE 20

  
 <EMI ID = 151.1>

  
 <EMI ID = 152.1>

  
light brown After resting for 10 minutes, the mixed

  
 <EMI ID = 153.1>

  
yellow solid that forms is filtered and crystallized in

  
 <EMI ID = 154.1>

  
 <EMI ID = 155.1>

  
 <EMI ID = 156.1>

  
 <EMI ID = 157.1>

  
Water is routed at the start of the reaction and to

  
 <EMI ID = 158.1>

  
5 ml each time). After two hours, the mixture. is diluted with Itou and the light green precipitate which forms;

  
 <EMI ID = 159.1>

  
 <EMI ID = 160.1>

  
 <EMI ID = 161.1>

  
is added and the solution is refluxed for two hours then concentrated in vacuo, The brown residue

  
 <EMI ID = 162.1>

  
dried over sodium sulfate: filtered, and the 'solvent is' removed under vacuum. The crude product is recrystallized from.

  
 <EMI ID = 163.1>

  
 <EMI ID = 164.1>

  
additional at the same temperature, the dark brown solution is poured into ice water (1 liter). The crude product is collected by filtration. A recrystallization

  
 <EMI ID = 165.1>

  
 <EMI ID = 166.1>

  
, none

  
 <EMI ID = 167.1>

  
 <EMI ID = 168.1>

  
 <EMI ID = 169.1>

  
hour ; water is added at the start of the reaction and at successive quarter-hour intervals (in total,

  
 <EMI ID = 170.1>

  
(1000 ml) and the precipitate is filtered. The dark brown solid which forms is washed with chloroform (2 liters).

  
 <EMI ID = 171.1> is removed under vacuum to give the product in the form of a light brown syrup which crystallizes on standing. A

  
 <EMI ID = 172.1>

  
 <EMI ID = 173.1>

  
none as a yellow solid (1.90 g); point of

  
 <EMI ID = 174.1>

  
 <EMI ID = 175.1>

  
 <EMI ID = 176.1>

  
Carefully add, while stirring, <EMI ID = 177.1> <EMI ID = 178.1>

  
dissolved in tetrahydrofuran (500 ml). A solution of sodium hydroxide (7.84 g, 0.196 m) in water (24 ml) is added slowly and the resulting solution is heated under reflux for two hours. The tetrahydrofuran is removed from the reaction mixture in vacuo and the mixture watery brown

  
 <EMI ID = 179.1>

  
 <EMI ID = 180.1>

  
 <EMI ID = 181.1>

  
Recrystallization from hexane gives 4-n-butoxy-

  
 <EMI ID = 182.1>

  
 <EMI ID = 183.1>

  
 <EMI ID = 184.1>

  
 <EMI ID = 185.1>

  
minutes. During this time, the red solid turns yellow.

  
 <EMI ID = 186.1>

  
 <EMI ID = 187.1> <EMI ID = 188.1>

  
 <EMI ID = 189.1>

  
added in 10 to 12 portions over a period of half an hour, with vigorous stirring. When the bill is

  
 <EMI ID = 190.1>

  
two o'clock. The reaction mixture is then heated to

  
 <EMI ID = 191.1>

  
is cooled. Water (1 liter) is added and the dark brown solid material is filtered and washed with

  
 <EMI ID = 192.1>

  
filtered and the solvent is removed in vacuo to give a brown solid. Recrystallization from methanol <EMI ID = 193.1> <EMI ID = 194.1>

  
as a yellow solid (22.71 g); Fusion point
86-88 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 195.1>

  
aceto1> hey..1'lon &#65533; ''

  
 <EMI ID = 196.1>

  
 <EMI ID = 197.1>

  
 <EMI ID = 198.1>

  
A solution of sodium hydroxide (4.84 g., 0.121 m) is added slowly

  
 <EMI ID = 199.1>

  
 <EMI ID = 200.1>

  
is removed in vacuo from the reaction mixture to give

  
 <EMI ID = 201.1>

  
and the resulting mixture is extracted with: chloroform

  
 <EMI ID = 202.1> <EMI ID = 203.1>

  
 <EMI ID = 204.1>

  
produces a vigorous reaction which say all

  
solid. The dark brown solution which forms is poured onto ice water (1 liter) and the crude product is collected by filtration. Two recrystallizations from methanol give 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitroaceto-

  
 <EMI ID = 205.1>

  
melting point: 141-143 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 206.1>

  
 <EMI ID = 207.1>

  
none (12.4 g, 0.057 M) in acetic acid (300 ml) and hydrobromic acid (240 ml, 48% aqueous), is refluxed for 19 hours. The solution is cooled in an ice and water bath and the salt

  
 <EMI ID = 208.1>

  
then washed with excess acetone. The salt is dissolved in water (75 ml) and baking soda is added

  
 <EMI ID = 209.1>

  
precipitated free base is collected by filtration and

  
 <EMI ID = 210.1>

  
 <EMI ID = 211.1>

  
with decomposition:.

  
EXAMPLE 31

  
 <EMI ID = 212.1>

  
 <EMI ID = 213.1>

  
 <EMI ID = 214.1>

  
 <EMI ID = 215.1>

  
 <EMI ID = 216.1>

  
 <EMI ID = 217.1>

  
EXAMPLE 32

  
 <EMI ID = 218.1>

  
0.0285 m) in acetic acid (150 ml) and hydrobromic acid (120 ml, 48% aqueous) is subjected to reflux

  
 <EMI ID = 219.1>

  
 <EMI ID = 220.1>

  
collected by filtration. Removal of the solvent from the filtrate gives an oily residue (1.95 g) which is crystallized from water and then twice from methanol to give

  
 <EMI ID = 221.1>

  
 <EMI ID = 222.1>

  
Of course, the invention is in no way limited to the described soft drinks which have been given only by way of example. In particular, it includes all the means constituting technical equivalents of the means described as well as their combinations if these are executed according to his spirit and implemented in the context of the claims which follow.

  
*. &#65533; &#65533; &#65533; &#65533;

CLAIMS

  
1. Compound, characterized in that it has the formula:

  

 <EMI ID = 223.1>


  
where R ,, is a. alkyl having 4 to 20 carbon atoms; or

  
 <EMI ID = 224.1>

  
uncomfortable ; halo; nitro; lower alkyl; lower alkoxy;

  
 <EMI ID = 225.1>

  
 <EMI ID = 226.1>

  
CELO-acyl or CH20-aryl; or pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Claims (1)

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en <EMI ID=227.1> 2. Compound according to claim 1, characterized in <EMI ID = 227.1> 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que a) on chauffe un composé de formule 3. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that a) a compound of formula is heated <EMI ID=228.1> <EMI ID = 228.1> <EMI ID=229.1> <EMI ID = 229.1> un composé de formule <EMI ID=230.1> avec . de l'ammoniac en présence d'acétate d'ammonium et, a compound of formula <EMI ID = 230.1> with. ammonia in the presence of ammonium acetate and, si on le souhaite, on prépare les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie de ces produits. if desired, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these products are prepared. <EMI ID=231.1> <EMI ID = 231.1> d'acide polyphosphorique. polyphosphoric acid. 5. Procédé de préparation de 6,7-diméthoxy-4-n-hexyl- 5. Process for the preparation of 6,7-dimethoxy-4-n-hexyl- <EMI ID=232.1> <EMI ID = 232.1> <EMI ID=233.1> <EMI ID = 233.1> 6. Procédé de préparation de 6,7-diméthoxy-4-n-hexadécyl2(1H)quinazolinone, caractérisé par la cyclisation de 6. Process for the preparation of 6,7-dimethoxy-4-n-hexadecyl2 (1H) quinazolinone, characterized by the cyclization of <EMI ID=234.1> <EMI ID = 234.1> d'acide polyphosphorique. polyphosphoric acid. <EMI ID=235.1> <EMI ID = 235.1> en ce qu'elle consiste à administrer, à un sujet qui en souffre, une quantité efficace d'un composé de formule in that it consists in administering, to a subject who suffers therefrom, an effective amount of a compound of formula <EMI ID=236.1> <EMI ID = 236.1> <EMI ID=237.1> <EMI ID = 237.1> alcoyle ayant de 4 à 20 atomes de carbone ;.cycloalcoyle ; alkyl having 4 to 20 carbon atoms; .cycloalkyl; hétérocycloalcoyle ; halo ; COO-alcoyle inférieur ; heterocycloalkyl; halo; COO-lower alkyl; CN ; COOH ; CH20H CH (0-alcoyle inférieur) 2 et nitro ; et X et Y peuvent être chacun de l'hydrogène ; halo ; CN; COOH; CH20H CH (0-lower alkyl) 2 and nitro; and X and Y may each be hydrogen; halo; <EMI ID=238.1> <EMI ID = 238.1> arylalcoyloxy ; hydroxy ; acyloxy ; aryloxy ; amino ; arylalkoyloxy; hydroxy; acyloxy; aryloxy; amino; <EMI ID=239.1> <EMI ID = 239.1> <EMI ID=240.1> <EMI ID = 240.1> d'acides acceptables en pharmacie, à condition que quand acceptable pharmacy acids, provided that when <EMI ID=241.1> <EMI ID = 241.1> l'hydrogène. 8. Méthode de traitement de l'hypertension et de la bradycardie, caractérisée en ce qu'on utilise, comme agent cardiotonique, un composé ayant pour formule hydrogen. 8. Method for the treatment of hypertension and bradycardia, characterized in that a compound having the formula: <EMI ID=242.1> <EMI ID = 242.1> <EMI ID=243.1> <EMI ID = 243.1> carbone ; cycloalcoyle ; hétérocycloalcoyle ; halo ; carbon; cycloalkyl; heterocycloalkyl; halo; <EMI ID=244.1> <EMI ID = 244.1> intérieur)2 ou nitro ; et X et Y peuvent être chacun de l'hydrogène ; halo ; nitro ; alcoyle inférieur ; alcoyloxy inférieur ; aryle ; arylalcoyloxy ; hydroxy ; acyloxy ; interior) 2 or nitro; and X and Y may each be hydrogen; halo; nitro; lower alkyl; lower alkyloxy; aryl; arylalkoyloxy; hydroxy; acyloxy; <EMI ID=245.1> <EMI ID = 245.1> <EMI ID=246.1> <EMI ID = 246.1> <EMI ID=247.1> <EMI ID = 247.1> <EMI ID=248.1> <EMI ID = 248.1> et les sels d'addition d'acidesacceptables en pharmacie, à condition que quand X et Y sont un alcoxy inférieur, and pharmaceutically acceptable acid addition salts, provided that when X and Y are lower alkoxy, <EMI ID=249.1> <EMI ID = 249.1> 9. Agent selon la revendication .8, caractérisé en ce 9. Agent according to claim .8, characterized in that <EMI ID=250.1> <EMI ID = 250.1> <EMI ID=251.1> <EMI ID = 251.1>
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