<EMI ID=1.1>
produits intermédiaires et procédé pour leur obtention.
<EMI ID=2.1>
!et thiopyranobonzopyranes répondant à la formule générale suivante :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle :
<EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1> <EMI ID=6.1>
un carbamoyle, un N-alkylcabamyle inférieur, un N,N-dialkylcarbamyle inférieur, un phosphonyle ou un substituent de solubilisation dans l'eau tel qu'un dialkylaminoalkyle, un hémi-succinate ou un autre acide analogue, ou un phosphate ester ; m étant égal à un ou deux ; n étant égal à 0 ou 1 ; et m + n étant égal à 2 ou 3.
La présente demande est relative à de nouveaux thiopyranobenzopyranes .de structure analogue, ainsi qu'à leurs intermédiaires de réaction et à leur procédé de préparation et d'utilisation.
Le premier aspect de l'invention réside dans la conception d'une 'classe de composés chimiques qui comprend plus particulièrement ceux désignés comme 8-alkyl (et 8-cycloalkyl-alkyl inférieur)-10-hydroxy (et 10-0-éthers)-
<EMI ID=7.1>
leurs sels d'addition d'acide appropriés. Le second aspect de l'invention réside :dans la conception d'une classe de composés chimiques qui comprend plus particulièrement ceux désignés comme 8-alkyl (et 8-cycloalkyl-alkyl inférieur)-
<EMI ID=8.1>
Les composés de la première classe de la présente invention présen'tent une activité biologique inhérente comme cela peut être déterminé par
'des essais pharmacologiques usuels utilisés pour les médicaments.
<EMI ID=9.1>
activité biologique. Le premier objet de la présente invention est donc de four.nir de nouvelles compositions chimiques, de nouveaux-intermédiaires de réaction et des procédés de préparation desdites compositions chimiques et desdits intermédiaires.
Un autre objet est de fournir des compositions chimiques présentant des propriétés pharmacologiques et des procédés de traitement de la douleur et de l'hypertension.. D'autres buts de l'invention ressortiront ou découleront
de manière évidente de la description qui suit.
L'invention concerne par conséquent les différentes étapes et la relation d'une eu plusieurs de ces étapes par rapport à chacune des autres, la composition du produit possédant les caractéristiques, propriétés et la relation
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1> les groupes alkyle contenant de 1 à 20 atomes de carbone et les groupes cycloalkyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone.
Le terme "alkyle inférieur" désigne des groupes aliphatiques monovalents saturés, comprenant des groupes à chaîne linéaire et ramifiée ayant
de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,
<EMI ID=17.1>
Le terme "alkyle" désigne des groupes aliphatiques monovalents
<EMI ID=18.1>
à 20 atomes de carbone, tels que méthyle, n-amyle, n-hexyle, 2-méthyle, 2-heptyle,
<EMI ID=19.1>
2-eicosanyle et analogues.
<EMI ID=20.1>
alkyle inférieur, alkanoyle inférieur, carbamyle, N-alkylcarbamyle inférieur, N,N-dialky]carbamyle inférieur ou phosphosnyle sont obtenus par réaction du
<EMI ID=21.1>
sence d'un catalyseur basique, avec un halogënure d'alkyle inférieur pour
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
phosphore suivie de la réaction du dichlorophosphinate résultant avec du carbo-
<EMI ID=24.1>
sente un groupe phosphonyle. Les solvants appropriés utilisables dans ces synthèses sont le benzène, le toluène, le xylène et analogues. Les catalyseurs basiques appropriés sont les carbonates de métal alcalin, les bicarbonates ou hydroxydes, la diméthylaniline, la pyridine et analogues.
Quand R,, désigne un groupe dialkylaminoalkyle, les composés
<EMI ID=25.1>
late alcalin dans un solvant tel que l'éthanol, pour obtenir le dérivé alcalin qui par traitement avec un halogénure de dialkylaminoalkyle dans un solvant tel que le benzène, fournit les dérivés désirés. Les sels d'addition d'acide des dérivés dialkylaminoalkyle peuvent être préparés par réaction de la base libre avec un acide approprié dans un solvant organique adéquat, dans quel cas les sels d'acide peuvent être séparés directement ou obtenus par concentration du solvant.
<EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
vu 9000 0,* 00 04 approprié ou le sel d'acide du groupe amir.o, pour fournir, soit la base libre, soit directement le sel d'addition d'acide. Si la forme base libre est obtenue, alors on la convertit en sel d'addition d'acide de la même manière que celle
<EMI ID=28.1>
alkyle. Il est bien connu de passer d'un sel d'addition d'acide à un autre en régénérant la forme base libre et en l'acidifiant.
Les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivait d'acides
<EMI ID=29.1>
phtalique, acide anthranilique, acide 1-naphthalènecarboxylique, acide cinnamique, acide cyclohexanecarboxylique, acide mandélique, acide tropique, acide crotonique, acide acétylène dicarboxylique, acide sorbique, acide 2-furancarboxylique,
<EMI ID=30.1>
3-indoleacétique, acide quinique, acide sulfamique, acide méthane sulfonique, acide isenthionique, acide benzènesulfonique, acide p-toluènesulfonique,
acide benzènesulf inique, acide butylarsonique, acide diéthylphosphinique, acide
<EMI ID=31.1>
acide bromhydrique, acide iodhydrique, acide perchlorique, acide nitrique,
acide sulfurique, acide phosphorique, acide cyanhydrique, acide phosphotungstique, acide molybdique, acide phosphomolybdique, acide pyrophosphorique, acide arsénique, acide picrique, acide picrolonique, acide barbiturique, le trifluorure de bore et analogues.
Les composés de formule I sont préparés en faisant réagir le
composé oxo correspondant de formule II :
<EMI ID=32.1>
avec un halogénure de magnésium d'alkyle inférieur selon le schéma suivant :
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
d'halogène. La réaction de Grignard est effectuée dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction. Les solvants appropriés sont l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le tétrahydrofurane, l'anisole, la pyridine et analogues.
Après réaction, la plupart du produit isolé est un triol de formule IV, Ce triol est dissous dans un solvant approprié te] que le benzène et le tout est mis à reflux avec un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On obtient ainsi le composé de formule III selon le schéma suivant :
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
catalyseur acide tel que HC1 dissous dans l'éthanol. La réaction peut se schématiser de la manière suivante :
<EMI ID=38.1>
Les intermédiaires 5-alkyl ou 5-cycloalkyl-alkyl inférieur-résorcinol de formule VI sont avantageusement préparés suivant des procédés généralement connus tels que déshydratation d'un 3,5-dialkoxy inférieur phénylalkyl ou (cycloalkyl-alkyl inférieur) carbinol, réduction du 3,4-dialkoxy inférieur
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
peut être préparé selon le procédé de Léonard et Figueras, J. Amer. Ci::'!.. Se-?.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
symptômes de dépression psychoneurotiques associes.
L'activité anti-dépressive des composes a été mise en évidence: en
<EMI ID=45.1>
tion de l'acquisition, par apprentissage, etc.
<EMI ID=46.1>
On a montré en particulier, que le composé de formule VII :
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
nistré à un mammifère soumis à une douleur et réduisait sensiblement la pression sanguine quand il est administré à un mammifère présentant de l'hypertension.
L'activité analgésique du composé de formule VII a été mis en évidence, chez la souris et évaluée en utilisant un test aux étirements douloureux provoqués par l'acide acétique. Le test utilisé était une modification <EMI ID=51.1>
5 minutes après l'injection de l'acide. L'activité analgésique est calculée
d'après la différence existant entre les groupes testes et leurs témoins.
<EMI ID=52.1>
douloureux est résumé dans le tableau 1 suivant.
<EMI ID=53.1>
Test aux étirements douloureux provoquée par l'acide acétique chez la souris (orale).
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
VII) a été mis en évidence chez des rats génétiquement hypertensifs. Cependant, le composé présente des effets cardiovasculaires directs faibles chez les animaux normotensifs aux doses thérapeutiques.
L'activité anti-hypertensive du composé est mis en évidence chez les rats génétiquement hypertensifs (spontanément hypertensifs) de la souche
enfermés
<EMI ID=56.1>
la pression sanguine par méthode indirecte. Une demi-heure avant la mesure de la pression sanguine, les rats sont places dans une chambre chaude, maintenue à une température constante de 36[deg.]C. Un manchon occlusif relié à un sphygmomanomètre programmé, est placé à proximité de la base de la queue de chaque
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
vitesse. La durée totale nécessaire pour chaque cycle gonflage-dégonflage du manchon est de 50 secondes et l'intervalle entre des cycles successifs est <EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Cinq signaux sans interférences obtenus durant le dégonflage sont enregistrés pour chaque rat. Seuls les rats ayant une pression sanguine systolique de
<EMI ID=62.1>
Pour enregistrer la pression sanguine des rats, on a utilisé un polygraphe Grass modèle 7.
Le composé de formule VII a été testé sur quatre rats, selon la
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau 2.
TABLEAU 2
Pression sanguine des rats.
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Le composé de formule VII a également été testé oralement à une dose de 10 mg/kg chez deux rats. Les résultats sont répertoriés dans le Tableau 3.
TABLEAU 3
Pression sanguine des rats.
(dose orale de 10 mg/kg)
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
gésique ou anti-hypertensif , chez des mammifères à des doses quotidiennes
de 0,01 - 40 mg/kg de poids corporel, de préférence à des doses espacées, c'est-à-dire 3 à 4 fois par jour. Le composé présente des activités analgésiques et anti-hypertensive quand il est administré par voie orale et par voir paren-
<EMI ID=69.1>
La voie orale est le mode d'administration préférée.
Les supports pharmaceutiques solides, tels que carbonate de calcium, amidon, sucre, talc et analogues, peuvent être utilisés pour former des poudres. Les poudres peuvent être utilisées telles quelles ou peuvent être mises sous forme de tablettes ou de capsules. Des lubrifiants appropriés tels que le stéarate de magnésium, des liants tels que la gélatine et des agents de désagrégation tels que le carbonate de sodium en combinaison avec de l'acide citrique peuvent être utilisés pour former les tablettes. On prendra soin de choisir les suppcrts solides et d'autres ingrédients de manière à éviter une réaction du principe actif avec les excipients. Les formes d'administration telles que tablettes
et capsules peuvent contenir toute quantité appropriée prédéterminée du
composé de formule VII et peuvent être administrées une ou plusieurs à la
fois à des intervalles réguliers. De telles formes devront en général contenir une concentration minimale de 0,1 % en poids de principe actif, plus particulièrement de 1 à 75 mg de principe, la dose de 1 à 20 mg étant souhaitable.
<EMI ID=70.1>
89,0 g de mannitol, de 4,0 g de Carbopol-934 (liant décrit dans le brevet américain n[deg.] 2 909 462), de 16,5 g du composé de formule VII et de 2,5 g d'acide stéarique. Le produit obtenu est mélangé par passage à travers un tamis n[deg.] 20 et mis sous forme de lingots de la manière usuelle. Les lingots sont passés sur un tamis n[deg.] 20 et pressés en forme de tablettes à l'aide d'un poinçon
et d'une filière de 6,4 mm. La composition donnée permet de fabriquer 1000 tablettes. Chaque tablette contient 16,5 mg du composé.
Le composé peut également être "élaboré " pour être administré sous forme liquide et être utilisé pour des injections intramusculaires.
Le composé peut en outre être élaboré pour être administré oralement en solutions aqueuses, alcooliques, glycoliques ou dans l'huile ou en émulsions huile-
<EMI ID=71.1>
nales classiques.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois y apporter de limitation.
Exemple 1
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
On refroidit dans un bain glace-sel, une solution de 14,2 g (0,06 mole) de 5-(méthyl-2-octyl) résorcinol et: de 11,1 g (0,063 mole) de 3-oxo-2,3,
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans l'éther, on lave avec une solu-
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
Exemple 2
<EMI ID=82.1>
et d'éther. Quand tout le magnésium a réagi, on porte à reflux pendant une courte
<EMI ID=83.1>
(0,02 mole) de pyrone (préparée dans l'exemple 1) dans le benzène et le mélange réactionnel est maintenu à 45[deg.]C pendant 24 heures. On décompose ensuite le mélange réactionnel avec une solution saturée de chlorure d'ammonium ; on sépare la phase organique et on extrait deux fois la phase aqueuse à l'éther. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées et évaporées pour fournir un résidu gommeux. Les spectres IR et RMN font conclure au 5-(3-méthyl-
<EMI ID=84.1>
solution benzénique du triol ci-dessus et on porte au reflux pendant 1 heure et <EMI ID=85.1> de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi un résidu brun verdâtre.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
1.- A titre de produits industriels nouveaux, les benzopyranes report-
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
est un groupe alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe (cycloalkyl)
<EMI ID=92.1> d'acide dans lequel le groupe alkanoyle ou le groupe alkyle ou chacun des groupes alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone.
<EMI ID=93.1>
3." Procédé de préparation d'un benzopyrane ayant la formule indiquée
<EMI ID = 1.1>
intermediate products and process for their production.
<EMI ID = 2.1>
! and thiopyranobonzopyranes corresponding to the following general formula:
<EMI ID = 3.1>
in which :
<EMI ID = 4.1> <EMI ID = 5.1> <EMI ID = 6.1>
carbamoyl, lower N-alkylcabamyl, lower N, N-dialkylcarbamyl, phosphonyl or a water solubilizing substituent such as dialkylaminoalkyl, hemi-succinate or the like, or a phosphate ester; m being equal to one or two; n being equal to 0 or 1; and m + n being equal to 2 or 3.
The present application relates to novel thiopyranobenzopyranes of similar structure, as well as to their reaction intermediates and to their method of preparation and use.
The first aspect of the invention resides in the design of a class of chemical compounds which more particularly includes those designated as 8-alkyl (and 8-cycloalkyl-lower alkyl) -10-hydroxy (and 10-0-ethers) -
<EMI ID = 7.1>
their appropriate acid addition salts. The second aspect of the invention resides: in the design of a class of chemical compounds which more particularly comprises those designated as 8-alkyl (and 8-cycloalkyl-lower alkyl) -
<EMI ID = 8.1>
The compounds of the first class of the present invention show inherent biological activity as can be determined by
'usual pharmacological tests used for drugs.
<EMI ID = 9.1>
biological activity. The first object of the present invention is therefore to provide new chemical compositions, novel reaction intermediates and processes for preparing said chemical compositions and said intermediates.
Another object is to provide chemical compositions exhibiting pharmacological properties and methods for treating pain and hypertension. Other objects of the invention will emerge or follow.
evidently from the following description.
The invention therefore relates to the different stages and the relation of one or more of these stages to each of the others, the composition of the product having the characteristics, properties and the relation
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1> alkyl groups containing 1 to 20 carbon atoms and cycloalkyl groups containing 3 to 8 carbon atoms.
The term "lower alkyl" denotes saturated monovalent aliphatic groups, including straight and branched chain groups having
from 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
<EMI ID = 17.1>
The term "alkyl" denotes monovalent aliphatic groups
<EMI ID = 18.1>
with 20 carbon atoms, such as methyl, n-amyl, n-hexyl, 2-methyl, 2-heptyl,
<EMI ID = 19.1>
2-eicosanyl and the like.
<EMI ID = 20.1>
lower alkyl, lower alkanoyl, carbamyl, N-lower alkylcarbamyl, N, N-dialky] lower carbamyl or phosphosnyl are obtained by reaction of
<EMI ID = 21.1>
basic catalyst, with a lower alkyl halide for
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
phosphorus followed by the reaction of the resulting dichlorophosphinate with carbon
<EMI ID = 24.1>
smells of a phosphonyl group. Suitable solvents for use in these syntheses are benzene, toluene, xylene and the like. Suitable basic catalysts are alkali metal carbonates, bicarbonates or hydroxides, dimethylaniline, pyridine and the like.
When R ,, denotes a dialkylaminoalkyl group, the compounds
<EMI ID = 25.1>
alkali metal in a solvent such as ethanol, to obtain the alkali derivative which upon treatment with a dialkylaminoalkyl halide in a solvent such as benzene provides the desired derivatives. The acid addition salts of the dialkylaminoalkyl derivatives can be prepared by reacting the free base with a suitable acid in a suitable organic solvent, in which case the acid salts can be separated directly or obtained by concentration of the solvent.
<EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
Vu 9000 0, * 00 04 or the acid salt of the amir.o group, to provide either the free base or the acid addition salt directly. If the free base form is obtained then it is converted to the acid addition salt in the same manner as that
<EMI ID = 28.1>
alkyl. It is well known to switch from one acid addition salt to another by regenerating the free base form and acidifying it.
Suitable acid addition salts are those derived from acids
<EMI ID = 29.1>
phthalic, anthranilic acid, 1-naphthalenecarboxylic acid, cinnamic acid, cyclohexanecarboxylic acid, mandelic acid, tropic acid, crotonic acid, acetylene dicarboxylic acid, sorbic acid, 2-furancarboxylic acid,
<EMI ID = 30.1>
3-indoleacetic, quinic acid, sulfamic acid, methanesulfonic acid, isenthionic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid,
benzenesulfinic acid, butylarsonic acid, diethylphosphinic acid, acid
<EMI ID = 31.1>
hydrobromic acid, hydriodic acid, perchloric acid, nitric acid,
sulfuric acid, phosphoric acid, hydrocyanic acid, phosphotungstic acid, molybdic acid, phosphomolybdic acid, pyrophosphoric acid, arsenic acid, picric acid, picrolonic acid, barbituric acid, boron trifluoride and the like.
Compounds of formula I are prepared by reacting
corresponding oxo compound of formula II:
<EMI ID = 32.1>
with a lower alkyl magnesium halide according to the following scheme:
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
halogen. The Grignard reaction is carried out in an organic solvent, inert under the reaction conditions. Suitable solvents are diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, anisole, pyridine and the like.
After reaction, most of the isolated product is a triol of formula IV. This triol is dissolved in a suitable solvent such as benzene and the whole is refluxed with an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid. The compound of formula III is thus obtained according to the following scheme:
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
acid catalyst such as HCl dissolved in ethanol. The reaction can be schematized as follows:
<EMI ID = 38.1>
The 5-alkyl or 5-cycloalkyl-lower alkyl-resorcinol intermediates of formula VI are advantageously prepared according to generally known methods such as dehydration of a 3,5-dialkoxy lower phenylalkyl or (cycloalkyl-lower alkyl) carbinol, reduction of 3 , 4-lower dialkoxy
<EMI ID = 39.1> <EMI ID = 40.1>
can be prepared according to the method of Leonardo and Figueras, J. Amer. Ci :: '! .. Se- ?.
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
associated psychoneurotic depression symptoms.
The anti-depressive activity of the compounds has been demonstrated: in
<EMI ID = 45.1>
tion of acquisition, by learning, etc.
<EMI ID = 46.1>
It has been shown in particular that the compound of formula VII:
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
administered to a mammal in pain and significantly reduced blood pressure when administered to a mammal with hypertension.
The analgesic activity of the compound of formula VII was demonstrated in mice and evaluated using a painful stretching test caused by acetic acid. The test used was a modification <EMI ID = 51.1>
5 minutes after the acid injection. Analgesic activity is calculated
based on the difference between the test groups and their controls.
<EMI ID = 52.1>
painful is summarized in Table 1 below.
<EMI ID = 53.1>
Painful stretching test induced by acetic acid in mice (oral).
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
VII) has been demonstrated in genetically hypertensive rats. However, the compound exhibits weak direct cardiovascular effects in normotensive animals at therapeutic doses.
The anti-hypertensive activity of the compound is demonstrated in genetically hypertensive (spontaneously hypertensive) rats of the strain
locked up
<EMI ID = 56.1>
blood pressure by indirect method. Half an hour before the blood pressure measurement, the rats are placed in a warm room, maintained at a constant temperature of 36 [deg.] C. An occlusive sleeve connected to a programmed sphygmomanometer is placed near the base of the tail of each
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
speed. The total time required for each inflation-deflation cycle of the cuff is 50 seconds and the interval between successive cycles is <EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
Five interference-free signals obtained during deflation are recorded for each rat. Only rats with systolic blood pressure of
<EMI ID = 62.1>
To record the blood pressure of the rats, a Grass Model 7 polygraph was used.
The compound of formula VII was tested on four rats, according to
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
The results obtained are listed in Table 2.
TABLE 2
Blood pressure of rats.
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
The compound of formula VII was also tested orally at a dose of 10 mg / kg in two rats. The results are listed in Table 3.
TABLE 3
Blood pressure of rats.
(oral dose of 10 mg / kg)
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
gesic or antihypertensive, in mammals at daily doses
from 0.01 - 40 mg / kg body weight, preferably in spaced doses, i.e. 3 to 4 times a day. The compound exhibits analgesic and antihypertensive activities when administered orally and by parentage.
<EMI ID = 69.1>
The oral route is the preferred mode of administration.
Solid pharmaceutical carriers, such as calcium carbonate, starch, sugar, talc and the like, can be used to form powders. The powders can be used as such or can be in the form of tablets or capsules. Suitable lubricants such as magnesium stearate, binders such as gelatin and disintegrating agents such as sodium carbonate in combination with citric acid can be used to form the tablets. Care should be taken to choose the solid suppcrts and other ingredients so as to avoid a reaction of the active principle with the excipients. Forms of administration such as tablets
and capsules may contain any predetermined suitable amount of the
compound of formula VII and may be administered one or more to the
times at regular intervals. Such forms should in general contain a minimum concentration of 0.1% by weight of active principle, more particularly from 1 to 75 mg of principle, the dose of 1 to 20 mg being desirable.
<EMI ID = 70.1>
89.0 g of mannitol, 4.0 g of Carbopol-934 (binder described in US Pat. No. 2,909,462), 16.5 g of the compound of formula VII and 2.5 g of stearic acid. The product obtained is mixed by passing through a n [deg.] 20 sieve and formed into ingots in the usual manner. The ingots are passed through a n [deg.] 20 sieve and pressed into tablets using a punch.
and a 6.4 mm die. The given composition allows to make 1000 tablets. Each tablet contains 16.5 mg of the compound.
The compound can also be "engineered" to be administered in liquid form and be used for intramuscular injections.
The compound can further be prepared to be administered orally in aqueous, alcoholic, glycolic or oil solutions or in oil emulsions.
<EMI ID = 71.1>
classic nales.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
Example 1
<EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
Cooled in an ice-salt bath, a solution of 14.2 g (0.06 mol) of 5- (methyl-2-octyl) resorcinol and: of 11.1 g (0.063 mol) of 3-oxo-2 , 3,
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
Rotary evaporator. The residue is dissolved in ether, washed with a solution.
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
Example 2
<EMI ID = 82.1>
and ether. When all the magnesium has reacted, it is refluxed for a short
<EMI ID = 83.1>
(0.02 mole) of pyrone (prepared in Example 1) in benzene and the reaction mixture is maintained at 45 [deg.] C for 24 hours. The reaction mixture is then decomposed with a saturated solution of ammonium chloride; the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted twice with ether. The organic phases are combined, washed with water, dried and evaporated to give a gummy residue. The IR and NMR spectra lead to the conclusion that 5- (3-methyl-
<EMI ID = 84.1>
benzene solution of the above triol and refluxed for 1 hour and <EMI ID = 85.1> of sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate and evaporated. This gives a greenish-brown residue.
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
1.- As new industrial products, benzopyrans report-
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a (cycloalkyl) group
<EMI ID = 92.1> of acid in which the alkanoyl group or the alkyl group or each of the alkyl groups has from 1 to 6 carbon atoms.
<EMI ID = 93.1>
3. "Process for preparing a benzopyran having the given formula